JPH0859662A - Ｎ−９置換グアニン化合物の調製 - Google Patents
Ｎ−９置換グアニン化合物の調製Info
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- JPH0859662A JPH0859662A JP7197844A JP19784495A JPH0859662A JP H0859662 A JPH0859662 A JP H0859662A JP 7197844 A JP7197844 A JP 7197844A JP 19784495 A JP19784495 A JP 19784495A JP H0859662 A JPH0859662 A JP H0859662A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ガンシクロビル及びアシクロビルを含む抗ウ
イルス性Ｎ−９置換グアニン化合物を調製する効率的か
つ選択的な方法を見いだすこと。 【解決手段】 式（４）（式中、Ｒ2 は、低級アルキ
ル；Ｒ3 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、
Ｒ4 は、低級アルキル）である）の化合物を製造する方
法であって、選択的アルキル化触媒の存在下に、式
（２）（式中、Ｚ1 は、水素又はＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ；Ｚ
2 は、水素又はＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ；Ｚ3 は水素又はＲ5
Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ；Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、独立して、低級
アルキルであるが、ただし、Ｚ1 、Ｚ2 及びＺ3 の少な
くとも一つは、Ｒ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ）の化合物又は化合物
の混合物を、式（３）（式中、Ｒ2 及びＲ3 は上記と同
義）の化合物と接触させることを特徴とする方法。 【化３６】
イルス性Ｎ−９置換グアニン化合物を調製する効率的か
つ選択的な方法を見いだすこと。 【解決手段】 式（４）（式中、Ｒ2 は、低級アルキ
ル；Ｒ3 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、
Ｒ4 は、低級アルキル）である）の化合物を製造する方
法であって、選択的アルキル化触媒の存在下に、式
（２）（式中、Ｚ1 は、水素又はＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ；Ｚ
2 は、水素又はＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ；Ｚ3 は水素又はＲ5
Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ；Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、独立して、低級
アルキルであるが、ただし、Ｚ1 、Ｚ2 及びＺ3 の少な
くとも一つは、Ｒ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ）の化合物又は化合物
の混合物を、式（３）（式中、Ｒ2 及びＲ3 は上記と同
義）の化合物と接触させることを特徴とする方法。 【化３６】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗ウイルス性Ｎ−
９置換グアニン化合物の合成方法に関する。
９置換グアニン化合物の合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】プリン及び関連のヌクレオシドの合成Ｎ
−置換誘導体の多くが有意な抗ウイルス性を示すことが
証明されている。もっとも顕著なものは、Ｎ−９アルキ
ル化生成物である、９−〔（１，３−ジヒドロキシ−２
−プロポキシ）メチル〕グアニン（すなわちガンシクロ
ビル）及び９−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕
グアニン（すなわちアシクロビル）である。これらの化
合物及び類似化合物を製造する低廉で効率的な方法を得
ることは明らかに望ましい。
−置換誘導体の多くが有意な抗ウイルス性を示すことが
証明されている。もっとも顕著なものは、Ｎ−９アルキ
ル化生成物である、９−〔（１，３−ジヒドロキシ−２
−プロポキシ）メチル〕グアニン（すなわちガンシクロ
ビル）及び９−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕
グアニン（すなわちアシクロビル）である。これらの化
合物及び類似化合物を製造する低廉で効率的な方法を得
ることは明らかに望ましい。
【０００３】化合物を製造する方法の有用性はいくつか
の要因によって評価される。例えば、出発原料は可能な
限り構造的に単純であるべきである（費用を低く抑える
ため）。中間体を単離及び／又は精製することは追加的
な工程を要し、収率を下げることになるため、そのよう
な必要がなければ、その方法はさらに効率的である。ま
た、その方法は、副生成物（例えば望ましくない異性
体、副産物及び試薬）を含まない生成物を生じさせるべ
きである。上記の要件のいずれかが不十分であると、製
造費が増し、その方法の望ましさに否定的な影響を及ぼ
す結果となる。
の要因によって評価される。例えば、出発原料は可能な
限り構造的に単純であるべきである（費用を低く抑える
ため）。中間体を単離及び／又は精製することは追加的
な工程を要し、収率を下げることになるため、そのよう
な必要がなければ、その方法はさらに効率的である。ま
た、その方法は、副生成物（例えば望ましくない異性
体、副産物及び試薬）を含まない生成物を生じさせるべ
きである。上記の要件のいずれかが不十分であると、製
造費が増し、その方法の望ましさに否定的な影響を及ぼ
す結果となる。
【０００４】Ｎ−９置換グアニン化合物に至るもっとも
簡単な合成方法は、保護されたグアニン塩基の直接アル
キル化を含む。しかし、この方法には重大な欠点があ
る。報告された多くの方法においては、アシル基によっ
て保護されたグアニン（例えばジアセチルグアニン）
を、保護されたグアニン塩基として用いる。しかし、ア
シル基は、処理の完了時に取り除くことが困難であり、
結果的に収率を下げることがわかった。また、公知のア
ルキル化法は、保護されたグアニン塩基のＮ−９位置に
関して位置特異的ではなく、結果的にＮ−９アルキル化
生成物とＮ−７アルキル化生成物との混合物をもたら
す。不要なＮ−７異性体は、目的のＮ−９化合物から分
離するのが困難であり、分離のためにクロマトグラフィ
ーを要する。商業規模でのクロマトグラフィー分離は、
そのような分離にかかわる費用の増大（溶剤及び固定相
の費用、目的生成物の低い収率など）の理由から、非常
に望ましくない。
簡単な合成方法は、保護されたグアニン塩基の直接アル
キル化を含む。しかし、この方法には重大な欠点があ
る。報告された多くの方法においては、アシル基によっ
て保護されたグアニン（例えばジアセチルグアニン）
を、保護されたグアニン塩基として用いる。しかし、ア
シル基は、処理の完了時に取り除くことが困難であり、
結果的に収率を下げることがわかった。また、公知のア
ルキル化法は、保護されたグアニン塩基のＮ−９位置に
関して位置特異的ではなく、結果的にＮ−９アルキル化
生成物とＮ−７アルキル化生成物との混合物をもたら
す。不要なＮ−７異性体は、目的のＮ−９化合物から分
離するのが困難であり、分離のためにクロマトグラフィ
ーを要する。商業規模でのクロマトグラフィー分離は、
そのような分離にかかわる費用の増大（溶剤及び固定相
の費用、目的生成物の低い収率など）の理由から、非常
に望ましくない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、ガン
シクロビル及びアシクロビルを含むＮ−９置換グアニン
化合物を調製する効率的かつ選択的な方法が見いだされ
た。これらの方法は、アルキル化工程がアルキル化グア
ニン生成物の高いＮ−９：Ｎ−７比（３０：１を超える
比を達成することができる）を提供し、Ｎ−９／Ｎ−７
異性体混合物のクロマトグラフィー分離の必要性を除く
ため、本質的にＮ−９異性体の調製に特異的である。こ
れらの方法は、また、高い収率を提供し、簡単な出発原
料及び反応条件しか必要とせず、最初から最後まで１個
の反応容器の中で実施することができ、アシクロビル及
びガンシクロビルを９９％を超える純度で提供する。
シクロビル及びアシクロビルを含むＮ−９置換グアニン
化合物を調製する効率的かつ選択的な方法が見いだされ
た。これらの方法は、アルキル化工程がアルキル化グア
ニン生成物の高いＮ−９：Ｎ−７比（３０：１を超える
比を達成することができる）を提供し、Ｎ−９／Ｎ−７
異性体混合物のクロマトグラフィー分離の必要性を除く
ため、本質的にＮ−９異性体の調製に特異的である。こ
れらの方法は、また、高い収率を提供し、簡単な出発原
料及び反応条件しか必要とせず、最初から最後まで１個
の反応容器の中で実施することができ、アシクロビル及
びガンシクロビルを９９％を超える純度で提供する。
【０００６】アシクロビル及び類似化合物の従来の調製
方法は、米国特許第４，３５５，０３２号、第４，３６
０，５２２号、第４，６２１，１４０号及び第５，２５
０，５３５号、欧州特許出願公開第１５２，９６５号、
第５３２，８７８号及び第７２，０２７号ならびに日本
国特許公開第５２１３９０３号に開示されている。関連
する化合物の合成は、Nucleosides Nucleotides, 8
(2), 225-256 (1989)、Journal of China Pharmaceutic
al University, 23 (1), 43-44 (1992)、Org. Prep. Pr
oced. Int., 25 (4), 375-401 (1993) 、J. Med. Che
m., 26(5), 759-761(1983)、Synth. Commun., 18 (14),
1651-1660 (1988) 及びChem. Pharm. Bull., 36 (3),
1153-1157 (1988)に開示されている。
方法は、米国特許第４，３５５，０３２号、第４，３６
０，５２２号、第４，６２１，１４０号及び第５，２５
０，５３５号、欧州特許出願公開第１５２，９６５号、
第５３２，８７８号及び第７２，０２７号ならびに日本
国特許公開第５２１３９０３号に開示されている。関連
する化合物の合成は、Nucleosides Nucleotides, 8
(2), 225-256 (1989)、Journal of China Pharmaceutic
al University, 23 (1), 43-44 (1992)、Org. Prep. Pr
oced. Int., 25 (4), 375-401 (1993) 、J. Med. Che
m., 26(5), 759-761(1983)、Synth. Commun., 18 (14),
1651-1660 (1988) 及びChem. Pharm. Bull., 36 (3),
1153-1157 (1988)に開示されている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の特徴の一つは、
式（４）：
式（４）：
【０００８】
【化１６】
【０００９】（式中、Ｒ2 は、低級アルキルであり、そ
してＲ3 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、
Ｒ4 は低級アルキルである）である）のアルキル化グア
ニン化合物を調製するための効率的かつ選択的な方法で
あって、選択的アルキル化触媒の存在下に、式（２）：
してＲ3 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、
Ｒ4 は低級アルキルである）である）のアルキル化グア
ニン化合物を調製するための効率的かつ選択的な方法で
あって、選択的アルキル化触媒の存在下に、式（２）：
【００１０】
【化１７】
【００１１】（式中、Ｚ1 は、水素又はＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓ
ｉであり、Ｚ2 は、水素又はＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉであり、
Ｚ3 は、水素又はＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉであり、そしてＲ
5 、Ｒ6 及びＲ7 は、独立して低級アルキルであるが、
ただし、Ｚ1 、Ｚ2及びＺ3 の少なくとも一つは、Ｒ5
Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉである）で示される化合物又は化合物の混
合物を、式（３）：
ｉであり、Ｚ2 は、水素又はＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉであり、
Ｚ3 は、水素又はＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉであり、そしてＲ
5 、Ｒ6 及びＲ7 は、独立して低級アルキルであるが、
ただし、Ｚ1 、Ｚ2及びＺ3 の少なくとも一つは、Ｒ5
Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉである）で示される化合物又は化合物の混
合物を、式（３）：
【００１２】
【化１８】
【００１３】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は、上記に定めたと
おりである）で示される化合物と接触させることを含む
方法に関する。
おりである）で示される化合物と接触させることを含む
方法に関する。
【００１４】本発明は、また、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１９】
【００１６】（式中、Ｒ1 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＨで
ある）で示される化合物を調製するための効率的かつ選
択的な方法であって、（ａ）場合により有機塩基の存在
下に、式（４）：
ある）で示される化合物を調製するための効率的かつ選
択的な方法であって、（ａ）場合により有機塩基の存在
下に、式（４）：
【００１７】
【化２０】
【００１８】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は、上記に定めたと
おりである）で示される化合物を、式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）−
（式中、Ｒ8 は低級アルキルである）のアシル基を有す
るアシル化剤と接触させて、式（６）：
おりである）で示される化合物を、式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）−
（式中、Ｒ8 は低級アルキルである）のアシル基を有す
るアシル化剤と接触させて、式（６）：
【００１９】
【化２１】
【００２０】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ8 は、上記に定
めたとおりである）で示される化合物を得、（ｂ）式
（６）の化合物を分離し、（ｃ）分離した式（６）の化
合物を加水分解することを含む方法に関する。
めたとおりである）で示される化合物を得、（ｂ）式
（６）の化合物を分離し、（ｃ）分離した式（６）の化
合物を加水分解することを含む方法に関する。
【００２１】あるいはまた、式（Ｉ）：
【００２２】
【化２２】
【００２３】（式中、Ｒ1 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＨで
ある）で示される化合物を調製する方法は、（ａ）選択
的アルキル化触媒の存在下に、式（２ａ）：
ある）で示される化合物を調製する方法は、（ａ）選択
的アルキル化触媒の存在下に、式（２ａ）：
【００２４】
【化２３】
【００２５】（式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、上記に定
めたとおりであり、そしてＲ8 は、低級アルキル又は場
合により置換されたフェニルである）で示される異性体
の混合物を、式（３）：
めたとおりであり、そしてＲ8 は、低級アルキル又は場
合により置換されたフェニルである）で示される異性体
の混合物を、式（３）：
【００２６】
【化２４】
【００２７】（式中、Ｒ2 は、低級アルキルであり、そ
してＲ3 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、
Ｒ4 は低級アルキルである）である）で示される化合物
と接触させて、式（６）：
してＲ3 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、
Ｒ4 は低級アルキルである）である）で示される化合物
と接触させて、式（６）：
【００２８】
【化２５】
【００２９】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ8 は、上記に定
めたとおりである）で示される化合物を得、（ｂ）式
（６）の化合物を分離し、（ｃ）分離した式（６）の化
合物を加水分解することを含む。
めたとおりである）で示される化合物を得、（ｂ）式
（６）の化合物を分離し、（ｃ）分離した式（６）の化
合物を加水分解することを含む。
【００３０】本発明を本明細書において説明するために
使用する種々の術語の意味及び範囲を説明し、定義する
ために、以下の定義を設ける。
使用する種々の術語の意味及び範囲を説明し、定義する
ために、以下の定義を設ける。
【００３１】「アルキル」とは、別段指定しない限り、
炭素原子１〜１２個を含む一価の分岐状又は非分岐状の
飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、te
rt−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル
をいう。
炭素原子１〜１２個を含む一価の分岐状又は非分岐状の
飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、te
rt−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル
をいう。
【００３２】「低級アルキル」とは、別段指定しない限
り、炭素原子１〜６個を含む一価の分岐状又は非分岐状
の飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシルをいう。
り、炭素原子１〜６個を含む一価の分岐状又は非分岐状
の飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシルをいう。
【００３３】「アシル化剤」とは、無水物又はハロゲン
化アシルをいう。
化アシルをいう。
【００３４】「無水物」とは、一般構造ＲＣ（Ｏ）−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、低級アルキル又は場合によ
り置換されたフェニルである）をもつ化合物をいう（例
えば、Ｒがメチルである酢酸無水物、Ｒがエチルである
プロピオン酸無水物、Ｒがフェニルである安息香酸物
物）。
−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、低級アルキル又は場合によ
り置換されたフェニルである）をもつ化合物をいう（例
えば、Ｒがメチルである酢酸無水物、Ｒがエチルである
プロピオン酸無水物、Ｒがフェニルである安息香酸物
物）。
【００３５】「ハロゲン化アシル」とは、基ＲＣ（Ｏ）
Ｘ（式中、Ｒは、低級アルキル又は場合により置換され
たフェニルであり、そしてＸは、ブロモ又はクロロであ
る）をいう（例えば、Ｒがメチルであり、Ｘがブロモで
ある臭化アセチル、Ｒがエチルであり、Ｘが塩化物であ
る塩化プロピオニル、Ｒがフェニルであり、Ｘがクロロ
である塩化ベンゾイル）。
Ｘ（式中、Ｒは、低級アルキル又は場合により置換され
たフェニルであり、そしてＸは、ブロモ又はクロロであ
る）をいう（例えば、Ｒがメチルであり、Ｘがブロモで
ある臭化アセチル、Ｒがエチルであり、Ｘが塩化物であ
る塩化プロピオニル、Ｒがフェニルであり、Ｘがクロロ
である塩化ベンゾイル）。
【００３６】「式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）−のアシル基を有するア
シル化剤」とは、式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ8 の無水
物又は式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルをいう（Ｒ
8 は低級アルキル又は場合により置換されたフェニルで
あり、Ｘはブロモ又はクロロである）。
シル化剤」とは、式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ8 の無水
物又は式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルをいう（Ｒ
8 は低級アルキル又は場合により置換されたフェニルで
あり、Ｘはブロモ又はクロロである）。
【００３７】「塩基」とは、強塩基及び有機塩基の両方
を含む。「強塩基」とは、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウムのような塩基をいう。
を含む。「強塩基」とは、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウムのような塩基をいう。
【００３８】「有機塩基」とは、トリエチルアミン、４
−ピロリジノピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリ
ン、ピリジン、ジアルキルアニリン類、ジイソプロピル
シクロヘキシルアミンのような塩基をいう。
−ピロリジノピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリ
ン、ピリジン、ジアルキルアニリン類、ジイソプロピル
シクロヘキシルアミンのような塩基をいう。
【００３９】本明細書に使用する「シリル化触媒」と
は、グアニンのシリル化を促進する触媒、例えば硫酸ア
ンモニウム、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメ
チルシリル、スルホン酸ビストリメチルシリル、硫酸、
ブチルスルホン酸カリウム、過塩素酸アンモニウム、過
塩素酸ナトリウム、フッ化ホウ素ナトリウム、四塩化ス
ズをいう。
は、グアニンのシリル化を促進する触媒、例えば硫酸ア
ンモニウム、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメ
チルシリル、スルホン酸ビストリメチルシリル、硫酸、
ブチルスルホン酸カリウム、過塩素酸アンモニウム、過
塩素酸ナトリウム、フッ化ホウ素ナトリウム、四塩化ス
ズをいう。
【００４０】本明細書に使用する「選択的アルキル化触
媒」とは、グアニン又はＮ−９位置で保護されたグアニ
ンの位置特異的アルキル化を促進する触媒、例えば過塩
素酸トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及
びスルホン酸ビストリメチルシリルをいう。
媒」とは、グアニン又はＮ−９位置で保護されたグアニ
ンの位置特異的アルキル化を促進する触媒、例えば過塩
素酸トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及
びスルホン酸ビストリメチルシリルをいう。
【００４１】「不活性有機溶剤」又は「不活性溶剤」と
は、本明細書に関連して記載する反応条件下で不活性で
ある溶剤、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホル
ムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム（「ＣＨＣｌ
3 」）、塩化メチレン（又はジクロロメタン若しくは
「ＣＨ2 Ｃｌ2 」）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、
アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノー
ル、ジオキサン、ピリジンなどをいう。別段指定しない
限り、本発明の反応に使用する溶剤は不活性溶剤であ
る。
は、本明細書に関連して記載する反応条件下で不活性で
ある溶剤、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホル
ムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム（「ＣＨＣｌ
3 」）、塩化メチレン（又はジクロロメタン若しくは
「ＣＨ2 Ｃｌ2 」）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、
アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノー
ル、ジオキサン、ピリジンなどをいう。別段指定しない
限り、本発明の反応に使用する溶剤は不活性溶剤であ
る。
【００４２】「加水分解」とは、水の添加によって化学
結合を切断する処理をいう。例えば、アルキルエステル
の加水分解は有機酸及びアルコールを生じさせ、アミド
の加水分解は有機酸及びアミンを生じさせ、シリルエー
テルの加水分解はアルコールを生じさせる。加水分解
は、無機酸、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸などを用い
る処理又は上記に定めた強塩基を用いる処理によって達
成することができる。
結合を切断する処理をいう。例えば、アルキルエステル
の加水分解は有機酸及びアルコールを生じさせ、アミド
の加水分解は有機酸及びアミンを生じさせ、シリルエー
テルの加水分解はアルコールを生じさせる。加水分解
は、無機酸、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸などを用い
る処理又は上記に定めた強塩基を用いる処理によって達
成することができる。
【００４３】「場合により」とは、その次に記載する事
象又は状況が起こっても起こらなくてもよく、その記述
が、該事象又は状況が起こる場合及び該事象又は状況が
起こらない場合の両方を含むことをいう。例えば、化学
反応に関して「場合により有機塩基の存在下に」とは、
その反応が進行するのに有機塩基がその反応に存在して
もよいし存在しなくてもよいことをいう。
象又は状況が起こっても起こらなくてもよく、その記述
が、該事象又は状況が起こる場合及び該事象又は状況が
起こらない場合の両方を含むことをいう。例えば、化学
反応に関して「場合により有機塩基の存在下に」とは、
その反応が進行するのに有機塩基がその反応に存在して
もよいし存在しなくてもよいことをいう。
【００４４】本明細書に使用する「シリル化剤」とは、
グアニンをシリル化することができる化合物をいう。好
ましいシリル化剤は、ヘキサメチレンジシラザンである
（Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 がすべてメチルである式（２）の
化合物を生じさせる）。しかし、他にも多くのシリル化
剤が当該技術において公知である。例えば、好ましくは
約１〜２モル当量の塩基に存在において、グアニンを、
式ＳｉＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｘ（式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、
独立して、低級アルキルであり、Ｘは、クロロ又はブロ
モである）のハロゲン化トリアルキルシリル、例えば塩
化トリメチルシリル、塩化tert−ブチルジメチルシリル
などと反応させてもよい。
グアニンをシリル化することができる化合物をいう。好
ましいシリル化剤は、ヘキサメチレンジシラザンである
（Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 がすべてメチルである式（２）の
化合物を生じさせる）。しかし、他にも多くのシリル化
剤が当該技術において公知である。例えば、好ましくは
約１〜２モル当量の塩基に存在において、グアニンを、
式ＳｉＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｘ（式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、
独立して、低級アルキルであり、Ｘは、クロロ又はブロ
モである）のハロゲン化トリアルキルシリル、例えば塩
化トリメチルシリル、塩化tert−ブチルジメチルシリル
などと反応させてもよい。
【００４５】式（２）の化合物は、次のように示され
る。
る。
【００４６】
【化２６】
【００４７】式（２）は、１個、２個又は３個のシリル
基によって保護されたグアニン又はその混合物を表す。
式中、Ｚ1 、Ｚ2 及びＺ3 は、独立して、水素又は式Ｓ
ｉＲ5 Ｒ6 Ｒ7 のシリル基である。ただし、Ｚ1 、Ｚ2
及びＺ3 の少なくとも一つが、シリル基でなければなら
ず、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、独立して、低級アルキルで
ある。ここに示す式（２）は、Ｎ−７及びＮ−９異性体
の混合物（互変異性混合物として）を表すことに注意す
べきである。
基によって保護されたグアニン又はその混合物を表す。
式中、Ｚ1 、Ｚ2 及びＺ3 は、独立して、水素又は式Ｓ
ｉＲ5 Ｒ6 Ｒ7 のシリル基である。ただし、Ｚ1 、Ｚ2
及びＺ3 の少なくとも一つが、シリル基でなければなら
ず、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、独立して、低級アルキルで
ある。ここに示す式（２）は、Ｎ−７及びＮ−９異性体
の混合物（互変異性混合物として）を表すことに注意す
べきである。
【００４８】本明細書に記載の化合物及び中間体の単離
及び精製は、所望により、適当な分離又は精製方法、例
えばろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、
分取高圧液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）、薄
層クロマトグラフィー若しくは分取薄層クロマトグラフ
ィー又はそのような方法の組み合わせによって実施する
ことができる。適当な分離及び単離方法の具体例は、以
下に記す実施例を参照することによって得ることができ
る。しかし、他の同等な分離又は単離方法を使用するこ
ともできる。
及び精製は、所望により、適当な分離又は精製方法、例
えばろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、
分取高圧液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）、薄
層クロマトグラフィー若しくは分取薄層クロマトグラフ
ィー又はそのような方法の組み合わせによって実施する
ことができる。適当な分離及び単離方法の具体例は、以
下に記す実施例を参照することによって得ることができ
る。しかし、他の同等な分離又は単離方法を使用するこ
ともできる。
【００４９】本発明の化合物を記述し、命名するために
以下の番号付け及び命名系を使用する。
以下の番号付け及び命名系を使用する。
【００５０】
【化２７】
【００５１】代表的な化合物をいくつか例に挙げて以下
に命名する。
に命名する。
【００５２】Ｒ1 が水素である式（Ｉ）の化合物を、９
−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン、すなわ
ちアシクロビルと命名する。
−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン、すなわ
ちアシクロビルと命名する。
【００５３】Ｒ1 が−ＣＨ2 ＯＨである式（Ｉ）の化合
物を、９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメ
チル）グアニン、すなわちガンシクロビルと命名する。
物を、９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメ
チル）グアニン、すなわちガンシクロビルと命名する。
【００５４】式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＡを参
照しながら説明するように合成される。
照しながら説明するように合成される。
【００５５】
【化２８】
【００５６】式中、Ｚ1 、Ｚ2 及びＺ3 は、独立して、
水素又は式Ｒ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ（式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ
7 は、独立して、低級アルキルである）のシリル保護基
である。ただし、Ｚ1 、Ｚ2 及びＺ3 の少なくとも一つ
はシリル基である。
水素又は式Ｒ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ（式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ
7 は、独立して、低級アルキルである）のシリル保護基
である。ただし、Ｚ1 、Ｚ2 及びＺ3 の少なくとも一つ
はシリル基である。
【００５７】
【化２９】
【００５８】式中、Ｒ2 は、低級アルキルであり、そし
てＲ3 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、Ｒ
4 は低級アルキルである）である。
てＲ3 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、Ｒ
4 は低級アルキルである）である。
【００５９】
【化３０】
【００６０】式中、Ｒ8 は、低級アルキル又は場合によ
り置換されたフェニルであり、そしてＸは、クロロ又は
ブロモである。
り置換されたフェニルであり、そしてＸは、クロロ又は
ブロモである。
【００６１】
【化３１】
【００６２】出発原料 式Ｒ5 Ｒ6 Ｒ7 ＳｉＸ（式中、Ｘはクロロ又はブロモで
ある）のハロゲン化トリアルキルシリル又はヘキサメチ
ルジシラザンは市販されている。Ｒ3 が水素である式
（３）の化合物は、当該技術において周知の手段によっ
て、例えば１，３−ジオキソランと無水酢酸との反応に
よって調製される。Ｒ3 がＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 である
式（３）の化合物、すなわち、Ｒ2 とＲ4 が同じであ
り、低級アルキルである式（３ａ）の化合物として以下
に示すものは、以下の反応スキームＢに示すようにして
調製することができる。
ある）のハロゲン化トリアルキルシリル又はヘキサメチ
ルジシラザンは市販されている。Ｒ3 が水素である式
（３）の化合物は、当該技術において周知の手段によっ
て、例えば１，３−ジオキソランと無水酢酸との反応に
よって調製される。Ｒ3 がＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 である
式（３）の化合物、すなわち、Ｒ2 とＲ4 が同じであ
り、低級アルキルである式（３ａ）の化合物として以下
に示すものは、以下の反応スキームＢに示すようにして
調製することができる。
【００６３】
【化３２】
【００６４】式中、Ｒ2 は、低級アルキルであり、そし
てＭは、アルカリ金属である。
てＭは、アルカリ金属である。
【００６５】工程１：式（ｃ）の化合物の調製 反応スキームＢ、工程１に示すように、１，３−ジクロ
ロ−２−プロパノール（式（ａ））をパラホルムアルデ
ヒド（ｂ）及び塩酸と反応させて、相当する式（ｃ）の
化合物を得る。
ロ−２−プロパノール（式（ａ））をパラホルムアルデ
ヒド（ｂ）及び塩酸と反応させて、相当する式（ｃ）の
化合物を得る。
【００６６】１，３−ジクロロ−２−プロパノールと、
パラホルムアルデヒド（約１〜２モル当量、好ましくは
約１．５モル当量）とを不活性溶剤、好ましくは塩化メ
チレンに加えた混合物を、約−１０〜５℃、好ましくは
約−５℃で、約１０分〜約１時間、好ましくは約２５分
間塩化水素ガスと反応させる。反応がほぼ完了すると、
式（ｃ）の化合物である２−（クロロメトキシ）−１，
３−ジクロロプロパンを従来の手段によって単離する。
パラホルムアルデヒド（約１〜２モル当量、好ましくは
約１．５モル当量）とを不活性溶剤、好ましくは塩化メ
チレンに加えた混合物を、約−１０〜５℃、好ましくは
約−５℃で、約１０分〜約１時間、好ましくは約２５分
間塩化水素ガスと反応させる。反応がほぼ完了すると、
式（ｃ）の化合物である２−（クロロメトキシ）−１，
３−ジクロロプロパンを従来の手段によって単離する。
【００６７】工程２：式（３ａ）の化合物の調製 反応スキームＢ、工程２に示すように、２−（クロロ−
メトキシ）−１，３−ジクロロプロパン（式（ｃ））を
式Ｒ2 Ｃ（Ｏ）ＯＭの化合物と反応させて、相当する式
（３ａ）の化合物を得る。
メトキシ）−１，３−ジクロロプロパン（式（ｃ））を
式Ｒ2 Ｃ（Ｏ）ＯＭの化合物と反応させて、相当する式
（３ａ）の化合物を得る。
【００６８】式Ｒ2 Ｃ（Ｏ）ＯＭの化合物、好ましくは
Ｒ2 がエチルであり、Ｍがナトリウム又はカリウム、も
っとも好ましくはナトリウムであるもの（約２〜７モル
当量、好ましくは約３．５モル当量）を不活性溶剤、好
ましくはトルエンに加えた混合物を、ほぼ還流温度で２
−（クロロメトキシ）−１，３−ジクロロプロパンと反
応させて、プロピオン酸１，３−ジクロロ−２−プロピ
ルオキシメチルエステルを中間体として得る。この還流
中の混合物に、不活性溶剤、好ましくはトルエン中のテ
トラブチルホスホニウムクロリド（約０．０５〜０．３
モル当量、好ましくは約０．１モル当量）を加え、４〜
２４時間、好ましくは約１２時間、還流を続ける。反応
が実質的に完了すると、式（３ａ）の化合物を従来の手
段によって単離する。
Ｒ2 がエチルであり、Ｍがナトリウム又はカリウム、も
っとも好ましくはナトリウムであるもの（約２〜７モル
当量、好ましくは約３．５モル当量）を不活性溶剤、好
ましくはトルエンに加えた混合物を、ほぼ還流温度で２
−（クロロメトキシ）−１，３−ジクロロプロパンと反
応させて、プロピオン酸１，３−ジクロロ−２−プロピ
ルオキシメチルエステルを中間体として得る。この還流
中の混合物に、不活性溶剤、好ましくはトルエン中のテ
トラブチルホスホニウムクロリド（約０．０５〜０．３
モル当量、好ましくは約０．１モル当量）を加え、４〜
２４時間、好ましくは約１２時間、還流を続ける。反応
が実質的に完了すると、式（３ａ）の化合物を従来の手
段によって単離する。
【００６９】反応スキームＡ 工程１：式（２）の化合物の調製 反応スキームＡ、工程１に示すように、グアニン（式
（１））をシリル化して、相当する式（２）の保護され
た化合物を得る。
（１））をシリル化して、相当する式（２）の保護され
た化合物を得る。
【００７０】アルキル化の前のグアニンの保護は当該技
術において周知である（例えば、Clausen 及びChristen
sen による「Synthesis of 9-substituted Guanines. A
review 」Org. Prep. Proced. Int, 25(4), 375-401
(1993) を参照）。グアニンは、例えば、アシル基、例
えばアセチル又はシリル基によって保護してもよい。従
来的には、シリル基を保護に用いると、グアニンは、所
望の反応に進む前に、グアニン中に存在するすべての活
性プロトンがシリル基によって置き換えられる、すなわ
ち、グアニンがトリシリル誘導体として保護されるよう
な方法でシリル化される。しかし、工程２のアルキル化
に先立つグアニンのトリシリル化は目的の生成物を良好
な収率で与え、実に好ましいものであるが、Ｎ−９異性
体の調製に本質的に特異的になるように、工程２で実施
されるアルキル化に備えてグアニンをトリシリル化する
ことが必須ではないことが今や見いだされた。従来的
に、スラリーとしてのグアニンをシリル化剤、例えばヘ
キサメチレンジシラザンと、還流状態で、すべての懸濁
物質が溶解するまで反応させる。すべての懸濁物質が溶
解することは、トリシリル誘導体の完全な形成の合図で
ある。この反応は４８時間まで、又はそれ以上を要する
ことがある。驚くべきことに、還流時間をずっと短く、
例えば２時間に減らし、次いで、それによって得られた
スラリーを、以下の工程２に記すようにして式（３）の
化合物と反応させると、目的の生成物が良好な収率で得
られる。反応時間の短縮によって費用が少なくて済み、
シリル化剤の使用量が減るため、この結果は明らかに有
利である。グアニンをヘキサメチレンジシラザンと短期
間反応させることによって製造される式（２）の化合物
の組成はまだ確かには知られていないが、主としてモノ
シリル誘導体がおそらくはジシリル及びトリシリルグア
ニンと混合したものであると考えられる。
術において周知である（例えば、Clausen 及びChristen
sen による「Synthesis of 9-substituted Guanines. A
review 」Org. Prep. Proced. Int, 25(4), 375-401
(1993) を参照）。グアニンは、例えば、アシル基、例
えばアセチル又はシリル基によって保護してもよい。従
来的には、シリル基を保護に用いると、グアニンは、所
望の反応に進む前に、グアニン中に存在するすべての活
性プロトンがシリル基によって置き換えられる、すなわ
ち、グアニンがトリシリル誘導体として保護されるよう
な方法でシリル化される。しかし、工程２のアルキル化
に先立つグアニンのトリシリル化は目的の生成物を良好
な収率で与え、実に好ましいものであるが、Ｎ−９異性
体の調製に本質的に特異的になるように、工程２で実施
されるアルキル化に備えてグアニンをトリシリル化する
ことが必須ではないことが今や見いだされた。従来的
に、スラリーとしてのグアニンをシリル化剤、例えばヘ
キサメチレンジシラザンと、還流状態で、すべての懸濁
物質が溶解するまで反応させる。すべての懸濁物質が溶
解することは、トリシリル誘導体の完全な形成の合図で
ある。この反応は４８時間まで、又はそれ以上を要する
ことがある。驚くべきことに、還流時間をずっと短く、
例えば２時間に減らし、次いで、それによって得られた
スラリーを、以下の工程２に記すようにして式（３）の
化合物と反応させると、目的の生成物が良好な収率で得
られる。反応時間の短縮によって費用が少なくて済み、
シリル化剤の使用量が減るため、この結果は明らかに有
利である。グアニンをヘキサメチレンジシラザンと短期
間反応させることによって製造される式（２）の化合物
の組成はまだ確かには知られていないが、主としてモノ
シリル誘導体がおそらくはジシリル及びトリシリルグア
ニンと混合したものであると考えられる。
【００７１】ある好ましい方法においては、グアニン
を、シリル化触媒、好ましくは硫酸アンモニウム、トリ
フルオロメタンスルホン酸、スルホン酸トリメチルシリ
ルトリフルオロメタン又はスルホン酸ビストリメチルシ
リル、もっとも好ましくはトリフルオロメタンスルホン
酸（約０．０１〜０．１モル当量）の存在下に、約３〜
１０モル当量のシリル化剤、好ましくはヘキサメチルジ
シラザン（すなわち、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 がすべてメチ
ルである式（２）の化合物を得るため）と反応させる。
この混合物を、還流するまで、約５〜２４時間、好まし
くは約１６時間加熱する。反応が実質的に完了すると、
過剰のシリル化剤を減圧下に除去し、得られた式（２）
の保護されたグアニン生成物の溶液を、さらに精製する
ことなく、次の工程に使用する。
を、シリル化触媒、好ましくは硫酸アンモニウム、トリ
フルオロメタンスルホン酸、スルホン酸トリメチルシリ
ルトリフルオロメタン又はスルホン酸ビストリメチルシ
リル、もっとも好ましくはトリフルオロメタンスルホン
酸（約０．０１〜０．１モル当量）の存在下に、約３〜
１０モル当量のシリル化剤、好ましくはヘキサメチルジ
シラザン（すなわち、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 がすべてメチ
ルである式（２）の化合物を得るため）と反応させる。
この混合物を、還流するまで、約５〜２４時間、好まし
くは約１６時間加熱する。反応が実質的に完了すると、
過剰のシリル化剤を減圧下に除去し、得られた式（２）
の保護されたグアニン生成物の溶液を、さらに精製する
ことなく、次の工程に使用する。
【００７２】あるいはまた、グアニンを、前段に記した
ように、シリル化触媒、好ましくはトリフルオロメタン
スルホン酸の存在下に、シリル化剤、好ましくはヘキサ
メチルジシラザンと、約１〜８時間、好ましくは２〜４
時間反応させる。場合により、過剰のシリル化剤を減圧
下に除去し、得られた式（２）の保護されたグアニン生
成物の混合物を、さらに精製することなく、次の工程に
使用する。
ように、シリル化触媒、好ましくはトリフルオロメタン
スルホン酸の存在下に、シリル化剤、好ましくはヘキサ
メチルジシラザンと、約１〜８時間、好ましくは２〜４
時間反応させる。場合により、過剰のシリル化剤を減圧
下に除去し、得られた式（２）の保護されたグアニン生
成物の混合物を、さらに精製することなく、次の工程に
使用する。
【００７３】あるいはまた、グアニンを、約１〜５モル
当量の塩基の存在下に、１〜５モル当量の式ＳｉＲ5 Ｒ
6 Ｒ7 Ｘ（式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、独立して、低
級アルキルであり、そしてＸは、クロロ又はブロモであ
る）のハロゲン化トリアルキルシリル、例えば塩化トリ
メチルシリル、塩化tert−ブチルジメチルシリルなどと
反応させてもよい。
当量の塩基の存在下に、１〜５モル当量の式ＳｉＲ5 Ｒ
6 Ｒ7 Ｘ（式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、独立して、低
級アルキルであり、そしてＸは、クロロ又はブロモであ
る）のハロゲン化トリアルキルシリル、例えば塩化トリ
メチルシリル、塩化tert−ブチルジメチルシリルなどと
反応させてもよい。
【００７４】硫酸アンモニウム、トリフルオロメタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リル又はスルホン酸ビストリメチルシリルが、上記した
グアニンのシリル化においてシリル化触媒として良好に
作用することに注目すべきである。しかし、トリフルオ
ロメタンスルホン酸はトリフルオロメタンスルホン酸ト
リメチルシリル又はスルホン酸ビストリメチルシリルよ
りもずっと廉価であるため、トリフルオロメタンスルホ
ン酸の使用が好ましく、トリフルオロメタンスルホン酸
は、シリル化反応の過程で、トリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリルに転換されるため、トリフルオロ
メタンスルホン酸が特に好ましい。このトリフルオロメ
タンスルホン酸トリメチルシリルは、工程２において、
好ましい選択的アルキル化触媒として機能する（すなわ
ち、工程２の際にさらなる触媒を加える必要がない）。
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リル又はスルホン酸ビストリメチルシリルが、上記した
グアニンのシリル化においてシリル化触媒として良好に
作用することに注目すべきである。しかし、トリフルオ
ロメタンスルホン酸はトリフルオロメタンスルホン酸ト
リメチルシリル又はスルホン酸ビストリメチルシリルよ
りもずっと廉価であるため、トリフルオロメタンスルホ
ン酸の使用が好ましく、トリフルオロメタンスルホン酸
は、シリル化反応の過程で、トリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリルに転換されるため、トリフルオロ
メタンスルホン酸が特に好ましい。このトリフルオロメ
タンスルホン酸トリメチルシリルは、工程２において、
好ましい選択的アルキル化触媒として機能する（すなわ
ち、工程２の際にさらなる触媒を加える必要がない）。
【００７５】工程２：式（４）の化合物の調製 反応スキームＡ、工程２に示すように、保護されたグア
ニン（式（２））を選択的にアルキル化して、相当する
式（４）のＮ−９異性体及び少量のＮ−７異性体を得
る。
ニン（式（２））を選択的にアルキル化して、相当する
式（４）のＮ−９異性体及び少量のＮ−７異性体を得
る。
【００７６】工程１から得られる溶液又はスラリーを、
約７５〜１１５℃の範囲の温度、好ましくは約１００℃
に加熱する。この溶液に、Ｒ2 が低級アルキルであり、
Ｒ3が水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、Ｒ4 は
低級アルキルである）である式（３）の化合物及び選択
的アルキル化触媒（約０．０１〜０．１モル当量）、例
えばトリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸トリメチルシリル又はスルホン酸ビストリ
メチルシリルなど、好ましくはトリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリルを加える。上記したように、工
程１においてトリフルオロメタンスルホン酸を触媒とし
て用いるならば、好ましいトリフルオロメタンスルホン
酸トリメチルシリルがその場で形成し、さらなる選択的
アルキル化触媒を加える必要はない。
約７５〜１１５℃の範囲の温度、好ましくは約１００℃
に加熱する。この溶液に、Ｒ2 が低級アルキルであり、
Ｒ3が水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、Ｒ4 は
低級アルキルである）である式（３）の化合物及び選択
的アルキル化触媒（約０．０１〜０．１モル当量）、例
えばトリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸トリメチルシリル又はスルホン酸ビストリ
メチルシリルなど、好ましくはトリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリルを加える。上記したように、工
程１においてトリフルオロメタンスルホン酸を触媒とし
て用いるならば、好ましいトリフルオロメタンスルホン
酸トリメチルシリルがその場で形成し、さらなる選択的
アルキル化触媒を加える必要はない。
【００７７】反応混合物を約１１０〜１４０℃の範囲の
温度、好ましくは約１２０℃で約１．５〜１２時間、好
ましくは約８時間加熱する。好ましくは、過剰の式
（３）の化合物を減圧下に除去して、目的の式（４）の
化合物の溶液を、少量の望まないＮ−７異性体とともに
得る。
温度、好ましくは約１２０℃で約１．５〜１２時間、好
ましくは約８時間加熱する。好ましくは、過剰の式
（３）の化合物を減圧下に除去して、目的の式（４）の
化合物の溶液を、少量の望まないＮ−７異性体とともに
得る。
【００７８】工程３：式（６）の化合物の調製 反応スキームＡ、工程３に示すように、式（４）のＮ−
９異性体をアシル化し、再結晶させて、Ｎ−７異性体の
残渣を除去し、純粋な式（６）の化合物を得る。
９異性体をアシル化し、再結晶させて、Ｎ−７異性体の
残渣を除去し、純粋な式（６）の化合物を得る。
【００７９】工程２から得られる溶液を約７５〜１４０
℃の範囲の温度、好ましくは約１００℃に加熱する。こ
の溶液に、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ンなど、好ましくは４−ジメチル−アミノピリジン（約
０．０５〜０．１モル当量）と、式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）ＯＣ
（Ｏ）Ｒ8 （５ａ）の無水物又は式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）Ｘ（５
ｂ）のハロゲン化アシルとの混合物を加える（上記両式
中、Ｒ8 は低級アルキル又は場合により置換されたフェ
ニルであり、Ｘはクロロ又はブロモである）。ハロゲン
化アシルを使用するならば、さらに１〜２モル当量の塩
基を加える。好ましくは、Ｒ8 がエチルである無水物
（約１．２〜３モル当量）を用いる。この混合物を約９
０〜１３０℃の範囲の温度、好ましくは約１００℃で約
０．５〜２時間、好ましくは約１時間加熱する。反応混
合物をほぼ室温に冷まし、未反応のアシル化剤をメタノ
ール及び不活性溶剤、好ましくはトルエンの添加によっ
て不活性化する。反応混合物を約１時間還流させ、次い
で−１０〜２０℃、好ましくは約０℃に徐冷し、３０分
間〜６時間、好ましくは約１時間放置する。Ｎ−７異性
体が溶液中に残る状態で、純粋な式（６）の化合物を結
晶質の固体として得る。
℃の範囲の温度、好ましくは約１００℃に加熱する。こ
の溶液に、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ンなど、好ましくは４−ジメチル−アミノピリジン（約
０．０５〜０．１モル当量）と、式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）ＯＣ
（Ｏ）Ｒ8 （５ａ）の無水物又は式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）Ｘ（５
ｂ）のハロゲン化アシルとの混合物を加える（上記両式
中、Ｒ8 は低級アルキル又は場合により置換されたフェ
ニルであり、Ｘはクロロ又はブロモである）。ハロゲン
化アシルを使用するならば、さらに１〜２モル当量の塩
基を加える。好ましくは、Ｒ8 がエチルである無水物
（約１．２〜３モル当量）を用いる。この混合物を約９
０〜１３０℃の範囲の温度、好ましくは約１００℃で約
０．５〜２時間、好ましくは約１時間加熱する。反応混
合物をほぼ室温に冷まし、未反応のアシル化剤をメタノ
ール及び不活性溶剤、好ましくはトルエンの添加によっ
て不活性化する。反応混合物を約１時間還流させ、次い
で−１０〜２０℃、好ましくは約０℃に徐冷し、３０分
間〜６時間、好ましくは約１時間放置する。Ｎ−７異性
体が溶液中に残る状態で、純粋な式（６）の化合物を結
晶質の固体として得る。
【００８０】工程４：式（Ｉ）の化合物の調製 反応スキームＡ、工程４に示すように、純粋な式（６）
の化合物を加水分解して、相当する式（Ｉ）の化合物を
得る。
の化合物を加水分解して、相当する式（Ｉ）の化合物を
得る。
【００８１】式（６）のアシル化グアニン化合物を、プ
ロトン性溶剤（約１５〜３０モル当量）、好ましくはメ
タノールと、強塩基（約５〜２０モル当量）、好ましく
は水酸化アンモニウムとの混合物に、約４０〜６０℃の
範囲の温度、好ましくは約５０℃及び約１０psi の圧力
で、約６〜２４時間、好ましくは約１６時間溶解する。
メタノール及び水酸化アンモニウムを留去し、メタノー
ル（約１５〜３０モル当量）を反応混合物に戻し、次い
でこの反応混合物を還流状態で約１時間加熱する。反応
混合物を約０℃で約１時間冷却し、ろ過し、メタノール
で洗浄する。場合により、固形物を好ましくは水から再
結晶させて、目的の式（Ｉ）の９−置換グアニン化合物
を得る。
ロトン性溶剤（約１５〜３０モル当量）、好ましくはメ
タノールと、強塩基（約５〜２０モル当量）、好ましく
は水酸化アンモニウムとの混合物に、約４０〜６０℃の
範囲の温度、好ましくは約５０℃及び約１０psi の圧力
で、約６〜２４時間、好ましくは約１６時間溶解する。
メタノール及び水酸化アンモニウムを留去し、メタノー
ル（約１５〜３０モル当量）を反応混合物に戻し、次い
でこの反応混合物を還流状態で約１時間加熱する。反応
混合物を約０℃で約１時間冷却し、ろ過し、メタノール
で洗浄する。場合により、固形物を好ましくは水から再
結晶させて、目的の式（Ｉ）の９−置換グアニン化合物
を得る。
【００８２】式（Ｉ）の化合物を調製するための代替方
法 式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＣに記載のようにし
て合成することもできる。
法 式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＣに記載のようにし
て合成することもできる。
【００８３】
【化３３】
【００８４】式中、Ｒ8 は、低級アルキル又は場合によ
り置換されたフェニルであり、そしてＲ5 、Ｒ6 及びＲ
7 は、独立して、低級アルキルである。
り置換されたフェニルであり、そしてＲ5 、Ｒ6 及びＲ
7 は、独立して、低級アルキルである。
【００８５】
【化３４】
【００８６】式中、Ｒ2 は、低級アルキルであり、そし
てＲ3 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、Ｒ
4 は、低級アルキルである）である。
てＲ3 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、Ｒ
4 は、低級アルキルである）である。
【００８７】
【化３５】
【００８８】式中、Ｒ1 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＨであ
る。
る。
【００８９】出発原料 式（１ａ）のＮ−２アシルグアニンは、例えばAldrich
社から市販されている。
社から市販されている。
【００９０】工程１：式（２ａ）の化合物の調製 反応スキームＣ、工程１に示すように、２−アシル−グ
アニン（式（１ａ））をシリル化して、相当する式（２
ａ）の保護された化合物を得る。反応は、反応スキーム
Ａ、工程１の式（２）の化合物の調製について示したよ
うに実施する。
アニン（式（１ａ））をシリル化して、相当する式（２
ａ）の保護された化合物を得る。反応は、反応スキーム
Ａ、工程１の式（２）の化合物の調製について示したよ
うに実施する。
【００９１】工程２：式（６）の化合物の調製 反応スキームＣ、工程２に示すように、保護されたＮ−
２アシルグアニン（式（２ａ））を選択的にアルキル化
して、相当する式（６）のＮ−９異性体及び少量のＮ−
７異性体を得る。反応は、反応スキームＡ、工程２の式
（４）の化合物の調製について示したように実施する。
２アシルグアニン（式（２ａ））を選択的にアルキル化
して、相当する式（６）のＮ−９異性体及び少量のＮ−
７異性体を得る。反応は、反応スキームＡ、工程２の式
（４）の化合物の調製について示したように実施する。
【００９２】工程３：式（Ｉ）の化合物の調製 反応スキームＣ、工程３に示すように、純粋な式（６）
の化合物を加水分解して、相当する式（Ｉ）の化合物を
得る。反応は、反応スキームＡ、工程４の式（４）の式
（Ｉ）の化合物の調製について示したように実施する。
の化合物を加水分解して、相当する式（Ｉ）の化合物を
得る。反応は、反応スキームＡ、工程４の式（４）の式
（Ｉ）の化合物の調製について示したように実施する。
【００９３】Ｎ−９置換グアニン化合物を合成する好ま
しい方法は、まずグアニンをトリアルキルシリル、好ま
しくはトリメチルシリル、もっとも好ましくはトリス
（トリメチルシリル）で保護し、この保護した化合物を
式Ｒ2 Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2 ＯＣＨ（Ｒ3 ）ＣＨ2 ＯＣ
（Ｏ）Ｒ2 （式中、好ましくはＲ2 はエチルであり、Ｒ
3 は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｃ2 Ｈ5 である）の化合物と反
応させて、少量のＮ−７異性体とともにＮ−９置換グア
ニンを得る。次に、この化合物を、式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）ＯＣ
（Ｏ）Ｒ8 又はＲ8 Ｃ（Ｏ）Ｘ（式中、Ｒ8 は、好まし
くはエチルである）のアシル化剤でアシル化し、結晶化
させて純粋なＮ−２−アシルＮ−９置換グアニンを得
て、これを加水分解して目的のＮ−９置換グアニンを得
る。
しい方法は、まずグアニンをトリアルキルシリル、好ま
しくはトリメチルシリル、もっとも好ましくはトリス
（トリメチルシリル）で保護し、この保護した化合物を
式Ｒ2 Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2 ＯＣＨ（Ｒ3 ）ＣＨ2 ＯＣ
（Ｏ）Ｒ2 （式中、好ましくはＲ2 はエチルであり、Ｒ
3 は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｃ2 Ｈ5 である）の化合物と反
応させて、少量のＮ−７異性体とともにＮ−９置換グア
ニンを得る。次に、この化合物を、式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）ＯＣ
（Ｏ）Ｒ8 又はＲ8 Ｃ（Ｏ）Ｘ（式中、Ｒ8 は、好まし
くはエチルである）のアシル化剤でアシル化し、結晶化
させて純粋なＮ−２−アシルＮ−９置換グアニンを得
て、これを加水分解して目的のＮ−９置換グアニンを得
る。
【００９４】第二の好ましい方法は、まずＮ−２アシル
グアニンをトリアルキルシリル、好ましくはトリメチル
シリルで保護し、この保護した化合物を式Ｒ2 Ｃ（Ｏ）
ＯＣＨ2 ＯＣＨ（Ｒ3 ）ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ2 （式中、
好ましくはＲ2 は、エチルであり、Ｒ3 は−ＣＨ2 ＯＣ
（Ｏ）Ｃ2 Ｈ5 である）の化合物と反応させて、少量の
Ｎ−７異性体とともにＮ−９置換グアニンを得る。次
に、この化合物を結晶化させて純粋なＮ−２−アシルＮ
−９置換グアニンを得て、これを加水分解して目的のＮ
−９置換グアニンを得る。
グアニンをトリアルキルシリル、好ましくはトリメチル
シリルで保護し、この保護した化合物を式Ｒ2 Ｃ（Ｏ）
ＯＣＨ2 ＯＣＨ（Ｒ3 ）ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ2 （式中、
好ましくはＲ2 は、エチルであり、Ｒ3 は−ＣＨ2 ＯＣ
（Ｏ）Ｃ2 Ｈ5 である）の化合物と反応させて、少量の
Ｎ−７異性体とともにＮ−９置換グアニンを得る。次
に、この化合物を結晶化させて純粋なＮ−２−アシルＮ
−９置換グアニンを得て、これを加水分解して目的のＮ
−９置換グアニンを得る。
【００９５】
【実施例】当業者が本発明をより明確に理解し、実施し
うるようにするため、以下の実施例を記す。これらの実
施例は、本発明の範囲を限定するのではなく、単に本発
明を説明し、その例を示すものとみなされるべきであ
る。
うるようにするため、以下の実施例を記す。これらの実
施例は、本発明の範囲を限定するのではなく、単に本発
明を説明し、その例を示すものとみなされるべきであ
る。
【００９６】実施例１ Ｒ1 が−ＣＨ2 ＯＨである式（Ｉ）の化合物の調製 １Ａ．Ｒ2 がエチルであり、Ｒ3 が−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）
ＣＨ2 ＣＨ3 である式（４）の化合物の調製 グアニン（１０g ）と、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭ
ＤＳ、５０ml）と、トリフルオロメタンスルホン酸
（０．２４ml）との混合物を還流状態（１３０〜１３５
℃）で１６時間加熱した。得られた混合物を３５℃に冷
却し、槽温度をゆっくりと１０５℃に戻しながら、過剰
のＨＭＤＳを留去した（０．１〜１mmHg）。次に、この
混合物を１００℃に冷まし、プロピオン酸３−プロピオ
ニルオキシ−２−プロピオニルオキシメトキシプロピル
エステル（２３．０４g ）を加えた。得られた混合物を
１２０〜１２５℃で８時間加熱し、低沸点物質を留去し
た。溶液として得られた反応混合物であるペルシリル９
−（１，３−ジプロピオンオキシ−２−プロポキシメチ
ル）グアニンを１００℃に冷まし、さらに精製すること
なく、そのものとして次の反応に使用した。この反応に
おいて得られたＮ−９：Ｎ−７のアルキル化比は、通常
は約２０：１〜３０：１であった。
ＣＨ2 ＣＨ3 である式（４）の化合物の調製 グアニン（１０g ）と、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭ
ＤＳ、５０ml）と、トリフルオロメタンスルホン酸
（０．２４ml）との混合物を還流状態（１３０〜１３５
℃）で１６時間加熱した。得られた混合物を３５℃に冷
却し、槽温度をゆっくりと１０５℃に戻しながら、過剰
のＨＭＤＳを留去した（０．１〜１mmHg）。次に、この
混合物を１００℃に冷まし、プロピオン酸３−プロピオ
ニルオキシ−２−プロピオニルオキシメトキシプロピル
エステル（２３．０４g ）を加えた。得られた混合物を
１２０〜１２５℃で８時間加熱し、低沸点物質を留去し
た。溶液として得られた反応混合物であるペルシリル９
−（１，３−ジプロピオンオキシ−２−プロポキシメチ
ル）グアニンを１００℃に冷まし、さらに精製すること
なく、そのものとして次の反応に使用した。この反応に
おいて得られたＮ−９：Ｎ−７のアルキル化比は、通常
は約２０：１〜３０：１であった。
【００９７】１Ｂ．Ｒ2 がエチルであり、Ｒ3 が−ＣＨ
2 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2 ＣＨ3 であり、Ｒ8 がエチルである
式（６）の化合物の調製 得られた実施例１Ａの反応混合物に、１００℃で、ジメ
チルアミノピリジン（０．６６３g ）とプロピオン酸無
水物（１２．８ml）との混合物を加え、この混合物を１
００℃で１時間攪拌した。次に、メタノール（３．９５
ml）とトルエン（１００ml）との混合物を加え、この混
合物を３０分間還流した。得られた溶液を２時間かけて
０℃に徐冷し、０℃で１時間維持した。このようにして
得られた沈殿物をろ別し、トルエン（５０〜１００ml）
で洗浄し、減圧下（４５℃、６０mm）に乾燥して、９−
（１，３−プロピオンオキシ−２−プロポキシメチル）
−Ｎ2 −プロピオニルグアニン（２１g ）を得た。
2 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2 ＣＨ3 であり、Ｒ8 がエチルである
式（６）の化合物の調製 得られた実施例１Ａの反応混合物に、１００℃で、ジメ
チルアミノピリジン（０．６６３g ）とプロピオン酸無
水物（１２．８ml）との混合物を加え、この混合物を１
００℃で１時間攪拌した。次に、メタノール（３．９５
ml）とトルエン（１００ml）との混合物を加え、この混
合物を３０分間還流した。得られた溶液を２時間かけて
０℃に徐冷し、０℃で１時間維持した。このようにして
得られた沈殿物をろ別し、トルエン（５０〜１００ml）
で洗浄し、減圧下（４５℃、６０mm）に乾燥して、９−
（１，３−プロピオンオキシ−２−プロポキシメチル）
−Ｎ2 −プロピオニルグアニン（２１g ）を得た。
【００９８】同様に、実施例１Ｂに上記した手順に従
い、プロピオン酸無水物に代えて式（５ａ）又は（５
ｂ）の他の化合物を用いることにより、以下の式（６）
の化合物を調製した。
い、プロピオン酸無水物に代えて式（５ａ）又は（５
ｂ）の他の化合物を用いることにより、以下の式（６）
の化合物を調製した。
【００９９】９−（１，３−ジプロピオンオキシ−２−
プロポキシメチル）−Ｎ2 −アセチルグアニン ９−（１，３−ジプロピオンオキシ−２−プロポキシメ
チル）−Ｎ2 −ブチリルグアニン、及び９−（１，３−
ジプロピオンオキシ−２−プロポキシメチル）−Ｎ2 −
ベンゾイルグアニン
プロポキシメチル）−Ｎ2 −アセチルグアニン ９−（１，３−ジプロピオンオキシ−２−プロポキシメ
チル）−Ｎ2 −ブチリルグアニン、及び９−（１，３−
ジプロピオンオキシ−２−プロポキシメチル）−Ｎ2 −
ベンゾイルグアニン
【０１００】１Ｃ．Ｒ1 が−ＣＨ2 ＯＨである式（Ｉ）
の化合物の調製 ９−（１，３−プロピオンオキシ−２−プロポキシメチ
ル）−Ｎ2 −プロピオニルグアニン（１０g ）を、５３
℃で１０．５psi の圧力の下、メタノール（１５ml）及
び水酸化アンモニウム（１２ml、２８％）と１６時間混
合した。メタノール及び水性の水酸化アンモニウムを減
圧下に留去し、メタノール（５０ml）を残渣に加えた。
この混合物を１時間還流し、０℃に冷却し、メタノール
をデカント法によって除去した。残りの粗生成物に、熱
湯（１５０ml、９２〜９５℃）をＰＷＡカーボン（０．
３g ）及びセラトム（０．１５g ）とともに加えた。こ
の混合物を攪拌し、高温でろ過し、ケークを水洗した
（１０mlで２回、９０〜９５℃）。ろ液を０℃に冷却
し、結晶質の生成物をろ別して、純粋な９−（１，３−
ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン（５．
４g ）を得た。特性に関する分析データは次のとおりで
あった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ10.58(1H,s,-NHCO),
7.78(1H,s,N=CH-N), 6.46(2H,br s,-NH2), 5.42(2H,s,N
-CH2-O), 4.58(2H,2t,J=6 Hz,2 C-OH), 3.6-3.2(m,5H,O
-CH(CH2-)CH2-)
の化合物の調製 ９−（１，３−プロピオンオキシ−２−プロポキシメチ
ル）−Ｎ2 −プロピオニルグアニン（１０g ）を、５３
℃で１０．５psi の圧力の下、メタノール（１５ml）及
び水酸化アンモニウム（１２ml、２８％）と１６時間混
合した。メタノール及び水性の水酸化アンモニウムを減
圧下に留去し、メタノール（５０ml）を残渣に加えた。
この混合物を１時間還流し、０℃に冷却し、メタノール
をデカント法によって除去した。残りの粗生成物に、熱
湯（１５０ml、９２〜９５℃）をＰＷＡカーボン（０．
３g ）及びセラトム（０．１５g ）とともに加えた。こ
の混合物を攪拌し、高温でろ過し、ケークを水洗した
（１０mlで２回、９０〜９５℃）。ろ液を０℃に冷却
し、結晶質の生成物をろ別して、純粋な９−（１，３−
ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン（５．
４g ）を得た。特性に関する分析データは次のとおりで
あった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ10.58(1H,s,-NHCO),
7.78(1H,s,N=CH-N), 6.46(2H,br s,-NH2), 5.42(2H,s,N
-CH2-O), 4.58(2H,2t,J=6 Hz,2 C-OH), 3.6-3.2(m,5H,O
-CH(CH2-)CH2-)
【０１０１】１Ｄ．Ｒ2 がエチルであり、Ｒ3 が−ＣＨ
2 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2 ＣＨ3 である式（６）の化合物の調
製（触媒を変更） 同様に、上記実施例１Ａの手順に従い、トリフルオロメ
タンスルホン酸に代えて硫酸アンモニウムを用いること
により、式（４）のジエステルを７２％の収率で得た。
ＨＰＬＣ分析は、通常、この反応におけるＮ−９：Ｎ−
７のアルキル化比が約２０：１〜１０：１であることを
示した。
2 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2 ＣＨ3 である式（６）の化合物の調
製（触媒を変更） 同様に、上記実施例１Ａの手順に従い、トリフルオロメ
タンスルホン酸に代えて硫酸アンモニウムを用いること
により、式（４）のジエステルを７２％の収率で得た。
ＨＰＬＣ分析は、通常、この反応におけるＮ−９：Ｎ−
７のアルキル化比が約２０：１〜１０：１であることを
示した。
【０１０２】同様に、上記実施例１Ａの手順に従い、ト
リフルオロメタンスルホン酸に代えてスルホン酸トリメ
チルシリルトリフルオロメタンを用いることにより、式
（４）のジエステルを８４％の収率で得た。ＨＰＬＣ分
析は、通常、この反応におけるＮ−９：Ｎ−７のアルキ
ル化比が約２０：１〜３０：１であることを示した。
リフルオロメタンスルホン酸に代えてスルホン酸トリメ
チルシリルトリフルオロメタンを用いることにより、式
（４）のジエステルを８４％の収率で得た。ＨＰＬＣ分
析は、通常、この反応におけるＮ−９：Ｎ−７のアルキ
ル化比が約２０：１〜３０：１であることを示した。
【０１０３】１Ｅ．Ｒ1 が水素である式（Ｉ）の化合物
の調製 同様に、上記実施例１Ａ、１Ｂ及び１Ｃの手順に従い、
ただしプロピオン酸２−プロピオンオキシメトキシ−３
−プロピオンオキシプロピルエステルに代えてジ酢酸２
−オキサ−１，４−ブタンジオールエステルを用いるこ
とにより、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。 ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
の調製 同様に、上記実施例１Ａ、１Ｂ及び１Ｃの手順に従い、
ただしプロピオン酸２−プロピオンオキシメトキシ−３
−プロピオンオキシプロピルエステルに代えてジ酢酸２
−オキサ−１，４−ブタンジオールエステルを用いるこ
とにより、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。 ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
【０１０４】実施例２ Ｒ1 が−ＣＨ2 ＯＨである式（Ｉ）の化合物の代替的調
製 ２Ａ．Ｒ2 がエチルであり、Ｒ3 が−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）
ＣＨ2 ＣＨ3 であり、Ｒ 8 がメチルである式（６）の化
合物の調製 ジアセチルグアニン（３g ）を水（５ml）とメタノール
（５０ml）との混合物中で４時間還流し。次に、溶剤を
減圧下に除去し、残渣を冷たいメタノールで洗浄し、減
圧下に乾燥して、式（１ａ）の化合物であるＮ−アセチ
ル−グアニンを得た。
製 ２Ａ．Ｒ2 がエチルであり、Ｒ3 が−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）
ＣＨ2 ＣＨ3 であり、Ｒ 8 がメチルである式（６）の化
合物の調製 ジアセチルグアニン（３g ）を水（５ml）とメタノール
（５０ml）との混合物中で４時間還流し。次に、溶剤を
減圧下に除去し、残渣を冷たいメタノールで洗浄し、減
圧下に乾燥して、式（１ａ）の化合物であるＮ−アセチ
ル−グアニンを得た。
【０１０５】この生成物をヘキサメチルジシラザン（５
０ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．１ml）
と混合し、１６時間還流した。過剰な反応体を減圧下
（３５〜１００℃、０．１mm）に除去して、式（２ａ）
の化合物であるジシリル化Ｎ−アセチルグアニンを得
た。
０ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．１ml）
と混合し、１６時間還流した。過剰な反応体を減圧下
（３５〜１００℃、０．１mm）に除去して、式（２ａ）
の化合物であるジシリル化Ｎ−アセチルグアニンを得
た。
【０１０６】次に、シリル化生成物をプロピオン酸２−
プロピオンオキシ−メトキシ−３−プロピオンオキシプ
ロピルエステル（４．５g ）と混合した。得られた混合
物を１２０℃で７時間加熱し、１００℃に冷ました。次
に、メタノール（５ml）及びトルエン（５ml）を加え、
２時間還流したのち、０℃で１６時間冷却した。生成物
をろ別し、トルエンで洗浄し、乾燥して、式（６）の化
合物である９−（１，３−ジプロピオンオキシ−２−プ
ロポキシメチル）−Ｎ2 −アセチルグアニンを黄色の結
晶質の生成物として得た。
プロピオンオキシ−メトキシ−３−プロピオンオキシプ
ロピルエステル（４．５g ）と混合した。得られた混合
物を１２０℃で７時間加熱し、１００℃に冷ました。次
に、メタノール（５ml）及びトルエン（５ml）を加え、
２時間還流したのち、０℃で１６時間冷却した。生成物
をろ別し、トルエンで洗浄し、乾燥して、式（６）の化
合物である９−（１，３−ジプロピオンオキシ−２−プ
ロポキシメチル）−Ｎ2 −アセチルグアニンを黄色の結
晶質の生成物として得た。
【０１０７】次に、実施例１Ｃに記載したように、式
（６）の化合物を加水分解して式（Ｉ）の化合物にし
て、純粋な９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキ
シメチル）グアニンを得た。
（６）の化合物を加水分解して式（Ｉ）の化合物にし
て、純粋な９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキ
シメチル）グアニンを得た。
【０１０８】２Ｂ．Ｒ1 が水素である式（Ｉ）の化合物
の調製 同様に、上記実施例２Ａの手順に従い、ただしプロピオ
ン酸２−プロピオンオキシメトキシ−３−プロピオンオ
キシプロピルエステルに代えてジ酢酸２−オキサ−１，
４−ブタンジオールエステルを用いることにより、以下
の式（Ｉ）の化合物を調製した。 ９−（２−ヒドロキシエトキシ）メチルグアニン
の調製 同様に、上記実施例２Ａの手順に従い、ただしプロピオ
ン酸２−プロピオンオキシメトキシ−３−プロピオンオ
キシプロピルエステルに代えてジ酢酸２−オキサ−１，
４−ブタンジオールエステルを用いることにより、以下
の式（Ｉ）の化合物を調製した。 ９−（２−ヒドロキシエトキシ）メチルグアニン
【０１０９】実施例３ Ｒ1 が水素である式（Ｉ）の化合物の調製 ３Ａ．Ｒ2 がエチルであり、Ｒ3 が水素である式（４）
の化合物の調製 グアニン１０g （６６mmol）と、ヘキサメチルジシラザ
ン５０mlと、硫酸アンモニウム０．４g （３mmol）との
混合物を１１５〜１１８℃で１８時間加熱した。アンモ
ニアガスが形成すると同時にそれを除いた。１８時間加
熱したのちに、溶液が形成し、シリル化の完了を示し
た。この溶液に、ジ酢酸２−オキサ−１，４−ブタンジ
オールエステル１５g （８５mmol）及びトリメチルシリ
ルトリフレート０．１mlを加えた。この混合物を１３０
℃で４．５時間加熱した。溶液を５０℃に冷まし、水１
０mlをアセトン１００mlに溶解したものを加えた。混合
物を還流状態まで加熱すると、ただちに沈殿物が形成し
た。混合物を冷却し、固形物をろ過によって捕集して、
９−（２−アセトキシエトキシ）メチルグアニン１０．
１g （収率５８％）を得た。Ｎ−９：Ｎ−７の異性体比
は１３：１であった。特性に関する分析データは次のと
おりであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ1.90(3H,s,-OAc), 3.
58(2H,m,-OCH2-), 4.0(2H,m,-CH2OAc), 5.25(2H,s,-NCH
2O-), 6.5(2H,br s,-NH2), 7.75(1H,s,-N=CH-N-)
の化合物の調製 グアニン１０g （６６mmol）と、ヘキサメチルジシラザ
ン５０mlと、硫酸アンモニウム０．４g （３mmol）との
混合物を１１５〜１１８℃で１８時間加熱した。アンモ
ニアガスが形成すると同時にそれを除いた。１８時間加
熱したのちに、溶液が形成し、シリル化の完了を示し
た。この溶液に、ジ酢酸２−オキサ−１，４−ブタンジ
オールエステル１５g （８５mmol）及びトリメチルシリ
ルトリフレート０．１mlを加えた。この混合物を１３０
℃で４．５時間加熱した。溶液を５０℃に冷まし、水１
０mlをアセトン１００mlに溶解したものを加えた。混合
物を還流状態まで加熱すると、ただちに沈殿物が形成し
た。混合物を冷却し、固形物をろ過によって捕集して、
９−（２−アセトキシエトキシ）メチルグアニン１０．
１g （収率５８％）を得た。Ｎ−９：Ｎ−７の異性体比
は１３：１であった。特性に関する分析データは次のと
おりであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ1.90(3H,s,-OAc), 3.
58(2H,m,-OCH2-), 4.0(2H,m,-CH2OAc), 5.25(2H,s,-NCH
2O-), 6.5(2H,br s,-NH2), 7.75(1H,s,-N=CH-N-)
【０１１０】同様に、実施例３Ａに上記した手順に従
い、ジ酢酸２−オキサ−１，４−ブタンジオールエステ
ルに代えてジプロピオン酸２−オキサ−１，４−ブタン
ジオールエステルを用いることにより、９−（２−プロ
ピオンオキシエトキシ）メチルグアニン９．８g （収率
５３％）を得た。Ｎ−９：Ｎ−７の異性体比は１３．
５：１であった。特性に関する分析データは次のとおり
であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ0.92(3H,t,-CH3), 2.
08(3H,s,-NHC=OCH3), 2.13(2H,t,-CH2CH3), 3.6(2H,m,-
OCH2-), 4.03(2H,m,-CH2O-), 5.42(2H,s,-NCH2O-), 8.0
7(1H,s,-N=CH-N-)
い、ジ酢酸２−オキサ−１，４−ブタンジオールエステ
ルに代えてジプロピオン酸２−オキサ−１，４−ブタン
ジオールエステルを用いることにより、９−（２−プロ
ピオンオキシエトキシ）メチルグアニン９．８g （収率
５３％）を得た。Ｎ−９：Ｎ−７の異性体比は１３．
５：１であった。特性に関する分析データは次のとおり
であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ0.92(3H,t,-CH3), 2.
08(3H,s,-NHC=OCH3), 2.13(2H,t,-CH2CH3), 3.6(2H,m,-
OCH2-), 4.03(2H,m,-CH2O-), 5.42(2H,s,-NCH2O-), 8.0
7(1H,s,-N=CH-N-)
【０１１１】３Ｂ．Ｒ2 がエチルであり、Ｒ3 が水素で
あり、Ｒ8 がメチルである式（６）の化合物の調製 ９−（２−アセトキシエトキシ）メチルグアニン（２g
、７．５mmol）を酢酸無水物１５mlに溶解した。この
混合物を１２０℃に加熱し、４−ジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ）０．１g （０．８mmol）を加えた。反応
混合物を１２０℃で３時間維持し、次いで４０℃に冷ま
し、トルエン１０mlを加えた。ヘキサン（２０ml）をゆ
っくりと加えて生成物を結晶化させた。固形物をろ過に
よって捕集し、ヘキサンで洗浄して、９−（２−アセト
キシエトキシ）メチル−Ｎ2 −アセチルグアニン１．８
２g （収率７９％）を得た。Ｎ−９：Ｎ−７の異性体比
は＞２００：１であった。特性に関する分析データは次
のとおりであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ1.85(3H,s,-NHCOC
H3), 2.08(3H,s,-O2CCH3),3.6(2H,m,-OCH2-), 3.95(2H,
m,-CH2O-), 5.4(2H,s,-NCH2O-), 8.06(1H,s,-N=CH-N-)
あり、Ｒ8 がメチルである式（６）の化合物の調製 ９−（２−アセトキシエトキシ）メチルグアニン（２g
、７．５mmol）を酢酸無水物１５mlに溶解した。この
混合物を１２０℃に加熱し、４−ジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ）０．１g （０．８mmol）を加えた。反応
混合物を１２０℃で３時間維持し、次いで４０℃に冷ま
し、トルエン１０mlを加えた。ヘキサン（２０ml）をゆ
っくりと加えて生成物を結晶化させた。固形物をろ過に
よって捕集し、ヘキサンで洗浄して、９−（２−アセト
キシエトキシ）メチル−Ｎ2 −アセチルグアニン１．８
２g （収率７９％）を得た。Ｎ−９：Ｎ−７の異性体比
は＞２００：１であった。特性に関する分析データは次
のとおりであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ1.85(3H,s,-NHCOC
H3), 2.08(3H,s,-O2CCH3),3.6(2H,m,-OCH2-), 3.95(2H,
m,-CH2O-), 5.4(2H,s,-NCH2O-), 8.06(1H,s,-N=CH-N-)
【０１１２】同様に、実施例３Ｂに上記した手順に従
い、９−（２−アセトキシエトキシ）メチルグアニンに
代えて９−（２−プロピオンオキシエトキシ）メチルグ
アニンを用いることにより、９−（２−プロピオンオキ
シエトキシ）メチル−Ｎ2 −アセチルグアニンを得た。
Ｎ−９：Ｎ−７の異性体比は＞９９：１であった。特性
に関する分析データは次のとおりであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ0.92(3H,t,-CH3), 2.
08(3H,s,-NHC=OCH3), 2.13(2H,t,-CH2CH3), 3.6(2H,m,-
OCH2-), 4.03(2H,m,-CH2O-), 5.42(2H,s,-NCH2O-), 8.0
7(1H,s,-N=CH-N-)
い、９−（２−アセトキシエトキシ）メチルグアニンに
代えて９−（２−プロピオンオキシエトキシ）メチルグ
アニンを用いることにより、９−（２−プロピオンオキ
シエトキシ）メチル−Ｎ2 −アセチルグアニンを得た。
Ｎ−９：Ｎ−７の異性体比は＞９９：１であった。特性
に関する分析データは次のとおりであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ0.92(3H,t,-CH3), 2.
08(3H,s,-NHC=OCH3), 2.13(2H,t,-CH2CH3), 3.6(2H,m,-
OCH2-), 4.03(2H,m,-CH2O-), 5.42(2H,s,-NCH2O-), 8.0
7(1H,s,-N=CH-N-)
【０１１３】３Ｃ．Ｒ1 が水素である式（Ｉ）の化合物
の調製 ９−（２−アセトキシエトキシ）メチル−Ｎ2 −アセチ
ルグアニン（１．３g、４．２mmol）をメタノール１０m
l及び濃厚水酸化アンモニウム１０mlに溶解し、この溶
液を５０℃で４時間加熱した。溶剤を蒸発させて除き、
固形物を得た。この固形物をメタノールから再結晶し
て、９−（２−ヒドロキシエトキシ）メチルグアニン
０．８５g （収率９０％）を得た。特性に関する分析デ
ータは次のとおりであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ3.16(4H,s,-OCH2CH2O
-), 4.6(1H,br s,-OH),5.26(2H,s,-NCH2O-), 6.45(2H,b
r s,-NH2), 7.76(1H,s,-N=CH-N-)
の調製 ９−（２−アセトキシエトキシ）メチル−Ｎ2 −アセチ
ルグアニン（１．３g、４．２mmol）をメタノール１０m
l及び濃厚水酸化アンモニウム１０mlに溶解し、この溶
液を５０℃で４時間加熱した。溶剤を蒸発させて除き、
固形物を得た。この固形物をメタノールから再結晶し
て、９−（２−ヒドロキシエトキシ）メチルグアニン
０．８５g （収率９０％）を得た。特性に関する分析デ
ータは次のとおりであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ3.16(4H,s,-OCH2CH2O
-), 4.6(1H,br s,-OH),5.26(2H,s,-NCH2O-), 6.45(2H,b
r s,-NH2), 7.76(1H,s,-N=CH-N-)
【０１１４】実施例３Ｃに上記した手順に従い、９−
（２−アセトキシエトキシ）メチル−Ｎ2 −アセチルグ
アニンに代えて９−（２−プロピオンオキシエトキシ）
メチル−Ｎ2 −アセチルグアニンを用いることにより、
９−（２−ヒドロキシエトキシ）メチルグアニン０．８
２g （収率８７％）を得た。
（２−アセトキシエトキシ）メチル−Ｎ2 −アセチルグ
アニンに代えて９−（２−プロピオンオキシエトキシ）
メチル−Ｎ2 −アセチルグアニンを用いることにより、
９−（２−ヒドロキシエトキシ）メチルグアニン０．８
２g （収率８７％）を得た。
【０１１５】実施例４ 式（６）の化合物の代替的調製 ４Ａ．Ｒ2 がエチルであり、Ｒ3 が−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）
ＣＨ2 ＣＨ3 である式（４）の化合物の調製 グアニン（２０g ）と、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭ
ＤＳ、１００ml）と、トリフルオロメタンスルホン酸
（０．４８ml）との混合物を還流状態（１３０〜１３５
℃）で８時間加熱した。得られた混合物を１０５℃に冷
まし、過剰のＨＭＤＳを留去した（０．１〜１mmHg）。
次に、この混合物を１００℃に冷まし、プロピオン酸３
−プロピオニルオキシ−２−プロピオニルオキシメトキ
シプロピルエステル（５４．２g ）を加えた。得られた
混合物を１２０〜１２５℃で７時間加熱し、低沸点物質
を留去した。溶液として得られた反応混合物であるペル
シリル９−（１，３−ジプロピオンオキシ−２−プロポ
キシメチル）グアニンを１００℃に冷まし、さらに精製
することなく、そのものとして次の反応に使用した。こ
の反応において得られたＮ−９：Ｎ−７のアルキル化比
は約３４：１であった。
ＣＨ2 ＣＨ3 である式（４）の化合物の調製 グアニン（２０g ）と、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭ
ＤＳ、１００ml）と、トリフルオロメタンスルホン酸
（０．４８ml）との混合物を還流状態（１３０〜１３５
℃）で８時間加熱した。得られた混合物を１０５℃に冷
まし、過剰のＨＭＤＳを留去した（０．１〜１mmHg）。
次に、この混合物を１００℃に冷まし、プロピオン酸３
−プロピオニルオキシ−２−プロピオニルオキシメトキ
シプロピルエステル（５４．２g ）を加えた。得られた
混合物を１２０〜１２５℃で７時間加熱し、低沸点物質
を留去した。溶液として得られた反応混合物であるペル
シリル９−（１，３−ジプロピオンオキシ−２−プロポ
キシメチル）グアニンを１００℃に冷まし、さらに精製
することなく、そのものとして次の反応に使用した。こ
の反応において得られたＮ−９：Ｎ−７のアルキル化比
は約３４：１であった。
【０１１６】４Ｂ．Ｒ2 がエチルであり、Ｒ3 が−ＣＨ
2 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2 ＣＨ3 であり、Ｒ8 がエチルである
式（６）の化合物の調製 得られた実施例１Ａの反応混合物に、１０５℃で、ジメ
チルアミノピリジン（１．３２g ）とプロピオン酸無水
物（２５．６ml）との混合物を加え、この混合物を１０
０℃で１．５時間攪拌した。次に、メタノール（１６m
l）とトルエン（２００ml）との混合物を加え、この混
合物を３０分間還流した。得られた溶液を２時間かけて
０℃に徐冷し、０℃で１時間維持した。このようにして
得られた沈殿物をろ別し、トルエン（１００ml）で洗浄
し、減圧下（４５℃、６０mm）に乾燥させて、９−
（１，３−プロピオンオキシ−２−プロポキシメチル）
−Ｎ2 −プロピオニルグアニン（３９g ）を得た（収率
６９．５％）。
2 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2 ＣＨ3 であり、Ｒ8 がエチルである
式（６）の化合物の調製 得られた実施例１Ａの反応混合物に、１０５℃で、ジメ
チルアミノピリジン（１．３２g ）とプロピオン酸無水
物（２５．６ml）との混合物を加え、この混合物を１０
０℃で１．５時間攪拌した。次に、メタノール（１６m
l）とトルエン（２００ml）との混合物を加え、この混
合物を３０分間還流した。得られた溶液を２時間かけて
０℃に徐冷し、０℃で１時間維持した。このようにして
得られた沈殿物をろ別し、トルエン（１００ml）で洗浄
し、減圧下（４５℃、６０mm）に乾燥させて、９−
（１，３−プロピオンオキシ−２−プロポキシメチル）
−Ｎ2 −プロピオニルグアニン（３９g ）を得た（収率
６９．５％）。
【０１１７】実施例５ Ｒ2 がエチルである式（３ａ）の化合物の調製 ５Ａ．式（ｃ）の化合物の調製 １，３−ジクロロ−２−プロパノール（１０g ）及びパ
ラホルムアルデヒド（３．０２g ）をジクロロメタン
（１００ml）に加えた混合物を−５℃に冷却し、ガス状
の塩化水素を２５分にわたって混合物中に導入した。得
られた混合物を−８℃で１４時間維持した。次に、硫酸
ナトリウム（２g ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌
した。固形物をろ別し、ろ液を２０％水性水酸化ナトリ
ウムで洗浄し（２０mlで２回）、水相を除去した。減圧
下に溶剤を有機相から除去して、２−（クロロメトキ
シ）−１，３−ジクロロプロパンを無色の液体（１３．
２１g）として得た（収率９６．１％）。
ラホルムアルデヒド（３．０２g ）をジクロロメタン
（１００ml）に加えた混合物を−５℃に冷却し、ガス状
の塩化水素を２５分にわたって混合物中に導入した。得
られた混合物を−８℃で１４時間維持した。次に、硫酸
ナトリウム（２g ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌
した。固形物をろ別し、ろ液を２０％水性水酸化ナトリ
ウムで洗浄し（２０mlで２回）、水相を除去した。減圧
下に溶剤を有機相から除去して、２−（クロロメトキ
シ）−１，３−ジクロロプロパンを無色の液体（１３．
２１g）として得た（収率９６．１％）。
【０１１８】５Ｂ．Ｒ2 がエチルである式（３ａ）の化
合物の調製 プロピオン酸ナトリウム（１４２．１g ）とトルエン３
００mlとの混合物を還流状態まで加熱し、共沸する水を
除去した。乾燥した還流混合物に、２−（クロロ−メト
キシ）−１，３−ジクロロプロパン（７５g ）をゆっく
りと加え、続いて塩化テトラブチルホスホニウム（１
２．５g ）のトルエン溶液を加えた。１２時間還流した
のち、混合物を２０〜２５℃に冷却し、水２００ml中炭
酸ナトリウム（２．５g ）の溶液を加えた。この混合物
を１５分間攪拌し、水相を分離し、トルエン相を水洗し
た。合わせた水性抽出物をトルエンで洗浄し、合わせた
トルエン抽出物をシリカアルミナに通してろ過した。減
圧下にトルエンをろ液から除去して、プロピオン酸３−
プロピオニルオキシ−２−プロピオニルオキシ−メトキ
シプロピルエステル（１２０g ）を得た。
合物の調製 プロピオン酸ナトリウム（１４２．１g ）とトルエン３
００mlとの混合物を還流状態まで加熱し、共沸する水を
除去した。乾燥した還流混合物に、２−（クロロ−メト
キシ）−１，３−ジクロロプロパン（７５g ）をゆっく
りと加え、続いて塩化テトラブチルホスホニウム（１
２．５g ）のトルエン溶液を加えた。１２時間還流した
のち、混合物を２０〜２５℃に冷却し、水２００ml中炭
酸ナトリウム（２．５g ）の溶液を加えた。この混合物
を１５分間攪拌し、水相を分離し、トルエン相を水洗し
た。合わせた水性抽出物をトルエンで洗浄し、合わせた
トルエン抽出物をシリカアルミナに通してろ過した。減
圧下にトルエンをろ液から除去して、プロピオン酸３−
プロピオニルオキシ−２−プロピオニルオキシ−メトキ
シプロピルエステル（１２０g ）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イェン−ケイ・ハン アメリカ合衆国、コロラド 80027、ルー イビル、ウエスト・ストリート 351 (72)発明者 ジョージ・チャールズ・シュローマー アメリカ合衆国、コロラド 80501、ロン グモント、フォックス・ヒル・ドライブ 11278 (72)発明者 サム・リン・ニュイエン アメリカ合衆国、コロラド 80206、デン バー、サークル・ドライブ 470
Claims (25)
- 【請求項１】 式（４）： 【化１】 （式中、Ｒ2 は、低級アルキルであり、そしてＲ3 は、
水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、Ｒ4 は、低級
アルキルである）である）で示される化合物を製造する
方法であって、選択的アルキル化触媒の存在下に、式
（２）： 【化２】 （式中、Ｚ1 は、水素又はＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉであり、 Ｚ2 は、水素又はＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉであり、 Ｚ3 は水素又はＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉであり、そしてＲ5 、
Ｒ6 及びＲ7 は、独立して、低級アルキルであるが、た
だし、Ｚ1 、Ｚ2 及びＺ3 の少なくとも一つは、Ｒ5 Ｒ
6 Ｒ7 Ｓｉである）で示される化合物又は化合物の混合
物を、式（３）： 【化３】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、上記に定めたとおりである）
の化合物と接触させることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 該選択的アルキル化触媒が、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸ト
リメチルシリル及びスルホン酸ビストリメチルシリルか
らなる群より選択される請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 該選択的アルキル化触媒が、トリフルオ
ロメタンスルホン酸トリメチルシリルである請求項２記
載の方法。 - 【請求項４】 Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が、すべてメチルで
ある請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 トリフルオロメタンスルホン酸の存在下
に、グアニンをヘキサメチルジシラザンと接触させるこ
とにより、式（２）の化合物及びトリフルオロメタンス
ルホン酸トリメチルシリルの両方を同時に生成させる請
求項４記載の方法。 - 【請求項６】 式（２）の化合物が、下記式 【化４】 の化合物である請求項５記載の方法。
- 【請求項７】 Ｒ2 が、エチルであり、そしてＲ3 が、
−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、Ｒ4 は、エチルであ
る）である請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 Ｒ2 が、エチルであり、そしてＲ3 が、
水素である請求項６記載の方法。 - 【請求項９】 （ａ）場合により塩基の存在下に、式
（４）の化合物を、式Ｒ8 Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ8 は低
級アルキル又は場合により置換されたフェニルである）
のアシル基を有するアシル化剤と接触させて、式
（６）： 【化５】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ8 は、上記に定めたとおりで
ある）で示される化合物を得る工程と、 （ｂ）式（６）の化合物を分離する工程、及び （ｃ）分離した式（６）の化合物を加水分解して、式
（Ｉ） 【化６】 （式中、Ｒ1 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＨである）で示さ
れる化合物を得る工程とをさらに含む請求項１記載の方
法。 - 【請求項１０】 トリフルオロメタンスルホン酸の存在
下に、グアニンをヘキサメチルジシラザンと接触させる
ことにより、式（２）の化合物及び選択的アルキル化触
媒トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの両
方を同時に生成する請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 該アシル化剤が、プロピオン酸無水物
であり、該塩基が、４−ジメチル−アミノピリジンであ
る請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 不活性溶剤から結晶化させることによ
って式（６）の化合物を分離する請求項１１記載の方
法。 - 【請求項１３】 該不活性溶剤が、酢酸イソプロピル、
又は、場合によりヘキサンと混合したトルエンである請
求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 該加水分解を、水酸化アンモニウムを
用いて実施する請求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 Ｒ2 が、エチルであり、そしてＲ3
が、水素である請求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 Ｒ2 が、エチルであり、そしてＲ3
が、−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、Ｒ4 はエチルであ
る）である請求項１４記載の方法。 - 【請求項１７】 式（Ｉ）： 【化７】 （式中、Ｒ1 は、水素又は−ＣＨ2 ＯＨである）で示さ
れる化合物を製造する方法であって、 （ａ）選択的アルキル化触媒の存在下に、式（２ａ）： 【化８】 （式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、独立して、低級アルキ
ルであり、そしてＲ8 は、低級アルキル又は場合により
置換されたフェニルである）で示される異性体の混合物
を、式（３）： 【化９】 （式中、Ｒ2 は、低級アルキルであり、そしてＲ3 は、
水素又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、Ｒ4 は低級ア
ルキルである）である）で示される化合物と接触させ
て、式（６）： 【化１０】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ8 は、上記に定めたとおりで
ある）で示される化合物を得、 （ｂ）式（６）の化合物を分離し、 （ｄ）分離した式（６）の化合物を加水分解することを
特徴とする方法。 - 【請求項１８】 該選択的アルキル化触媒が、トリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリルである請求項１
７記載の方法。 - 【請求項１９】 Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が、すべてメチル
であり、そしてＲ2及びＲ8 が、独立して、メチル又は
エチルである請求項１８記載の方法。 - 【請求項２０】 酢酸イソプロピル、又は場合によりヘ
キサンと混合したトルエンからの結晶化によって式
（４）の化合物を分離する請求項１９記載の方法。 - 【請求項２１】 該加水分解を、水酸化アンモニウムを
用いて実施する請求項２０記載の方法。 - 【請求項２２】 Ｒ2 が、エチルであり、そしてＲ3
が、−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ4 （式中、Ｒ4 はエチルであ
る）である請求項２１記載の方法。 - 【請求項２３】 Ｒ2 が、エチルであり、そしてＲ3
が、水素である請求項２１記載の方法。 - 【請求項２４】 式（Ｉ）： 【化１１】 （式中、Ｒ1 は、−ＣＨ2 ＯＨである）で示される化合
物を製造する方法であって、 （ａ）トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
の存在下に、下記式： 【化１２】 で示される異性体の混合物を、式（３）： 【化１３】 （式中、Ｒ2 は、エチルであり、そしてＲ3 は、−ＣＨ
2 ＯＣ（Ｏ）Ｃ2 Ｈ5 である）で示される化合物と接触
させて、式（４）： 【化１４】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、上記に定めたとおりである）
で示される化合物を得、 （ｂ）式（４）の化合物をプロピオン酸無水物及びジメ
チルアミノピリジンと接触させて、式（６）： 【化１５】 （式中、Ｒ2 は、エチルであり、Ｒ3 は、−ＣＨ2 ＯＣ
（Ｏ）Ｃ2 Ｈ5 であり、そしてＲ8 はエチルである）示
される化合物を得、 （ｃ）式（６）の化合物をトルエンから結晶化させ、 （ｄ）結晶化した式（６）の化合物を水酸化アンモニウ
ムで加水分解することを特徴とする方法。 - 【請求項２５】 トリフルオロメタンスルホン酸の存在
下に、グアニンをヘキサメチルジシラザンと接触させる
ことにより、式（２）の化合物及びスルホン酸トリメチ
ルシリルトリフルオロメタンの両方を同時に生成させる
請求項２４記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/286045 | 1994-08-04 | ||
| US08/286,045 US5565565A (en) | 1994-08-04 | 1994-08-04 | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859662A true JPH0859662A (ja) | 1996-03-05 |
| JP2944474B2 JP2944474B2 (ja) | 1999-09-06 |
Family
ID=23096824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7197844A Expired - Lifetime JP2944474B2 (ja) | 1994-08-04 | 1995-08-03 | Ｎ−９置換グアニン化合物の調製 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565565A (ja) |
| EP (1) | EP0704445B1 (ja) |
| JP (1) | JP2944474B2 (ja) |
| KR (1) | KR100218610B1 (ja) |
| CN (2) | CN1051084C (ja) |
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