KR810001938B1 - 데아세톡시 세팔로스포린 유도체의 제조 방법 - Google Patents

데아세톡시 세팔로스포린 유도체의 제조 방법 Download PDF

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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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내용 없음.

Description

데아세톡시 세팔로스포린 유도체의 제조 방법
본 발명은 구조식(Ⅱ)의 7－ADCA 에스테르와 구조식(Ⅲ)의 옥사졸론 유도체를 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 데아세톡시 세팔로 스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식중 X는 수소 또는 하이드록시기이다.
본 발명의 목적물인 (Ⅰ)화합물은 당 분야에 알려진 공지의 항생물질로서 그람 양성 및 음성균에 강력한 항균력을 나타내는 우수한 세팔로 스포린 유도체이며 본 발명의 목적은 가장 경제적인 방법으로 (Ⅰ)화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 출발 물질로서 이용되는 (Ⅱ) 혼합물은 본 분야 전문가에게는 잘 알려져 있는 물질이며 본 발명의 방법은 종래의 세팔로 스폴린 유도체 제조 방법에서 야기되는 여러가지 어려운 제조 조건, 즉 산 에스테르로써 파라니트로벤질, 2, 2, 2－트리클로로 에틸, t－부틸을 사용하는 경우 파라니트로 벤질은 수소를 압력하에서 사용해야 하고 2, 2, 2－트리클로로 에틸, t－부틸은 보호기 제거시 격렬한 조건이 필요하는 등과 활성화 단계에서 산클로라이드와 산 무수물의 강한 흡습성으로 인한 최종 생성물에의 불순물 흡입등의 허다한 단점을 보완한 것으로 (Ⅲ)과 같은 옥사졸론 유도체를 이용함으로써 공정상의 단점을 탈피하고, 아미노기와 카복실기를 동시에 보호하고, 활성화 하며 생성된 N－벤조일 보호기와 산 에스테르를 한 단계에 제거함으로써 간편하게 고순도로 목적물을 얻을 수 있는 것이다. 종래의 (Ⅰ)화합물 제조방법으로는 다음과 같은 방법이 알려져 있다.
1) 미국 Squibb 사의 우레이도 아세틸 세팔로스포린 제조방법(J. of Antibioics, 546(1976) 아미노－옥사졸론 하이드로클로라이드를 사용한 방법이 다른 어떠한 제조방법 보다 수율 순도등 모든 면에서 가장 좋다고 알려져 있다.
Figure kpo00002
2) 7－아세토 아세트아미도 세팔로스포린 제조방법 (특허공보 79－222호, 일본 무전제약) 디케텐을 사용함으로써 부반응이 없이 간편하고 최종 생성물을 합성하였다.
Figure kpo00003
본 발명자는 상기한 바와 같이 종래의 제조 방법에 있어서 야기되고 있는 여러가지 문제점 즉, 종래의 방법에 의한 세파드록실 합성은 수율이 현저하게 낮으며 생산을 위한 시설비 투자가 과다하게 들 뿐 아니라 수소 압력하에 사용할 경우, 폭발할 위험성을 내포하고 있으며 t－부틸기의 제거가 힘들며 특히 산클로라이드와 산무수물의 수분에서 불안정으로 인하여 최종 생성물을 얻기가 어려우며, 산에스테르 화물의 합성이 평형 반응으로 인하여 반응성이 낮으며 원가면에서 고가이므로 경제성이 없다는 점을 해결하기 위하여 많은 실험을 실시한 결과 아실화 반응시(Ⅲ)과 같은 옥사졸론 유도체를 이용함으로써 제조 공정상 간편하고 고순도의 목적물을 얻을 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었는데 이를 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 반응식을 기재하면 다음과 같다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기 구조식중 X는 수소 또는 하이드록시기이다.
상기 화학반응에서와 같이 구조식(Ⅲ)의 옥사졸론은 D(-)페닐글리신 또는 D(－)－P－하이드록시 페닐글리신으로 부터 아미노기를 벤조일기로 보호한 다음 아세틱 안하이드라이드로 환화하고, 감압하에서 농축하면 쉽게 얻을 수 있다. 또한 본원의 발명에서는 7－ADCA의 다른 에스테르, 즉 디니트로벤질, 2, 2, 2－트리클로르에틸, t－부틸 에스테르 등 보다는 디페닐 메틸 에스테르를 사용하는 것이 최종단계에서 N－벤조일기와 디페닐 메틸기를 더욱 간편하게 동시에 제거할 수 있다는 것도 발명하였다.
다음 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 잘 설명해 준다.
[실시예 1]
2, 4－디페닐－2－옥사졸린－5－온의 제조
35.0gm(0.14몰)의 분말 D(－)－N－벤조일페닐글리신을 16밀리리터(0.68몰)의 무수아세틱 안하이드라이드와 섭씨 60도에서 약 15분간 교반한다. 생성된 물, 초산 그리고 남은 아세틱 안하이드라이드를 감압하에서 제거한다.
잔유물을 극소량의 벤젠에 용해시키고 남은 용액을 석유 에테르로 용액이 혼탁할 때까지 가하고 낮은 온도(-78도)에서 결정화하면 거의 무색 바늘 모양의 2, 4－디페닐－2－옥사졸린－5－온(27.1gm, 81%)이 얻어진다. 융점 : 104－105
IR(KBr) : 1818 cm-1( C=O ), 1790, 1749cm-1(약한피크) 1645cm-1( C=N ) NMR(CDC13) : 5.47(S, 1H 벤질수소) 6.8－7.7(m, 8H 방향족수소) 7.8－8.2(m, 2H 방향족수소)
원소분석(C15H11NO2)
계 산 치 : C 75.93, H 4.67, N 5.90
실 측 치 : C 75.90, H 4.63, N 5.73
[실시예 2]
4－하이드록시페닐－2－페닐－2－옥사졸린－5－온의 제조
실시예 1과 같은 방법으로 출발물질을 27.1gm(0.10몰)의 D(－)－N－벤조일－P－하이드록시 페닐글리신을 사용하여 4－하이드록시페닐－2－페닐－2－옥사졸린－5－온(16.4gm, 65%)을 얻었다.
융점 : 172－4도
IR(KBr) : 3245 cm-1(페놀, OH) 1820cm-1( C=)O, 1649cm-1( C=N )
NMR(CDC13) : 5.45(S, 1H 벤질수소) 7.0－7.4(m, 5H 방향족수소) 7.8－8.2(m, 4H 방향족수소) 8.50(bs, 1H 페놀수소)
원소분석(C15H11NO3)
계 산 치 : C 71.14, H 4.38, N 5.53
실 측 치 : C 71.08, H 4.51, N 5.24
[실시예 3]
7－D(－)－(
Figure kpo00006
－아미노－
Figure kpo00007
－페닐) 아세트아미도－3－메틸－3－세펨－카르복실산의 제조
무수테트라하이드로푸란 25밀리리터의 무수디클로로메탄 25밀리리터에 3.04gm(0.01몰)의 디페닐메틸－7－아미노－3－메틸－3－세펨카르복실레이트를 용해시킨 다음 드라이아이스－아세톤조에서 －20－(－)30도로 냉각시킨 다음 3.28gm(0.012몰)의 2, 4－디페닐－2－옥사졸린－5－온을 25밀리리터의 디클로로 메탄에 용해시킨 용액을 천천히 30분에 적가하고 이 온도에서 3시간 동안 교반하고 실온에서 2시간 더 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔유물을 에틸아세테이트와 물을 넣은 다음 에틸아세테이트로 수회 추출하고 합한 에틸아세테이트 층을 물, 탄산수소나트륨, 포화염화나트륨으로 세척하고 건조, 농축하고 디클로로메탄과 석유 에테르로 결정화하면 디페닐메틸 7－D(－)－(
Figure kpo00008
－N-벤질아미노－
Figure kpo00009
－페닐) 아세트아미도－3－메틸－3－세펨－4－카르복실레이트 4.10gm을 얻는다.
이것을 아니솔 8밀리리터에 용해시키고 트리플루오로 아세틱산 40밀리리터를 0－5도에서 교반하면서 적가하고, 반응 혼합물은 약 15분 동안 교반한 다음 진공에서 감압 증발시킨다. 잔유물에 에틸아세테이트와 물을 가하고 진탕시킨 다음 에틸아세테이트를 버리고, 수용액 층을 6N HC1로 pH3.0까지 산성화한 다음 에텔아세테이트로 여러번 추출한 다음 합한 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다.
생성된 것을 에테르로 분쇄시켜 미황색의 고체 2.08gm을 얻고 생성된 고체를 90 : 10 : 3의 클로로포름; 메타놀 : 개미산을 이용하여 실리카겔 100그람상에서 크로마토그라피로 분리한 다음 약 25밀리리터의 물에 녹인 다음 pH가 5.5가 될 때까지 IR－45－엠브라이트수지와 염기성 이온 교환수지폴리스티렌수지와 함께 교반한 후 수지를 여과하여 여과액을 밤새 라이오필라이즈시켜 Pka 5.3－8인 제목 화합물 1.68gm을 얻는다.
IR(KBr) : 3320, 3270cm-1(NH) 1755cm-1( C=O ), 1649(산), 1587(아미드)
NMR(DMSO－d6) : δ2.12(S, 3H, C3메틸) 3.30, 3.44(ABq, 2H, 18Hz, C2수소) 5.02(d, 1H J=5Hz, C6수소), 5.32(S, 1H 벤질수소), 5.68(dd, 1HJ=5Hz 8Hz, C7 수소), 7.3－7.5(m, 5H 방향족수소), 9.06(d, 1H J=8HzNH)
원소분석(C16H17N3O4S)
계 산 치 : C 55.32, H 4.93, N 12.99
실 측 치 : C 55.15, H 5.17, N 11.80
[실시예 4]
7－D(－)－(
Figure kpo00010
－아미노－
Figure kpo00011
－P－하이드록시페닐)－아세트아미도－3－메틸－3－세펨－4－카르복실산의 제조
실시예 3과 같은 방법으로 4－하이드록시페닐－2－페닐－2－옥사졸론－5－온(2.53gm, 0.01몰)을 사용하여 1.48gm의 7－D(－)－(
Figure kpo00012
－아미노－
Figure kpo00013
－ρ－하이드록시페닐)－아세트아미도－3－메틸－3－세펨－4－카르복실산을 얻는다.
IR(KBr) : 3340, 3295cm-1(NH) 1758cm-1(락탐), 1700cm-1(산), 1602cm-1(아미드)
NMR(DMSO－d6) : 2.15(S, 3H, C3메틸수소), 3.38, 3.54(ABq, 2H, J=18Hz, C2수소), 4.99(d, 1H J=5Hz, C6,수소), 5.21(s, 1H 벤질수소), 5.57(dd, 1HJ=5Hz 8Hz, C7, 수소), 7.28, 7.42(2d, 4H 방향족수소), 8.75(d, 1H J=8Hz, NH 수소)
원소분석(C16H17N3O5S H2O)
계산치 : C 50.38, H 4.49, N 11.02
실측치 : C 50.13, H 4.62, N 10.74
이상에서와 같이 본 발명은 7－ADCA 디페닐메틸 에스테르와 구조식(Ⅲ)과 같은 옥사졸론을 반응시켜 데아세톡시 세팔로 스포린 유도체를 제조함으로서
Figure kpo00014
－아미노기의 보호와 카르복실기의 활성화를 동시에 성취할 수 있으며 제조공정상 생성된 N－벤조일 보호기와 산 에스테르를 동시에 제거함으로써, 간편하게 고순도의 목적물을 얻을 수 있는 이점을 가지고 있다.

Claims (1)

  1. 본문에서 상술한 바와 같이 구조식(Ⅲ)의 7－ADCA의 디페닐메틸 에스테르를 구조식(Ⅲ)의 옥사졸론 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 데아세톡시 세팔로스포린 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00015
    상기 구조식중 X는 수소 또는 하이드록시기이다.
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