JP3225545B2 - 非環状ヌクレオシド類の製造法 - Google Patents
非環状ヌクレオシド類の製造法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は非環状ヌクレオシド類、
特に抗ウイルス剤であるアシクロビル、ガンシクロビル
の製造方法に関する。アシクロビルおよびガンシクロビ
ルは、invitro及びin vivoにおいて特にヘルペス群ウイ
ルスに対し強力な抗ウイルス作用を有する化合物で、抗
ウイルス化学療法剤として既に認可、市販されている。
特に抗ウイルス剤であるアシクロビル、ガンシクロビル
の製造方法に関する。アシクロビルおよびガンシクロビ
ルは、invitro及びin vivoにおいて特にヘルペス群ウイ
ルスに対し強力な抗ウイルス作用を有する化合物で、抗
ウイルス化学療法剤として既に認可、市販されている。
【０００２】
【従来の技術】アシクロビル、ガンシクロビルの製造方
法としては、グアニンを原料とする方法、２，６ージク
ロロプリン、２-アミノ-６-クロロプリンを用いる方法
等が知られている。しかしいずれの方法も、高収率で目
的化合物が得られないこと、高純度の目的化合物を得る
ことが困難であること、工業的に操作が煩雑であること
等の欠点がある。 （ＵＳＰ4199574: J.R.Barrio et a
l., J.Med.Chem.,23,572,1980.: J.C.Martin et al.,
J.Med.Chem.,26,759,1983.）
法としては、グアニンを原料とする方法、２，６ージク
ロロプリン、２-アミノ-６-クロロプリンを用いる方法
等が知られている。しかしいずれの方法も、高収率で目
的化合物が得られないこと、高純度の目的化合物を得る
ことが困難であること、工業的に操作が煩雑であること
等の欠点がある。 （ＵＳＰ4199574: J.R.Barrio et a
l., J.Med.Chem.,23,572,1980.: J.C.Martin et al.,
J.Med.Chem.,26,759,1983.）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】一方、グアノシン、ア
デノシン、イノシン等のリボヌクレオシド類は、発酵法
によって大量に製造されている。そこでこれらのリボヌ
クレオシド類からアシクロビル、ガンシクロビル等の非
環状ヌクレオシド類を合成する新規、工業化有利な方法
を開発することが重要な課題となった。
デノシン、イノシン等のリボヌクレオシド類は、発酵法
によって大量に製造されている。そこでこれらのリボヌ
クレオシド類からアシクロビル、ガンシクロビル等の非
環状ヌクレオシド類を合成する新規、工業化有利な方法
を開発することが重要な課題となった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本課題を解決するため
に、発明者らはグアノシンと非環状ヌクレオシド類の糖
部分の誘導体との、塩基交換反応について種々検討し
た。この結果、グアノシン等のリボヌクレオシドと、非
環状糖鎖のアセチル誘導体の混合溶液に、適当な酸触媒
とカルボン酸無水物を加え、加熱反応を行ったところ、
リボヌクレオシドのリボース部分と、非環状糖鎖のアセ
チル誘導体との間で塩基交換反応が起こることを見いだ
し本発明を完成した。即ち本発明は一般式
に、発明者らはグアノシンと非環状ヌクレオシド類の糖
部分の誘導体との、塩基交換反応について種々検討し
た。この結果、グアノシン等のリボヌクレオシドと、非
環状糖鎖のアセチル誘導体の混合溶液に、適当な酸触媒
とカルボン酸無水物を加え、加熱反応を行ったところ、
リボヌクレオシドのリボース部分と、非環状糖鎖のアセ
チル誘導体との間で塩基交換反応が起こることを見いだ
し本発明を完成した。即ち本発明は一般式
【化１】 （式中、Ｒ１はメチレン基を表し、Ｒ ３ 、Ｒ ４ は水素原
子またはそれぞれアルキル基、アリール基、シリル基、
アシル基で置換されていてもよいハロゲン原子、水酸
基、アミノ基もしくはメルカプト基を表し、Ｙは水酸
基、アルコキシル基、シリルエーテル基又はエステル基
を表し、Ｙがエステル基のときＲ ２ は炭素数１から４の
アルキレン基を表し（Ｒ ２ が炭素数３のときＲ ２ はプロ
ピレン基のメチル基がＹと同じエステル基で置換されて
いるプロピレン基を含む）、Ｙが水酸基又はシリルエー
テル基のときＲ ２ はプロピレン基のメチル基がそれぞれ
水酸基又はＹと同じシリルエーテル基で置換されたプロ
ピレン基、又はエチレン基を表し、Ｙがアルコキシル基
のときＲ ２ はプロピレン基のメチル基がＹと同じアルコ
キシル基で置換されているプロピレン基、又はエチレン
基を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。） で示されるヌクレオシド誘導体を製造するに際し、一般
式
子またはそれぞれアルキル基、アリール基、シリル基、
アシル基で置換されていてもよいハロゲン原子、水酸
基、アミノ基もしくはメルカプト基を表し、Ｙは水酸
基、アルコキシル基、シリルエーテル基又はエステル基
を表し、Ｙがエステル基のときＲ ２ は炭素数１から４の
アルキレン基を表し（Ｒ ２ が炭素数３のときＲ ２ はプロ
ピレン基のメチル基がＹと同じエステル基で置換されて
いるプロピレン基を含む）、Ｙが水酸基又はシリルエー
テル基のときＲ ２ はプロピレン基のメチル基がそれぞれ
水酸基又はＹと同じシリルエーテル基で置換されたプロ
ピレン基、又はエチレン基を表し、Ｙがアルコキシル基
のときＲ ２ はプロピレン基のメチル基がＹと同じアルコ
キシル基で置換されているプロピレン基、又はエチレン
基を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。） で示されるヌクレオシド誘導体を製造するに際し、一般
式
【化２】 （式中、Ｒ ３ 、Ｒ ４ は前記と同じ意味を表す。） で示されるリボヌクレオシド誘導体を、酸触媒存在下、
酸無水物および一般式
酸無水物および一般式
【化３】 （式中、Ｒは水素原子、炭素数１から２０のアルキル基
もしくは炭素数５から２０のアリール基を、Ｒ １ 、
Ｒ ２ 、Ｘ、Ｙは前記と同じ意味を表す。） で示されるエステル誘導体と反応させることを特徴とす
る製造方法および一般式
もしくは炭素数５から２０のアリール基を、Ｒ １ 、
Ｒ ２ 、Ｘ、Ｙは前記と同じ意味を表す。） で示されるエステル誘導体と反応させることを特徴とす
る製造方法および一般式
【化６】 （式中、Ｒ１はメチレン基を表し、Ｒ ３ 、Ｒ ４ は水素原
子またはそれぞれアルキル基、アリール基、シリル基、
アシル基で置換されていてもよいハロゲン原子、水酸
基、アミノ基もしくはメルカプト基を表し、Ｙは水酸
基、アルコキシル基、シリルエーテル基又はエステル基
を表し、Ｙがエステル基のときＲ ２ は炭素数１から４の
アルキレン基を表し（Ｒ ２ が炭素数３のときＲ ２ はプロ
ピレン基のメチル基がＹと同じエステル基で置換されて
いるプロピレン基を含む）、Ｙが水酸基又はシリルエー
テル基のときＲ ２ はプロピレン基のメチル基がそれぞれ
水酸基又はＹと同じシリルエーテル基で置換されたプロ
ピレン基、又はエチレン基を表し 、Ｙがアルコキシル基
のときＲ ２ はプロピレン基のメチル基がＹと同じアルコ
キシル基で置換されているプロピレン基、又はエチレン
基を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。） で示されるプリン誘導体を酸触媒の存在下、加熱するこ
とを特徴とする一般式
子またはそれぞれアルキル基、アリール基、シリル基、
アシル基で置換されていてもよいハロゲン原子、水酸
基、アミノ基もしくはメルカプト基を表し、Ｙは水酸
基、アルコキシル基、シリルエーテル基又はエステル基
を表し、Ｙがエステル基のときＲ ２ は炭素数１から４の
アルキレン基を表し（Ｒ ２ が炭素数３のときＲ ２ はプロ
ピレン基のメチル基がＹと同じエステル基で置換されて
いるプロピレン基を含む）、Ｙが水酸基又はシリルエー
テル基のときＲ ２ はプロピレン基のメチル基がそれぞれ
水酸基又はＹと同じシリルエーテル基で置換されたプロ
ピレン基、又はエチレン基を表し 、Ｙがアルコキシル基
のときＲ ２ はプロピレン基のメチル基がＹと同じアルコ
キシル基で置換されているプロピレン基、又はエチレン
基を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。） で示されるプリン誘導体を酸触媒の存在下、加熱するこ
とを特徴とする一般式
【化１】 （式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｘ、Ｙは前記と同じ
意味を表す。） で示されるヌクレオシド誘導体の製造方法に関するもの
である。
意味を表す。） で示されるヌクレオシド誘導体の製造方法に関するもの
である。
【０００５】図１にアシクロビルとガンシクロビルの合
成法を示し、本発明を具体的に説明する。グアノシンと
２-オキサ-１，４-ブタンジオ−ルジアセテ−トとの混
合液に、無水酢酸とパラトルエンスルホン酸一水和物を
加え、加熱反応を行なうことにより、リボースと２-オ
キサ-１，４-ブタンジオ−ルジアセテ−トとの間でグア
ニン塩基の交換反応が起こった。
成法を示し、本発明を具体的に説明する。グアノシンと
２-オキサ-１，４-ブタンジオ−ルジアセテ−トとの混
合液に、無水酢酸とパラトルエンスルホン酸一水和物を
加え、加熱反応を行なうことにより、リボースと２-オ
キサ-１，４-ブタンジオ−ルジアセテ−トとの間でグア
ニン塩基の交換反応が起こった。
【０００６】反応後、反応液を加水分解することによ
り、アシクロビル（化４）が得られた。本塩基交換反応
においては、アシクロビルと共に、アシクロビル７位異
性体も生成した。
り、アシクロビル（化４）が得られた。本塩基交換反応
においては、アシクロビルと共に、アシクロビル７位異
性体も生成した。
【０００７】一方、グアノシンとアセトキシメチル１，
３-ジアセトキシ-２-プロピルエーテルとの混合液に、
無水酢酸とパラトルエンスルホン酸一水和物を加え、加
熱反応を行った後、反応液を加水分解することにより、
ガンシクロビル（化５）が得られた。本塩基反応におい
ても、ガンシクロビル７位異性体が副生した。
３-ジアセトキシ-２-プロピルエーテルとの混合液に、
無水酢酸とパラトルエンスルホン酸一水和物を加え、加
熱反応を行った後、反応液を加水分解することにより、
ガンシクロビル（化５）が得られた。本塩基反応におい
ても、ガンシクロビル７位異性体が副生した。
【０００８】本発明の酸無水物については、ギ酸無水
物、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸等の有
機カルボン酸無水物、ピロリン酸、メタリン酸等のリン
酸無水物が用いられる。用いる量は原料基質に対して、
１当量〜１０当量用いられる。
物、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸等の有
機カルボン酸無水物、ピロリン酸、メタリン酸等のリン
酸無水物が用いられる。用いる量は原料基質に対して、
１当量〜１０当量用いられる。
【０００９】本発明の酸触媒についてはパラトルエンス
ルホン酸一水和物、スルファニル酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、三弗化ホウ素エ−テル錯体、硫
酸、塩酸、等の有機酸、無機酸、およびルイス酸が用い
られる。触媒の量については原料基質に対して１〜２０
％用いる。
ルホン酸一水和物、スルファニル酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、三弗化ホウ素エ−テル錯体、硫
酸、塩酸、等の有機酸、無機酸、およびルイス酸が用い
られる。触媒の量については原料基質に対して１〜２０
％用いる。
【００１０】反応溶媒としてはジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、
酢酸メチル等のカルボン酸エステル類、ベンゼン、ヘキ
サン、トルエン等の炭化水素類、ジエチルエ−テル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類等の有機溶媒を用いるか、あるいは無溶媒で行なう
こともできる。
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、
酢酸メチル等のカルボン酸エステル類、ベンゼン、ヘキ
サン、トルエン等の炭化水素類、ジエチルエ−テル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類等の有機溶媒を用いるか、あるいは無溶媒で行なう
こともできる。
【００１１】反応温度は２０℃〜２００℃で行ない、反
応時間は１時間〜１週間で行なう。
応時間は１時間〜１週間で行なう。
【００１２】リボヌクレオシド誘導体については、グア
ノシン、アデノシン、イノシン等のプリンヌクレオシド
類、またこれらのヌクレオシドの塩基部の誘導体が用い
られる。
ノシン、アデノシン、イノシン等のプリンヌクレオシド
類、またこれらのヌクレオシドの塩基部の誘導体が用い
られる。
【００１３】非環状糖鎖のエステル誘導体は化３に示さ
れる構造であり、末端にアシル基を有する。
れる構造であり、末端にアシル基を有する。
【００１４】次に異性化反応について説明する。塩基交
換反応において、前記アシクロビルおよびガンシクロビ
ルの製造の際に述べたように、リボヌクレオシドとして
グアノシン、アデノシン、イノシン等のプリンヌクレオ
シドを用いた際９位体と共に７位異性体が生成する。
換反応において、前記アシクロビルおよびガンシクロビ
ルの製造の際に述べたように、リボヌクレオシドとして
グアノシン、アデノシン、イノシン等のプリンヌクレオ
シドを用いた際９位体と共に７位異性体が生成する。
【００１５】アシクロビルのような９位体を目的化合物
とする場合、７位異性体から目的化合物（９位体）への
異性化について検討した。その結果、本塩基交換反応終
了後、生成物を単離することなく溶媒を留去あるいは置
換し、酸触媒の存在下、更に継続して加熱反応を行なう
ことによって、期待する異性化反応が進行することを見
いだした。図２に示すように、７位異性体は、酸触媒存
在下、無溶媒あるいは適当な溶媒を加え加熱することに
より異性化し、９位体であるアシクロビル誘導体、ガン
シクロビル誘導体に変換された。
とする場合、７位異性体から目的化合物（９位体）への
異性化について検討した。その結果、本塩基交換反応終
了後、生成物を単離することなく溶媒を留去あるいは置
換し、酸触媒の存在下、更に継続して加熱反応を行なう
ことによって、期待する異性化反応が進行することを見
いだした。図２に示すように、７位異性体は、酸触媒存
在下、無溶媒あるいは適当な溶媒を加え加熱することに
より異性化し、９位体であるアシクロビル誘導体、ガン
シクロビル誘導体に変換された。
【００１６】異性化反応に用いられる溶媒としては、酢
酸エチル、酢酸メチル等のカルボン酸エステル類、ベン
ゼン、ヘキサン、トルエン等の炭化水素類、ジエチルエ
−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類等の有機溶媒があげられる。
酸エチル、酢酸メチル等のカルボン酸エステル類、ベン
ゼン、ヘキサン、トルエン等の炭化水素類、ジエチルエ
−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類等の有機溶媒があげられる。
【００１７】反応温度は２０℃〜２００℃で行ない、反
応時間は１時間〜１週間で行なう。
応時間は１時間〜１週間で行なう。
【００１８】反応の終了は、高速液体クロマトグラフィ
により確認することができる。得られたアシクロビル、
ガンシクロビル誘導体は結晶となり容易に単離すること
ができる。
により確認することができる。得られたアシクロビル、
ガンシクロビル誘導体は結晶となり容易に単離すること
ができる。
【００１９】
【作用】以上本発明により、リボヌクレオシド類を原料
に、工業的に簡便高収率でアシクロビル、ガンシクロビ
ル等の非環状ヌクレオシド類を製造することが可能とな
った。
に、工業的に簡便高収率でアシクロビル、ガンシクロビ
ル等の非環状ヌクレオシド類を製造することが可能とな
った。
【００２０】
【実施例】実施例１ グアノシンから９−［（２−アセトキシエトキシ）メチ
ル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンと７−［（２−アセトキ
シエトキシ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンの合成 グアノシン１０ｇに対し、２−オキサ−１，４−ブタン
ジオール ジアセテート１３ｇ（２当量）、無水酢酸３
６ｇ（１０当量）、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ、
及び、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．６７ｇ
（２．５％）を加え、１００℃にて１８時間攪拌反応さ
せた。ここで高速液体クロマトグラフィーを用いて標品
との比較により９−［（２−アセトキシエトキシ）メチ
ル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンと７−［（２−アセトキ
シエトキシ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンがそれ
ぞれ収率４８％、１９％すなわち２．５対１の割合で生
成していることを確認した。
ル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンと７−［（２−アセトキ
シエトキシ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンの合成 グアノシン１０ｇに対し、２−オキサ−１，４−ブタン
ジオール ジアセテート１３ｇ（２当量）、無水酢酸３
６ｇ（１０当量）、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ、
及び、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．６７ｇ
（２．５％）を加え、１００℃にて１８時間攪拌反応さ
せた。ここで高速液体クロマトグラフィーを用いて標品
との比較により９−［（２−アセトキシエトキシ）メチ
ル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンと７−［（２−アセトキ
シエトキシ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンがそれ
ぞれ収率４８％、１９％すなわち２．５対１の割合で生
成していることを確認した。
【００２１】実施例２ グアノシンから９−［（２−アセトキシエトキシ）メチ
ル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンと７−［（２−アセトキ
シエトキシ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンの合成
（その２） グアノシン１０ｇに対し、１，３−ジオキソラン５．２
ｇ（２当量）、無水酢酸３６ｇ（１０当量）、ジメチル
ホルムアミド１００ｍｌ、及び、ｐ−トルエンスルホン
酸一水和物０．６７ｇ（２．５％）を加え、１００℃に
て１８時間攪拌反応させた。反応系内で２−オキソ−
１，４−ブタンジオール ジアセテートが生成し、実施
例１と同様の反応により９−［（２−アセトキシエトキ
シ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンと７−［（２−
アセトキシエトキシ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニ
ンがそれぞれ収率４６％、１８％の割合で生成している
ことを高速液体クロマトグラフィーを用いて標品との比
較により確認した。
ル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンと７−［（２−アセトキ
シエトキシ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンの合成
（その２） グアノシン１０ｇに対し、１，３−ジオキソラン５．２
ｇ（２当量）、無水酢酸３６ｇ（１０当量）、ジメチル
ホルムアミド１００ｍｌ、及び、ｐ−トルエンスルホン
酸一水和物０．６７ｇ（２．５％）を加え、１００℃に
て１８時間攪拌反応させた。反応系内で２−オキソ−
１，４−ブタンジオール ジアセテートが生成し、実施
例１と同様の反応により９−［（２−アセトキシエトキ
シ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンと７−［（２−
アセトキシエトキシ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニ
ンがそれぞれ収率４６％、１８％の割合で生成している
ことを高速液体クロマトグラフィーを用いて標品との比
較により確認した。
【００２２】実施例３ ７−［（２−アセトキシエトキシ）メチル］−Ｎ2−ア
セチルグアニンの９−［（２−アセトキシエトキシ）メ
チル］−Ｎ2−アセチルグアニンへの異性化 実施例１で得た反応混合物をそのまま５ｍｍＨｇの減圧
下溶媒を留去し、残ったシロップ状物を１００℃にて１
８時間撹拌することによって９−［（２−アセトキシエ
トキシ）メチル］−Ｎ2−アセチルグアニンと７−
［（２−アセトキシエトキシ）メチル］−Ｎ2−アセチ
ルグアニンを生成比８．４対１で得た。カラムクロマト
グラフィ−を用いて精製し、９−［（２−アセトキシエ
トキシ）メチル］−Ｎ2−アセチルグアニンを６．７ｇ
得た。収率６１％。
セチルグアニンの９−［（２−アセトキシエトキシ）メ
チル］−Ｎ2−アセチルグアニンへの異性化 実施例１で得た反応混合物をそのまま５ｍｍＨｇの減圧
下溶媒を留去し、残ったシロップ状物を１００℃にて１
８時間撹拌することによって９−［（２−アセトキシエ
トキシ）メチル］−Ｎ2−アセチルグアニンと７−
［（２−アセトキシエトキシ）メチル］−Ｎ2−アセチ
ルグアニンを生成比８．４対１で得た。カラムクロマト
グラフィ−を用いて精製し、９−［（２−アセトキシエ
トキシ）メチル］−Ｎ2−アセチルグアニンを６．７ｇ
得た。収率６１％。
【００２３】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ6）分析値 δ１．９５（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．１７（３Ｈ，ｓ，
Ａｃ），３．６３〜３．７３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），
４．０５〜４．１１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），５．４８
（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），８．１３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
８）． マススペクトル分析値 ＭＨ+＝３１０
ｄ6）分析値 δ１．９５（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．１７（３Ｈ，ｓ，
Ａｃ），３．６３〜３．７３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），
４．０５〜４．１１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），５．４８
（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），８．１３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
８）． マススペクトル分析値 ＭＨ+＝３１０
【００２４】 ９−［（２−アセトキシエトキシ）メチル］−Ｎ 2 −ア
セチルグアニンからアシクロビルの合成 ９−［（２−アセトキシエトキシ）メチル］−Ｎ 2 −ア
セチルグアニン５．０ｇに対して、５％−水酸化ナトリ
ウム水溶液を５０ｍｌ加え、２４時間室温にて攪拌反応
した。反応液を１Ｎ−塩酸にて中和後、析出した結晶を
ろ別してアシクロビルを３．２ｇ得た。収率９２％。
セチルグアニンからアシクロビルの合成 ９−［（２−アセトキシエトキシ）メチル］−Ｎ 2 −ア
セチルグアニン５．０ｇに対して、５％−水酸化ナトリ
ウム水溶液を５０ｍｌ加え、２４時間室温にて攪拌反応
した。反応液を１Ｎ−塩酸にて中和後、析出した結晶を
ろ別してアシクロビルを３．２ｇ得た。収率９２％。
【００２５】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）分析値 δ３．４７（４Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−３’＆４’），４．６
６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），５．３５（２Ｈ，ｓ，Ｈ−
１’），６．４９（２Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ2），７．８１
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８）． マススペクトル分析値 ＭＨ+＝２２６
ｄ6）分析値 δ３．４７（４Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−３’＆４’），４．６
６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），５．３５（２Ｈ，ｓ，Ｈ−
１’），６．４９（２Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ2），７．８１
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８）． マススペクトル分析値 ＭＨ+＝２２６
【００２６】実施例５ グアノシンから９−［（１，３−ジアセトキシ−２−プ
ロポキシ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンの合成 グアノシン１０ｇに対し、１，４−ジアセトキシ−３−
アセトキシメチル−２−オキサ−ブタン１７．５ｇ（２
当量）、無水酢酸３６ｇ（１０当量）、ジメチルホルム
アミド１００ｍｌ、及び、ｐ-トルエンスルホン酸一水
和物０．６７ｇ（２．５％）を加え、１００℃にて１８
時間攪拌反応させた。続いて、５ｍｍＨｇの減圧下、溶
媒を留去後、残ったシロップ状物を１００℃にて１８時
間攪拌した。続いて、このシロップを３００ｇのシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付しクロロホ
ルムとメタノールの７対１の混合溶媒により溶出して精
製し、９−［（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキ
シ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンを６．９ｇ得
た。収率５１％。
ロポキシ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンの合成 グアノシン１０ｇに対し、１，４−ジアセトキシ−３−
アセトキシメチル−２−オキサ−ブタン１７．５ｇ（２
当量）、無水酢酸３６ｇ（１０当量）、ジメチルホルム
アミド１００ｍｌ、及び、ｐ-トルエンスルホン酸一水
和物０．６７ｇ（２．５％）を加え、１００℃にて１８
時間攪拌反応させた。続いて、５ｍｍＨｇの減圧下、溶
媒を留去後、残ったシロップ状物を１００℃にて１８時
間攪拌した。続いて、このシロップを３００ｇのシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付しクロロホ
ルムとメタノールの７対１の混合溶媒により溶出して精
製し、９−［（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキ
シ）メチル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンを６．９ｇ得
た。収率５１％。
【００２７】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
分析値 δ７．７８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），５．５１（２Ｈ，
ｓ，Ｈ−１’），４．５０〜４．０６（４Ｈ，ｍ，Ｈ−
４’，Ｈ−５’），２．６２（３Ｈ，ｓ，ＮＨＡｃ），
２．０３（４Ｈ，ｓ，ＯＡｃｘ２） マススペクトル分析値 ＭＨ+＝３８２
分析値 δ７．７８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），５．５１（２Ｈ，
ｓ，Ｈ−１’），４．５０〜４．０６（４Ｈ，ｍ，Ｈ−
４’，Ｈ−５’），２．６２（３Ｈ，ｓ，ＮＨＡｃ），
２．０３（４Ｈ，ｓ，ＯＡｃｘ２） マススペクトル分析値 ＭＨ+＝３８２
【００２８】実施例６ ９−［（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシ）メチ
ル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンよりガンシクロビルの合
成 ９−［（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシ）メチ
ル］−Ｎ 2 −アセチルグアニン５．０ｇに対して、５％
−水酸化ナトリウム水溶液を５０ｍｌ加え、２４時間室
温にて攪拌反応した。反応液を１Ｎ−塩酸にて中和後、
析出した結晶をろ別してガンシクロビルを３．０ｇ得
た。収率９０％。
ル］−Ｎ 2 −アセチルグアニンよりガンシクロビルの合
成 ９−［（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシ）メチ
ル］−Ｎ 2 −アセチルグアニン５．０ｇに対して、５％
−水酸化ナトリウム水溶液を５０ｍｌ加え、２４時間室
温にて攪拌反応した。反応液を１Ｎ−塩酸にて中和後、
析出した結晶をろ別してガンシクロビルを３．０ｇ得
た。収率９０％。
【００２９】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）分析値 δ８．３１（２Ｈ，ｓ，ＮＨ2），７．５８（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−８），５．４３（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），３．
６２〜３．２８（５Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−
５’） マススペクトル分析値 ＭＮａ+＝２７８
ｄ6）分析値 δ８．３１（２Ｈ，ｓ，ＮＨ2），７．５８（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−８），５．４３（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），３．
６２〜３．２８（５Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−
５’） マススペクトル分析値 ＭＮａ+＝２７８
【００３０】実施例７ アデノシンから９−［（２−アセトキシエトキシ）メチ
ル］−アデニン（Ｒ 1 ＝ＣＨ 2 ，Ｒ 2 ＝（ＣＨ 2 ） 2 ，Ｘ＝
Ｏ，Ｙ＝ＯＨ）の合成 アデノシン１０ｇに対し、２−オキサ−１，４−ブタン
ジオール ジアセテート１２ｇ（２当量）、無水酢酸３
４ｇ（１０当量）、アセトニトリル１００ｍｌ、及び、
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．６３ｇ（２．５
％）を加え、加熱還流下４８時間攪拌反応させた。反応
混合物を減圧下溶媒を留去し、更にaqＮａＯＨを加え加
水分解を行った。中和後合成吸着樹脂ＳＰ−２０７を用
いて精製し、目的物を５．４ｇ得た（収率６９％）。
ル］−アデニン（Ｒ 1 ＝ＣＨ 2 ，Ｒ 2 ＝（ＣＨ 2 ） 2 ，Ｘ＝
Ｏ，Ｙ＝ＯＨ）の合成 アデノシン１０ｇに対し、２−オキサ−１，４−ブタン
ジオール ジアセテート１２ｇ（２当量）、無水酢酸３
４ｇ（１０当量）、アセトニトリル１００ｍｌ、及び、
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．６３ｇ（２．５
％）を加え、加熱還流下４８時間攪拌反応させた。反応
混合物を減圧下溶媒を留去し、更にaqＮａＯＨを加え加
水分解を行った。中和後合成吸着樹脂ＳＰ−２０７を用
いて精製し、目的物を５．４ｇ得た（収率６９％）。
【００３１】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ6）分析値 δ ３．４６（４Ｈ，ｓ，Ｈ−２’＆３’），４．５０
（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），５．２５（２Ｈ，ｓ，Ｈ−
１’），７．００（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），８．１７（１
Ｈ，ｓ，Ｈ−２）８．２０（２Ｈ，ｓ，Ｈ−８） マススペクトル分析値 ＭＨ+＝２１０
ｄ6）分析値 δ ３．４６（４Ｈ，ｓ，Ｈ−２’＆３’），４．５０
（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），５．２５（２Ｈ，ｓ，Ｈ−
１’），７．００（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），８．１７（１
Ｈ，ｓ，Ｈ−２）８．２０（２Ｈ，ｓ，Ｈ−８） マススペクトル分析値 ＭＨ+＝２１０
【００３２】実施例８ イノシンから９−［（２−アセトキシエトキシ）メチ
ル］−ヒポキサンチン（Ｒ 1 ＝ＣＨ 2 ，Ｒ 2 ＝（Ｃ
Ｈ 2 ） 2 ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝ＯＨ）の合成 イノシン１０ｇに対し、２−オキサ−１，４−ブタンジ
オール ジアセテート１２ｇ（２当量）、無水酢酸３４
ｇ（１０当量）、アセトニトリル１００ｍｌ、及び、ｐ
−トルエンスルホン酸一水和物０．６３ｇ（２．５％）
を加え、加熱還流下４８時間攪拌反応させた。反応混合
物を減圧下溶媒を留去し、更にaqＮａＯＨを加え加水分
解を行った。中和後合成吸着樹脂ＳＰ−２０７を用いて
精製し、目的物を３．７ｇ得た（収率４７％）。
ル］−ヒポキサンチン（Ｒ 1 ＝ＣＨ 2 ，Ｒ 2 ＝（Ｃ
Ｈ 2 ） 2 ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝ＯＨ）の合成 イノシン１０ｇに対し、２−オキサ−１，４−ブタンジ
オール ジアセテート１２ｇ（２当量）、無水酢酸３４
ｇ（１０当量）、アセトニトリル１００ｍｌ、及び、ｐ
−トルエンスルホン酸一水和物０．６３ｇ（２．５％）
を加え、加熱還流下４８時間攪拌反応させた。反応混合
物を減圧下溶媒を留去し、更にaqＮａＯＨを加え加水分
解を行った。中和後合成吸着樹脂ＳＰ−２０７を用いて
精製し、目的物を３．７ｇ得た（収率４７％）。
【００３３】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ6）分析値 δ．３．４４（４Ｈ，ｓ，Ｈ−２’＆３’），４．３０
（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），５．２７（２Ｈ，ｓ，Ｈ−
１’），８．０５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）８．３１（２
Ｈ，ｓ，Ｈ−８） マススペクトル分析値 ＭＨ+＝２１１
ｄ6）分析値 δ．３．４４（４Ｈ，ｓ，Ｈ−２’＆３’），４．３０
（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），５．２７（２Ｈ，ｓ，Ｈ−
１’），８．０５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）８．３１（２
Ｈ，ｓ，Ｈ−８） マススペクトル分析値 ＭＨ+＝２１１
【図１】グアノシンからアシクロビル、ガンシクロビル
の合成法を示した図である。
の合成法を示した図である。
【図２】７位異性体から９位異性体への異性化を示した
図である。
図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 473/00 - 473/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ１はメチレン基を表し、Ｒ３、Ｒ４は水素原
子、ハロゲン原子、またはそれぞれアルキル基、アリー
ル基、シリル基、アシル基で置換されていてもよい水酸
基、アミノ基もしくはメルカプト基を表し、Ｙは水酸
基、アルコキシル基、シリルエーテル基又はエステル基
を表し、Ｙがエステル基のときＲ２は炭素数１から４の
アルキレン基を表し（Ｒ２が炭素数３のときＲ２はプロ
ピレン基のメチル基がＹと同じエステル基で置換されて
いるプロピレン基を含む）、Ｙが水酸基又はシリルエー
テル基のときＲ２はプロピレン基のメチル基がそれぞれ
水酸基又はＹと同じシリルエーテル基で置換されたプロ
ピレン基、又はエチレン基を表し、Ｙがアルコキシル基
のときＲ２はプロピレン基のメチル基がＹと同じアルコ
キシル基で置換されているプロピレン基を表し、Ｘは酸
素原子又は硫黄原子を表す。） で示されるヌクレオシド誘導体を製造するに際し、一般
式 【化２】 （式中、Ｒ３、Ｒ４は前記と同じ意味を表す。）で示さ
れるリボヌクレオシド誘導体を、酸触媒存在下、酸無水
物および一般式 【化３】 （式中、Ｒは水素原子、炭素数１から２０のアルキル基
もしくは炭素数５から２０のアリール基を、Ｒ１、
Ｒ２、Ｘ、Ｙは前記と同じ意味を表す。）で示されるエ
ステル誘導体と反応させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項２】一般式 【化１】 （式中、Ｒ１はメチレン基を表し、Ｒ３、Ｒ４は水素原
子、ハロゲン原子、またはそれぞれアルキル基、アリー
ル基、シリル基、アシル基で置換されていてもよい水酸
基、アミノ基もしくはメルカプト基を表し、Ｙは水酸
基、アルコキシル基、シリルエーテル基又はエステル基
を表し、Ｙがエステル基のときＲ２は炭素数１から４の
アルキレン基を表し（Ｒ２が炭素数３のときＲ２はプロ
ピレン基のメチル基がＹと同じエステル基で置換されて
いるプロピレン基を含む）、Ｙが水酸基又はシリルエー
テル基のときＲ２はプロピレン基のメチル基がそれぞれ
水酸基又はＹと同じシリルエーテル基で置換されたプロ
ピレン基、又はエチレン基を表し、Ｙがアルコキシル基
のときＲ２はプロピレン基のメチル基がＹと同じアルコ
キシル基で置換されているプロピレン基を表し、Ｘは酸
素原子又は硫黄原子を表す。） で示されるヌクレオシド誘導体を製造するに際し、一般
式 【化２】 （式中、Ｒ３、Ｒ４は前記と同じ意味を示す。） で示されるリボヌクレオシド誘導体を、酸触媒存在下、
酸無水物および一般式 【化３】 （式中、Ｒは水素原子、炭素数１から２０のアルキル基
もしくは炭素数５から２０のアリール基を、Ｒ１、
Ｒ２、Ｘ、Ｙは前記と同じ意味を表す。） で示されるエステル誘導体と反応させ、更に酸触媒の存
在下、加熱することににより、一般式 【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記と同じ意味を表
す。） で示される副生物の７位異性体を９位体へと異性化させ
ることを特徴とする製造方法。 - 【請求項３】式 【化４】 で示される９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］
グアニンを製造するに際し、グアノシンを酸触媒、酸無
水物および２−オキサ−１，４−ブタンジオールジアセ
テートと反応させ、けん化を行うことを特徴とする製造
方法。 - 【請求項４】式 【化４】 で示される９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］
グアニンを製造するに際し、グアノシンを酸触媒、酸無
水物および２−オキサ−１，４−ブタンジオールジアセ
テートと反応させ、酸触媒存在下の加熱による副生した
７位異性体の９位体への異性化反応、及びけん化を行う
ことを特徴とする製造方法。 - 【請求項５】式 【化５】 で示される９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキ
シメチル）グアニンを製造するに際し、グアノシンを酸
触媒、酸無水物及びアセトキシメチル−１，３−ジアセ
トキシ−２−プロピルエーテルと反応させ、けん化を行
うことを特徴とする製造方法。 - 【請求項６】式 【化５】 で示される９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキ
シメチル）グアニンを製造するに際し、グアノシンを酸
触媒、酸無水物及びアセトキシメチル−１，３−ジアセ
トキシ−２−プロピルエーテルと反応させ、酸触媒存在
下の加熱による副生した７位異性体の９位体への異性化
反応、及びけん化を行うことを特徴とする製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP23824791A JP3225545B2 (ja) | 1991-09-18 | 1991-09-18 | 非環状ヌクレオシド類の製造法 |
| US07/917,357 US5336770A (en) | 1991-09-18 | 1992-07-23 | Transglycosilation process for producing acyclic nucleosides |
| DE69229492T DE69229492T2 (de) | 1991-09-18 | 1992-08-04 | Verfahren zur Herstellung von azyklischen Nukleosiden |
| ES92113273T ES2132099T3 (es) | 1991-09-18 | 1992-08-04 | Procedimiento para producir nucleosidos aciclicos. |
| EP92113273A EP0532878B1 (en) | 1991-09-18 | 1992-08-04 | Process for producing acyclic nucleosides |
| US08/214,756 US5792868A (en) | 1991-09-18 | 1994-03-18 | Process for producing acyclic nucleosides and process for separating purine nucleosides |
| US08/454,567 US5688948A (en) | 1991-09-18 | 1995-05-30 | Process for isomerizing acyclic nucleosides and process for separating purine nucleosides |
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| CA2171283A1 (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-16 | Stefano Turchetta | A process for the preparation of 9-(2-hydroxy)-ethoxymethyl-guanine |
| GB9400987D0 (en) * | 1994-01-19 | 1994-03-16 | Reese Colin B | Production of nucleoside analogues |
| US5583225A (en) * | 1994-05-17 | 1996-12-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Syntheses of acyclic guanine nucleosides |
| US5567816A (en) * | 1994-07-26 | 1996-10-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of acyclovir using 1,3 dioxolane |
| US5565565A (en) * | 1994-08-04 | 1996-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
| JP3906488B2 (ja) * | 1995-02-21 | 2007-04-18 | 味の素株式会社 | プリン誘導体の製造方法 |
| IT1276126B1 (it) * | 1995-11-14 | 1997-10-27 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazine di 9-((2-idrossietossi)metil) guanina |
| AU1543797A (en) * | 1996-01-26 | 1997-08-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing purine derivatives |
| US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| IN179493B (ja) * | 1996-02-22 | 1997-10-11 | Lupin Laboraties Ltd | |
| EP0976751A1 (en) * | 1996-04-09 | 2000-02-02 | Lupin Laboratories Limited | A process for the isomerisation of an N-7 isomer into an N-9 isomer useful in the synthesis of acyclic nucleosides |
| EP0827960A1 (en) * | 1996-09-10 | 1998-03-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing purine derivatives |
| PE20030008A1 (es) | 2001-06-19 | 2003-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores duales de pde 7 y pde 4 |
| US20060142574A1 (en) * | 2002-10-31 | 2006-06-29 | Babu Jayachandra S | Process for the preparation of ganciclovir |
| US7078524B2 (en) | 2002-11-22 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of ganciclovir |
| CN103242243B (zh) * | 2013-01-08 | 2015-08-19 | 北京大学 | 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用 |
| CN108752344B (zh) * | 2018-06-27 | 2020-11-06 | 大连万福制药有限公司 | 以钴催化优化的阿昔洛韦的合成方法 |
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