JPH0222757B2

JPH0222757B2 -

Info

Publication number: JPH0222757B2
Application number: JP56198466A
Authority: JP
Inventors: Masashi Shibahara; Tsuneo Okonogi; Yasushi Murai; Shunzo Fukatsu; Taro Niida; Tadashi Wakazawa
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1981-12-11
Filing date: 1981-12-11
Publication date: 1990-05-21
Also published as: JPS58103391A; PH20594A; EP0081824A1; KR880002089B1; KR840002402A; DE3267837D1; EP0081824B1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は１−オキサデチア−セフエム誘導体の
新規な製造法に関する。さらに詳しく述べると、
本発明は新らたに合成された新規のカルボキシ基
を保護された４−（3′−カルボキシ−3′−ジアゾ
−2′−オキサプロピルオキシ）−３−アシルアミ
ノ−アゼチジン−２−オン誘導体を閉環させるこ
とによりオキサセフアロスポリン母核を合成する
新規な方法に関する。次式で示されるオキサセフアロスポリン母核を有する
化合物は広範囲の抗菌力を有する抗生物質として
知られ、その母核の合成法も種々報告されてい
る。その一つは(1)特開昭49−133594号公報に開示
されている如くアミノ酸を出発原料とした全合成
法である。他方、(2)特開昭53−25551号公報や特
開昭53−121787号公報等に開示されている様に、
ペニシリンを出発原料として用いて環拡大する方
法などがある。特開昭53−25551号の方法は、次式の母核を１〜６結合の箇所で閉環する方法、また
特開昭53−121787号の方法は３−４結合の箇所で
閉環する方法である。これらの先行技術はペニシ
リン由来の炭素結合を多く残して閉環するため工
程数が極めて多く複雑な反応である等の不利な点
がある。本発明者らは、上記の従来法に伴う欠点がない
オキサセフアロスポリン母核の形成法を開発する
ために鋭意研究を重ねた。そして、その研究の結
果、次式に示されるカルボキシ基が保護されて
いる４−（3′−カルボキシ−3′−ジアゾ−2′−オキ
サプロピルオキシ）−３−アシルアミノ−アゼチ
ジン−２−オン〔式中、Ａはアルカノイル基又はアロイル基の
如きアシル基、R²はカルボキシル保護基である〕
を新規化合物として合成することに成功し、しか
もこの化合物の４位側鎖における3′位炭素をカ
ルベンに転化させるような物質（カルベン導入触
媒と称する）を作用させると、ジアゾ基（＝N₂）
が遊離されて3′位炭素がカルベンになり且つアゼ
チジノン核の１位窒素原子と結合するようにして
閉環することを発見した。この発見に基づいて本
発明は完成された。本発明の方法においては、式のアゼチジノン
誘導体をカルベン導入触媒で処理することにより
閉環反応を行うものであり、アゼチジノン環の環
拡大方式でオキサセフアロスポリン母核を形成さ
せるものではあるが、この母核の４〜５位の箇所
で閉環が起きた点で特開昭53−25551号又は特開
昭53−121787号の閉環法と明確に異なる。しか
も、本発明の方法においては、ペニシリン分子起
源の炭素の中で化学的、立体化学的又抗菌力発現
に必須なβ−ラクタム環の炭素のみを利用しセフ
エム環に必要な他の炭素は外部より導入しカルベ
ン導入反応により閉環させる点で独特であり、こ
のような反応がオキサセフアロスポリン母核の合
成に応用された例はない。要約すると、第一の本発明は、次の一般式〔式中、Ａはアシル基を表わし、R¹は水素又
はメトキシ基を、R²はカルボキシル保護基を示
す〕で表わされるジアゾ化合物をカルベン導入触
媒と反応させて閉環することを特徴とする次式〔式中、Ａ，R¹及びR²は前記と同じ意味をも
つ〕の１−オキサ−１−デチア−３−オキシセフ
アロスポリン誘導体の製造法を要旨とする。本発明の方法で製造された式の誘導体の３位
ヒドロキシル基をアルキル化剤と反応させると、
次の一般式〔式中、Ａ，R¹，R²は前記と同じ意味をもち、
R³は低級アルキル基を表わす〕の１−オキサ−
１−デチア−３−アルコキシセフエム化合物が製
造できる。次に本発明の方法の実施について説明する。本発明の方法で出発化合物として用いられる式
のジアゾ化合物におけるアシル基Ａは、式
R⁴CO−（但しR⁴はアルキル基、特にC_1〜4のアル
キル基）のアルカノイル基又は式R⁵CO−（但し
R⁵はアリール基、特にフエニル基であり、反応
に関与しない不活性の置換基、例えばニトロ基を
有してもよい）のアロイル基又は式R⁶CO−（但
しR⁶はアラルキル基、例えばフエニル−低級ア
ルキル基、特にベンジル基又はフエノキシ低級ア
ルキル基、特にフエノキシメチル基でありうる）
のアシル基であることができる。アシル基Ａの好
ましい例には、ベンゾイル基、フエニルアセチル
基またはフエノキシアセチル基がある。基R₁は水素原子あるいはメトキシ基であるこ
とができる。メトキシ基はα位にあるのが好まし
い。さらに式のジアゾ化合物における3′位炭素原
子に結合しているカルボキシル基は保護されてい
ることが必要であり、この保護には、公知のカル
ボキシル保護基のうちから適当に選択される。こ
の目的に適するカルボキシル保護基R²の例には、
ｔ−ブチル基、ジクロロエチル基などのアルキル
基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、フエナシル、ジフエニルメチルなど
のアラルキル基がある。弱酸性下であるいは還元
的条件下容易に脱離できるものが好ましい。例え
ば、ジフエニルメチル基又はｐ−ニトロフエニル
メチル基の如き置換又は非置換アラルキル基が便
利である。本発明の方法における式のジアゾ化合物の閉
環反応で用いられるカルベン導入触媒には、例え
ばロジウムアセテート、酸化ロジウムまたは酸化
銀などがあり、ロジウムアセテートが最適であ
る。この閉環反応は有機溶媒、例えば酢酸エチ
ル、THF、ジオキサンなどに出発化合物をと
かし、この溶液中でカルベン導入触媒を作用させ
ることにより行われる。反応温度は好ましくは０
〜100℃、特に30〜70℃で30分〜１時間反応させ
ればよい。上記の閉環反応で一般式の１−オキサ−１−
デチア−３−オキシセフアロスポリン誘導体が生
成されるが、これは比較的不安定であるから単離
し難い。こうして得られる一般式の化合物は、第二の
本発明の方法では、単離することなく３位ヒドロ
キシル基をアルキル化されてアルコキシル基にさ
れる。これには、一般に用いられるアルキル化剤
としてジアゾアルカンが用いられる。メチル化剤
としては例えばジアゾメタン等、またエチル化剤
としてはジアゾエタンが用いられ、これらアルキ
ル化剤は常法にて上記の有機溶媒中で反応されれ
ばよい。反応温度は０〜50℃がよい。なお、所望ならば、さらに式の化合物の４位
における保護されたカルボキシル基（−COOR₂）
は、常法の脱護法例えば弱酸分解により保護基
R₂を脱離できる。こうして得られた一般式の化合物の精製には
β−ラクタム化合物の通常の精製法が用いられ
る。一般式の化合物はR₁がα−メトキシ基の場
合はアシルアミノ基（AHN−）はβ位にある。一方R₁が水素の場合は、アシルアミノ基
（AHN−）はα又はβ位の何れかにある。アシ
ルアミノ基がβ位の化合物は常法によりアシル交
換を施すことにより、抗菌力を有する有用な物
質、例えば特開昭53−112895号公報などに開示さ
れている物質に誘導できる。また、アシルアミノ
基がα位にある場合は常法により７位のα−メト
キシ化を伴うアシルアミノ基のβ位への転換反応
を行い、さらにアシル交換することにより抗菌力
のある物質へ誘導できる。次に本発明の方法で出発化合物として用いられ
る一般式のジアゾ化合物の調製法について説明
する。この式の化合物は、後記の参考例に示される
ように、オキサゾリン誘導体とグリセリン又はヒ
ドロキシ酢酸アルキルエステルとを素原料として
用いて数工程で作られた次の一般式〔式中、Ｒはフエニル基、フエニルメチル基又
はフエノキシメチル基を示し、R¹は水素又はメ
トキシ基を示し、Ｍはアルカリ金属を示す〕で表
わされる化合物から更に数段階を経て合成でき
る。化合物における３位アシルアミノ基
（RCONH−）が本法で使用すべき出発ジアゾ化
合物における対応のアシルアミノ基（AHN
−）と一致していないときは、既知のアシル交換
反応で所望の、適当なアシルアミノ基AHN−を
導入することによつて次式の化合物にする。そしてこの式′の化合物を中
和により対応の遊離酸の形にし、さらに４位側鎖
の末端カルボキシル基を活性化する。その後、例
えばマロン酸モノエステルのアルカリ金属（又は
アルカリ土類金属）塩又は酢酸エステル・アニオ
ン等を反応させ２炭素伸長させることにより、次
の一般式（式中、Ｒ，R¹は前述の意味を有し、R²はカ
ルボキシル基の保護基を示す）で表わされる化合
物を得る。さらにこの化合物をアジド化合物と
反応させ次の一般式（式中Ｒ，R¹およびR²は前述の意味を有す）
で表わされるジアゾ化合物を得る。前述の原料化合物調製の段階において、一般式
の化合物からの化合物への各反応はワンポツ
ト（one−pot）方式で行い得るもので先づ有機
溶媒例えばアセトニトリル、THFなどの溶媒中
で化合物′を鉱酸、例えば塩酸、硫酸などで中
和することにより遊離酸とし、続いて４位側鎖に
おける末端カルボキシル基を活性カルボン酸誘導
体にする。この活性化法は公知の方法例えば混合
酸無水物法、酸ハライド法、活性イミダゾライド
法などで行いうる。この際、例えばカルボジイミ
ダゾールを用いる場合の反応温度は０〜５℃で１
〜２時間反応させればよい。次いで、上記溶媒中で、活性化された化合物
′について、２炭素伸長させて式の化合物を
生成させる反応を行うが、これに用いられる２炭
素伸長試薬は例えばマロン酸モノエステル・アニ
オン、酢酸エステル・アニオン、またはメルドラ
ム酸誘導体アニオンなどである。この際の反応温
度は５−20℃で反応時間は３〜４時間が好適であ
る。一般式の化合物から一般式のジアゾ化合物
を生成するジアゾ化反応に用いられるアジド化合
物は次式（式中、R⁷は水素、カルボキシル基又はC_1〜9
アルキル基を示す）の芳香族スルホン酸アジドが
適している。特に好ましいものはR⁷がカルボキ
シル基の化合物である。このジアゾ化反応は一般
式の化合物を有機溶媒例えばアセトニトリル、
ジオキサン、THFなどに溶解し、０〜30℃にて、
上記アジド化剤を加え撹拌下に反応しついで有
機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニ
リン等を滴下し反応を完結させる。次に本発明の方法を実施例について説明する
が、これに限定されるものでない。なお、本法で
用いられる原料ジアゾ化合物の調整例を参考例
で示す。実施例１（6R，7R）−７−ベンゾイルアミノ−３−メ
トキシ−１−オキサ−１−デチア−４−ｐ−ニ
トロフエニルメトキシカルボニル−３−セフエ
ムの合成次式のジアゾ化合物、すなわち（3R，4R）−４−
（3′−ｐ−ニトロフエニルメトキシカルボニル−
3′−ジアゾ−2′−オキサプロピルオキシ）−３−
ベンゾイルアミノ−アゼチジン−２−オン（後記
の参考例１参照）の30mg（0.064ミリモル）と酢
酸ロジウム（Rh（OAc）₂）の0.4mgを６mlの酢酸
エチルに懸濁し、N₂ガスを20分通す。45〜48℃
で加熱する。加熱中に出発物質は徐々に溶液とな
る、45〜48℃で30分間反応させた。反応液中に
は、閉環反応で生成した次式の化合物が含まれる。なお、上記の反応液を氷冷し、さらに0.1ミリ
モル／mlのジアゾメタンを含むエチルエーテル溶
液の６mlを加える。氷冷下５分間反応し、室温で
15分間反応する。次に反応液をろ過し、溶媒を除去すると、33mg
の黄色物を得る。この黄色物をクロロホルムに溶
解しシリカ・ゲル（ワコーゲル）660mgのクロマ
トグラフイにかけ、クロロホルム10mlで展開後、
クロロホルム−酢酸エチル（10：１）で溶出し、
溶媒を留去すると、結晶17mgを得た。収率58％，
m.p.192〜193℃、この結晶はシリカゲルTLCで
展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル（１：１）で展開
するとRf＝0.33を示した。 NMR（CDCl₃）：δ3.8（s.3H）4.5（ABq.2H）4.9
（dd Ｊ＝8.1 1H）5.05（d.J＝１ 1H）5.35
（ABq 2H）6.85（ｄＪ＝８ 1H）7.3〜
8.2（9H）。マススペクトル（ｍ／ｅ）：439（M⁺）赤外スペクトル（ヌジヨール）：1790，1705，
1640cm^-1。上記の生成物は次式で示される表題化合物であると同定された。参考例１（3R，4R）−４−（3′−ｐ−ニトロフエニルメ
トキシカルボニル−3′−ジアゾ−2′−オキサプ
ロピルオキシ）−３−ベンゾイルアミノ−アゼ
チジン−２−オンの合成 (イ) （3R，4R）−４−（ソジオカルボキシメトキ
シ）−３−ベンゾイルアミノ−アゼチジン−２
−オンの製造 (i) 次式（但しΦ＝フエニル基）で示されるオキサゾ
リン誘導体、すなわちベンツヒドリル３−メチ
ル−２− 〔（1R，5S）−３−フエニル−７−
オキソ−４−オキサ−２，６−ジアザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−イ
ル〕ブト−２−エノエイト（参考文献J.Chem.
Soc.Perkin Ｉ，1975，1932に記載されてあ
る）の4.52ｇ（10ミリモル）を酢酸エチル500
mlにとかし、グリセリン

【式】の8.3ｇ（90ミリモル）を加え氷冷下撹拌した。０〜５℃で三弗化
ホウ素・エチルエーテル複合体（BF₃・Et₂O）
の0.4mlを加え30分間反応させ、室温にもどし
26〜28℃で2.5時間反応する。氷冷下に重曹水
を25ml加え、分液し、50％食塩水50mlで２回、
水50mlで１回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、
溶媒除去すると5.26ｇの泡沫状固体を得る。この固体は次式で表わされる化合物よりなる。 (ii) 上記の泡沫状固体の5.26ｇをテトラヒドロフ
ラン（THF）の200mlにとかし、その溶液に対
して、過沃素酸ナトリウムNaIO₄の2.44ｇ
（11.5ミリモル）を1N−H₂SO₄114mlにとかし
た液を氷冷下滴下する。０〜５℃で20分間反応
し、室温にもどし３時間反応する。反応液を氷
冷し、酢酸エチル１、水600mlの中に空け分
液する。水層は100ml酢酸エチルで再抽出した。
有機層を合わせて飽和NaHCO₃水溶液100mlで
洗浄、水洗（200ml×３）し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒除去した。4.92ｇの固体を得
た。この固体をベンゼンにとかし、シリカゲル
（ワコーゲル）98ｇのカラムに通し、このシリ
カ・カラムをベンゼン−酢酸エチル（３：１）
で溶出し、溶出液から溶媒を留去すると、次式で表わされるアルデヒド体の2.2ｇを得た。収
率40.4％。このアルデヒド体はシリカゲル
TLC.上でベンゼン−酢酸エチル（１：１）で
展開するとRf0.33を示した。 NMR（CDCl₃）：δ2.0（s.3H）2.25（s.3H）4.25
（s.2H）4.8（d.J＝8.1H）5.1（s.1H）6.85
（s.1H）7.0〜7.7（15H）9.5（s.1H）マススペクトル（ｍ／ｅ）：512（M⁺）なお、上記のシリカ・カラムをベンゼン−酢
酸エチル（１：１）で溶出し、その溶出液から
溶媒を留去すると、副成した次式の化合物（グリセリンが２級アルコールとして
反応した生成物）の360mg（収率6.6％）が得ら
れた。 (iii) 前頁(ii)で得られた式(c)のアルデヒト体の3.74
ｇ（7.23ミリモル）を37mlのアセトンに溶解
し、氷冷下０〜５℃でCrO₃−H₂SO₄溶液（0.7
ミリモル／ml）の2.4mlをゆつくり滴下する
（約10分）。15分間反応後、室温にもどし15分間
反応させた。氷冷下、0.96mlのメタノールを加
え10分間撹拌、酢酸エチル280ml、飽和食塩水
140mlを加えて分液した。50％飽和食塩水70ml
で２回洗い、水洗（70ml×２）、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後溶媒を除去した。3.44ｇの結
晶を得た。エチルエーテル約50mlでスラリーに
して洗いエーテルを除くと3.0ｇの結晶を得る。
m.p.167〜167.5℃。収率79％。この生成物はシ
リカゲルTLC.で水飽和酢酸エチル−メタノー
ル（３：１）で展開すると、Rf＝0.33を示し
た。この生成物は次式で表わされるヒドロキシ酢酸誘導体である。 NMR（CDCl₃）：δ2.0（s.2H）2.2（s.2H）4.1
（ABq.2H）4.75（d.J＝8.1H）5.1（s.1H）
6.8（s.1H）7.0〜7.7（15H）マススペクトル（ｍ／ｅ）：528（M⁺）赤外スペクトル（ヌジヨール）：1765，1720，
1635cm^-1 (iv) 前頁(iii)で得た式(e)のヒドロキシ酢酸誘導体の
1.7ｇをメタノール55mlにとかし−55℃〜−50
℃に冷却しオゾンO₃を吹き込む。45分後には
反応が完了した。その後15分間空気を流して
O₃を除去、酢酸エチルの160mlをゆつくりと加
え、NaHSO₃（17ｇ）の320ml水溶液（氷冷）
の中にあけ分液した。水洗30ml×３）し、硫酸
マグネシウムで乾燥後に溶媒を除去した。1.7
ｇの油状物を得た。この生成物は次式で表わされる化合物である。 (v) 前頁(iv)で得た式(f)の油状生成物の1.7ｇを17
mlのアセトンにとかし、このアセトン溶液を、
炭酸水素ナトリウムの270mg（3.22ミリモル）
を含むメタノール（290ml）と水（5.8ml）との
混液（PH10）中に滴下する。滴下後、室温にも
どして30分間反応させた（滴下後の黄色が淡黄
色になる。）溶媒を除去し、減圧下に２時間乾
燥エーテル50mlを加えて固化させる。固体をろ
取した後に五酸化リン上で乾燥し、固体880mg
を得た。m.p.155℃（分解）。収率95％。この生
成物はシリカゲルTLCで水飽和酢酸エチル−
メタノール（３：１）で展開すると、Rf＝0.12
を示した。この生成物は次式で表わされるナトリウム塩形の化合物、（すな
わち表題の（3R，4R）−４−（ソジオカルボキ
シメトキシ）−３−ベンゾイルアミノ−アゼチ
ジン−２−オンである。 NMR（DMSO−d₆）：δ4.15（s.2H）4.65（dJ＝
8.1H）5.2（dJ≒１ 1H）7.3〜7.9（5H）
8.95（bs1H）9.1（dJ＝８ 1H）赤外スペクトル（KBr）：3300，1755，1740，
1645cm^-1 (ロ) （3R，4R）−４−（3′−ｐ−ニトロフエニル
メトキシカルボニル−2′−オキサプロピルオキ
シ）−３−ベンゾイルアミノ−アゼチジン−２
−オンの製造前頁(イ)(v)で得た式（ｇ）のナトリウム塩化合物
の57mg（0.2ミリモル）をTHFに懸濁し、この懸
濁液に無水3N−HClジオキサン溶液63μl（HCl量
0.19ミリモル）を氷冷下に滴下する。氷冷下15分
反応した後、溶媒を除去、減圧下に充分に乾燥後
（66mg）、アセトニトリル３mlを加え溶解した。溶
液を氷冷下撹拌し、36mg（0.22ミリモル）のカル
ボニルジイミダゾール

【式】を加え、氷冷下に４時間反応する。得られた反応液中に
は、次式で表わされる活性アミド（イミダゾライド）が生
成、含有される。上記の反応液に次式で表わされるマロン酸のモノ（ｐ−ニトロフエニ
ルメチル）エステルのマグネシウム塩の120mg
（0.24ミリモル）を加え、氷冷下に30分間反応さ
せ、次に室温で2.5時間反応させると、２炭素伸
長反応により反応液中に次式で示される表題化合物が生成される。上記の化合物を含む反応液を再び氷冷し、酢酸
エチル５ml加え0.5N−HCl水溶液を４ml滴下す
る（PH約２）。分液し、５mlの水で洗い、50％飽
和NaHCO₃水溶液（PH７〜８）10mlで洗い、水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮する
と、80mgの黄色油状物を得る。この黄色油状物を酢酸エチルにとかし、シリ
カ・ゲル（ワコーゲル）1.4ｇのカラムに通し、
クロロホルム20mlで展開する。その後、シリカゲ
ル・カラムをクロロホルム−酢酸エチル（１：
１）で溶出し、β−ケトエステルの形の式（ｊ）
の表題化合物42mlを単離した。m.p.151〜153℃。
収率47％。 NMR（CD₃COCD₃）：δ3.8（s.2H）4.55（s.2H）
4.85（dd Ｊ＝８Ｊ＝１ 1H）5.35（3H）
7.4〜8.5（10H）マススペクトル（ｍ／ｅ）：441（M⁺）赤外スペクトル（ヌジヨール）：3350，1775，
1740，1720，1640cm^-1 (ハ) （3R，4R）−４−（3′−ｐ−ニトロフエニル
メトキシカルボニル−3′−ジアゾ−2′−オキサ
プロピルオキシ）−３−ベンゾイルアミノ−ア
ゼチジン−２−オンの製造前頁(ロ)で得た式（ｊ）のβ−ケトエステル化合
物の67mg（0.15ミリモル）をアセトニトリル６ml
にとかし氷冷する。ｐ−カルボキシベンゼンスル
ホンアジド42mg（0.18ミリモル）を加え撹拌す
る。10分後トリエチルアミンの77μl（0.52ミリモ
ル）を滴下し、氷冷で10分反応後室温で反応す
る。50分後、析出する沈澱を去し液を濃縮す
る。得られた固体をベンゼン−酢酸エチル（１：
１）混合物にとかし、シリカ・ゲル（ワコーゲ
ル）1.6ｇのカラムにかけ、ベンゼン−酢酸エチ
ル（１：１）の20mlで展開した後に、酢酸エチル
で溶出した。溶出液から溶媒を除くと、次式で表わされる表題のジアゾ化合物の61mgを得た。
m.p.167℃（分解）、収率87％。この化合物はシリ
カゲルTLCでベンゼン−酢酸エチル（１：１）
で展開するとRf＝0.22を示した。 NMR（CD₃COCD₃）：δ4.75（dd Ｊ＝８Ｊ＝１
1H）4.8（s.2H）5.25（dJ＝１ 1H）5.4
（s.2H）7.4〜8.5（10H）赤外スペクトル（ヌジヨール）：3300，2170，
1780，1773，1720cm^-1 参考例２本例は参考例１(イ)(i)で用いた式(a)のオキサゾリ
ン誘導体から出発し、これにヒドロキシ酢酸メチ
ルエステルを反応させ、さらに前出の式(e)のヒド
ロキシ酢酸誘導体に至る別の調整法の例を示す。前出の式(a)のオキサゾリン誘導体５ｇ（1.1ミ
リモル）を酢酸エチル（500ml）に溶解し、ヒド
ロキシ酢酸メチルエステル（40ml）を加え、氷
冷、撹拌する。この溶液に０〜５℃にて三フツ化
ホウ素・エチルエーテル複合体（BF₃・Et₂O）
（0.4ml）を加え30分反応し、次いで室温にて２時
間反応する。反応液に重曹水（2.5ml）、50％食塩
水（100ml）を加え、激しく撹拌後分液する。有
機層を水洗（100ml）、芒硝で乾燥後、濃縮乾固す
ると上記の式（ｌ）の中間体（5.9ｇ）を得る。この中間体粗製物をアセトン（200ml）に溶解
し、氷冷下1N−NaOH水（9.9ml）を加え１時間
反応する。次いで1N−HCl水9.9mlを加え濃縮乾
固し、残渣（6.2ｇ）を水洗、乾燥すると式（ｅ）
の化合物（5.4ｇ）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式〔式中、Ａはアシル基を表わし、R¹は水素又
はメトキシ基を、R²はカルボキシル保護基を示
す〕で表わされるジアゾ化合物をカルベン導入触
媒と反応させて閉環することを特徴とする次式〔式中、Ａ，R¹及びR²は前記と同じ意味をも
つ〕の１−オキサ−１−デチア−３−オキシセフ
アロスポリン誘導体の製造法。２一般式の化合物において、アシル基Ａは式
R⁴CO−（但しR⁴はアルキル基）のアルカノイル
基又は式R⁵CO−（但しR⁵はアリール基）のアロ
イル基又は式R⁶CO−（但しR⁶はアラルキル基）
のアシル基である特許請求の範囲第１項記載の方
法。３カルベン導入触媒は式の化合物においてジ
アゾ基（＝N₂）が結合している炭素原子をカル
ベンに転化できる物質、特にロジウム・アセテー
ト、酸化ロジウム又は酸化銀である特許請求の範
囲第１項記載の方法。