KR880002089B1

KR880002089B1 - 1-옥사데티아-세펨유도체의 제조방법

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Publication number: KR880002089B1
Application number: KR8205346A
Authority: KR
Inventors: 세이지 시바하라; 쓰네오 오코노기; 야스시 무라이; 쥰조 푸카쓰; 타로 니이다; 타다시 와카자와
Original assignee: 나카가와타케시; 메이지제과 주식회사
Priority date: 1981-12-11
Filing date: 1982-11-27
Publication date: 1988-10-15
Also published as: DE3267837D1; JPS58103391A; EP0081824B1; PH20594A; KR840002402A; JPH0222757B2; EP0081824A1

Abstract

내용 없음.

Description

1-옥사데티아-세펨유도체의 제조방법

본 발명은 1-옥사데티아-세펨유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 좀더 자세히 말하면 본 발명은 새롭게 합성한 새로운 카르복시기를 보호시킨 4-(3'-카르복시-3'-디아조2'-옥사프로필옥시)-3-아크릴아미노-아제티딘-2-온 유도체를 폐환(閉環)시킴으로써 옥사세팔로스포린핵(核)을 합성하는 새로운 방법에 관한 것이다.

다음식으로 표시되는 옥사세팔로스포린핵을 가진 화합물은 광범위한 항균력을 가진 항생물질로서 알려져 있으며, 이 핵의 합성 방법도 여러 가지 방법으로 보고 되었다.

그 하나는 (1) 일본국 특허공개 1974-133594호 공개공보에 기재되어 있는 바와 같이 아미노산을 출발원료로한 전 합성방법과, 또 (2) 일본국 특허공개 1978-25551호 및 1978-121787호 공개공보에 기재되어 있는 바와 같이 페니실린을 출발원료로 하여 환확대(ring-enlargement)하는 방법 등이 있다. 일본국 특허공개 제1987-25551호의 방법은 다음 일반식의 핵을 1-6결합의 위치에서 폐환하는 방법이며, 일본국 특허공개 제1987-121787호의 방법은 3-4결합의 위치에서 폐환하는 방법이다.

이들의 선행 기술의 방법은 페니실린에서 유도되는 탄소-탄소결합을 다수 남겨 폐환되기 때문에 공정 수가 대단히 많고 복잡한 반응으로 되는 등 결점이 있다. 본 발명자들은 위에 열거한 종래의 결점이 없는 옥사세팔로스포린핵의 형성 방법을 개발하기 위하여 광범위하게 연구를 하였다. 연구결과 다음식 (Ⅱ)으로 표시되는 카르복시기가 보호되어 있는 4-(3'-카르복시-3'-디아조-2'-옥사프로필옥시)-3-아실아미노-아제티민-2-온을 새로운 화합물로 합성하는데 성공하였다.

위 식중에서 A는 알카노일기 또는 아로일기와 같은 아실기, R²는 카르복시보호기 이다. 이 일반식(Ⅱ)의 화합물의 4위 측쇄에서 3'위 탄소를 카르벤(Carbene)으로 전화시킬수 있는 물질(이하 카르벤전화물질 : carbene-converting substance 이라함)를 작용시킬 경우 이 일반식 (Ⅱ)의 화합물에 존재하는 디아조기 (=N₂)가 유리되어 3' 위 탄소가 카르벤으로 전화되며, 또 아제티디논(azetidinone)핵의 1위 질소원자와 결합되도록 하여 폐환된다는 것을 발견하였다. 이 발견을 기초로하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 방법에 있어서는 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체를 카르벤전화물질로 처리함으로씬 폐환반응을 하는 것이며, 아제티디논환의 환확대방식으로 옥사세팔로스포린핵을 형성시키나 이 핵의 4-5위 위치에서 폐환이 일어하는 점에서 일본국 특개 제1978-25551호 및 제1978-121787호의 폐환방법과는 명백하게 다르다. 그리고 본 발명의 방법에서는 페니실린분자의 탄소중에서 화학적, 입체화학적 또는 항균력발현에 필수적인 β-락탐환의 탄소만을 이용하고 세펨환에 필요한 다른 탄소를 외부에서 도입하여 카르벤도입반응에 의해 폐환시킨다는 점에서 독특하다.

이와 같은 반응을 옥사세팔로스포린핵의 합성에 응용시킨 예는 없었다. 요약하면 첫째로 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 디아조화합물을 카르벤전화물질과 반응시켜 폐환시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅲ)의 1-옥사-1-데티아-3-히드로옥시세팔로스포린유도체의 제조법을 제공한다.

위 식에서 A는 아실기, R¹은 수소 또는 메톡시기이며, R²는 카르복시보호기 이다. 둘째로 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 디아조 화합물을 카르벤전화물질과 반응시켜 패환시킴으로써 1-옥사-1-데티아-3-히드로옥시세팔로스포린 유도체(Ⅲ)를 생성하고 다시 이 유도제의 3위 히드록시기를 알킬화제(alkylation reagent)와 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식 (I)의 1-옥사-1-데티아-3-알콕시세펨화합물의 제조 방법을 제공한다.

위 식에서 A는 아실기, R¹은 수소 또는 메톡시기, R²는 카르복시보호기,R³는 저급알킬기 이다. 셋째로 본 발명은 출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅱ) 화합물을 유용한 새로운 물질로서 제공하는데 있다. 다음으로 본 발명의 방법의 실시에 대하여 설명한다. 본 발명의 방법에서 출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅱ)의 디아조화합물에 있어서, 아실기(A)는 식 R⁴CO-(R⁴는 알킬기, 특히 C_l-4의 알킬기)의 알카노일기, 또는 식 R

CO-(R

는 아릴기, 특히 페닐기 이며, 반응에 관여하지 않은 니트로기와 같은 불활성치환기를 선택적으로 가져도 좋음)의 아로일기, 또는 R

CO-(R

은 아랄킬기, 예로서 페닐-저급알킬기, 특히 페녹시메틸기)의 아랄킬-카르보닐기 이다. 아실기(A)의 바람직한 예로는 베조일기, 페닐아세틸기 및 페녹시아세틸기이다. R¹기는 수소원자 또는 메톡시기이며, 메톡시기는 α위치에 있는 것이 바람직하다.

또 일반식(Ⅱ)의 디아조화합물에 있어서 3' 위 탄소원자에 결합되어 있는 카르복시기를 보호시켜야 할 필요가 있으며, 이 보호에는 공지된 카르복시보호기중에서 적당히 선택된다. 이 보호목적에 적합한 카르복시보호기 (R²)의 예로는 t-부틸기, 디클로로에틸기등의 알킬기 ; 벤질, P-니트로벤질, p-메톡시벤질, 페나실메틸, 디페닐메틸등의 아랄킬기 등이 있다.

약산성하에서 또는 환원조건에서 용이하게 이탈 될수 있는 카르복시보호기를 선택하는 것이 바람직하다.

예로서 디페닐메틸 또는 P-니트로페닐메틸기와 같은 치환 또는 비치환 아랄킬기를 선택하는 것이 바람직하다.

첫째 및 둘째 발명의 방법에서 일반식(Ⅱ)의 디아조 화합물의 폐환반응에 사용되는 카르벤전화물질로는 예로서 로듐 아세테이트(rhodium acetate), 산화로듐 또는 산화운동이 있으며, 로듐아세테이트가 가장 적당하다. 이 폐환반응은 에틸아세테이트, THF, 디옥산등 유기 용매에 출발화합물(Ⅱ)를 용해시켜 이 용액 중에서 카르벤전화물질을 작용시킴으로써 행하여 진다. 반응 온도는 바람직하게는 0-100℃ 특히 30-70℃에서 30분-1시간 반응시키는 것이 좋다.

위 폐환반응에 의해 일반식(Ⅲ)의 1-옥사-1-데티아-3-히드록시세팔로스포린유도체가 생성되나 이것은 비교적 불안정하여 분리하기가 어렵다. 이와 같이 하여 얻어진 일반식 (Ⅲ)의 화합물은 둘째 본 발명의 방법으로 분리하지 않고 알킬화시켜 3위 허드록시기를 알콕시기로 전화시킨다.

이 목적을 달성하기 위해서는 일반적으로 사용되는 알킬화제로서 디아조알칸이 쓰여진다. 메틸화제로서는 예로서 디아조메탄이 쓰여지고 에틸화제로서는 디아조에탄이 사용된다. 이 알킬화제는 기지의 방법으로 위에서 열거한 유기 용매중에서 화합물(Ⅲ)과 작용시키면 된다. 반응 온도는 0-50℃의 범위이다. 이와 같이하여 일반식 (I) 화합물을 생성한다. 또 필요하다면 일반식 (I) 화합물의 4위에서 보호된 카르복시기(-COOR²)는 종래의 탈보호법, 예로서 약산 분해에 의해 보호기(R²)를 이탈시킬 수 있다. 이와 같이 하여 얻어진 일반식(I) 화합물의 정제는 β -락탐화합물의 통상의 정제법이 사용된다. 둘째로 본 발명에 의해 얻어진 일반식(I) 화합물은 R¹이 α-메톡시기인 경우 아실아미노기 (AHN-)는 β 위치에 있다. 한편, 일반식(1) 화합물에 있어서 R¹이 수소원자일 경우 아미노아실기(AHN-)는 α위치 또는 β 위치에 있다.

아실아미노기가 β-아실아미노기로 있는 경우의 화합물(I)은 공지의 방법에 의해 아실교환반응을 함으로써 항균력을 가진 유용한 물질, 예로서 일본국 특허공개 제1978-l12895호 공보에 기재된 물질로 유도할 수 있다. 또 아실아미노기가 α-아실아미노기로 있는 경우의 화합물(I)은 공지의 방법으로 7위의 α-메톡시화를 수반하여 α-아실아미노기의 β위로 전화반응을 하고 또 아실교환을 함으로서 항균력이 있는 물질로 유도할 수 있다. 다음으로 본 발명의 방법에서 출발화합물로서 사용되는 일반식(Ⅱ)의 디아조화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.

다음에 설명하는 참고예에서와 같이 일반식(Ⅱ) 화합물은 옥사졸린(Oxazoline)유도체와 글리세린 또는 히드록시아세트산 알킬에스테르를 초기원료로서 사용하여 몇가지 단계의 공정에 의해 합성된 다음 일반식(IV)으로 표시된 화합물에서 다시 몇가지단계(a few stages)를 거쳐 제조할 수 있다.

위 식에서 R은 페닐기, 페닐메틸기 또는 페녹시메틸기, R¹은 수소 또는 메톡시기이며, M은 알킬기금속을 나타낸다. 화합물(Ⅳ)에서 3-아실아미노기(RCONH-)가 본 방법에서 사용될 수 있는 출발화합물인 디아조화합물(Ⅱ)에 그 대응하는 아실아미노기 (AHN-)와 일치하지 않을 경우는 공지 방법의 아실 교환반응으로 적당한 아실아미노기(AHN-)를 도입함으로서 다음 일반식(IV')을 얻는다.

그 다음, 알반식(Ⅳ') 화합물을 중화에 의해 대응하는 유리산의 형태로 전환하고 또 화합물(IV')의 4위측쇄의 말단 카르복시기를 활성화한다. 그 다음 예로서 마론산모노에스테르의 알킬리금속염 또는 알킬리토류금속염 또는 아세테이트아니온(ace-tate anion)등을 반응시켜 두 탄소원자 단위(too carbon atans unit)를 신장시킴으로써 다음 일반식(V)으로 표시되는 화합물을 얻는다.

위 식에서 A 및 R¹은 위치에서와 같고 R²는 카르복시기의 보호기를 나타낸다. 또 화합물(V)을 아지드화합물과 반응시켜 다음 일반식 (V)으로 표시되는 디아조화합물을 얻는다.

위 식에서 R, R¹ 및 R²는 위에서 설명한 바와 같다. 위에서 설명한 출발화합물 조제의 단계에 있어서, 일반식 (Ⅳ) 화합물에서 일반식 (Ⅴ) 화합물로 제조하는 반응단계는 "원-폿"(one-pot)방식으로 실시될 수 있으므로 먼저 아세토니트릴, THE등의 유기 용매중에서 화합물(IV')을 염산 및 황산등의 광산으로 풍화시킴으로써 유리산으로 전환시키고 이어서 화합물(IV')의 4위 측쇄의 말단 카르복시기를 활성 카르본산유도체로 전환한다.

말단 카르복시기의 활성화 방법은 공지의 방법예로서 혼합산 무수물방법, 산할라이드방법, 활성이미다졸라이드방법등으로 응용하여 실시할 수 있다. 예로서 카르보닐디이미다졸을 사용하여 말단 카르복시기의 활성화를 실시할 경우 화합물(IV')의 유리산은 0-5℃에서 1-2시간 카르보닐디이미다졸과 반응시킬 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 그 카르복시기가 활성화된 화합물(IV')은 그 다음 위에서 열거한 유기 용매중에서 두 탄소원자 신장반응(two-carbon-atoms-extension reaction)을 실시하여 일반식 (V) 화합물을 생성한다.화합물(V)을 생성시키는 두 탄소원자 신장반응에 사용되는 두 탄소 신장시약으로는 마론산 모노에스테르아니온, 아세테이트아니온, 멜드럼산(Meldrum's acid)유도체 아니온 등이 있다. 이 반응은 반응온도 5-20℃, 반응시간 3-4시간이 가장 바람직하다. 일반식 (V) 화합물에서 일반식 (VI) 디아조화합물을 생성하는 디아조화반응에 사용되는 아지드화합물을 다음 일반식(Ⅶ)와 방향족 술폰산아지드가 적합하다.

위 식에서, R

는 수소, 카르복시기 또는 C_1-9의 알킬기 이다. 가장 바람직한 것은 R

가 카르복시기인 일반식(VⅡ)의 아지드화합물이다. 이 디아조화 반응은 일반식 (V) 화합물을 아세토니트릴, 디옥산, THF 등의 유기 용매에 용해하고 0-30℃에서 일반식(Ⅶ)의 아지드화제를 가하여 교반하면서 반응시키며 이어서 트리에틸아민, 디메틸아닐린등의 유기 염기를 적가하여 반응을 완결시킨다. 다음에 본 발명의 방법을 실시예에 따라 설명하나 여기에 한정되어 있는 것은 아니며, 본 발명의 방법에 사용되는 출발원료 디아조화합물(Ⅱ)의 제조예를 참고예로서 나타내었다.

[실시예 1]

(6R, 7R)-7-벤조일아미노-3-메톡시-1-옥사-1-데티아-4-P-니트로페닐메톡시카르보닐-3-세펨의 합성 (가) 다음식의 디아조화합물, 즉 (3R, 4R)-4-(3'-P-니트로페닐 메톡시카르보닐-3'-디아조-2'-옥사프로필옥시)-3-베조일아미노-아제티딘-2-온(다음에 설명하는 참고예 1참조)30mg(0.064mmo1)과 로듐아세테이트(Rh(OAc)₂) 0.4mg을 에틸아세테이트 6ml에 현탁하고 N₂가스를 20분간 통과시켰다.

그 다음 45-48℃에서 가열시켰다. 가열중에 사용되는 출발물질을 에틸아세테이트에 서서히 용해시켜 용액을 얻고, 45-48℃에서 30분간 방치하여 반응시켰다. 반응액중에는 폐환반응으로 생성된 다음식의 화합물이 포함되었다.

(나)위에서 얻어진 반응액을 빙냉하여 디아조메탄 0.1m mol/ml를 함유한 에틸에테르용액 6ml를 가하였다. 이 혼합물을 빙냉하에서 5분간 반응하고 또 실온에서 15분간 반응시켜 3-히드록시기를 메틸화 하였다. 그 다음 반응액을 여과시켜 교상물질을 제거히고 또 여액을 증류시켜 유기 용매를 제거시켜 황색 고상물 33mg을 얻었다. 이 황색고상물을 클로로포름에 용해하고 실리카겔(wako gel)660mg의 크로마토그라피에 처리하여 클로로포름 10ml로 전개시킨다음 클로로포름-에틸아세테이트(10 : 1용량)로 용출하였다. 그 다음이 용출액을 증류시켜 용매를 제거하여 결정 17mg을 얻었다.

수율 58%, m.p192-193

이 결정을 실리카겔 박층크로마토그라피 (TLC)에 의해 벤젠-에틸아세테이트(1 : 1용량)의 전개 용매로 전개하여 Rf 0.33을 나타내었다.

NHR(CDCl₃) : δ 3.8 (S, 3H) 4.5 (APq, 2H)4.9 (dd J=8.1 1H) 5.05(d .= J1 1H) 5.35(ABq 2H) 6.85(d J=8 1H) 7.3-8.2(9H) .

매스펙트럼(m/e) : 439(M⁺)

적외스펙트럼(Nujol) : 1790,1705, 1640cm^-1

이 생성물은 다음식으로 나타낸 화합물로 확인 되었다.

[참고예 1]

(3R,4R)-4-(3'-p-니트로페닐메톡시카르보닐-3'-디아조-2'-옥사프로필옥시)-3-벤조일아미노-아제티딘-2-온의 합성 (가) (3R,4R)-4-(소디오카르복시메톡시)-3-벤조일아미노-아제티딘-2-온의 제조 (i)다음식 (가)으로 표시되는 옥사졸린유도체, 즉 3-벤지히드릴-메틸-2-[ ( 1R,5S)-3-페닐-7-옥소-4-옥사-2,6-디아자비시클로[3, 2, 0]헵트-2-엔-6-일]부트-2-에노에이트(J.Chem.SoC.Perkin I, 1975, P1932에 기재되어 있음) 4.52g(l0mmol)을 에틸아세테이트 50ml에 용해시켰다.

위 식에서 ø 는 페닐기이다.

그다음 이 용액에 다음식의 글리세린 8.3g(90 mmol)을 가하여 빙냉하에서 교반하였다.

그리고 이 혼합물에 보론 트리플루오리드-에틸에테르 복합체(BF₃· Et₂O) 0.4ml를 가하여 0-5℃에서 30분간 반응시키고 실온으로 상승시킨다음 26-28℃에서 2.5시간 반응시켰다.

그다음 빙냉하에서 중탄산나트륨 수용액 25m1를 가하였다.

이와 같이 하여 얻어진 반응액을 방치하여 유기층을 수액층에서 분리시켜 유기층을 제거하였다. 그리고 50%식염수 50ml로 2회, 물 50m1로 1회 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 그 다음 증류하고 유기용매를 제거시켜 포말상의 고체 5.26g을 얻었다. 이 고체는 다음식(b)으로 표시되는 화합물이다.

(ii) 위에 얻어진 포말상의 고체 5.26g을 데트라허드로푸란(THF) 200m1에 용해시키고 이 용액에, 소듐퍼아히오데이트(Sodium Periodate, Na1O₄) 2.44g(11.5mmol)를 1N 황산 114m1에 용해시킨 용액을 빙냉하에서 적가하였다.

그리고 이와 같이 처리하여 얻어진 혼합액을 0.5℃에서 20분간 교반하면서 반응시켰다.

그다음 실온에서 3시간 더 반응시켰다.

이 반응액을 빙냉한 다음 에틸아세테이트 1 ℓ와 물 600m1의 혼합액에 가하여 혼가시킨 혼합물을 방치하고 수액층에서 유기층을 분리시켰다.

수액층을 에틸아세테이트 100m1로 재추출하여 이 에틸 아세테이트 추출액을 유기층과 합쳐 포화 NaHCO₃수용액 100m1로 세척한 다음 물 200 ℓ로 3회 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조 증발하여 유기용매를 제거시켰다.

그결과 고체 4.92g을 얻었다.

이 고체를 벤젠에 용해시켜 실리카겔(wako Gel) 98g의 컬럼에 통과시켰다.

이 실리카겔컬럼을 벤젠-에틸아세테이트(3 : 1)로 용출시켜 이 용출액을 증발하고 용매를 제거하였다.

그결과 다음식(c)의 알데히드화합물 2.2g을 얻었다.

이 알데히드 화합물은 실리카겔박층 크로아토그라피에 의해 벤젠-에틸아세테이트(1 : 1)로 전개하여 Rf0.33을 나타내었다.

NMR(CDCl₃) : 2.0(S, 3H), 2.25(S, 3H), 4.25(S, 2H), 4.8(d,J=8.1H), 5.1(S, 1H), 6.85(S, 1H),7.0-7.7(15H), 9.5(S,. 1H) .

매스 스펙트럼(m/e) : 512(M)

또 위에서 설명한 실리카겔 컬럼을 벤젠-에틸아세테이트(1 : 1)로 용출하고 이 용출액을 증발시켜 유기용매를 제거시켰다.

그결과 다음식(d)의 화합물(글리세린을 2급 알코올로 하여 화합물(b)와의 반응으로 얻어진 부산물) 360mg(수율 6.5%)을 얻었다.

(iii) 위 (ii)에 얻어진 식(c)의 알데히드화합물 3.74g(7.23mmo1)을 아세톤 37m1에 용해시키고 빙냉하에서 0-5℃로 하여 CrO₃0.7mmo1/m1를 황산에 용해시킨 용액 2.4ml를 서서히 적가하였다. (약 10분간).

15분간 반응시킨후 반응액을 실온에서 15분간 또 반응시켰다.

그다음 이 반응액을 메타놀 0.96m1와 혼합시켜 10분간 교반시키고 에틸아세테이트 280m1, 포화식염수140ml를 가하였다.

이와같이 하여 얻어진 혼합물을 방치하여 유기층을 수액층에서 분리시켰다.

그리고 유기층을 제거시킨 다음 50% 포화식염수 70m1로 2회 세척하였다.

또 물 70ml로 2회 세척한다음 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켜 유기용매를 제거하였다.

그결과 결정 3.44g을 얻었다.

이 결정을 세척시키기 위하여 에틸에테르 약 50m1를 가하여 슬러리로 한다음 에틸에테르를 증발시켜 제거하여 결정 3.0g을 얻었다.

m.p. 167-167.5℃ 수율 79%

이 생성물은 실리카겔 박층 크로마토그라피에 의해 물-포화에틸 아세테이트-메타놀(3 : 1)로 전개시킬 경우 Rf 0.33을 나타내었다.

이 생성물은 다음식(C)으로 표시되는 히드록시 아세트산 유도체이었다.

NMR(CDCl₃) : δ2.0(S,2H), 2.2(S,2H), 4.1(ABq,2H), 4.75(d,J=8.1H), 5.1(S, IH), 6.8(S, 1H), 7.0-7.7 (15H)

매스스펙트럼 (m/e) : 528 (M⁺)

적외스펙트럼(Nujol) : 1765, 1720, 1635cm^-1

(ⅳ) 위(ⅲ)에서 얻은 식 (e)의 히드록 아세트산 유도체 1.7g을 메타놀 55ml에 용해시켜 -55℃ 내지 50℃로 냉각하면서 오존(0₃)가스를 통과시켰다.

이 반응은 45분후에 완료되었다.

그다음 15분간 공기를 반응액에 통과시켜 오존을 제거하고 에틸아세테이트 160m1를 서서히 가하였다.

이와같이 하여 얻어진 혼합물을 NaHSO₃(17g) 수용액(빙냉) 320m1에 가하여 합친 전체혼합액을 방치하여 유기층을 수액층에서 분리하였다.

유기층을 제거하고 물 30m1로 3회 세척하여 황산마그네슘으로 건조시켰다.

그다음 유기용매를 증류시켜 제거하여 오일상 생성물 1.7g을 얻었다.

오일상 생성물은 다음식(f)의 화합물이다.

(v) 위(iv)얘서 얻어진 식(f)의 오일상 생성물 1.7g을 아세톤 17m1에 용해시켜 이 아세톤용액을 메타놀 290ml과 NaHCO₃270mg(3.22mmol)을 함유한 물 5.8ml의 혼합액(pH 10)에 적가하였다. 적가후 실온으로 상승시켜 30분간 반응시켰다.

〔식 (f)의 화합물을 적가한후 즉시 관찰한 반응용액이 황색에서 담황색으로 변화될경우〕

반응액을 증류시켜 유기용매를 제거하고 잔유물을 감압하에서 2시간 건조시킨 다음 에틸에테르 50m1를 가하고 고화시켰다.

이 고체를 여과시킨 다음 5산화인으로 건조하여 고체 880mg을 얻었다.

m.p. 155℃(분해) 수율 95%.

이 생성물은 실리카겔 박층크로마토그라피에 의해 물-포화에틸아세테이트-메타놀(3 : 1)로 전개시켜 Rf0.12를 나타내었다.

이 생성물은 다음식 (g)으로 나타낸 나트륨염 형태의 화합물, 즉(3_R, 4_R)-4-(소 디오카르복시메톡시)-3-벤조일 아미노-아제티딘-2-온 이다.

NMR(DMSO-d₆) : δ 4.15(S,2H), 4.65(d, J=8.1H), 5.2(d,J=1 1H), 7.3-7.9(5H), 8.95(bS ,1H), 9.1 (d, J,8=1H) .

적외스펙트럼(KBr) : 3300, 1775, 1740, 1645cm^-1

(나) (3_R, 4_R)-4-(3'-P-니트로페닐메톡시 카르보닐-2'-옥사프로필옥시)-3-벤조일아미노-아제티딘-2-온의 제조

위 (가) (v)에서 얻어진 식(g)의 나트륨염 화합물 57mg(0.2mmol)을 THF에 현탁시켜 이 현탁액에 3NHCl을 디옥산에 용해시킨 무수용액(HCl 0.19 mmol에 해당됨) 63μ ℓ를 빙냉하에서 적가하였다.

빙냉하에서 15분간 반응시킨다음 반응액을 증류하여 유기용매를 제거하였다.

잔유물을 감압하에서 충분히 건조시킨다음 고체 66mg를 얻었다.

이 고체를 아세토니트릴 3ml에 용해시키고 카르보닐 디아미다졸

36mg(0.22mmol)을 가하여 이 용액을 빙냉하에서 교반하면서 4시간 반응시켰다.

다음식(h)로 표시되는 활성아미드(이미다졸리드)가 생성되었고 얻어진 반응액중에는 상기 식(h)의 활성아미드가 함유되었다.

이 반응액에 다음식 ( i )으로 표시되는 마론산 모노-(P-니트로페닐메틸) 에스테르의 마그네슘염 120mg(0.24mmo1)을 가하고 빙냉하에서 30분간 교반시킨 다음 실온에서 2.5시간 반응시켰다.

그결과 두 탄소원자 신장반응에 의해 반응액중에 다음식(j)으로 표시되는 화합물이 생성되었다.

이 생성된 화합물을 포함한 반응액을 다시 빙냉하고 에틸아세테이트 5ml를 가하였다.

그다음 0.5NHCl 수용액 4ml를 적가하였다(pH 약2) 이와같이 하여 얻어진 혼합액을 방치하여 수액층에서 유기층을 분리하였다.

유기층을 제기하고 물 5ml로 세척한 다음 50% 포화 NaHC0₃수용액(pH 7-8) 10m1로 또 세척하고 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.

이 건조된 유기층을 농축시켜 황색의 오일상 생성물 80mg을 얻었다.

이와같이 하여 얻어진 황색의 오일상 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 실리카겔(wako gel)1.4g의 컬럼에 통과시키고 그다음 클로로포름 20m1로 전개시켰다.

그리고 그다음 이 실리카겔컬럼을 클로로포름-에틸0아세테이트(1 : 1)로 용출하고 이 용출액에서 β -케톤-에스테르 형태의 식(j)의 화합물 42mg을 분리하였다.

m.p. 151-l53℃ 수율 47%,

NMR(CD₃COCD₃) δ 3.8(S, 2H), 4.55(S, 2H). 4.85(dd, J=8, J=1, 1H), 5.35(3H), 7.4-8.5(10H) .

매스 스펙트럼 (m/e) : 441 (M⁺)

적외스펙트럼 (Nujol) : 3350, 1775, 1740, 1720, 1640cm^-1

(다) (3_R, 4_R)-4-(3'-P-리트로페닐메톡시카르보닐-3'-디아조-2-옥사프로필옥시 )-3-벤조일 아미노 아지티딘-2-온의 제조

위 (나)에서 얻어진 식 (j)의 β-케토-에스테르 화합물 67mg(0.15 mmol)을 아세토니트릴 6ml에 용해시켜 빙냉한 다음 P-카르복시벤젠-술폰아지드 42mg(0.18mmo1)을 가하여 교반하였다.

10분후 트리에틸아민 77μ ℓ (0.52mmo1)를 반응용액에 적가하고 빙냉하에서 10분간 반응시킨 다음 실온으로 반응시켰다.

그다음 반응을 50분간 반응시킨 다음 석출되는 침전물을 여과에 의해 반응용액에서 제거하고 여액을 농축하였다.

얻어진 고체의 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(1 : 1) 혼합용액에 용해시키고 실리카겔(wako Gel) 1.6g의 컬럼에 통과시켜 벤젠-에틸아세테이트(1 : 1) 20m1로 전개하였다.

그다음 이 컬럼을 에틸아세테이트로 용출하고 용출액을 증류시켜 용매를 제거하였다.

그 결과 다음식 (k)의 디아조화합물 61mg을 얻었다.

m.p. 167℃(분해), 수율 87%

이 화합물은 실리카겔 박층크로마토그라피에 의해 벤젠-에틸아세테이트(1 : 1)로 전개시켜 Rf 0.22를 나타내었다.

NMR(CD₃COCD₃) : δ 4.75(dd, J=8, J=1, 1H), 4.8(S, 2H), 5.25(d, J=1 1H), 5.4(S, 2H), 7.4-8.5(10H)

적외스펙트럼 (Nujol) : 3300, 2170, 1780, 1773, 1720cm^-1

[참고예 2]

본 참고예는 참고예 1(가)(i)에서 사용된 식(a)의 옥사졸린유도체에서 출발하여 여기에 히드록시 아세트산 메틸에스테르를 반응시켜 위 식(C)의 히드록시 아세트산 유도체로 제조되는 다른 제조방법의 예를 나타낸 것이다.

위 식에서 ψ 는 페닐기이다.

위식(a)의 옥사졸린유도체 5g(1.1mmol)을 에틸 아세테이트 500m1에 용해하고 히드록시아세트산 메틸에스테르 40m1를 가하여 빙냉하고 교반하였다.

이 빙냉용액에 보론트리플루오리드-에틸에테르복합체(BF₃.Et₂O) 0.4ml를 0-5℃에서 가하고 30분간 반응시켰다.

그다음 실온에서 2시간 반응시켰다.

이 반응용액에 NaHCO₃수용액 2.5ml, 50% 식염수 100m1를 가하고 격렬하게 교반한다음 방치하여 유기층을 수액층에시 분리하였다.

유기층을 물 100m1로 세척한다음 무수소듐술페이트로 건조하였다.

건조된 유기층을 농축 건조하여 위 식( ℓ )의 중간체 생성물 5.9g을 얻었다.

이 중간체 조생성물을 아세톤 200ml에 용해한다음 빙냉하에 1N NaOH수용액 9.9ml를 가하여 1시간 반응시켰다.

그다음 1N HCl수용액 9.9ml를 가하여 농축건조시켜 고형잔유물 6.2g을 얻었다. 이 잔유물을 물로 세척시켜 건조하여 위 식(e)의 화합물 5.4g을 얻었다.

Claims

다음 일반식(Ⅱ)의 디아조화합물을 카르벤 전화물질과 반응시켜 폐환시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅲ)의 1-옥사데티아-세펨 유도체의 제조방법.

위 식에서 A는 아실기, R¹은 수소 또는 메톡시기 R²는 카르복시보호기 이다.
다음 일반식(Ⅱ)의 디아조화합물을 카르벤 전화물질과 반응시켜 폐환시킴으로써 다음 일반식(Ⅲ)의 1-옥사-1-데티아-3-히드록시세팔로스포린 유도체를 생성하고 다음 일반식(Ⅲ)의 유도체의 3위 히드록시기를 알킬화재와 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식( I )의 1-옥사데티아 세펨유도체의 제조방법.

위 식에서, A는 아실기이고, R¹는 수소 또는 메톡시기 이며, R²는 카르복시보호기 이고, R³는 저급알킬기이다.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 아실기 A는 식 R⁴CO-의 알카노일기, 또는 식 R
CO-의 아로일기, 또는 식 R
CO-의 아실기임을 특징으로 한 제조방법.

위 식에서, R⁴는 알킬기이고, R
는 아릴기이며, R
는 아랄킬기이다.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 카르벤 전화물질은 로듐 아세테이트임을 특징으로 하는 제조방법.