JPS58103391A - １−オキサデチア−セフエム誘導体の製造法 - Google Patents
１−オキサデチア−セフエム誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPS58103391A JPS58103391A JP56198466A JP19846681A JPS58103391A JP S58103391 A JPS58103391 A JP S58103391A JP 56198466 A JP56198466 A JP 56198466A JP 19846681 A JP19846681 A JP 19846681A JP S58103391 A JPS58103391 A JP S58103391A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- carbene
- diazo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規な刺造法に関する。さらに詳しく述べると、本発明
は新らたに金成され九新規のカルボキシ基を保験された
４−（ ３’一カルポ中シー３′−ジアゾー２１−オキ
サクロビルオキシ）−３−アシルアζノーアゼチジン−
２−オン誘導体を閉環させることによ）オΦサセファロ
スポリン母核を合成する新規な方法に関する。
は新らたに金成され九新規のカルボキシ基を保験された
４−（ ３’一カルポ中シー３′−ジアゾー２１−オキ
サクロビルオキシ）−３−アシルアζノーアゼチジン−
２−オン誘導体を閉環させることによ）オΦサセファロ
スポリン母核を合成する新規な方法に関する。
次式
でホされるオキサセファロスＩリン母核を有する化合物
社広範囲の抗菌力を有する抗生物質として知られ、その
母核の合成法も種々報告されている。
社広範囲の抗菌力を有する抗生物質として知られ、その
母核の合成法も種々報告されている。
その一つはく１）％開昭４９ − １３３５９４号公報
に開示されている如くアミノ酸を出発原料とした全金成
法である。他方、（２；特開昭５３ − ２５５５１号
公報中％■昭５３ − １２１７８７号公報等に開示さ
れている様に、ぺ二シリンを出発原料として用いて環拡
大する方法などがある。
に開示されている如くアミノ酸を出発原料とした全金成
法である。他方、（２；特開昭５３ − ２５５５１号
公報中％■昭５３ − １２１７８７号公報等に開示さ
れている様に、ぺ二シリンを出発原料として用いて環拡
大する方法などがある。
特開召５３ − ２５５５１号の方法線、次式の母核を
１〜も結合の箇所で閉環する方法、ま九％開昭５３ −
１２１７８７号の方法は３−４結合の箇所で閉環する
方法である。これらの先行技術はぺ二シリン由来の辰嵩
結合を多く残して閉環する丸め工程数が極めて多く複雑
な反応である等の不利な点がある。
１〜も結合の箇所で閉環する方法、ま九％開昭５３ −
１２１７８７号の方法は３−４結合の箇所で閉環する
方法である。これらの先行技術はぺ二シリン由来の辰嵩
結合を多く残して閉環する丸め工程数が極めて多く複雑
な反応である等の不利な点がある。
本発明者らは、上記の従来法に伴う欠点がな一オキサセ
ファロス４りン母核の形成法を開発するために鋭意研究
を重ね友。そして、その研究の結果、次式（ｆｆ）に示
されるカルボキシ基が保護されている４ − （ ３’
一カルボキシー３′−ジアゾー２１−オキサデロピルオ
命シ）−３−アシルアンノーアゼチジン−２−オン ０ ０ し式中、Ａはアルカノイル基又はアロイル基の如きアシ
ル基・ Ｒ２はカルボキシル保験基である〕を新規化合
物として合成することに成功し、しかもこの化合物（■
）の４位側鎖における３′位炭素をカルベンに転化させ
るよりな物＊（カルベン導入触媒と称する）を作用させ
ると、ジアゾ基（＝Ｎ２）が遊離されて３′位炭素がカ
ルベンにな−り且つアゼチジノン核の１位窒素原子と結
合するようにして閉環することを発見した。この発見に
基づいて本発明は完成された。
ファロス４りン母核の形成法を開発するために鋭意研究
を重ね友。そして、その研究の結果、次式（ｆｆ）に示
されるカルボキシ基が保護されている４ − （ ３’
一カルボキシー３′−ジアゾー２１−オキサデロピルオ
命シ）−３−アシルアンノーアゼチジン−２−オン ０ ０ し式中、Ａはアルカノイル基又はアロイル基の如きアシ
ル基・ Ｒ２はカルボキシル保験基である〕を新規化合
物として合成することに成功し、しかもこの化合物（■
）の４位側鎖における３′位炭素をカルベンに転化させ
るよりな物＊（カルベン導入触媒と称する）を作用させ
ると、ジアゾ基（＝Ｎ２）が遊離されて３′位炭素がカ
ルベンにな−り且つアゼチジノン核の１位窒素原子と結
合するようにして閉環することを発見した。この発見に
基づいて本発明は完成された。
本発明の方法においては、式（■）のアゼチジノ／−導
体をカルベン導入触媒で処理することにより閉環反応を
行うものであり、アゼチジノン環の環拡大方式でオキサ
セファロス４リン母核を形成させるものでれあるが、こ
の母核の４〜５位の箇所で閉環が起きた点で特開昭５３
−２５５５１号又は特開１８５３−１２１７８７号の閉
環法と明確に異なる。しかも、本発明の方法においては
、ペニシリン分子起源の炭素の中で化学的、立体化学的
又抗曹力発現に必須なβ−ラクメム環の訳本のみを利用
しセフェム環に必賛な他の炭素社外部よ〕導入しカルベ
ン導入反応によ〕閉環させる点で独特であプ、このよう
な反応がオキサセファロスポリン母核の合成に応用され
た例はない。
体をカルベン導入触媒で処理することにより閉環反応を
行うものであり、アゼチジノン環の環拡大方式でオキサ
セファロス４リン母核を形成させるものでれあるが、こ
の母核の４〜５位の箇所で閉環が起きた点で特開昭５３
−２５５５１号又は特開１８５３−１２１７８７号の閉
環法と明確に異なる。しかも、本発明の方法においては
、ペニシリン分子起源の炭素の中で化学的、立体化学的
又抗曹力発現に必須なβ−ラクメム環の訳本のみを利用
しセフェム環に必賛な他の炭素社外部よ〕導入しカルベ
ン導入反応によ〕閉環させる点で独特であプ、このよう
な反応がオキサセファロスポリン母核の合成に応用され
た例はない。
費約すると、第一の本発明は、次の一般式〔式中、Ａは
アシル基を表わし Ｒ１は水素又はメトキシ基を、Ｒは
カルボキシル保護基を示す〕で表わされるジアゾ化合物
をカルベン導入触媒と反応させて閉環することを特徴と
する次式〔式中、Ａ、 Ｒ及びＲ２ａ前記と同じ意味
をもつ〕０１−オキサ−１−デチアー３−オ中シセファ
ロスーリン誘導体の製造法を要旨とする。
アシル基を表わし Ｒ１は水素又はメトキシ基を、Ｒは
カルボキシル保護基を示す〕で表わされるジアゾ化合物
をカルベン導入触媒と反応させて閉環することを特徴と
する次式〔式中、Ａ、 Ｒ及びＲ２ａ前記と同じ意味
をもつ〕０１−オキサ−１−デチアー３−オ中シセファ
ロスーリン誘導体の製造法を要旨とする。
ま九、第二の本発明の要旨とするところは、次の一般式
〔式中、Ａはアシル基を表わし、Ｒａ水素又はメトキシ
基を、ｎ ４’；ｔカルポキｙｈ保■基を水力で表わ
されるジアゾ化合物をカルベン導入触媒と反応させて閉
環することにより次式 〔式中、ム、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味をもつ〕の
１−オ命ナーＩ−デチアー３−オキシセファロスぼりン
騎導体を生成し、さらにこの誘導体０３位ヒドロキシル
基をアルキル化剤と反応させることを特徴とする、次の
一般式 〔式中、ムｏｎ’、ａ２Ｆｉ前記と同じ意味をもち、Ｒ
３は低級アルキル基を表わす〕の１−オ命す−１−デテ
アー３−アルーキシセフェム化合４ｇ！１０製造法にあ
る。
基を、ｎ ４’；ｔカルポキｙｈ保■基を水力で表わ
されるジアゾ化合物をカルベン導入触媒と反応させて閉
環することにより次式 〔式中、ム、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味をもつ〕の
１−オ命ナーＩ−デチアー３−オキシセファロスぼりン
騎導体を生成し、さらにこの誘導体０３位ヒドロキシル
基をアルキル化剤と反応させることを特徴とする、次の
一般式 〔式中、ムｏｎ’、ａ２Ｆｉ前記と同じ意味をもち、Ｒ
３は低級アルキル基を表わす〕の１−オ命す−１−デテ
アー３−アルーキシセフェム化合４ｇ！１０製造法にあ
る。
さらに、本発明の方法で出発化合物として用いる一般式
（ｎ）の化合物は有用な新規物質であるので、これ自体
に菖三〇本発明の費旨がある。
（ｎ）の化合物は有用な新規物質であるので、これ自体
に菖三〇本発明の費旨がある。
次に本発明の方法の実施にりいて説明する。
本発明の方法で出発化合物として用いられる式（１１）
のジアゾ化合物におけるアシル基（ム）妹、式ｌｔ’ｃ
ｏ−（但しＲ４拡アルキル基、特にＣ１〜４のアルキル
基）のアルカノイル基又は弐Ｒ’Ｃ０−（但しＲ４Ｈア
リ“−ル基１％にフェニル基であ夛、反応に関与しない
不活性の置換基、例えばニトロ基。
のジアゾ化合物におけるアシル基（ム）妹、式ｌｔ’ｃ
ｏ−（但しＲ４拡アルキル基、特にＣ１〜４のアルキル
基）のアルカノイル基又は弐Ｒ’Ｃ０−（但しＲ４Ｈア
リ“−ル基１％にフェニル基であ夛、反応に関与しない
不活性の置換基、例えばニトロ基。
を有してもよい）のアロイル基又はＲ’Ｃ０−（但し８
６ はアラルキル基９例えばフェニル−低級アルキル
基、特にベンジル基又はフェノキシ低級アルキル基、特
にフェノキシメチル基であ夛うる）のアラルキルカルボ
ニル基であることができる。
６ はアラルキル基９例えばフェニル−低級アルキル
基、特にベンジル基又はフェノキシ低級アルキル基、特
にフェノキシメチル基であ夛うる）のアラルキルカルボ
ニル基であることができる。
アシル基（Ａ）の好ましい例に妹、ベンゾイル基。
フェニルアセチル基またはフェノキシア七チル基がある
。
。
、Ｍ、Ｒ＋ は水素原子あるいはメトキシ基であるこ
とができる。メトキシ基はα位にあるのが好ましい。
とができる。メトキシ基はα位にあるのが好ましい。
さらに式（ｎ）のジアゾ化合物における３′位炭素原子
に結合しているカルボキシル基扛保瞼されていることが
必要であり、この保＠ＫＦｉ％公知のカルボキシル保鰻
基のうちから適当に選択される。
に結合しているカルボキシル基扛保瞼されていることが
必要であり、この保＠ＫＦｉ％公知のカルボキシル保鰻
基のうちから適当に選択される。
この目的に適するカルボキシル保韻基（Ｒ２）の例にｔ
ｉ、’ｔ−ゾナル基、ジクロロエチル基などのアル中ル
基：ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、フェナシルメチル、ジフェニルメチルなどのアラ
ルキル基がある。弱酸性下であるいは還元的条件下容易
に脱離できるものが好ましい。例えば１、ジフェニルメ
チル基又はｐ−二トロフェニルメチル基の如き置換又は
非置換アラルキル基が便利である。
ｉ、’ｔ−ゾナル基、ジクロロエチル基などのアル中ル
基：ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、フェナシルメチル、ジフェニルメチルなどのアラ
ルキル基がある。弱酸性下であるいは還元的条件下容易
に脱離できるものが好ましい。例えば１、ジフェニルメ
チル基又はｐ−二トロフェニルメチル基の如き置換又は
非置換アラルキル基が便利である。
鮪−及び第二の本発明の方法における式（ＩＩ）のりア
ゾ化合物の閉場反応で用いられるカルベン導入触媒には
、例えばロジウムアセテート、酸化ロジウムまたは酸化
銀などかあ〕、ロジウムアセテートが最適である。この
閉環反応は有機溶媒、例えば酢酸エチル、ＴＨＦ、
ジオキサンなどに出発化合物（ＩＩ）をとかし、この溶
液中でカルベン導入触媒を作用させることによ）行われ
る。屓応温度線好ましくは０〜ｌ ＯＯ″Ｃ％ ４ＩＫ
３０〜７０’ｔで３０分〜１時間反応させればよい。
ゾ化合物の閉場反応で用いられるカルベン導入触媒には
、例えばロジウムアセテート、酸化ロジウムまたは酸化
銀などかあ〕、ロジウムアセテートが最適である。この
閉環反応は有機溶媒、例えば酢酸エチル、ＴＨＦ、
ジオキサンなどに出発化合物（ＩＩ）をとかし、この溶
液中でカルベン導入触媒を作用させることによ）行われ
る。屓応温度線好ましくは０〜ｌ ＯＯ″Ｃ％ ４ＩＫ
３０〜７０’ｔで３０分〜１時間反応させればよい。
上記の閉場反応で一般式（ｉｌｌ）の１−オキ１ｉ−１
−ｆテア−３−オキシ七ファロスポリン腫導体が生成さ
れるが、これは比較的不安定であるから単離し難い。
−ｆテア−３−オキシ七ファロスポリン腫導体が生成さ
れるが、これは比較的不安定であるから単離し難い。
こうして得られる一般式（１）の化合物は、第二の本発
明の方法では、単離することなく３位ヒト。
明の方法では、単離することなく３位ヒト。
ロキシル基をアルキル化されてアルコキシル基にされる
。これに鉱、一般に用いられるアル中ル化剛としてジア
ゾアルカンが用いられる。メチル化剤として鉱例えけジ
アゾメタン尋、またエチル化剤としてＦｉミノアゾエタ
ン用いられ、これらアルキル化剤祉常法にて上記の有機
溶媒中で反応されれはよい。反応温度は０〜５０°Ｃが
よば。
。これに鉱、一般に用いられるアル中ル化剛としてジア
ゾアルカンが用いられる。メチル化剤として鉱例えけジ
アゾメタン尋、またエチル化剤としてＦｉミノアゾエタ
ン用いられ、これらアルキル化剤祉常法にて上記の有機
溶媒中で反応されれはよい。反応温度は０〜５０°Ｃが
よば。
なお、所望′ならに、さらに式（１）の化合物の４位に
おける保護されたカルボキシル基（−ＣＯＯＲ２）は、
常法の脱膜性例えに弱酸分解により保護基（Ｒ２）を脱
離できる。
おける保護されたカルボキシル基（−ＣＯＯＲ２）は、
常法の脱膜性例えに弱酸分解により保護基（Ｒ２）を脱
離できる。
こうして得られた一般式（１）の化合物の？Ｉ製に祉β
−ラクタム化合物の通常の精製法が用いられる。
−ラクタム化合物の通常の精製法が用いられる。
無二の本発明で得られる一般式（１）の化合物はＢ１
がα−メトΦシ基の場合はアシルアミノ基（ＡＩ（Ｎ
−）は７′位にある。
がα−メトΦシ基の場合はアシルアミノ基（ＡＩ（Ｎ
−）は７′位にある。
−万引 が水素の場合は、アシルアミノ基（Ａ）ＩＮ
−）はα又はβ位の何れかにある。アシルアミノ基がβ
位の化合１扛常法によりアシル交換を施すことにより、
抗菌力を有する有用な物質、例え［４ＩＭ昭５３−１１
２８９５号公報などに開示されている物質に誘導できる
。また、アジルアｉ）基がα位にある場合は常法によ）
７位Ｏα−メトキシ化を伴うアジルアｔノ基Ｏβ位への
転換反応を行い、さらにアシル交換することにより抗菌
力のある物質へ鱒導できる。
−）はα又はβ位の何れかにある。アシルアミノ基がβ
位の化合１扛常法によりアシル交換を施すことにより、
抗菌力を有する有用な物質、例え［４ＩＭ昭５３−１１
２８９５号公報などに開示されている物質に誘導できる
。また、アジルアｉ）基がα位にある場合は常法によ）
７位Ｏα−メトキシ化を伴うアジルアｔノ基Ｏβ位への
転換反応を行い、さらにアシル交換することにより抗菌
力のある物質へ鱒導できる。
次に本発明の方法で出発化合物として用いられる一般式
（ＩＩ）のりアゾ化合物の調ｌ法について説明する。
（ＩＩ）のりアゾ化合物の調ｌ法について説明する。
この式（ＩＩ）の化金物は、後記の参考例に示されて数
工程で作られ丸状の一般式 〔式中、ＲＵフェニル基、フェニルメチル基又鉱フェノ
キシメチル基を示し Ｂｌ は水素又鉱メトキシ基を
示し、Ｍ［アルカリ金属を示す〕で表わされる化合物か
ら更Ｋｉｌ［段階を経て合成できる。
工程で作られ丸状の一般式 〔式中、ＲＵフェニル基、フェニルメチル基又鉱フェノ
キシメチル基を示し Ｂｌ は水素又鉱メトキシ基を
示し、Ｍ［アルカリ金属を示す〕で表わされる化合物か
ら更Ｋｉｌ［段階を経て合成できる。
化合物（ｍＶ）における３位アクルアζノ基（ＲＣＯＮ
Ｈ−翫）が拳法で使用すべき出発ジアゾ化合物（■）に
おける対応のアシルアｉノ基（ＡＨＮ −）と一致して
いないときは、既知のアシル交換反応で所望の、適当な
アジルアミノ１珊−を導入することによって次式 の化合物にする。そしてこの式（■′）の化合物を中和
により対応の遊離酸の形にし、さらに４位側鎖の末端カ
ルボキシル基を活性化する。その後、例ＪＬｉｌ’マロ
ン駿モノエステルのアルカリ金属（又はアルカリ土類金
属）塩又紘酢酸エステル・アニオン等を反応させ２員素
伸長させることにより、次の一般式 （式中、Ｒ，Ｒは前述の意味を有し、ＲＦ１カルボキシ
ル基の保験基を示す）で表わされる化合物を得る。さら
にこの化金物（Ｖ）をアジド化合物と反応させ次の一般
式 （式中Ｒ、Ｒ’ およびＲ２は前述の意味を有す）で
表わされるジアゾ化合物を得る。
Ｈ−翫）が拳法で使用すべき出発ジアゾ化合物（■）に
おける対応のアシルアｉノ基（ＡＨＮ −）と一致して
いないときは、既知のアシル交換反応で所望の、適当な
アジルアミノ１珊−を導入することによって次式 の化合物にする。そしてこの式（■′）の化合物を中和
により対応の遊離酸の形にし、さらに４位側鎖の末端カ
ルボキシル基を活性化する。その後、例ＪＬｉｌ’マロ
ン駿モノエステルのアルカリ金属（又はアルカリ土類金
属）塩又紘酢酸エステル・アニオン等を反応させ２員素
伸長させることにより、次の一般式 （式中、Ｒ，Ｒは前述の意味を有し、ＲＦ１カルボキシ
ル基の保験基を示す）で表わされる化合物を得る。さら
にこの化金物（Ｖ）をアジド化合物と反応させ次の一般
式 （式中Ｒ、Ｒ’ およびＲ２は前述の意味を有す）で
表わされるジアゾ化合物を得る。
前述の原料化合物調製の段階において、一般式（ＩＶ）
の化合物から（Ｖ）の化合物への各反応はワンボッ）
（ｏｎ・−ｐｏｔ ）方式で行い得るもので先づ有機溶
媒例えばアセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中で化合物
（ｍＶ’）を鉱酸１例えに塩酸ｄ酸などで中和すること
により遊離酸とし、続いて４位側鎖における末端カルボ
キシル基を活性カルボン駿−導体にする。この活性化法
拡公知の方法例えば混合酸無水物法、酸ハライド法、活
性イきダシライド法などで行いうる。この際、例えばカ
ルボジイミダゾールを用いる場合の反応温度は０〜５０
Ｃで１〜２時間反応させればよい。
の化合物から（Ｖ）の化合物への各反応はワンボッ）
（ｏｎ・−ｐｏｔ ）方式で行い得るもので先づ有機溶
媒例えばアセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中で化合物
（ｍＶ’）を鉱酸１例えに塩酸ｄ酸などで中和すること
により遊離酸とし、続いて４位側鎖における末端カルボ
キシル基を活性カルボン駿−導体にする。この活性化法
拡公知の方法例えば混合酸無水物法、酸ハライド法、活
性イきダシライド法などで行いうる。この際、例えばカ
ルボジイミダゾールを用いる場合の反応温度は０〜５０
Ｃで１〜２時間反応させればよい。
次いで、上記溶握中で、活性化された化合物（ＪＶつに
ついて、２炭素伸長させて式（■）の化合物を生成させ
る反応を行うが、これに用いられる２炭素伸長試薬は例
えばマロン販モノエステル・アニオン、酢駿エステル・
アニオン、ｔたはメルドラムｆＲｓ導体アニオンなどで
ある。この際の反応温度は５−２０８Ｃで反応時間Ｆｉ
３〜４時間が好適である。
ついて、２炭素伸長させて式（■）の化合物を生成させ
る反応を行うが、これに用いられる２炭素伸長試薬は例
えばマロン販モノエステル・アニオン、酢駿エステル・
アニオン、ｔたはメルドラムｆＲｓ導体アニオンなどで
ある。この際の反応温度は５−２０８Ｃで反応時間Ｆｉ
３〜４時間が好適である。
一般式（Ｖ）の化合物から一般式（Ｖｌ）のジアゾ化合
物を生成するジアゾ化反応に用いられるアジド化合物は
次式 （式中 Ｂｌ は水嵩、カルボキシル基又１４ｃ＋〜
？アルキル基を示す）の芳香族スルホン酸アジドがＭし
ていゐ。４１に好ましいもｏ＃ｉｇ’ がカルボキシ
ル基の化合物である。このジアゾ化反応嬬一般式（Ｖ）
の化合物を有機溶媒例えばアセトニトリル。
物を生成するジアゾ化反応に用いられるアジド化合物は
次式 （式中 Ｂｌ は水嵩、カルボキシル基又１４ｃ＋〜
？アルキル基を示す）の芳香族スルホン酸アジドがＭし
ていゐ。４１に好ましいもｏ＃ｉｇ’ がカルボキシ
ル基の化合物である。このジアゾ化反応嬬一般式（Ｖ）
の化合物を有機溶媒例えばアセトニトリル。
ジオキサン、 ＴＨＦなどに溶層し、０〜３０”Ｃに
て、上記アジド化剤（■）を加え攪拌下に反応しついで
有機塩基、例えはトリエチルアミン、ジメチルア＝ Ｉ
Ｊン等を滴下し反応を完結させる。
て、上記アジド化剤（■）を加え攪拌下に反応しついで
有機塩基、例えはトリエチルアミン、ジメチルア＝ Ｉ
Ｊン等を滴下し反応を完結させる。
次に本発明の方法ｔ−夷麹例について説明するが、これ
に限定されるもＯてない。なお、拳法で用いられる腺科
ノアゾ化合物（■）の調製例を参考例で示す。
に限定されるもＯてない。なお、拳法で用いられる腺科
ノアゾ化合物（■）の調製例を参考例で示す。
＊施例１
（６Ｒ，７Ｂ）−’７−ペンゾイルアはノー３−メトキ
シ−１〜オキサ−１− ｆｆ１−４−ｐ−ニトロフェニルメト キシカルボニル−３−セフェムの合成 Ｈ） 次式 のノアゾ化倉物、すなわち（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３’
−ｐ−ニトロフェニルメトキシカルボニル−３′〜ジア
ゾ−２′−オキサ１０ピルオキシ）−３−ベンゾイルア
イノー７ゼチノンー２−オン（後記の参考例１参照）の
３０ ＩＱ （，０，０６４＜リモル）と酢９１ ｏ
シｆ） Ａ （Ｒｈ（ＯＡｃ）２ ） の０−４ａｖ
ｔ６−の酢酸エチルＫｌｉ濁し、Ｎ２ ガスｔ−２０
分通す。４５〜４Ｂ’Ｃで加熱する。加熱中に出発物質
は徐々に泗液となる、４５〜４６°Ｃで３０分間反応さ
ゼた。
シ−１〜オキサ−１− ｆｆ１−４−ｐ−ニトロフェニルメト キシカルボニル−３−セフェムの合成 Ｈ） 次式 のノアゾ化倉物、すなわち（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３’
−ｐ−ニトロフェニルメトキシカルボニル−３′〜ジア
ゾ−２′−オキサ１０ピルオキシ）−３−ベンゾイルア
イノー７ゼチノンー２−オン（後記の参考例１参照）の
３０ ＩＱ （，０，０６４＜リモル）と酢９１ ｏ
シｆ） Ａ （Ｒｈ（ＯＡｃ）２ ） の０−４ａｖ
ｔ６−の酢酸エチルＫｌｉ濁し、Ｎ２ ガスｔ−２０
分通す。４５〜４Ｂ’Ｃで加熱する。加熱中に出発物質
は徐々に泗液となる、４５〜４６°Ｃで３０分間反応さ
ゼた。
反応液中にれ、閉環反応で生成した次式の化合物が含ま
れる。
れる。
（ロ）上記の反応液を氷冷し、さらＫ Ｏ，ｌζリモル
／−のゾアゾメ！ンを含むエチルエーテル＃液の６４を
加える。水冷下５分間反応し、室温で１５分間反応する
。
／−のゾアゾメ！ンを含むエチルエーテル＃液の６４を
加える。水冷下５分間反応し、室温で１５分間反応する
。
次に反応液をろ過し、溶媒を除去すると、３３岬の黄色
物を得る。この黄色物をクロロホルムに溶解しシリカ・
グル（ワコーｒル）６６０１１Ｆのクロマトグラフィに
かけ、り０ロホルムｌ０ａｌで展 ・開俵、クロロホル
ム−酢酸エチル（＋Ｏ： ｌ ）で溶出し、溶媒を留去
すると、結晶１７１９を得た。
物を得る。この黄色物をクロロホルムに溶解しシリカ・
グル（ワコーｒル）６６０１１Ｆのクロマトグラフィに
かけ、り０ロホルムｌ０ａｌで展 ・開俵、クロロホル
ム−酢酸エチル（＋Ｏ： ｌ ）で溶出し、溶媒を留去
すると、結晶１７１９を得た。
収率５ｇｑ６．ｍ、ｐ、 １９２〜１９３°０１この
結晶はシリカゲルＴＬＣで展Ｎｉ１ｌａＦベンゼンー酢
酸エチル（１：ｌ）で展開するとＲｆ ＝ ０．３３を
示した。
結晶はシリカゲルＴＬＣで展Ｎｉ１ｌａＦベンゼンー酢
酸エチル（１：ｌ）で展開するとＲｆ ＝ ０．３３を
示した。
ＮＭＩ七（ＣＤＣｌ５） ： Ｊ ３．８ Ｃｍ−３
Ｈ） ４．５ （ムＢ４．２Ｈ）４．９ （ｄｄ Ｊ
ｚｇ、ｌ ＩＨ） ５．０５ （ｄ。
Ｈ） ４．５ （ムＢ４．２Ｈ）４．９ （ｄｄ Ｊ
ｚｇ、ｌ ＩＨ） ５．０５ （ｄ。
Ｊ纜１＋Ｈ）５゜３５（ムＢｑ ２Ｈ）６．８５ （ｄ
Ｊ＝８１Ｈ） ７．３〜８．２（９Ｈ）。
Ｊ＝８１Ｈ） ７．３〜８．２（９Ｈ）。
マスク（クトル（ｒｒｙ’ｅ ） ： ４３？ （
Ｍ”）赤外スペクトル（ヌノヨール）： １７９０．
１７０５． １６４０ｍ−’。
Ｍ”）赤外スペクトル（ヌノヨール）： １７９０．
１７０５． １６４０ｍ−’。
上記の生成物は次式
で示される表題化合物であると同定された。
参考例１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３’−ｐ−ニドｔ＞フェニル／
）！ジカルボニルー３′−ノアシー２′−オキサプロピ
ルオキシ）−３−ペンシイルアξノーアぜチゾン ー２−オンの合成 Ｋ） （３Ｒ，４Ｂ）−４−（ソジオヵルポキシメト
キシ）−３−ベンシイルア（ノーアゼチジン−２−オン
の製造 （１） 次式 ＋１ Ｏ （但しへ＝フェニル基）で示されるオΦサシリン誘導体
、すなわち３−ベンツヒドリルメチル−２−［（ＩＲ，
５Ｂ）−３−フェニル−７−オ中ソー４−オキ？−２，
６−ゾアダピシクロ（３，２゜０〕へブト−２−工ンー
６−イル〕ブドー２−エノエイト（参考文献Ｊ、 Ｃｈ
ｅｍ、 ８ｏｃ、 Ｉ’＠ｒｋｌｎ Ｉ。
）！ジカルボニルー３′−ノアシー２′−オキサプロピ
ルオキシ）−３−ペンシイルアξノーアぜチゾン ー２−オンの合成 Ｋ） （３Ｒ，４Ｂ）−４−（ソジオヵルポキシメト
キシ）−３−ベンシイルア（ノーアゼチジン−２−オン
の製造 （１） 次式 ＋１ Ｏ （但しへ＝フェニル基）で示されるオΦサシリン誘導体
、すなわち３−ベンツヒドリルメチル−２−［（ＩＲ，
５Ｂ）−３−フェニル−７−オ中ソー４−オキ？−２，
６−ゾアダピシクロ（３，２゜０〕へブト−２−工ンー
６−イル〕ブドー２−エノエイト（参考文献Ｊ、 Ｃｈ
ｅｍ、 ８ｏｃ、 Ｉ’＠ｒｋｌｎ Ｉ。
１９７５、１９３２ に記載されである）の４・５２
Ｆ（１０ミリモル）を酢酸エチル！ＳＯＯｍｇＫとかし
、グリミリモル）ｔ′加え水冷下撹拌した。０〜５１１
Ｃで三弗化ホウ素・エチルエーテル複合体（ＢＦｓ・Ｅ
Ｌ２０ ）のＯ−４０−４ａ加え３０分間反応させ、室
温にもどし２６〜２８°Ｃで２・５時間反応する。水冷
下に重１水を２５４加え、分液し、５．０−食塩水５０
−で２回、水５０’−ヤ１回洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥、溶媒除去すると５・２６ｔＣ）泡沫状固体１得る
。
Ｆ（１０ミリモル）を酢酸エチル！ＳＯＯｍｇＫとかし
、グリミリモル）ｔ′加え水冷下撹拌した。０〜５１１
Ｃで三弗化ホウ素・エチルエーテル複合体（ＢＦｓ・Ｅ
Ｌ２０ ）のＯ−４０−４ａ加え３０分間反応させ、室
温にもどし２６〜２８°Ｃで２・５時間反応する。水冷
下に重１水を２５４加え、分液し、５．０−食塩水５０
−で２回、水５０’−ヤ１回洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥、溶媒除去すると５・２６ｔＣ）泡沫状固体１得る
。
この固体は次式
で表わされる化合物よ〕なる。
（舗） 上記の泡沫状固体の５．２６ｆをテトラヒドロ
フラン（Ｔ）ＩＦ ）の２００ｍＫとかし、その溶液に
対して、過沃素酸ナトリウムＮ＠１０４の２・４４ｆ（
１ト５ミリモル）をｌＮ−Ｈ２ＢＯａ ｌ Ｉ ４４に
とかした液を水冷下滴下する。０〜５°Ｃで２０分間反
応し、室温にもどし３時間反応する。反応液を氷冷し、
酢酸エチルＩＬ、水６００艷の中にあり分液する。水層
１ｉ１００−酢酸エチルで再抽出した。
フラン（Ｔ）ＩＦ ）の２００ｍＫとかし、その溶液に
対して、過沃素酸ナトリウムＮ＠１０４の２・４４ｆ（
１ト５ミリモル）をｌＮ−Ｈ２ＢＯａ ｌ Ｉ ４４に
とかした液を水冷下滴下する。０〜５°Ｃで２０分間反
応し、室温にもどし３時間反応する。反応液を氷冷し、
酢酸エチルＩＬ、水６００艷の中にあり分液する。水層
１ｉ１００−酢酸エチルで再抽出した。
有機層含金わせて飽和ＮａＨＣＯｓ 水溶液１００ａｆ
ｆで洗浄、水洗（２００ａｄＸ３）ｔ、、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後・溶媒除去した。４・９２２の固体を得た
。
ｆで洗浄、水洗（２００ａｄＸ３）ｔ、、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後・溶媒除去した。４・９２２の固体を得た
。
この固体をベンゼンにとかし、シリカゲル（ワコーグル
）９８？のカラムに通し、このシリカ・カラム全ベンゼ
ン−酢酸エチル（３： Ｉ）で溶出し、溶出液から溶媒
を留去すると、次式で表わされるアルデヒド体の２．２
ｆｔ−得え。収率４０・４ｍ。このアルデヒド体はシリ
カゲルＴＬＣ。
）９８？のカラムに通し、このシリカ・カラム全ベンゼ
ン−酢酸エチル（３： Ｉ）で溶出し、溶出液から溶媒
を留去すると、次式で表わされるアルデヒド体の２．２
ｆｔ−得え。収率４０・４ｍ。このアルデヒド体はシリ
カゲルＴＬＣ。
上でベンゼン−酢酸エチル（＋：＋）で展開するとＲｆ
Ｏ，３３を示した。
Ｏ，３３を示した。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１５） ： ａ ２．０ （ｓ、３Ｈ）
２．２５ （ｓ、３Ｈ）４．２５ （ｓ、２Ｈ）
４．８ （ｄ、Ｊ虜ｇ、 ＩＨ） ５．１ （
ｓ、ｌＨ） ６４５ （ｓ、１Ｈ）７．０〜７．
７ （１５Ｈ） ９．５ （ｓ、ｌＨ）マススペ
クトル（ｓ／ｅ）： ５１２ （Ｍ ）なお、上
記Ｏシリカ・カラムをベンゼン−酢酸エチル（１：ｌ）
で溶出し、その溶出液から溶媒を留去すると、副成した
次式 １ ０ の化合物（グリセリンが２級アルコールとして反応した
生成物）の３６０り（収率６・６優）が得られ友。
２．２５ （ｓ、３Ｈ）４．２５ （ｓ、２Ｈ）
４．８ （ｄ、Ｊ虜ｇ、 ＩＨ） ５．１ （
ｓ、ｌＨ） ６４５ （ｓ、１Ｈ）７．０〜７．
７ （１５Ｈ） ９．５ （ｓ、ｌＨ）マススペ
クトル（ｓ／ｅ）： ５１２ （Ｍ ）なお、上
記Ｏシリカ・カラムをベンゼン−酢酸エチル（１：ｌ）
で溶出し、その溶出液から溶媒を留去すると、副成した
次式 １ ０ の化合物（グリセリンが２級アルコールとして反応した
生成物）の３６０り（収率６・６優）が得られ友。
（１の 前項（１１）で得られた式（ｃ）のアルデヒド
体の３．７４ｔｃ１・２３ミリモル）を３７−の・アセ
トンに溶解し、氷冷下Ｏ〜５ｃｋＣでＣｒＯ：ｓ −Ｈ
２ＳＯ４溶液（０，７ミリモル／−）の２・４−をゆつ
くり滴下する（約１０分）。１５分間反応後、ｉｉｉ温
にもどし、１５分間反応させた。水冷下、０・９６ｍの
メタノールを加え１０分間攪拌、酢酸エチル２８０＋ｊ
＋、飽和食塩水１４０−を加えて分液した。５０憾飽和
食塩水７０−で２回洗い、水洗（７（ｌｄＸ２）、硫酸
マグネシウムで乾燥したＩｌ！溶媒を除去し九。３．４
４ｆの結ａｔ−得た。エチルエーテル約５０−でスラリ
ーにして洗いエーテルを除くと３・Ｏ２の結晶を得る。
体の３．７４ｔｃ１・２３ミリモル）を３７−の・アセ
トンに溶解し、氷冷下Ｏ〜５ｃｋＣでＣｒＯ：ｓ −Ｈ
２ＳＯ４溶液（０，７ミリモル／−）の２・４−をゆつ
くり滴下する（約１０分）。１５分間反応後、ｉｉｉ温
にもどし、１５分間反応させた。水冷下、０・９６ｍの
メタノールを加え１０分間攪拌、酢酸エチル２８０＋ｊ
＋、飽和食塩水１４０−を加えて分液した。５０憾飽和
食塩水７０−で２回洗い、水洗（７（ｌｄＸ２）、硫酸
マグネシウムで乾燥したＩｌ！溶媒を除去し九。３．４
４ｆの結ａｔ−得た。エチルエーテル約５０−でスラリ
ーにして洗いエーテルを除くと３・Ｏ２の結晶を得る。
ｍ、Ｐ、１６７〜＋６７．５°Ｃ０収軍１９９に０この
生成物はシリカゲルＴＬＣ、で水・飽和酢酸エテル−メ
タノール（３： ｌ ）で展開すると、Ｒｆ−０，３３
を示し、た。この生成１扛次式 で表わされるヒドロキシ酢酸誘導体である。
生成物はシリカゲルＴＬＣ、で水・飽和酢酸エテル−メ
タノール（３： ｌ ）で展開すると、Ｒｆ−０，３３
を示し、た。この生成１扛次式 で表わされるヒドロキシ酢酸誘導体である。
ＮＭＲ（ＣＤＣ／３） ： Ｊ ２．０ （ｉ、ブＨ
） ２．２ （１，２Ｈ）４．１ （ＡＢｑ、２Ｈ）
４．７５ （ｄ、Ｊ−８，１Ｈ） ５．１ （畠
、ＩＨ） ６４（ａ。
） ２．２ （１，２Ｈ）４．１ （ＡＢｑ、２Ｈ）
４．７５ （ｄ、Ｊ−８，１Ｈ） ５．１ （畠
、ＩＨ） ６４（ａ。
ＩＨ） ７．０〜７．７ （１５Ｈ）ｆｆｕベクト
ル（ｍ／ｅ） ： ５２ｇ ＣＭ ）赤外ス
ペクトル（ヌジョール）： １７６５． １７２０
． １６３５ｃｒｆ’ＯＶ３ 前項（１１Ｄで＊＊
式（ｅ）のヒドロキシ酢酸誘導体の１・’１ｔｋｌｆｉ
／−ル５５ｄにとかし一５５°ｃ〜−５０°Ｃに冷却し
オゾン０３ｔ−吹き込む。４５分後には反応が完了した
。その後１５分間空気を流して０３ を除去、酢酸エ
チルの１６０ａｇｔ−ゆっくりと加え、ＮａＨ３Ｏ３（
１７Ｆ）の３２０ｍｇ水溶液（水冷）の中にあけ分液し
た。水洗（３０ｄＸ３）し、鎖酸マグネシウムで乾燥後
に溶媒を除去した。
ル（ｍ／ｅ） ： ５２ｇ ＣＭ ）赤外ス
ペクトル（ヌジョール）： １７６５． １７２０
． １６３５ｃｒｆ’ＯＶ３ 前項（１１Ｄで＊＊
式（ｅ）のヒドロキシ酢酸誘導体の１・’１ｔｋｌｆｉ
／−ル５５ｄにとかし一５５°ｃ〜−５０°Ｃに冷却し
オゾン０３ｔ−吹き込む。４５分後には反応が完了した
。その後１５分間空気を流して０３ を除去、酢酸エ
チルの１６０ａｇｔ−ゆっくりと加え、ＮａＨ３Ｏ３（
１７Ｆ）の３２０ｍｇ水溶液（水冷）の中にあけ分液し
た。水洗（３０ｄＸ３）し、鎖酸マグネシウムで乾燥後
に溶媒を除去した。
１．７ｔの油状物を得た。この固体は次式％式％
で表わさする化合物である。
Ｍ 前ＪＪＯφで得た式（ｆ）の油状生成物の１．７
ｔを１７ｇ／！（１，）７−にトンＶＣとかし、このア
セトン浴液會、炭酸水素ナトリウム０２７０〜（３・２
２ミリモル）を含むメタノール（２９０ｓＺ）と水（，
５４ａｔ）との混液（−１１０）中に滴下する。滴下後
、室温にもどして３００分間反応せた（０滴下後の黄色
か淡黄色になる）’；；＃媒を除去し５、減圧下に２時
間乾燥エーテル５６−を加えて固化させる。固体音ろ取
した後に五酸化リン上で乾燥し、固体８８０ｍｇ′ｔ−
得た。ｍ、ｐ、 Ｉ ５５’Ｃ（分解）。収率９５憾。
ｔを１７ｇ／！（１，）７−にトンＶＣとかし、このア
セトン浴液會、炭酸水素ナトリウム０２７０〜（３・２
２ミリモル）を含むメタノール（２９０ｓＺ）と水（，
５４ａｔ）との混液（−１１０）中に滴下する。滴下後
、室温にもどして３００分間反応せた（０滴下後の黄色
か淡黄色になる）’；；＃媒を除去し５、減圧下に２時
間乾燥エーテル５６−を加えて固化させる。固体音ろ取
した後に五酸化リン上で乾燥し、固体８８０ｍｇ′ｔ−
得た。ｍ、ｐ、 Ｉ ５５’Ｃ（分解）。収率９５憾。
この生成物はシリカゲルＴＬＣで水飽和酢酸エチル−メ
タノール（３：Ｉ）で展開すると、Ｒｆ口Ｏ・：２を示
した。この生成物は次式 で表わされるナトリウム塩形の化合物、（すなわち表題
０（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ソジオカルボキシメトキシ）
−３−ペンシイルアばノーアヤチジノー２−オンである
。
タノール（３：Ｉ）で展開すると、Ｒｆ口Ｏ・：２を示
した。この生成物は次式 で表わされるナトリウム塩形の化合物、（すなわち表題
０（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ソジオカルボキシメトキシ）
−３−ペンシイルアばノーアヤチジノー２−オンである
。
ＮＭＲ（１）Ｍ！！０− ｄｄ ） ：δ４．１５ （
ｓ、２Ｈ） ４．６５ （ｄＪ−ξＬ １Ｂ）
５．２ （ｄＪ＃ 目 ＩＨ）７．３〜７．９
（５Ｈ） Ｌ９５ （ｂｓＩＨ） ９．１ （ｄＪ
＝ｇ ＩＨ）赤外、ｔ、へＩトル（Ｋｋ３ｒ） ：
３３００．、 １７５５． １７４０． １６４５
副−１ １０１（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３’−−ニトロ７ェニル
メトキシカルボニルー２′−オキサゾロピルオキ７）−
３−ベンゾイルアミノ−アゼチジン−２−オンの製造 前ＩＪＩ Ｋ） （Ｖ）で得た式管のナトリウム塩化合
物の５７〜（０・２ミリモル）をＴＨ１ＦＫ懸濁し、こ
の懸濁液に無水３ Ｎ −ＨＣＩジオキサン溶液６３μ
ｔ（ＨＣＩ普０・１９ミリモル）を水冷下に滴下する。
ｓ、２Ｈ） ４．６５ （ｄＪ−ξＬ １Ｂ）
５．２ （ｄＪ＃ 目 ＩＨ）７．３〜７．９
（５Ｈ） Ｌ９５ （ｂｓＩＨ） ９．１ （ｄＪ
＝ｇ ＩＨ）赤外、ｔ、へＩトル（Ｋｋ３ｒ） ：
３３００．、 １７５５． １７４０． １６４５
副−１ １０１（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３’−−ニトロ７ェニル
メトキシカルボニルー２′−オキサゾロピルオキ７）−
３−ベンゾイルアミノ−アゼチジン−２−オンの製造 前ＩＪＩ Ｋ） （Ｖ）で得た式管のナトリウム塩化合
物の５７〜（０・２ミリモル）をＴＨ１ＦＫ懸濁し、こ
の懸濁液に無水３ Ｎ −ＨＣＩジオキサン溶液６３μ
ｔ（ＨＣＩ普０・１９ミリモル）を水冷下に滴下する。
水冷下１５分反応した後、溶媒を除去、減圧下に充分に
乾燥後（６６ｍｇ）、 アセトニトリル３ｍｌを加え溶
解した。溶液會氷冷下投拌し、３６＊（０−２２ずを加
え、水冷下に４時間反応する。得られた反応液中に鉱、
次式 で表わされる活性アぐド（イイダソライド）か生成、含
有される。
乾燥後（６６ｍｇ）、 アセトニトリル３ｍｌを加え溶
解した。溶液會氷冷下投拌し、３６＊（０−２２ずを加
え、水冷下に４時間反応する。得られた反応液中に鉱、
次式 で表わされる活性アぐド（イイダソライド）か生成、含
有される。
上記の反応液に次式
で表ｔ＋すｔするマロン酸のモノ（ｐ−ニトロフェニル
メデル）エステルのマグネシウム塩の１２０ｑ（０・１
４ｉす％ル）を加え、水冷下に３０分間反応させ、次Ｋ
ｉｉ［温で２・５時間反応させると、２縦素伸長反応に
よ多反応液中に次式 ％式％ で示される表題化合物が生成される。
メデル）エステルのマグネシウム塩の１２０ｑ（０・１
４ｉす％ル）を加え、水冷下に３０分間反応させ、次Ｋ
ｉｉ［温で２・５時間反応させると、２縦素伸長反応に
よ多反応液中に次式 ％式％ で示される表題化合物が生成される。
上記の化合物を含む反応液を再び氷冷し、酢酸エチル５
ｍｌ加え０・５ Ｎ −ＨＣ／水溶液を４−滴下する（
−約２）。分液し、５ｍの水で洗い、５０嚢飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液（ｐ）１７〜＆ ＞ ｌ Ｏｄで洗い、水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮すると、８０
ＷＩＩＩの黄色油状物を得る。
ｍｌ加え０・５ Ｎ −ＨＣ／水溶液を４−滴下する（
−約２）。分液し、５ｍの水で洗い、５０嚢飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液（ｐ）１７〜＆ ＞ ｌ Ｏｄで洗い、水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮すると、８０
ＷＩＩＩの黄色油状物を得る。
この黄色油状物を酢酸エチルにとかし、シリカ・ゲル（
ワコーｒル） １．４ ｆのカラムに通し、クロロホル
ム２０ｍで展開する。その後、シリカグル・カラムをク
ロロη？ルムー酢酸エチル（１：ｌ）ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃ
ＯＣＤ３） ：２３．ｇ （１，２Ｈ） ４．５５
（ｓ、２Ｈ）４．８５ （ｄｄ Ｊ−εＪ−１１Ｈ）
５．３５ （３Ｈ） ７．４〜ｇ、５ （ＩＯＨ）マ
ススペクトル（ｒｙ・）： ４４１ （Ｍ”）赤外
スペクトル（ヌジトル）： ３３５０． ＋７７５
． １７４０゜１７２０、 １６４０国 （ハ） （３Ｒ，４Ｒ）−４−（’３’−ｐ−ニトロフ
ェニルメトキシカルボニル−３’、−シアソー２’−オ
キサクロピルオキシ）−３−ベンゾイルアミノ−アゼチ
ジン−２−オンの製造 前項（ロ）で得た式（ｊ）のβ−ケトエステル化合４に
＋０６７ａＩ（０，１５＜リモｘ、、）ｔ−アセトニト
リル６１ｋｌニドかし氷冷する。ｐ−カルボキシベンゼ
ンスルホンアジド４２〜（０−１８ンリ七ル）を加え攪
拌する。１０分後トリエチルアきン０７７μｔｃ０．５
２ミリモル）ｔ−滴下し、氷冷て１０分反応後室温で反
応する。５０分稜、析出する沈澱ｔ−Ｆ去しＶ液ｔ−濃
縮する。得られた固体をベンゼン−酢酸エテル（１：ｌ
）溶液にとかし、シリカ・グル（ワコーグル）１．６ｔ
のカラムにかけ、ペンヤンー酢酸ｚチル（＋ ： ＋
）１２）２０ｄ”ｔ’ＭｌｉＬ、７を後に、酢酸エテル
で治山した。溶出液から滴媒を除くと、次式 で表わされる表題のジアゾ化合物の６１ｗｔ１ｌ九ｍ＝
ｐ、Ｉ ６７°Ｃ（分解）、収率ε７優。この化合物は
７リカグルＴＬＣでペンヤンー酢酸エチル（１：１〕で
展開するとＲｆ −０，２２を示し九。
ワコーｒル） １．４ ｆのカラムに通し、クロロホル
ム２０ｍで展開する。その後、シリカグル・カラムをク
ロロη？ルムー酢酸エチル（１：ｌ）ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃ
ＯＣＤ３） ：２３．ｇ （１，２Ｈ） ４．５５
（ｓ、２Ｈ）４．８５ （ｄｄ Ｊ−εＪ−１１Ｈ）
５．３５ （３Ｈ） ７．４〜ｇ、５ （ＩＯＨ）マ
ススペクトル（ｒｙ・）： ４４１ （Ｍ”）赤外
スペクトル（ヌジトル）： ３３５０． ＋７７５
． １７４０゜１７２０、 １６４０国 （ハ） （３Ｒ，４Ｒ）−４−（’３’−ｐ−ニトロフ
ェニルメトキシカルボニル−３’、−シアソー２’−オ
キサクロピルオキシ）−３−ベンゾイルアミノ−アゼチ
ジン−２−オンの製造 前項（ロ）で得た式（ｊ）のβ−ケトエステル化合４に
＋０６７ａＩ（０，１５＜リモｘ、、）ｔ−アセトニト
リル６１ｋｌニドかし氷冷する。ｐ−カルボキシベンゼ
ンスルホンアジド４２〜（０−１８ンリ七ル）を加え攪
拌する。１０分後トリエチルアきン０７７μｔｃ０．５
２ミリモル）ｔ−滴下し、氷冷て１０分反応後室温で反
応する。５０分稜、析出する沈澱ｔ−Ｆ去しＶ液ｔ−濃
縮する。得られた固体をベンゼン−酢酸エテル（１：ｌ
）溶液にとかし、シリカ・グル（ワコーグル）１．６ｔ
のカラムにかけ、ペンヤンー酢酸ｚチル（＋ ： ＋
）１２）２０ｄ”ｔ’ＭｌｉＬ、７を後に、酢酸エテル
で治山した。溶出液から滴媒を除くと、次式 で表わされる表題のジアゾ化合物の６１ｗｔ１ｌ九ｍ＝
ｐ、Ｉ ６７°Ｃ（分解）、収率ε７優。この化合物は
７リカグルＴＬＣでペンヤンー酢酸エチル（１：１〕で
展開するとＲｆ −０，２２を示し九。
ＮＭｔｔ （ＣＤ３ＣＯＣＤ３） ： Ｊ ４．７５
（ｄｄ Ｊ＝８ Ｊ−Ｉ ＩＨ）４Ｊ （ｓ、２Ｈ）
５．２５ （ｄＪ＝ １１）Ｉ） ５．４ （ｓ、
２Ｈ） ７．４〜８．５（ＩＯＲ） 参考例２ 本例は参考例１（イ）（；）で用いた成体）のオキサゾ
リン誘導体から出発し、これにヒドロキシ酢険メチルエ
ステルを反応させ、さらＫ１１１１出の式（・）の？：
どロキン酢酸細導体に至る別の１ｌｌＩ製法のＮ？示す
。
（ｄｄ Ｊ＝８ Ｊ−Ｉ ＩＨ）４Ｊ （ｓ、２Ｈ）
５．２５ （ｄＪ＝ １１）Ｉ） ５．４ （ｓ、
２Ｈ） ７．４〜８．５（ＩＯＲ） 参考例２ 本例は参考例１（イ）（；）で用いた成体）のオキサゾ
リン誘導体から出発し、これにヒドロキシ酢険メチルエ
ステルを反応させ、さらＫ１１１１出の式（・）の？：
どロキン酢酸細導体に至る別の１ｌｌＩ製法のＮ？示す
。
（ａ）（（転）
（・）
前出の式（＆）のオキサゾリン誘導体５Ｆ（１−１ｆリ
モル）を酢酸エチル（５００ｄ）に溶解し、ヒドロキレ
酢酸メチルエステル（４０Ｊ）を加え、水冷・攪拌する
。この溶液にＯ〜ｓＧｃにて三フッ化ホウ累・エチルエ
ーテル複倉体（ＢＦｓ・１ｔ２０ ）（０・４ａｔ）’
ｉ加え３０分反応し、次いで室温にて２峙間反応する。
モル）を酢酸エチル（５００ｄ）に溶解し、ヒドロキレ
酢酸メチルエステル（４０Ｊ）を加え、水冷・攪拌する
。この溶液にＯ〜ｓＧｃにて三フッ化ホウ累・エチルエ
ーテル複倉体（ＢＦｓ・１ｔ２０ ）（０・４ａｔ）’
ｉ加え３０分反応し、次いで室温にて２峙間反応する。
反応液Ｋｌｌ水（２・５ｍ）、５０係食塩水（ｌｏｏｍ
）を加え、激しく＊拌後分液する。有機層を水洗（ｌｏ
ｏａｔ）、芒硝で乾燥後。
）を加え、激しく＊拌後分液する。有機層を水洗（ｌｏ
ｏａｔ）、芒硝で乾燥後。
ＩＩＩ細乾固すると上記の式（４の中間体（５，雫ｆ）
を得る。
を得る。
この中間体粗製物をアセトン（２００ｄ）Ｋｉｌｌ解し
、水冷下Ｉ Ｎ −ＮａＯＨ水＜ｑ・ｑａｔ＞を加え箇
時間反応する。次いでＩ Ｎ −ＨＣＩ水９・９−を加
え濃縮乾固し、残渣（６・２１）を水洗、乾燥すると式
（ｅ）の化合物（５・４ｆ）を得た。
、水冷下Ｉ Ｎ −ＮａＯＨ水＜ｑ・ｑａｔ＞を加え箇
時間反応する。次いでＩ Ｎ −ＨＣＩ水９・９−を加
え濃縮乾固し、残渣（６・２１）を水洗、乾燥すると式
（ｅ）の化合物（５・４ｆ）を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式 〔式中、Ａはアシル基を表わし、Ｒは水素１紘メトキシ
基を、Ｒはカルボキシル保護基を示す〕で表わされるジ
アゾ化合物をカルベン導入触媒と反応させて閉環するこ
とを特徴とする次式〔式中、ム、Ｒ及び８ は前記と同
じ意味をもつ〕の１−オキサ−１−デテアー３−オキシ
セファロスぼりン誘導体Ｏ製造法。 ８、次の一般式 〔式中、ムはアシル基を表わし、Ｒは水素又はメトキシ
−な、ｎＢカルボキシル保護基を示す〕で表わされるジ
アゾ化合物をカルベン導入触媒と反応させて閉環するこ
とにより次式 〔式中、ム ａ） 及びカ紘前記と同じ意味をもつ〕
の１−オ命サー１−デテアー３−オキシセツアロスーり
ン誘導体を生威し、さらにこＯ誘導体の３位ヒドロキシ
ル基をアルキル化剤と反応させることを特徴とする、次
の一般式 〔式中、Ａ、Ｒ’、Ｒ２は前記と同じ意味をもち、Ｒ３
は低級アルキル基を表わす〕の１−オΦサーｌ −デｆ
ア−３−アルコキシセフェム化合物の製造法。 ８、一般式（■）の化合物において、アクル基ムは式Ｒ
’Ｃ０−（但しＲ４はアルキル基）のアルカノイル基又
は式Ｒ’Ｃ０−（但しＲ４はアリール基、％ｌフェニル
基）のアロイル基又は式ｇ’ｃｏ−（（ａしＥｔ６
はアラルキｉ基、特にペンノル基またはフェノキシメチ
ル基）のアシル基である特許請求の範囲＃１４１項又は
第２項記載の方法。 ４、カルベン導入触媒拡大（ＩＩ）の化合物においてジ
アゾ基（”Ｎ２） が結合している炭素原子をカルベ
ンに転化できる物質、特にロノウム・アセテート、酸化
ロジウム又は酸化銀である咎許鮪求の範囲＃Ｉ１項又は
第２項記載の方法。 ５、次の一般式 〔式中、ム紘アシル基を表わし ｍｌ は水素又はメ
ト中シ基を、Ｒ２はカルボキシル保膜基を示す〕で表わ
されるジアゾ化合物。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56198466A JPS58103391A (ja) | 1981-12-11 | 1981-12-11 | １−オキサデチア−セフエム誘導体の製造法 |
| KR8205346A KR880002089B1 (ko) | 1981-12-11 | 1982-11-27 | 1-옥사데티아-세펨유도체의 제조방법 |
| PH28241A PH20594A (en) | 1981-12-11 | 1982-12-07 | Process for the production of 1-oxadethia-cephem derivatives and intermediates therefor |
| EP82111454A EP0081824B1 (en) | 1981-12-11 | 1982-12-10 | Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins |
| DE8282111454T DE3267837D1 (en) | 1981-12-11 | 1982-12-10 | Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56198466A JPS58103391A (ja) | 1981-12-11 | 1981-12-11 | １−オキサデチア−セフエム誘導体の製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1245205A Division JPH02174757A (ja) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | ４―置換―３―アミノ―アゼチジン―２―オン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58103391A true JPS58103391A (ja) | 1983-06-20 |
| JPH0222757B2 JPH0222757B2 (ja) | 1990-05-21 |
Family
ID=16391570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56198466A Granted JPS58103391A (ja) | 1981-12-11 | 1981-12-11 | １−オキサデチア−セフエム誘導体の製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0081824B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58103391A (ja) |
| KR (1) | KR880002089B1 (ja) |
| DE (1) | DE3267837D1 (ja) |
| PH (1) | PH20594A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5936684A (ja) * | 1982-08-24 | 1984-02-28 | Shionogi & Co Ltd | １−オキサセフアム化合物の製造方法 |
| EP0133670A3 (de) * | 1983-08-09 | 1985-12-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1592245A (en) * | 1976-08-09 | 1981-07-01 | Shionogi & Co | Intermediates for cephalosporin analogues |
| US4174316A (en) * | 1978-08-14 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
-
1981
- 1981-12-11 JP JP56198466A patent/JPS58103391A/ja active Granted
-
1982
- 1982-11-27 KR KR8205346A patent/KR880002089B1/ko active
- 1982-12-07 PH PH28241A patent/PH20594A/en unknown
- 1982-12-10 EP EP82111454A patent/EP0081824B1/en not_active Expired
- 1982-12-10 DE DE8282111454T patent/DE3267837D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0081824B1 (en) | 1985-12-04 |
| EP0081824A1 (en) | 1983-06-22 |
| PH20594A (en) | 1987-02-24 |
| JPH0222757B2 (ja) | 1990-05-21 |
| DE3267837D1 (en) | 1986-01-16 |
| KR840002402A (ko) | 1984-07-02 |
| KR880002089B1 (ko) | 1988-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69937076T2 (de) | Zwischenprodukte für die Herstellung von Imidazo-Pyridin-Derivate | |
| US3755333A (en) | Process for the preparation of vincamine | |
| JPS60214792A (ja) | ペナム酸エステル誘導体 | |
| JPS58103391A (ja) | １−オキサデチア−セフエム誘導体の製造法 | |
| SU558644A3 (ru) | Способ получени имидазолов или их солей | |
| IL39061A (en) | Method of preparing nitrobenzyl mesylates and tosylates | |
| US3284503A (en) | 2-cycloalkylmethylamino-benzhydrols and benzophenones | |
| JPS5980685A (ja) | Ｎ−低級アルカノイルグアニン誘導体およびそれを用いる方法 | |
| US4556513A (en) | Process for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins, and intermediate | |
| CN1982301B (zh) | 2',2'-二氟核苷及其中间体的制备方法 | |
| US3634416A (en) | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins | |
| JPH02174757A (ja) | ４―置換―３―アミノ―アゼチジン―２―オン | |
| US3903108A (en) | Production of 2-arylindoles | |
| KR970004048B1 (ko) | 비대칭형 3-메톡시메틸 세팔로스포린 유도체의 디아스테레오머의 분리방법 | |
| US4433142A (en) | Process for the preparation of 7-(2-amino-2-phenylacetamido) cephem derivatives | |
| US3221050A (en) | 2-cycloalkylcarbonylamido-5-halobenzophenones | |
| US4472576A (en) | Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins | |
| JPH072742A (ja) | ４−アミノ−３−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）アニリン硫酸塩の新規製造法 | |
| KR100360181B1 (ko) | 시사프라이드의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| JP2898029B2 (ja) | セフェム誘導体ジメチルホルムアミド溶媒和結晶 | |
| Cooper et al. | An Improved Synthesis of 4-Dimethyl-T-Butylsilyloxy-2-(2′-acetoxyethyl) Cyclopenten-1-one | |
| CA2006665C (en) | Process for purification of 1,2-bis (nicotinamido) propane | |
| KR830002204B1 (ko) | 카나마이신 a 유도체의 제조 방법 | |
| HU201073B (en) | Process for producing cristalline intermediates for antibiotics | |
| JPS6328075B2 (ja) |