JPH02174757A - ４―置換―３―アミノ―アゼチジン―２―オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−オキサゾチア−セフェム誘導体の合成に有
用である新規の中間体としての４−（３’−保護力ルボ
キシ−３′−ジアゾ−２′−オキサプロピルオキシ）−
３−アシルアミノ−アゼチジン−２−オン誘導体に関す
る。特に、この中間体化合物は、オで示されるオキサセ
ファロスポリン母核を有する化合物は広範囲の抗菌力を
有する抗生物質として知られ、その母核の合成法も種々
報告されている。その一つは（１）特開昭４９−１３３
５９４号公報に開示されている如くアミノ酸を出発原料
とした全合成法である。他方、（２）特開昭５３−２５
５５１号公報や特開昭５３−１２１７８７号公報等に開
示されている様に、ペニシリンを出発原料として用いて
環拡大する方法などがある。

特開昭５３−２５５５１号の方法は、次式の母核を１〜
６結合の箇所で閉環する方法、また特開昭５３−１２１
７８７号の方法は３−４結合の箇所で閉環する方法であ
る。これらの先行技術はペニシリン由来の炭素結合を多
く残して閉環するため工程数が橘めて多く複雑な反応で
ある等の不利な点がある。

本発明者らは、上記の従来法に伴う欠点がないオキサセ
ファロスポリン母核の形成法を開発するために鋭意研究
を重ねた。そして、その研究の結果、次式（１）に示さ
れるカルボキシ基が保護されている４−（３’−力ルボ
キシ−３′−ジアゾ−２′−オキサプロピルオキシ）−
３−アシルアミノ−アゼチジン−２−オン 〔式中、Ａはアルカノイル基又はアロイル基の如きアシ
ル基、Ｒ２はカルボキシル保護基である〕を新規化合物
として合成することに成功し、しかもこの化合物（りの
４位側鎖における３′位炭素をカルベンに転化させるよ
うな物質（カルベン導入触媒と称する）を作用させると
、ジアゾ基（＝Ｎ、）が遊離されて３′位炭素がカルベ
ンになり且つアゼチジノン核の１位窒素原子と結合する
ようにして閉環することを発見した。この発見に基づい
て本発明は完成された。

本発明による、式（１）のアゼチジノン誘導体をカルベ
ン導入触媒で処理すると、閉環を起すものであり、こう
してアゼチジノン環が環拡大する方式でオキサセファロ
スポリン母核を形成させるものである。この際、オキサ
セファロスポリン母核の４〜５位の箇所で閉環が起きた
点で特開昭５３−２５５５１号又は特開昭５３−１２１
７８７号の閉環法と明確に異なる。しかも、本発明の中
間体化合物を用いると、ペニシリン分子起源の炭素の中
で化学的、立体化学的、また抗菌力発現に必須なβ−ラ
クタム環の炭素のみを利用し、セフェム環に必要な他の
炭素は外部より導入しカルベン導入反応により閉環でき
る点で独特であり、このような反応がオキサセファロス
ポリン母核の合成に応用された例はない。

従って、本発明によると、新規な中間体化合物として１
次の一般式 〔式中、Ａはアシル基を表わし、Ｒ１は水素又はメトキ
シ基を、Ｒ２はカルボキシル保護基を示す〕で表わされ
る４−（３’−置換力ルボニル−３′−ジアゾ−２′−
オキサプロピルオキシ）−３−アシルアミノ−アゼチジ
ン−２−オンが提供される。

上記の式（１）のジアゾ化合物をカルベン導入触媒と反
応させて閉環すると、次式 〔式中、Ａ、Ｒ’及びＲ２は前記と同じ意味をもつ〕の
１−オキサ−１−デチアー３−オキシセファ０スポリン
誘導体が製造できる。また、式（ＩＩ）の１−オキサ−
１−デチアー３−オキシセファロスポリン誘導体の３位
ヒドロキシル基をアルキル化剤と反応させると、次の一
般式 〔式中、Ａ、Ｒ”、　Ｒ”は前記と同じ意味をもち、Ｒ
３は低級アルキル基を表わす〕のｌ−オキサ−１−デチ
アー３−アルコキシセフェム化合物を製造できる。この
式（■）又は（ＩＩＩ）の１−オキサゾチアセフェム化
合物は、その３位と、７位アミノ基とを修飾することに
よって、本出願人の出願に係る特開昭５４−１４１２９
７号（特公平１−２０１５６号）に示されるｌ−オキサ
ゾチアセファロスポリン類を合成するのに原料として有
用である。

次に本発明の実施について説明する。

本発明による式（１）のジアゾ化合物におけるアシル基
（Ａ）は、式Ｒ’　ＣＯ−（但しＲ４はアルキル基、特
にＣ１〜４のアルキル基）のアルカノイル基又は式Ｒ’
Ｃ０−（但しＲ５はアリール基、特にフェニル基であり
、反応に関与しない不活性の置換基１例えばニトロ基を
有してもよい）のアロイル基又は式Ｒ’　ＣＯ−（但し
ＲＧはアラルキル基、例えばフェニル−低級アルキル基
、特にベンジル基又はフェノキシ低級アルキル基、特に
フェノキシメチル基でありうる）のアシル基であること
ができる。アシル基（Ａ）の好ましい例には、ベンゾイ
ル基、フェニルアセチル基またはフェノキシアセチル基
がある。

基Ｒ１は水素原子あるいはメトキシ基であることができ
る。メトキシ基はα位にあるのが好ましい。

さらに本発明による式（１）のジアゾ化合物における３
′位炭素原子に結合しているカルボキシル基は保護され
ていることが必要であり、この保護には、公知のカルボ
キシル保護基のうちから適当に選択される。この目的に
適するカルボキシル保護基（Ｒ２）の例には、ｔ−ブチ
ル基、ジクロロエチル基などのアルキル基：ベンジル、
ρ−二トロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フェナシ
ル、ジフェニルメチルなどのアラルキル基がある。弱酸
性下であるいは還元的条件下容易に脱離できるものが好
ましい。例えば、ジフェニルメチル基又はＰ−ニトロフ
ェニルメチル基の如き置換又は非置換アラルキル基が便
利である。

本発明による式（１）のジアゾ化合物の閉環反応で用い
られるカルベン導入触媒には、例えばロジウムアセテー
ト、酸化ロジウムまたは酸化銀などがあり、ロジウムア
セテートが最適である。この閉環反応は有機溶媒、例え
ば酢酸エチル、Ｔ　ＨＦ、ジオキサンなどに出発化合物
（［１）をとかし、この溶液中でカルベン導入触媒を作
用させることにより行われる１反応温度は好ましくは０
〜１００℃、特に３０〜７０℃で３０分〜１時間反応さ
せればよい。

上記の閉環反応で一般式（■）の１−オキサ−１−一デ
チアー３−オキシセファ０スポリン誘導体が生成される
が、これは比較的不安定であるから単離し難い。

こうして得られる一般式（Ｉｌ）の化合物は、単離する
ことなく３位ヒドロキシル基をアルキル化されてアルコ
キシル基にされる。これには、一般に用いられるアルキ
ル化剤としてジアゾアルカンが用いられる。メチル化剤
としては例えばジアゾメタン等、またエチル化剤として
はジアゾエタンが用いられ、これらアルキル化剤は常法
にて上記の有機溶媒中で反応させればよい。

反応温度は０〜５０℃がよい。

こうして得られた一般式（ｍ）の化合物の精製には　β
−ラクタム化合物の通常の精製法が用いられる。−数式
（ＩＩＩ）の化合物はＲ８がα−メトキシ基の場合はア
シルアミノ基（ＡＨＮ−）はβ位にある。一方、Ｒ工が
水素の場合は、アシルアミノ基（ＡＨＮ−）はα又はβ
位の何れかにある。アシルアミノ基がβ位の化合物は常
法によりアシル交換を施すことにより、抗菌力を有する
有用な物質。

例えば特開昭５３−１１２８９５号公報などに開示され
ている物質に誘導できる。また、アシルアミノ基がα位
にある場合は常法により７位のα−メトキシ化を伴うア
シルアミノ基のβ位への転換反応を行い、さらにアシル
交換することにより抗菌力のあるｌ−オキサゾチア−セ
フェム抗生物質へ誘導できる。

次に本発明による一般式（１）のジアゾ化合物の調製法
について説明する。

この式（りの化合物は、後記の参考例に示されるように
、オキサゾリン誘導体とグリセリン又はヒドロキシ酢酸
アルキルエステルとを素原料として用いて数工程で作ら
れた次の一般式〔式中、Ｒはフェニル基、フェニルメチ
ル基又はフェノキシメチル基を示し、Ｒ１は水素又はメ
トキシ基を示し、Ｍはアルカリ金属を示す〕で表わされ
る化合物から更に数段階を経て合成できる。化合物（Ｉ
Ｖ）における３位アシルアミノ基（ＲＣＯＮＩＩ−）が
本発明のジアゾ化合物（１）における対応のアシルアミ
ノ基（ＡＨＮ−）と一致していないときは、既知のアシ
ル交換反応で所望の、適当なアシルアミノ基ＡＨＮ−を
導入することによって次式 の化合物にする。そしてこの式（■′）の化合物を中和
により対応の遊離酸の形にし、さらに４位側鎖の末端カ
ルボキシル基を活性化する。その後、例えばマロン酸モ
ノエステルのアルカリ金属（又はアルカリ土類金属）塩
又は酢酸エステル・アニオン等を反応させて２炭素伸長
させることにより、次の一般式 （式中、Ｒ，Ｒ”は前述の意味を有し、Ｒ２はカルボキ
シル基の保護基を示す）で表わされる化合物を得る。さ
らにこの化合物（Ｖ）をアジド化合物と反応させ次の一
般式 （式中、Ｒ，Ｒ”およびＲ１は前述の意味を有す）で表
わされるジアゾ化合物を得る。

前述の式（１）のジアゾ化合物の！Ｉｌｌの段階におい
て、一般式（ＩＶ）の化合物から（Ｖ）の化合物への各
反応はワンポット（ｏｎｅ　−ｐｏｔ）方式で行い得る
もので、先づ有機溶媒例えばアセトニトリル、ＴＨＦな
どの溶媒中で化合物（■′）を鉱酸、例えば塩酸、硫酸
などで中和することにより遊離酸とし、続いて４位側鎖
における末端カルボキシル基を活性カルボン酸誘導体に
する。この活性化法は公知の方法例えば混合酸無水物法
、酸ハライド法。

活性イミダゾライド法などで行いうる。この際、例えば
カルボジイミダゾールを用いる場合の反応温度は０〜５
℃で１〜２時間反応させればよい。

次いで、上記溶媒中で、活性化された化合物（■′）に
ついて、２炭素伸長させて式（Ｖ）の化合物を生成させ
る反応を行うが、これに用いられる２炭素伸長試薬は例
えばマロン酸モノエステル・アニオン、酢酸エステル・
アニオン、またはメルドラム酸誘導体アニオンなどであ
る。この際の反応温度は５〜２０℃で３〜４時間が好適
である。

一般式（Ｖ）の化合物から一般式（１）のジアゾ化合物
を生成するジアゾ化反応に用いられるアジド化合物は次
式 ％式％（） （式中、Ｒ７は水素、カルボキシル基又は（Ｃ１〜、）
アルキル基を示す）の芳香族スルホン酸アジドが適して
いる。特に好ましいものはＲ７がカルボキシル基の化合
物である。このジアゾ化反応は一般式（Ｖ）の化合物を
有機溶媒例えばアセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦな
どに溶解し、０〜３０℃にて、上記アジド化剤（ＶＩ）
を加え攪拌下に反応しついで有機塩基、例えばトリエチ
ルアミン、ジメチルアニリン等を滴下し反応を完結させ
る。

次に本発明の一般式（１）のジアゾ化合物の製造例を実
施例について説明するが、これに限定されるものでない
、なお、本発明による一般式（りのジアゾ化合物を閉環
する反応例を参考例で示す。

１胤旌よ （３Ｒ，４Ｒ）−４−（３’−ｐ−ニトロフェニルメト
キシカルボニル−３′−ジアゾ−２′−オキサプロピル
オキシ）−３−ベンゾイルアミノ−アゼチジン−２−オ
ンの合成（イ）　（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ソジオカルポ
キシメトキシ）−３−ベンゾイルアミノ−アゼチジン−
２−オンの製造（＋）次式 （但しｐｈ＝フェニル基である。以下、同様）で示され
るオキサゾリン誘導体、すなわちベンツヒドリル　３−
メチル−２−（（Ｉｎ、５Ｓ）−３−フェニル−７−オ
キソ−４−オキサ−２，６−ジアザビシクロ（３，２，
０）ヘプト−２−エン−６−イル〕ブドー２−エンエイ
ト（参考文献「Ｊ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　　Ｉ　、Ｊ　１
９７５．１９３２に記載されである）の４．５２ｇ（１
０ミリモル）を酢酸エチル５０〇−ｇにとかし、グリセ
リン の８．３ｇ　　（９０ミリモル）を加え水冷下に攪拌し
た。

０〜５℃で三弗化ホウ素・エチルエーテル複合体（ＢＦ
、・Ｅｔ、０）の０．４ｍｆｉを加え３０分間反応させ
、室温にもどし２６〜２８℃で２．５時間反応する。水
冷下に重曹水を２５ｉ＋ｆｌ加え、分液し、５０％食塩
水５０ａ＋ｆｌで２回、水５０ｔＱで１回洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥。

溶媒除去すると５．２６ｇの泡沫状固体を得る。

この固体は次式 で表わされる化合物よりなる。

（ｉ）上記の泡沫状固体の５．２６ｇをテトラヒドロフ
ラン（Ｔ）ＩＦ）の２００ｍｆｌにとかし、その溶液に
対して。

過沃素酸ナトリウムＮａＩＯ４の２．４４ｇ（１１，５
ミリモル）をｌＮ−１（，５０４１１４ｍＭにとかした
液を水冷上滴下する。

０〜５℃で２０分間反応し、室温にもどし３時間反応す
る０反応液を水冷し、酢酸エチルＩＱ、水６００■Ｑの
中に空は分液する。水層は１００■Ｑ酢酸エチルで再抽
出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ，水溶液１０
０ｔＱで洗浄、水洗（２００■ＱＸ３）Ｌ、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒除去した。４．９２ｇの固体を得
た。

この固体をベンゼンにとかし、シリカゲル（ワコーゲル
）９８ｇのカラムに通し、このシリカ・カラムをベンゼ
ン−酢酸エチル（３：１）で溶出し、溶出液から溶媒を
留去すると、次式 で表わされるアルデヒド体の２．２ｇを得た。収率４０
．４％、このアルデヒド体はシリカゲルＴＬＣ，上でベ
ンゼン−酢酸エチル（１：１）で展開するとＲｆＯ０３
３を示した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＭ３）　：６２．０（ｓ、３）１）　　
２．２５（ｓ、３）１）４．２５（ｓ、２Ｈ）　　４．
８（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ）　　５．１（ｓ、ＩＨ）６．８
５（ｓ、１）ｌ）　　７．０〜７．７（１５）１）　　
９．５（ｓ、１Ｉｌ）マススペクトル（飄／ｅ）　：　
５１２（Ｍ”）なお、上記のシリカ・カラムをベンゼン
−酢酸エチル（１：　１）で溶出し、その溶出液から溶
媒を留去すると、副成した次式 の化合物（グリセリンが２級アルコールとして反応した
生成物）の３６０ｍｇ　（収率６．６％）が得られた。

（ｉ）前項（Ｄで得られた式（ｃ）のアルデヒド体の３
．７４ｇ（７，２３ミリモル）を３７１のアセトンに溶
解し、水冷下０〜５℃でＣｒＯ，−Ｈ２Ｓｏ４溶液（０
，７ミリモル／＋＋＋Ｑ）の２．４ｇｍＱをゆっくり滴
下する（約１０分）。１５分間反応後、室温にもどし１
５分間反応させた。水冷下、０．９６ｍ１２のメタノー
ルを加え１０分間攪拌、酢酸エチル２８０ｄ、飽和食塩
水１４０ｍＱを加えて分液した。５０％飽和食塩水１０
ｍｍで２回洗い、水洗（７０＋＋＋Ｑ　ｘ　２　）、硫
酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を除去した。

３．４４ｇの結晶を得た。エチルエーテル約５０ｍ１ｌ
でスラリーにして洗いエーテルを除くと３．０ｇの結晶
を得る。ｍ、ｐ、１６７〜１６７．５℃。収率７９％。

この生成物はシリカゲル几Ｃ１で水飽和酢酸エチル−メ
タノール（３：１）で展開すると、Ｒｆ＝０．３３を示
した。この生成物は次式 で表わされるヒドロキシ酢ｒ！ａ誘導体である。

ＮＭＲ（ＣＤＣＭ、）　：δ２．０（ｓ、２１１）　　
２．２（ｓ、２）１）　　４．１（ＡＢｑ。

２Ｈ）　　４．７５（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ）　　５．１（
ｓ、ＩＨ）６．８（ｓ、ＩＨ）　　７．０〜７．７（１
５１（）マススペクトル（ｍ／ｅ）　：　５２８（Ｍ”
）赤外スペクトル（ヌジョール）　：　１７６５．１７
２０゜１６３５ｃｎ＋ （ｆｆ）前項（ｉ）で得た式（ｅ）のヒドロキシ酢酸誘
導体の１．７ｇをメタノール５５ｍ１２にとかし、−５
５℃〜−５０℃に冷却しオゾン０．を吹き込む。４５分
後には反応が完了した。その後１５分間空気を流してＯ
ｌを除去、酢酸エチル（７）１６０ｍＵをゆっくりと加
え、ＮａＨＳＯ３（１７ｇ）の３２０ｍＱ水溶液（氷冷
）の中にあけ分液した。水洗（３０ｍ１２　Ｘ　３　）
　Ｌ、、、硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を除去した
。１．７ｇの油状物を得た。この生成物は次式 酢酸エチル−メタノール（３：１）で展開すると、Ｒｆ
＝０．１２を示した。この生成物は次式で表わされる化
合物である。

（曾）前項（りで得た式（ｆ）の油状生成物の１．７ｇ
を１７朧Ｑのアセトンにとかし、このアセトン溶液を、
炭酸水素ナトリウムの２７０＋ｉｇ（３，２２ミリモル
）を含むメタノール（２９０ｍ１２）と水（５，８ｒＲ
Ｑ）との混液（ｐＨ１Ｏ）中に滴下する。滴下後、室温
にもどして３００分間反応せた（滴下後の黄色が淡黄色
になる）、　ｌｓ媒を除去し、減圧下に２時間乾燥エー
テル５０ｍＱを加えて固化させる。固体をろ取した後に
五酸化リン上で乾燥し、固体８８０１１ｇを得た。　ｍ
、ｐ、１５５℃（分解）。収率９５％、この生成物はシ
リカゲルＴＬＣで水飽和で表わされるナトリウム塩形の
化合物、　（すなわち表題の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ソ
ジオカルポキシメトキシ）−３−ベンゾイルアミノ−ア
ゼチジン−２−オンである。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ４．１５（ｓ、２ｔｌ
）　　４．６５（ｄ、Ｊ＝８，１）１）５．２（ｄ、Ｊ
白１．ＩＨ）　　７．３〜７．９（５Ｈ）８．９５（ｂ
ｓｌＨ）　　９．１（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ）赤外スペクト
ル（にＢｒ）　：　３３００．１７５５．１７４０゜１
６４５ｃ−一１ （ロ）　　（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３’−ｐ−ニトロフ
ェニルメトキシカルボニル−２７−オキサプロピルオキ
シ）−３−ベンゾイルアミノ−アゼチジン−２−オンの
製造前項（イ）（マ）で得た式（ｇ）のナトリウム塩化
合物の５７ｍｇ（０，２ミリモル）をＴＨＦに懸濁し、
この懸濁液に無水３Ｎ−ＩＩＣＱジオキサン溶液６３μ
Ｑ（ＩＩｃＱ量０．１９ミリモル）を水冷下に滴下する
。水冷下１５分反応した後、溶媒を除去、減圧下に充分
に乾燥後（６６Ｂ）、アセトニトリル３ｍＱを加え溶解
した。溶液を水冷下撹拌し、３６ｍｇ（０，２２ミリモ
ル）のカルボ４時間反応する。得られた反応液中には１
次式で表わされる活性アミド（イミダゾライド）が生成
、含有される。

上記の反応液に次式 で表わされるマロン酸のモノ（ｐ−ニトロフェニルメチ
ル）エステルのマグネシウム塩の１２０＋ｓｇ（０，２
４ミリモル）を加え、水冷下に３０分間反応させ、次に
室温で２．５時間反応させると、２炭素伸長反応により
反応液中に次式 で示される表題化合物が生成される。

上記の化合物を含む反応液を再び水冷し、酢酸エチル５
ｍ１ｌ加え０．５Ｎ−ＮＣＲ水溶液を４ｍＲ滴下する（
ｐＨ約２）、、分液し、５ｍｆｌの水で洗い、５０％飽
和ＮａＨＣＯ，水溶液（ｐＨ７〜８　）１０ｓ＋Ｒで洗
い、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮すると
８０ｍｇの黄色油状物を得る。

この黄色油状物を酢酸エチルにとかし、シリカ・ゲル（
ワコーゲル）１．４ｇのカラムに通し、クロロホルム２
０＠Ｑで展開する。その後、シリカゲル・カラムをクロ
ロホルム−酢酸エチル（１：　ｌ）で溶出し、β−ケト
エステルの形の式（ｊ）の表題化合物４２ｍｇを単離し
たｒａ、ｐ、　１５１〜１５３℃、収率４７％。

ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、）　：６３．８（ｓ、２Ｈ）
　　４．５５（ｓ、２Ｈ）４．８５（ｄｄ、ｊ＝８　ｊ
＝１．１）１）　　５．３５（３）１）７．４〜８．５
（ＩＯＨ） マススペクトル（履／ｅ）　：　４４１（Ｍ”）赤外ス
ペクトル（ヌジョール）　：　３３５０．１７７５．１
７４０゜１７２０、１６４０ｃｉ＋−” （ハ）　（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３’−Ｐ−二トロフェ
ニルメトキシ力ルボニル−３′−ジアゾ−２′−オキサ
プロピルオキシ）−３−ベンゾイルアミノ−アゼチジン
−２−オンの製造前項（Ｇ）で得た式（ｊ）のβ−ケト
エステル化合物の６７１１１ｇ（０，１５ミリモル）を
アセトニトリル６ｍＲにとかし水冷する。ｐ−力ルボキ
シベンゼンスルホンアジド４２ｍｇ（０，１８ミリモル
）を加え攪拌する。１０分後トリエチルアミンの７７μ
Ｑ（０，５２ミリモル）を滴下し、水冷で１０分後反応
後室温で反応する。５０分間、析出する沈澱を濾去し濾
液を濃縮する。得られた固体をベンゼン−酢酸エチル（
１：　１）ｉ４液にとかし、シリカ・ゲル（ワコーゲル
）１．６ｇのカラムにかけ、ベンゼン−酢酸エチル（１
：　１）の２０ＩＩＩｆｌで展開した後に、酢酸エチル
で溶出した。溶出液から溶媒を除くと５次式 で表わされる表題のジアゾ化合物の６１ｍｇを得た。

ｍ、ｐ、　１６７℃（分解）、収率８７％、この化合物
はシリカゲルＴＬＣでベンゼン−酢酸エチル（１：１）
で展開するとＲｆ＝０．２２を示した。

ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、）　：δ４，７５（ｄｄ、Ｊ
＝８　Ｊ＝１．ＬＨ）４．８（ｓ、２）１）　　５．２
５（ｄ、Ｊ＝１．ＩＨ）　　５．４（ｓ、２Ｈ）７．４
〜８．５（ＩＯＨ） 赤外スペクトル（ヌジョール）：３３００．２１７０．
１７ｇ０゜１７７３、１７２０ｃｏ−’ 去】１１λ 本例は参考例１　（イ）（ｉ）で用いた式（ａ）のオキ
サゾリン誘導体から出発し、これにヒドロキシ酢酸メチ
ルエステルを反応させ、さらに前出の式（ｅ）のヒドロ
キシ酢酸誘導体に至る別の調製法の例を示す。

前出の式（ａ）のオキサゾリン誘導体５ｇ（１，１ミリ
モル）を酢酸エチル（５００ｍＡ）に溶解し、ヒドロキ
シ酢酸メチルエステル（４０＋ｓＱ）を加え、水冷、攪
拌する。この溶液に０〜５℃にて三フフ化ホウ素・エチ
ルエーテル複合体（ＢＦ、　４ｔ、Ｏ）　（０，４ｍ１
２）を加え３０分反応し、次いで室温にて２時間反応す
る０反応液に重曹水（２，５ｍＱ）、５０％食塩水（１
００１１ｕ）を加え、激しく攪拌後分液する。有機層を
水洗（ｌｏＯｓＭ）　。

芒硝で乾燥後、濃縮乾固すると上記の式（Ｑ）の化合物
（５，９ｇ）を得る。

この化合物（Ｑ）の粗製物をアセトン（２００ｍ１２）
に溶解し、氷冷下ｌＮ−Ｎａ０１１水（９，９＋＋＋１
２）を加え１時間反応する。次いでｌＮ−ＨＣｆ１水９
．９＋Ｒを加え濃縮乾固し、残渣（６，２ｇ）を水洗、
乾燥すると式（、）の化合物（５，４ｇ）を得た。

歩Ａｊす＝ （６Ｒ，７Ｒ）−７−ペンゾイルアミノー３−メトキシ
−１−オキサ−１−デチアー４−Ｐ−ニトロフェニルメ
トキシカルボニル−３−セフェムの合成 （イ）次式 のジアゾ化合物、すなわち（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３’
−ｐ−二トロフェニルメトキシ力ルボニル−３′−ジア
ゾ−２′−オキサプロピルオキシ）−３−ベンゾイルア
ミノ−アゼチジン−２−オン（実施例１（ハ）の生成物
）の３０Ｂ（０，０６４ミリモル）と酢酸ロジウム（Ｒ
ｈ　（ＯＡｃ）２）の０．４１ｇを６ｍＱの酢酸エチル
に懸濁し、Ｎ２ガスを２０分通す、４５〜４８℃で加熱
する。加熱中に出発物質は徐々に溶液となる、４５〜４
８℃で３００分間反応せた。

反応液中には、閉環反応で生成した次式の化合物が含ま
れる。

（ロ）上記の反応液を氷冷し、さらに０．１ミリモル／
ｙａＱのジアゾメタンを含むエチルエーテル溶液の６ｍ
Ｑを加える。水冷下５分間反応し、室温で１５分間反応
する。

次に反応液をろ過し、溶媒を除去すると、３３Ｂの黄色
物を得る。この黄色物をクロロホルムに溶解しシリカ・
ゲル（ワコーゲル）　６６０Ｉ１ｇのりａマドグラフィ
にかけ、クロロホルム１０−Ｑで展開後、クロロホルム
−酢酸エチル（１０：１）で溶出し、溶媒を留去すると
、結晶１７Ｂを得た。収率５８％、ｍ、ｐ。

１９２〜１９３℃、この結晶はシリカゲルＴＬＣで展開
溶媒ベンゼン−酢酸エチル（１：１）で展開するとＲｆ
＝０．３３を示した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）　：　δ３．８（ｓ、３）１）　
　４．５（ＡＢｑ、２）１）４．９（ｄｄ、Ｊ＝８．１
．１）１）　　５．０５（ｄ、Ｊ＝１．１）１）５．３
５（ＡＢｑ、２Ｈ）　　６．８５（ｄ、Ｊ＝ａ、ＬＨ）
７．３〜Ｌ２（９）１） マススペクトル（ｍ／ａ）　：　４３９（Ｐ）赤外スペ
クトル（ヌジョール）　：　１７９０．１７０５゜１６
４０ｃｍ−” 上記の生成物は次式 で示される表題化合物であると同定された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａはアシル基を表わし、Ｒ＾１は水素又はメト
   キシ基を、Ｒ＾２はカルボキシル保護基を示す〕で表わ
   される４−（３′−置換カルボニル−３′−ジアゾ−２
   ′−オキサプロピルオキシ）−３−アシルアミノ−アゼ
   チジン−２−オン。