DE69229492T2 - Verfahren zur Herstellung von azyklischen Nukleosiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von azyklischen Nukleosiden

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Yoshihito Koguchi
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung acyclischer Nucleoside, wie insbesondere Acyclovir der nachstehenden Formel (IV) und Ganciclovir der nachstehenden Formel (V), welche beide antivirale Mittel sind. Acyclovir und Ganciclovir sind Verbindungen mit starker antiviraler Aktivität, insbesondere gegen das Serpesvirus sowohl in vitro als auch in vivo, und sind bereits als antivirale chemotherapeutische Mittel genehmigt und kommerziell verkauft worden.
    • Diskussion des Standes der Technik
  • Für den Zweck der Herstellung von Acyclovir oder Ganciclovir ist beispielsweise ein Verfahren unter Verwendung von Guanin als Ausgangsmaterial oder ein Verfahren unter Verwendung von 2,6-Dichlorpurin oder 2-Amino-6-chlorpurin bekannt. Jedes dieser Verfahren hat jedoch dahingehend Nachteile, daß die gewünschte Verbindung nicht in hoher Ausbeute erhalten werden kann, die gewünschte Verbindung nicht einfach in hoher Reinheit erhalten werden kann und die beteiligten Verfahren aus industrieller Sicht kompliziert sind (USP 4199574, J. R. Barrio et al., J. Med. Chem., 23, 572 (1980) und J. C. Martin et al., J. Med. Chem., 26, 759 (1983)). Nucleosides and Nucleotides (1987) vol. 6, no. 1, 2, Seiten 385 bis 386 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von acyclischen Nucleosiden, wobei die Hydroxygruppen des als Ausgangsverbindung eingesetzten Ribonucleosidderivats acyliert werden. Die Ausbeute des durch dieses Verfahren erhaltenen gewünschten Produkts ist jedoch gering.
  • Auf der anderen Seite sind Ribonucleoside, wie Guanosin, Adenosin und Inosin durch Fermentationsverfahren in Massenproduktion hergestellt worden. Angesichts des oben Gesagten ist es wichtig, ein neues und industriell vorteilhaftes Verfahren zur Synthese von acyclischen Nucleosiden, wie Acyclovir und Ganciclovir, aus den vorstehend genannten Ribonucleosiden zu entwickeln.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein neues und industriell vorteilhaftes Verfahren zur Synthese von acyclischen Nucleosiden, wie Acyclovir und Ganciclovir, aus Ribonucleosiden, die durch Massenproduktion durch Fermentation hergestellt wurden, bereitzustellen. Andere Ziele ergeben sich aus der folgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung. Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines acyclischen Nucleosidderivats, das durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist:
  • worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, die mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, Aminogruppen und/oder einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe oder eine Methylengruppe darstellt und Y eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Mercaptogruppe darstellen,
  • welches das Umsetzen eines Ribonucleosidderivats, das durch die allgemeine Formel (II) dargestellt ist:
  • worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, oder eine Mercaptogruppe darstellen, wobei die Hydroxygruppe, Aminogruppe und Mercaptogruppe gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Silylgruppe oder einer Acylgruppe substituiert sind,
  • in Anwesenheit eines Säurekatalysators, der unter organischen Säuren, anorganischen Säuren und Lewis-Säuren ausgewählt ist, mit einem Säureanhydrid, das unter Anhydriden organischer Carbonsäuren oder Phosphorsäureanhydriden ausgewählt ist, und einem Esterderivat, das durch die allgemeine Formel (III) dargestellt ist:
  • worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sup5; und R&sup6;, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, die mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, Aminogruppen, Alkoxygruppen, Silyloxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acyloxygruppen und/oder einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom eine Iminogruppe, oder eine Methylengruppe darstellt und Y' eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxygruppe, eine Silyloxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Acyloxygruppe oder ein Halogenatom darstellt,
  • und, falls erforderlich, das Verseifen des erhaltenen Produkts umfaßt.
  • Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von 9-((2-Hydroxyethoxy)methyl)guanin, das durch die Formel (IV) dargestellt ist:
  • welches das Umsetzen von Guanosin in Anwesenheit eines Säurekatalysators, der unter organischen Säuren, anorganischen Säuren und Lewis-Säuren ausgewählt ist, mit einem Säureanhydrid, das unter Anhydriden organischer Carbonsäuren oder Phosphorsäureanhydriden ausgewählt ist, und 2-Oxa-1,4-butandioldiacetat und die nachfolgende Verseifung umfaßt.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von 9-(1,3-Dihydroxy- 2-propoxymethyl)guanin, das durch die Formel (V) dargestellt ist:
  • welches das Umsetzen von Guanosin in Anwesenheit eines Säurekatalysators, der unter organischen Säuren, anorganischen Säuren und Lewis-Säuren ausgewählt ist, mit einem Säureanhydrid, das unter Anhydriden organischer Carbonsäuren oder Phosphorsäureanhydriden ausgewählt ist, und Acetoxymethyl-1,3- diacetoxy-2-propylether und die nachfolgende Verseifung umfaßt. Ein vierter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens gemäß dem ersten Aspekt, das weiter das Erhitzen eines Purinderivats, das durch die Formel (VI)
  • dargestellt ist,
  • worin R¹, R², R&sup7;, R&sup8;, X und Y wie vorstehend definiert sind, in Anwesenheit eines Säurekatalysators umfaßt.
  • Andere Aspekte zeigen sich in der nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung.
    • Eingehende Beschreibung der Erfindung
  • Unter Berücksichtigung der gestellten Aufgabe haben die Erfinder eingehende Untersuchungen zu Transglycosylierungsreaktionen zwischen Guanosin und einem Derivat des Zuckerrestes von acyclischen Nucleosiden durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, daß eine Transglycosylierungsreaktion zwischen dem Riboserest eines Ribonucleosids und einem Esterderivat eines acyclischen Zuckers stattfindet, wenn ein geeigneter Säurekatalysator und ein Carbonsäureanhydrid zu einem Gemisch aus einem Ribonucleosid, wie Guanosin, und einem Esterderivat eines acyclischen Zuckers gegeben werden und das erhaltene Gemisch erwärmt wird. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage dieser Ergebnisse verwirklicht worden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun unter spezifischer Veranschaulichung eines Syntheseverfahrens für Acyclovir der Formel (IV) und Ganciclovir der Formel (V) unter Bezugnahme auf die Schemata I(a) und I (b) beschrieben. Schema I(a) Schema I(b)
  • Wenn beispielsweise Essigsäureanhydrid und beispielsweise p- Toluolsulfonsäuremonohydrat zu einer Mischlösung von Guanosin und 2-Oxa-1,4-butandioldiacetat gegeben werden, und das erhaltene Gemisch beispielsweise 24 Stunden beispielsweise bei 100ºC erhitzt wird, findet eine Transglycosylierungsreaktion zwischen dem Riboserest von Guanosin und 2-Oxa-1,4-butandiol diacetat statt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die Reaktionslösung beispielsweise einer alkalischen Hydrolyse unterzogen, wodurch Acyclovir der Formel (IV) erhalten wird. Durch diese Transglycosylierungsreaktion wird auch das Isomer von Acyclovir in der 7-Position zusammen mit Acyclovir gebildet. Die zwei Isomere können, falls erforderlich, beispielsweise durch Kieselgelsäulenchromatographie oder Umkristallisation voneinander getrennt werden.
  • Auf der anderen Seite wird, wenn beispielsweise Essigsäureanhydrid und beispielsweise p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu einer Mischlösung von Guanosin und Acetoxymethyl-1,3-diacetoxy- 2-propylether gegeben werden, das so erhaltene Gemisch beispielsweise 24 Stunden bei beispielsweise 100ºC erhitzt wird, und dann die Reaktionslösung beispielsweise einer alkalischen Hydrolyse unterzogen wird, Ganciclovir der Formel (V) erhalten. Auch durch diese Transglycosylierungsreaktion wird das Isomer an der 7-Position von Ganciclovir als Nebenprodukt erhalten. Die zwei Isomere können, falls erforderlich, beispielsweise durch Kieselgel-Säulenchromatographie oder Umkristallisation voneinander getrennt werden.
  • Für die vorliegende Erfindung ist es nicht kritisch, in welcher Menge ein Esterderivat der Formel (III), bezogen auf ein Ribonucleosid der Formel (II), eingesetzt werden soll, und üblicherweise wird ein Verhältnis von 1 bis 2 : 1 gewählt.
  • Als das Säureanhydrid der vorliegenden Erfindung wird ein Anhydrid einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid, oder ein Phosphorsäureanhydrid, wie Pyrophosphorsäure oder Metaphosphorsäure, eingesetzt. Die einzusetzende Menge ist etwa 1 bis etwa 10 Äquivalente, bezogen auf das Ausgangsmaterial der Formel (II).
  • Als Säurekatalysator der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen Säurekatalysatoren eingesetzt, wie organische Säuren, anorganische Säuren und Lewis-Säuren, beispielsweise p- Toluolsulfonsäuremonohydrat, Sulfanilsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trifluorbor-Etherkomplexe Schwefelsäure, Phosphorsäure und Chlorwasserstoffsäure. Der Katalysator wird in einer Menge von 1 bis 20 Mol-%, bezogen auf das Ausgangsmaterial der Formel (II), eingesetzt. Als Reaktionslösungsmittel werden üblicherweise organische Lösungsmittel eingesetzt, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Carbonsäureester, wie Ethylacetat und Methylacetat, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Hexan und Toluol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan, und Ketone, wie Aceton und Methylethylketon. Wenn eine Verbindung der Formel (II) in einer Verbindung der Formel (III) und einem Säureanhydrid löslich ist, kann die erfindungsgemäße Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur wird üblicherweise aus dem Temperaturbereich von 20 bis 200ºC ausgewählt, während die Reaktionszeit üblicherweise aus einer Dauer von einer Stunde bis einer Woche ausgewählt wird.
  • Als Ribonucleosidderivate der Formel (II) können Purinnucleoside, wie Guanosin, Adenosin und Inosin, und die Derivate des Basenrests eines solchen Nucleosids eingesetzt werden.
  • Die acyclischen Zuckeresterderivate der vorliegenden Erfindung haben die in der Formel (III) gezeigte Struktur, mit einer endständigen Acylgruppe. Als acyclisches Zuckeresterderivat kann beispielsweise 2-Oxa-1,4-butandioldiacetat erwähnt werden, das seinerseits durch Umsetzen von 1,3-Dioxolan und Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Säure hergestellt werden kann. So erhaltene acyclische Zuckeresterderivate werden mit Ribonucleosidderivaten nach oder ohne Isolierung umgesetzt.
  • Ein gewünschtes Reaktionsprodukt, wie Acyclovir oder Ganciclovir, kann aus dem Reaktionsgemisch beispielsweise durch Behandlung mit einer alkalischen Lösung isoliert und nachfolgend durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt werden.
  • Als nächstes wird die Isomerisierungsreaktion beschrieben. Wie bereits in bezug auf die Herstellung von Acyclovir und Ganciclovir beschrieben wurde, wird bei der Tranglycosylierungsreaktion das Isomer in der 7-Position zusammen mit dem Isomer in der 9-Position gebildet.
  • Wenn die gewünschte Verbindung ein Isomer in der 9-Position ist, wie Acyclovir, ist die Isomerisierung des Isomers in der 7-Position zu der gewünschten Verbindung (einem Isomer in der 9-Position) erforderlich. Die Erfinder haben Untersuchungen darüber angestellt und haben als Ergebnis gefunden, daß die erwartete Isomerisierungsreaktion durch Fortsetzen des Erhitzens des Zwischenprodukts in Anwesenheit eines Säurekatalysators durchgeführt werden kann, wobei das Lösungsmittel abdestilliert oder durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt wurde oder keine Isolierung des Zwischenprodukts aus dem Reaktionsgemisch nach der Tranglycosylierungsreaktion erfolgte.
  • Wie in Schema II gezeigt, kann das Isomer in der 7-Position durch Erhitzen in Anwesenheit eines Säurekatalysators in Abwesenheit oder Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels in das Isomer in der 9-Position, wie ein Acyclovirderivat oder Ganciclovirderivat, isomerisiert werden. Schema II
  • Als Lösungsmittel für die Isomerisierungsreaktion können übliche organische Lösungsmittel genannt werden, beispielsweise Carbonsäureester, wie Ethylacetat und Methylacetat, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Hexan und Toluol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan, und Ketone, wie Aceton und Methylethylketon.
  • Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 20 bis 200ºC durchgeführt, während die Reaktionszeit üblicherweise eine Stunde bis eine Woche ist.
  • Der vollständige Ablauf der Isomerisierungsreaktion kann beispielsweise durch Hochleistungsflüssigchromatographie bestätigt werden. Die erhaltenen Acyclovir- und Ganciclovirderivate bilden Kristalle und können in einfacher Weise isoliert werden.
  • Diese Derivate ergeben die Endprodukte, nämlich Acyclovir und Ganciclovir, beispielsweise durch alkalische Hydrolyse.
    • BEISPIELE: Beispiel 1: Synthese von 9-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin und 7-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin aus Guanosin (1 von 2).
  • Zu 10 g Guanosin wurden 13 g 2-Oxa-1,4-butanedioldiacetat (2 Äquivalente), 36 g Essigsäureanhydrid (10 Äquivalente), 100 ml Dimethylformamid und 0,67 g (2,5 Mol-%) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden bei 100ºC gerührt.
  • Durch Vergleich mit authentischen Proben wurde unter Verwendung von Hochleistungsflüssigchromatographie bestätigt, daß 9-((2- Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin und 7-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin in Ausbeuten von 48% bzw. 19%, bezogen auf Guanosin, also in einem Verhältnis von 2,5 : 1 gebildet worden waren.
    • Beispiel 2: Synthese von 9-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin und 7-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin aus Guanosin (2 von 2).
  • Zu 10 g Guanosin wurden 5,2 g 1,3-Dioxolan (2 Äquivalente), 36 g Essigsäureanhydrid (10 Äquivalente), 100 ml Dimethylformamid und 0,67 g (2,5 Mol-%) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden bei 100ºC gerührt. 2-Oxa-1,4-butandioldiacetat wurde in dem Reaktionssystem in situ gebildet, und durch Vergleich mit authentischen Proben wurde unter Verwendung von Hochleistungsflüssigchromatographie über dieselbe Reaktion wie in Beispiel 1 bestätigt,-daß 9-((2- Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin und 7-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin in Ausbeuten von 46% bzw. 18%, bezogen auf Guanosin, gebildet worden waren.
    • Beispiel 3: Isomerisierung von 7-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin in 9-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin
  • Das in Beispiel 1 erhaltene Reaktionsgemisch wurde direkt einer Destillation unter vermindertem Druck von 667 Pa (5 mmHg) zur Entfernung des Lösungsmittels unterzogen, und der Rückstand, ein Sirup, wurde 18 Stunden bei 100ºC gerührt, wodurch 9-((2- Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin und 7-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin in einem Verhältnis von 8,4 : 1 erhalten wurden.
  • Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde einer Reinigung unter Verwendung von Säulenchromatographie mit 100 g Kieselgel unterzogen, wobei 6,7 g 9-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²- acetylguanin erhalten wurden. Ausbeute: 61%.
  • Analytische Werte der ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;), δ: 1,95 (3H, s, Ac), 2,17 (3H, s, Ac), 3,63-3,73 (2H, m, H-3'), 4,05- 4,11 (2H, m, H-4'), 5,48 (2H, s, H-1'), 8,13 (1H, s, H-8).
  • Analytischer Wert des Massenspektrums: MH&spplus; = 310.
    • Beispiel 4: Synthese von Acyclovir aus 9-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²- acetylguanin
  • Zu 5,0 g 9-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin wurden 50 ml einer wässrigen 5%-igen Natriumhydroxidlösung gegeben, und das Gemisch wurde für die Reaktion 24 Stünden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 1 n Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 3,2 g Acyclovir erhalten wurden. Ausbeute: 92%.
  • Analytische Werte der ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;), δ: 3,47 (4H, brs, H-3' & H-4'), 4,66 (1H, brs, OH), 5,35 (2H, s, H-1'), 6,49 (2H, brs, NH&sub2;), 7,81 (1H, s, H-8).
  • Analytischer Wert des Massenspektrums: MH&spplus; = 226.
    • Beispiel 5: Synthese von 9-((1,3-Diacetoxy-2-propoxy)methyl)-N²- acetylguanin aus Guanosin
  • Zu 10 g Guanosin wurden 17,5 g 1,4-Diacetoxy-3-acetoxymethyl-2- oxa-butan (2 Äquivalente), 36 g Essigsäureanhydrid (10 Äquivalente), 100 ml Dimethylformamid und 0,67 g (2,5 Mol-%) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben, und das Gemisch wurde zur Reaktion 18 Stunden bei 100ºC gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter einem verminderten Druck von 667 Pa (5 mmHg) abdestilliert, und der Rückstand, ein. Sirup, wurde 18 Stunden bei 100ºC gerührt. Danach wurde der Sirup einer Säulenchromatographie unter Verwendung von 300 g Kieselgel unterzogen und durch Elution mit einem 7 : 1-Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol gereinigt, wobei 6,9 g 9-((1,3- Diacetoxy-2-propoxy)methyl)-N²-acetylguanin erhalten wurden. Ausbeute: 51%.
  • Analytische Werte der ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ: 7,78 (1H, s, H-8), 5,51 (2H, s, H-1'), 4,50-4,06 (4H, m, H- 4', H-5' 2,62 (3H, s, NHAc), 2,03 (4H, s, OAc · 2).
  • Analytischer Wert des Massenspektrums: MH&spplus; = 382.
    • Beispiel 6: Synthese von Ganciclovir aus 9-((1,3-Diacetoxy-2-propoxy)methyl)-N²-acetylguanin
  • Zu 5 g 9-((1,3-Diacetoxy-2-propoxy)methyl)-N²-acetylguanin wurden 50 ml einer wäßrigen 5%-igen Natriunhydroxidlösung gegeben, und das Gemisch wurde zur Reaktion 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 1 n Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 3,0 g Ganciclovir erhalten wurden. Ausbeute: 90%.
  • Analytische Werte der ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;), δ: 8,31 (2H, s, NH&sub2;), 7,58 (1H, s, H-8), 5,43 (2H, s, H-1'), 3,62- 3,28 (5H, m, H-3', H-4', H-5').
  • Analytischer Wert des Massenspektrums: MH&spplus; = 278.
    • Beispiel 7: Synthese von 9-((2-Hydroxyethoxy)methyl)adenin (in der Formel (I) ist R¹ = CH&sub2;, R² = (CH&sub2;)&sub2;, R³ = NH&sub2;, R&sup4; = H, X = O und Y = OH) aus Adenosin
  • Zu 10 g Adenosin wurden 12 g 2-Oxa-1,4- butandioldiacetat. (2 Äquivalente), 34 g Essigsäureanhydrid (10 Äquivalente), 100 ml Acetonitril und 0,63 g (2,5 Mol-%) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben, und das Gemisch wurde zur Reaktion 48 Stunden bei einer erhöhten Temperatur unter Rückfluß gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, und der Rückstand wurde einer Hydrolyse mit wäßrigem NaOH unterzogen. Nach der Neutralisation wurde eine Reinigung unter Verwendung des synthetischen Adsorptionsharzes "SP-207" durchgeführt, wobei 5,4 g des gewünschten Produkts erhalten wurden. Ausbeute: 69%.
  • Analytische Werte der ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;), δ: 3,46 (4H, s, H-2' und 3'), 4,50 (1H, brs, OH), 5,25 (2H, s, H- 1'), 7,00 (2H, s, NH&sub2;), 8,17 (1H, s, H-2), 8,20 (2H, s, H-8).
  • Analytischer Wert des Massenspektrums: MH&spplus; = 210.
    • Beispiel 8: Synthese von 9-((2-Hydroxyethoxy)methyl)hypoxanthin (in der Formel (I) ist R¹ = CH&sub2;, R² = (CH&sub2;)&sub2;, R³ = OH, R&sup9; = H, X = O und Y = OH) aus Inosin
  • Zu 10 g Inosin wurden 12 g 2-Oxa-1,4-Butandioldiacetat (2 Äquivalente), 34 g Essigsäureanhydrid (10 Äquivalente), 100 ml Acetonitril und 0,63 g (2,5 Mol-%) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben, und das Gemisch wurde zur Reaktion 48 Stunden bei einer erhöhten Temperatur unter Rückfluß gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, und der Rückstand wurde einer Hydrolyse mit wäßrigem NaOH unterzogen. Nach der Neutralisation wurde eine Reinigung unter Verwendung des synthetischen Adsorptionsharzes "SP-207" durchgeführt, wodurch 3,7 g des gewünschten Produkts erhalten, wurden. Ausbeute: 47%.
  • Analytische Werte der ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;), δ: 3,44 (4H, s, H-2' und 3'), 4,30 (1H, brs, OH), 5,27 (2H, s, H- 1'), 8,05 (1H, s, H-2), 8,31 (2H, s, H-8).
  • Analytischer Wert des Massenspektrums: MH&spplus; = 211.
    • Beispiel 9: Synthese von 9-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin und 7-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin aus Guanosin
  • Zu einem Gemisch von 252,26 g Essigsäureanhydrid und 52,36 g 1,3-Dioxolan wurden 6,70 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, mit, 100 g Guanosin versetzt und weitere 24 Stunden bei 100ºC gerührt. Durch Vergleich mit authentischen Proben unter Verwendung von Hochleistungsflüssigchromatographie wurde bestätigt, daß 9-((2- Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin und 7-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²-acetylguanin in Ausbeuten von 46% bzw. 31% gebildet worden waren.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung eines acyclischen Nucleosidderivats, das durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird:
worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, die mit einer oder mehreren Hydroxygruppe(n), Aminogrupp(en) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe oder eine Methylengruppe darstellt, Y eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, und R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Mercaptogruppe darstellen,
welches das Umsetzen eines Ribonucleosidderivats, das durch die allgemeine Formel (II) dargestellt wird:
worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Mercaptogruppe darstellen, wobei die Hydroxygruppe, die Aminogruppe und die Mercaptogruppe gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Silylgruppe oder einer Acylgruppe substituiert sein können, in Anwesenheit eines Säurekatalysators, der unter organischen Säuren, anorganischen Säuren und Lewis-Säuren ausgewählt ist, mit einem Säureanhydrid, das unter Anhydriden organischer Carbonsäuren oder Phosphorsäureanhydriden ausgewählt ist, und einem Esterderivat, das durch die allgemeine Formel (III) dargestellt wird:
worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sup5; und R&sup6;, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, die mit einer oder mehreren Hydroxygruppe(n), Aminogruppe (n), Alkoxygruppe (n), Silyloxygruppe (n), Alkoxycarbonylgruppe(n), Acyloxygruppe(n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(e)n substituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, eine Schwefelatom, eine Iminogruppe oder eine Methylengruppe darstellt, und Y' eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxygruppe, eine Silyloxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Acyloxygruppe oder ein Halogenatom darstellt,
und, falls erforderlich, das Verseifen des erhaltenen Produkts umfaßt.
2. Verfahren zur Herstellung von 9-((2-Hydroxyethoxy)methyl)guanin, das durch die Formel (IV) dargestellt wird:
welches das Umsetzen von Guanosin in Anwesenheit eines Säurekatalysators, der unter organischen Säuren, anorganischen Säuren und Lewis-Säuren ausgewählt ist, mit einem Säureanhydrid, das unter Anhydriden organischer Carbonsäuren oder Phosphorsäureanhydriden ausgewählt ist, und 2-Oxa-1,4-butandioldiacetat und die nachfolgende Verseifung umfaßt.
3. Verfahren zur Herstellung von 9-(1,3-Dihydroxy-2- propoxymethyl)guanin, das durch die Formel (V) dargestellt wird:
welches das Umsetzen von Guanosin in Anwesenheit eines Säurekatalysators, der unter organischen Säuren, anorganischen Säuren und Lewis-Säuren ausgewählt ist, mit einem Säureanhydrid, das unter Anhydriden organischer Carbonsäuren oder Phosphorsäureanhydriden ausgewählt ist, und Acetoxymethyl- 1,3-diacetoky-2-propylether und das nachfolgende Verseifen umfaßt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, welches zusätzlich das Erhitzen eines Purinderivats, das durch die allgemeine Formel (VI) dargestellt wird:
worin R¹, R², R&sup7;, R&sup8;, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind,
in Anwesenheit eines Säurekatalysators umfaßt.
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