CN1064683C - 制备嘌呤衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-1，3-丙二醇的L-单缬氨酸酯和其药用盐的制备方法和用于该制备的新中间体，这些方法和中间体可以减少终产物单缬氨酸酯中的杂质，降低成本，节省纯化步骤和时间，还可使低纯度的起始物的应用成为可能，从而降低总的生产成本。这些抗病毒活性的产物还有改善吸收的特性。

Description

制备嘌呤衍生物的方法
本发明涉及更昔洛韦和其药用盐的前药制剂的制备方法，特别是由2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-1，3-丙二醇和其药用盐衍生的L-缬氨酸酯的制备方法。本发明也涉及上述方法中用到的新的中间体和中间体的制备方法。
英国专利1523865披露了在9位具有无环链的嘌呤衍生物的抗病毒剂。用INN命名为阿昔洛韦的衍生物2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基乙醇已被证实具有抗疱疹病毒活性，如：抗单纯疱疹病毒的活性。
美国专利4，355，032披露了化合物9-[(2-氢-1-羟甲基-乙氧基)甲基]鸟嘌呤或INN命名为更昔洛韦的化合物2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-1，3-丙二醇或9-[(1，3-二氢-2-丙氧基)-甲基]鸟嘌呤(DHPG)。更昔洛韦具有高效的抗疱疹族病毒的活性，可抗单纯疱疹和巨细胞病毒。
英国专利申请GB 2 122 618披露了通式如下的9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤衍生物和其药用盐：
Figure 9719260600061
其中X代表氧或硫原子，R1代表羟基或氨基，R2代表氢原子或CH3OR3 a，R3和R3 a可以相同或不相同，分别为氨基酸酰基。这些化合物可以在强极性溶剂里，如：二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺，最好是有碱存在的条件下，将鸟嘌呤衍生物和侧链中间体进行缩合反应而制备，或在强酸条件下通过热缩合反应而制备。这些化合物可用于治疗病毒感染，具有高的水溶性，这为制备药物水溶性制剂提供了方便。虽然该英国专利申请的通式含概R2代表-CH3OR3 a的化合物，但本组特殊化合物并没有披露。
欧洲专利申请EP 0 375 329披露了通式如下的前药化合物或其生理可接受的盐
Figure 9719260600071
其中R和R1独立选自氢原子和氨基酰基，条件是R和R1中至少要有一个代表氨基酰基，B代表下列基团
Figure 9719260600072
其中R2可代表C1-6直链、C3-6支链或C3-6环状烷氧基，或羟基或氨基或氢原子。这些前药化合物当口服给药时具有优越的生物利用度，从而在体内得到高浓度的母体化合物。
欧洲专利申请EP 0 375 329实施例3(b)披露了白色泡沫状的更昔洛韦的双(L-异亮氨酸)酯的制备方法，实施例4(b)披露了呈白色固体的更昔洛韦的双(甘氨酸)酯的制备方法，实施例5(b)披露了呈固状的更昔洛韦的双(L-缬氨酸)酯的制备方法，实施例6(b)披露了含有90％双酯和10％单酯的呈糖浆状的更昔洛韦的双(L-丙氨酸)酯的制备方法。双酯的制备方法为：将选择保护的氨基酸或功能相当的氨基酸与更昔洛韦进行反应；该反应可以通过常规方式进行，例如在吡啶二甲基甲酰胺等溶剂中，在如1，3-二环己基碳化二亚胺等偶联剂存在下，在碱催化剂如4-二甲基氨基吡啶选择性存在下进行。上述的双酯是非结晶物质，很难制成口服药物剂型。
英国专利申请No．8829571是欧洲专利申请EP 0 375 329和美国专利申请No．5，043，339的要求优先权专利申请，其中披露了以下式表示的化合物的氨基酸酯和其生理可接受的盐，
(其中R代表羟基或氨基或氢原子)。优选的氨基酸实例为最多含六个碳原子的脂肪族氨基酸，如：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸和异亮氨酸。氨基酸酯包括单酯和双酯。双酯的制备方法与欧洲专利申请EP 0 375 329相同，然而该专利申请，还有欧洲专利申请EP 0 375 329及美国专利No：5，043，339都没有披露单酯的制备方法和它们应用方面的资料。
Leon Colla等，在药物化学杂志(J．Med．Chem．)(1983)26，602-604中披露了阿昔洛韦的几个水溶性酯类衍生物和其盐作为阿昔洛韦前药。作者指出阿昔洛韦不能做滴眼剂和肌肉注射制剂，因为其有限的水溶性，因此合成了水溶性比母体化合物高的阿昔洛韦的衍生物。作者披露了甘氨酰酯盐酸盐、丙氨酰酯盐酸盐、b-丙氨酰酯盐酸盐、琥珀酰酯钠盐和叠氮乙酸酯。丙氨酰酯可通过常规酯化方法来制备，包括在1，3-二环己基碳化二亚胺和催化量的对甲苯磺酸存在下，在吡啶中，将阿昔洛韦与相应的N-羧基保护的氨基酸反应，然后再进行催化氢化反应得到α-和β-丙氨酰酯盐酸盐。
L．M．Beauchamp等，在抗病毒化学和化疗(1992)，3(3)，157-164文献中披露了18个阿昔洛韦的氨基酰酯类抗肝炎药和它们作为阿昔洛韦前药的效果，并通过测定阿昔洛韦在大鼠尿液中回收进行了评估。十种在尿中的回收量大于阿昔洛韦本身的化合物是阿昔洛韦的甘氨酰酯，D，L-丙氨酰酯，L-丙氨酰酯，L-2-氨基丁酸酯，D，L-缬氨酸酯，L-缬氨酰酯，DL-异亮氨酰酯，L-异亮氨酰酯，L-蛋氨酰酯和L-脯氨酰酯。作者指出所研究的酯类中阿昔洛韦的L-缬氨酰酯是最好的前药。这些酯的制备方法类似于Colla等所采用的。
欧洲专利公开308 065披露了阿昔洛韦的缬氨酸酯和异亮氨酸酯并优选L-构型，因为口服时其肠道吸收量比阿昔洛韦本身和其它酯增加很多。这些氨基酸酯可通过常规酯化反应方法来制备，包括在如吡啶或二甲基甲酰胺等类溶剂中，选择性地在催化碱存在下，将阿昔洛韦与N-羧基保护的氨基酸或酰卤或氨基酸的酸酐进行反应而制备。阿昔洛韦的氨基酸酯也可通过与英国专利GB 2 122 618披露的相似方法将鸟嘌呤与氨基酸侧链中间体进行缩合的反应来制备。
PCT专利申请WO 94／29311披露了包括阿昔洛韦和更昔洛韦的核苷同系物的氨基酸酯的制备方法。该方法包括将在线性或环状醚部分上具有可酯化羟基的核苷类似物与下式的2-氧杂4-氮杂-环烷基-1，3-二酮进行反应，得到期望的阿昔洛韦或更昔洛韦的甘氨酸酯，丙氨酸酯，缬氨酸酯，异亮氨酸酯。
Figure 9719260600091
其中R1代表氢原子，C1-4烷基或链烯基或其它氨基酸侧链，R2代表氢原子或COOR3，其中R3为苄基，叔-丁基，芴基甲基或选择性卤素取代的直链或支链的C1-8烷基。R1优选为氢原子，甲基，异丙基和异丁基。PCT专利申请WO 94／29311实施例1-3只披露了阿昔洛韦和缬氨酸取代的2-氧杂-4-氮杂-环烷基-1，3-二酮(Z-缬氨酰-N-羧基-酸酐)以常用方法进行的缩合反应。当该PCT申请的氨基酸酯包括阿昔洛韦和更昔洛韦时，该申请没有披露更昔洛韦酯的制备方法，更没有披露更昔洛韦单酯的制备方法。
欧洲专利申请No．694．547披露了从2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-1，3-丙二醇和其药物盐衍生的L-单缬氨酰酯是强有力的抗病毒剂。这些化合物毒性低，口服吸收性好。该专利申请还披露了这些酯的制备方法，且方法与这里描述的方法不一样。
本发明涉及一个改进的制备方法和单羟基保护的更昔洛韦的酸加成盐表示的新的中间体，与已知中间体相比较，该方法减少了终产物单缬氨酰酯中的杂质，从而削减了纯化步骤的时间和费用，并允许使用低纯度的起始物，这反过来使产品的成本下降。
本发明第一方面提供了式I化合物和其药用盐的制备方法，
该化合物今后命名为2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯或更昔洛韦单L-缬氨酸酯。
该方法包括选择性取代的鸟嘌呤与取代的甘油衍生物进行缩合反应，随后形成作为中间体的单羟基保护的更昔洛韦的酸加成盐的形成；将该产物与L-缬氨酸衍生物进行酯化然后脱去保护基，从而得到式I的前药。另外，该方法也可选择性地包括形成式I前药的盐、然后将式I前药酸加成盐转变成非盐形式、光学拆分式I前药或制备式I前药的结晶形式。该方法详细描述见下。
本发明第二方面提供了用于制备更昔洛韦的单L-缬氨酸和其药用盐的有用中间体的式V和式VI化合物。式V化合物为：
其中X代表酸加成盐部分，Y2代表卤素，低级酰氧基或选择性取代的芳烷氧基，P1代表氢原子或一个氨基保护基团。式IV化合物为：
其中P1代表氨基保护基团，其为C1-4低级酰基，Y1代表卤素，低级酰氧基或选择性取代的芳烷氧基，Y2代表C1-4低级酰氧基。
本发明第三方面涉及制备式V和IV新的中间体的制备方法。
定义：
除非另有说明，下列术语在说明部分和权利要求书中均代表如下意思：
“BOC”表示叔-丁氧羰基，
“CBZ”表示羰基苄氧基(苄氧基羰基)，
“FMOC”表示N-(9-芴基甲氧基羰基)，
“DHPG”表示9-[(1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基]鸟嘌呤，
“烷基”表示含一到指定碳原子数目的直链或支链的饱和烷基，例如，C1-7烷基表示至少含有一个但不多于七个碳原子的烷基，如：甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，正戊基，正庚基等，
“低级烷基”表示一个一到六个碳原子的烃基，
“芳基”表示移去一个氢原子的芳香族基团，优选芳基是单环芳香碳环(如：苯基)或两个缩合的环(如：萘基)，
“芳烷基”表示烷基中氢原子被上述定义的芳基取代
“酰基”表示有机酸中除去羟基的基团，如：CH3CO-或乙酰基是CH3COOH的酰基，其它的例子有丙酰基、苯甲酰基等。术语“芳基”还包括术语“链烷酰基”其为RCO-基团，其中R表示如上定义的烷基，
“低级烷氧基”，“低级烷基氨基”，“二(低级烷基)氨基”，“(低级链烷酰基)氨基”和类似术语表示烷氧基，烷氨基，二烷氨基，烷酰氨基等，其中每一个烷基均表示“低级烷基”，
“卤素”或“卤”表示氟，氯，溴或碘，
“三苯甲基”表示三苯甲基(PH)3C-，
“衍生物”表示通过简单的化学方法从原化合物得到的化合物。
“活化衍生物”表示原化合物的活化形式，其表示该化合物在所需化学反应是活化的，而原化合物仅有中等程度的活性或无活性。活化是通过在分子中形成比原化合物具有更高自由能量的衍生物或化学基团实现的，从而提供与其它试剂有更高反应性的活化形式，本发明内容中，羧基的活化特别重要，相应的活化剂或活化羧基的基团详述如下。L-缬氨酸的活化衍生物的一个实例是式VI化合物：
Figure 9719260600121
其中P2是氨基保护基团，A是羧基的活化基团，例如，卤素，低级酰氧基，碳化二亚胺基团，如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDAC)，异丁酸酯等。
根据本发明，本发明涉及2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯，或其药用盐，或其非对映体的制备方法，包括下列任何一个方法或任意结合的方法：
(a)将下式选择性取代的鸟嘌呤以选择性的高甲硅烷化形式，其中P1 代表氢原子或氨基保护基与下式2-取代甘油衍生物在Lewis酸催化剂选择性存在的条件下，进行缩合反应
Figure 9719260600131
其中Y1和Y2分别为卤素，低级酰氧基，或选择性取代的芳烷氧基，或Y1或Y2中有一个是缬氨酰氧基，Z代表选自低级酰氧基，甲氧基，异丙基，苄氧基，卤素，甲磺酰基，甲苯磺酰基的离去基团，得到2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙酰基-L-缬氨酸酯化合物，以下式表示：
其中P1，Y1和Y2定义如上；
(b)当Y1和Y2是芳烷氧基时，用氢解反应除去Y1，Y2中之一，如果Y1，Y2中之一是酰氧基或卤素，则用一般的碱性水解反应去除，并接下来或同时转变成酸加成盐；
(c)如果需要，可用L-缬氨酸的活化衍生物与步骤(b)产物进行酯化反应；
(d)从下式化合物中选择性去除氨基和／或羟基保护基
其中P1代表羟基保护基或氢原子，P2代表氨基保护基，Y2定义如上，从而得到2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯化合物或其药用盐；
(e)选择性地将2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯转变成其药用盐；
(f)选择性地将2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯的酸加成盐转变成非盐型式；
(g)选择性将2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸非对映异构分制成酯的(R)和(S)非对映体。
在本发明方法中，L-缬氨酸活化衍生物为Z-缬氨酸-N-羧酸酐，甘油衍生物为1-丙酰氧基-2-丙酰氧基甲氧基-3-苄氧基丙烷，1-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-苄氧基丙烷或1-苄氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-苄氧基丙烷。其中步骤(a)产物进一步用1-4个碳原子的酸酐丙酸酐或乙酸酐处理。
本发明还涉及式IV化合物
Figure 9719260600141
其中P1为氨基保护基，其为1-4个碳原子的低级酰基，Y1代表卤素，低级酰氧基或选择性取代的芳烷氧基，Y2代表1-4个碳原子的低级酰氧基，条件是当P1为乙酰基时，Y1和Y2不都是乙酰氧基。更具体讲，P1代表丙酰基，Y2代表丙酰氧基或P1代表乙酰基，Y2代表乙酰氧基。
本发明还涉及式IV化合物的制备方法，包括：
(a)如下式选择性取代的且选择性高硅烷化形式的鸟嘌呤
Figure 9719260600151
其中P1代表氢原子，在Lewis酸选择性存在下与下式2-取代甘油衍生物进行的缩合反应
其中Y1代表卤素，低级酰氧基，或选择性取代的芳烷氧基，Y2代表1-4个碳原子的低级酰氧基，Z代表选自低级酰氧基，甲氧基，异丙基，苄氧基，卤素，甲磺酰基，甲苯磺酰基的离去基团；
(b)用1-4个碳原子的酸酐处理步骤(a)产物。
更具体讲，(b)中所用酸酐为丙酸酐或乙酸酐。
本发明还涉及式V化合物
Figure 9719260600153
其中X代表盐形成基团，Y2代表卤素，低级酰氧基，低级烷氧基，选择性取代的芳烷氧基，或缬氨酰氧基，P1代表氢原子或氨基保护基。
本发明还涉及式V化合物的制备方法，包括：
(a)下式选择性取代的且选择性高甲硅烷化的鸟嘌呤
Figure 9719260600154
其中P1代表氢原子或氨基保护基，在Lewis酸催化剂存在下，与下式2-取代甘油衍生物进行缩合反应
Figure 9719260600161
其中Y1和Y2分别代表卤素，低级酰氧基，或选择性取代的芳烷氧基，或Y1和Y2之一代表缬氨酰氧基，Z代表选自低级酰氧基，甲氧基，异丙基，苄氧基，卤素，甲磺酰基，甲苯磺酰基的离去基团，得到2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯化合物；
(b)当Y1和Y2是芳烷氧基时，用氢解反应除去Y1，Y2中之一，如果Y1，Y2中之一是酰氧基或卤素，则用碱性水解反应去除，并转变成酸加成盐。
其中P2是氨基保护基团。另一个环状氨基酸酐的实例是下面更详述的保护的氨基酸N-羧基酸酐(NCAs)。
“保护基”表示这样的化学基团：(a)防止反应活性基团参与不期望的化学反应；(b)当不再需要保护活性基团时能很容易的除去。例如，苄基是伯羟基的功能保护基。
“氨基保护基”表示能保护有活性的氨基的保护基团，否则氨基会被一些的化学反应改性。该保护基包括甲酰基，2-4个碳的低级烷酰基，尤其是乙酰基或丙酰基，三苯甲基或取代的三苯甲基，如：单甲氧基三苯甲基，二甲氧基三苯甲基，如4，4’-二甲氧基三苯甲基，苯二甲酰基，甲硅烷基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，N-(9-芴基甲氧基羰基)或“FMOC”基，烯丙氧基羰基，或其它由卤代碳酸酯衍生的保护基团，如：碳酸(C6-C12)芳基低级烷基酯(如：由氯碳酸苄基酯衍生的N-苄氧基羰基)，或由二苯基烷基卤碳酸酯或叔烷基卤碳酸酯衍生的保护基团，如：叔丁基卤碳酸酯，特别是叔丁卤碳酸酯，或二(低级)烷基二碳酸酯，优选二(叔丁基)二碳酸酯，及三苯基甲基卤代物，如：三苯基甲基氯，和三氟乙酸酐。
“羟基保护基”表示防止羟基被一些化学反应破坏的保护基团。在本发明中，羟基保护基可以是醚或酯形成基团，在所有其它反应步骤完成后，这些醚或酯可很容易被除去，如低级酰基(如：乙酰或丙酰基)，或芳烷基(如：在苯环上有选择取代的苄基)。
“甲硅烷化催化剂”是指能促进鸟嘌呤甲硅烷化的催化剂，例如：磺酰铵，对甲苯磺酸，三氟甲磺酸，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐，双三甲基甲硅烷基磺酸盐，硫酸，丁基磺酸钾，高氯酸铵，高氯酸钠，氟硼酸钠或四氯化锡。
“甲硅烷基化剂”是指能使鸟嘌呤甲硅烷化的化合物。优选的甲硅烷化试剂是六甲基二硅氯烷(其为式IIa化合物，其中R5，R6和R7均为甲基)。然而，许多其它甲硅烷化试剂是在本领域已知的，例如，可将鸟嘌呤与式SiR5R6R7X的三烷基甲硅烷基卤反应，其中R5，R6和R7分别为低级烷基，X为氯或溴，如：三甲基甲硅烷基氯，叔丁基二甲基甲硅烷基氯等，优选在1-2摩尔当量碱存在下进行反应。式IIa表示的高甲硅烷化试剂如下所示：
该式表示被一，二或三个甲硅烷基保护的鸟嘌呤，或其混合物，其中Z1，Z2和Z3分别代表氢原子或式SiR5R6R7的甲硅烷基，条件是Z1，Z2和Z3中至少有一个是甲硅烷基，其中R5，R6和R7分别代表低级烷基。应该注意的是式IIa代表N-7和N-9异构体的混合物(也是互变异构体的混合物)。
“离去基团”表示在化学反应中可被其它基团置换的易离去基团。例如，卤素，选择性取代的苄氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基或酰氧基。
在式I化合物的制备过程中，所有的活化剂和保护剂必须符合下列标准：(1)必须定量加入，且不引起L-缬氨酸的消旋化；(2)在所要进行的反应中，保护基团对反应条件应该是稳定的；(3)该基团很容易除去且反应条件应该是不破坏酯键，且不引起酯的L-缬氨酸成分消旋化。
本发明也包括以式J前药的光学拆分。有关这些化合物的立体化学和光学拆分等术语在欧洲专利申请No．694．547中描述过，在此插入供参考。
“选择的”或“选择性的”指所描述的事情或环境可以存在，也可以不存在，例如：“选择性取代的苯基”表示可以被取代或不被取代的苯基，即包括非取代苯基和取代苯基；“随后选择性地将游离碱转变为酸加成盐”表示属于本发明的方法的这一转变可以进行，也可以不进行，其中游离碱可以也可不必转换成酸的加成盐。
“药用”表示可用于制备药物组合物，其一般是安全且无毒的包括可用于兽药或人用药。
“药用盐”表示这类盐拥有期望的药理活性，而没有不期望有的其它生物活性。这样的盐包括与无机酸形成的酸加成盐如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐如乙酸，丙酸，己酸，庚酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，o-(4-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙烷-磺酸，苯磺酸，对-氯苯磺酸，2-萘磺酸，对-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基-二环[2，2，2]辛-2-烯基-1-甲酸，葡萄糖-庚酸，4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲)酸，3-苯基丙酸，三甲基-乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘酸等。优选的药用盐是与下列酸形成的盐：盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对-氯代苯磺酸，2-萘磺酸，对-甲苯磺酸和樟脑磺酸。
合成反应参数
除非特别指出，这里所描述的反应均在大气压和5℃至170℃温度范围内进行(优选在10℃至50℃范围内，更优选在“室温”或“环境温度”，如20-30℃)。然而，很明显有些反应的温度可在这些温度之上或之下。再有，除非另外指出，反应的时间和条件也是大致的。例如，在大气压和5℃至100℃温度范围内进行反应(优选在10℃至50℃范围内，更优选在20℃)，反应时间1-100个小时(优选5-60个小时)。实施例中给出的参数是具体的，不是大致的。
这里所描述的化合物和中间体的分离和纯化的方法是有效的，如需要，任何合适的分离和纯化步骤，如：过滤，提取，结晶，柱层析，薄层层析，厚板层析或这些方法的组合均可应用，适宜分离和纯化步骤的具体说明参见下述实施例。然而，其它相当的分离或纯化步骤也可应用。
本发明的最大范围的定义概述在式I化合物和其药用盐(优选(R，S)混合物和其一些盐)的制备方法中。
优选下列酸与式I化合物可形成药物盐：盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-二乙基磺酸，2-羟基乙基磺酸，苯磺酸，对-氯苯磺酸，2-萘磺酸，对-甲苯磺酸和樟脑磺酸。最优选的是强无机酸，如盐酸，硫酸，或磷酸。
最优选化合物是2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9基)甲氧基-3羟基-1-丙基L-缬氨酸酯盐酸盐和乙酸盐。这些化合物可被制备成结晶，并因此很容易制成稳定的口服制剂。
在这里描述的任何一个最后反应步骤中，对照式I，II，III，IV，V，VI，VIa或VII，其中P1和P2，A，Y1，Y2，Z和X如本发明概述中最宽的定义，采用的方法代表优选实施方案。
本发明方法如以下反应路线所述：
Figure 9719260600211
其中P1为氢原子或氨基保护基团，P2为氨基保护基团，X为药用酸加成盐基团。式III化合物是甘油衍生物，其中Y1和Y2分别代表卤素，低级酰氧基，或选择性取代的芳烷氧基，或Y1和Y2之一是缬氨酰氧基，Z为选自低级酰氧基，异丙氧基，苄氧基，卤素，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基等的离去基团。通常甘油衍生物中的Y1和Y2需要按这样的方法选择，以得到式I的单L-缬氨酸酯，即Y1和Y2之一可是氨基保护的L-缬氨酰氧基，或可转变成L-缬氨酰氧基的基团。
选择性的高甲硅烷化的式II鸟嘌呤化合物与式III2-取代甘油进行缩合反应，得到式IV2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-1，3-丙二醇(更昔洛韦)中间体，其中两个羟基功能基被保护(或当Y1和Y2中有一个是缬氨酰氧基时只需一个羟基功能基被保护)，鸟嘌呤的2-氨基部分被选择性保护。当两个羟基功能基均被保护时，式IV化合物脱去一个羟基的保护，得到单保护的更昔洛韦中间体，随后或同时进行酸加成盐的制备，得到式V新的中间体。式V化合物用式VI或Via L-缬氨酸的活化衍生物酯化得到式VII化合物，接下来选择性地去除氨基和／或羟基保护基得到式I化合物。
如果在步骤I中用甘油衍生物引进L-缬氨酰氧基，其中Y1和Y2中有一个是氨基保护的L-缬氨酰氧基或能转变成L-缬氨酰氧基的基团，且另一个是羟基保护基，则产物式IV化合物可通过去除羟基和氨基保护基团被直接转变成式I化合物。
式I化合物可选择性地转变成药物盐。该方法也可包括将式I前药酸加成盐转变成非盐形式，式I化合物的光学拆分和式I化合物结晶的制备。
本发明是单L-缬氨酸更昔洛韦的改进制备方法，其中式V中间体的形成具有前所未有的独特的优越性。该新颖的中间体是一个单羟基保护的更昔洛韦的酸加成盐，其提供了与终产物相关的几种杂质的大大减少。
首先，用于制备一些式III甘油试剂的起始物可以被一些杂质污染。这些杂质在合成甘油试剂时没被去除，当该甘油试剂与鸟嘌呤进行缩合反应时，会产生相应的更昔洛韦的杂质异构体。例如，式III甘油试剂的起始原料，其中Y1是苄氧基，Y2和Z是丙酰氧基，可以是1-苄氧基-3-氯-2-丙醇。该起始物可以含有2-氯-3-苄氧基丙醇或2-苄氧基-3-氯丙醇。这些杂质将给出相应的不纯的甘油试剂。在接下来的与鸟嘌呤发生的缩合反应中，杂质将带来更昔洛韦中间体的异构体杂质。
其次，鸟嘌呤与式III甘油试剂的反应产生产物异构体的混合物：所要的9-取代鸟嘌呤(9-异构体)和少量的不期望的7-取代鸟嘌呤(7-异构体)。如果甘油试剂含有上述杂质，则相应的更昔洛韦的杂质异构体也将存在。这些杂质不能很容易地从9-异构体中除去。
本发明提供了式V化合物的酸加成盐的制备方法，它分离出基本无7-异构体的终产物，其使杂质至少减少50％。该酸加成盐中间体可以用含有二羟基保护的式IV化合物的鸟嘌呤反应混合物直接制备。或者，式IV化合物可以首先去一个羟基的保护而得到单羟基保护的更昔洛韦，然后由该中间体制备酸加成盐。还有，由式IV化合物其首先制备成双羟基保护和用酰基酸酐保护的鸟嘌呤2-氨基的中间体。这一步骤有很强的优越性，因为全保护中间体可以结晶，而无不期望的7-异构体。在由这个全保护中间体，可分离出作为酸加成盐的新的单羟基保护的更昔洛韦分离。全保护的化合物是新的中间体，并是通式IV表示的化合物，其中P1代表有1-4个碳原子的低级酰基类氨基保护基团，Y1代表卤素，低级酰氧基或选择性取代的芳烷氧基，Y2代表含1-4个碳原子的低级酰氧基，这样P1和Y2的酰氧基是一样的。优选的全保护中间体是二丙酰基-单苄基-更昔洛韦或二乙酰基-单苄基-更昔洛韦。
一般来说，式I化合物的制备方法可包括也可不包括鸟嘌呤碱2-位置上氨基的保护，这些保护基可以在形成式V中间体盐之前或在酯化步骤之后被除去，也可在最后去保护步骤时除去。对有2-氨基保护基团的更昔洛韦中间体来说，保护基可以通过常规方法来除去。例如：如果氨基保护基团是一个低级烷酰基，可通过碱性条件(pH在8-11范围内)除去保护基。例如：2-N-乙酰基-更昔洛韦中间体用碱(如：氢氧化铵，碳酸钠或钾，或氢氧化钠或钾)处理直到乙酰基完全除去。一般来说，该反应将在适宜的溶剂中进行，如：低级烷醇。优选将起始物溶于甲醇中，加入化学计量过量的氢氧化铵，反应温度保持在0℃-50℃，优选室温。反应完成后(可通过TLC检测)加入另一溶剂促进去保护产物的分离，如：乙醚，其导致去乙酰基的产物沉淀，从而通过常规方法过滤并分离。
一般来说，进行本发明方法时，那些不参与合成反应的氨基，羟基，或羧基必须被保护，直到(1)去除该保护就可得到终产物，(2)在导致终产物的反应步骤中未保护基团的存在不改变反应顺序。满足要求(1)的实例是在本发明中终产物的制备中的苄氧羰基，其保护更昔洛韦的缬氨酸上的氨基直到在脱保护步骤中被除去。满足要求(2)的实施例是保护更昔洛韦的鸟嘌呤环上氨基的，乙酰基，或三苯甲基，或单甲氧基三苯甲基，因为未保护的氨基，不影响酯化反应(步骤III)。
一般来说，适用于式I化合物制备中的有力阻断试剂的条件包括：
(1)它们定量平稳地引入到反应中，而不引起L-缬氨酸的消旋化；
(2)阻断中间体对反应条件必须是稳定的直到要求除去保护基；
(3)阻断基团对去除它的反应条件必须是敏感的，且该条件不能引起分子其它部分的化学性质改变和L-缬氨酸成分的消旋化。
鸟嘌呤的甲硅烷化
Figure 9719260600241
其中Z1、Z2和Z3分别为氢原子或式R5R6R7Si的甲硅烷基保护基，其中R5，R6和R7分别代表低级烷基，条件是Z1、Z2和Z3之中至少有一个是甲硅烷基。
式IIa甲硅烷基化鸟嘌呤的制备
式R5R6R7Si(其中X代表氯或溴)表示的三烷基甲硅烷基卤或六甲基二硅氮烷可市售得到。
正如上述反应路线中说明的那样，甲硅烷化的鸟嘌呤产生相应的式IIa甲硅烷化化合物。
鸟嘌呤的保护在本领域是已知的(例如，参见“9-取代鸟嘌呤的合成A Review”by F．P．Clausen和J．J．Christensen，Org．Prep．Proced．Int25(4)，pp 375-401(1993))。例如：鸟嘌呤可以用酰基(如：乙酰基)，或甲硅烷基来保护。按传统说法，当甲硅烷基用于保护时，鸟嘌呤以这样的方式甲硅烷基化，即在所需反应进行之前，鸟嘌呤上的所有的有活性的质子均被甲硅烷基置换，鸟嘌呤被保护为三甲硅烷基衍生物。然而，已经发现尽管鸟嘌呤三甲硅烷基化随后进行步骤(a)缩合反应得到高产率的期望产品，这一点很重要，但鸟嘌呤三甲硅烷基化对于步骤(a)中缩合不是必要的，而步骤(a)的缩合反应对化合物(IV)的制备是特别重要的。通常，鸟嘌呤的浆状物与甲硅烷化试剂(如：六甲基二硅氮烷)回流下反应，直至悬浮物变成溶液，该信号表示三甲硅烷基衍生物的形成已完毕。该反应需要48小时或更长时间。已经发现，回流时间更少时间，如2个小时，然后将得到的浆状物如步骤(a)所述与式III化合物反应，可得到高产率的期望产品。很明显该结果具有很高的优越性，因为缩短反应时间，减少甲硅烷化试剂的用量可降低花费。尽管在较短时间内进行的六甲基二硅氮烷与鸟嘌呤的反应生成的式(IIa)产物的组成还不十分清楚，但可以相信它们主要是单甲硅烷基化衍生物，或许混有一些二甲硅烷基化和三甲硅烷基化鸟嘌呤。
在一个优选方法中，鸟嘌呤与大约3-10个摩尔当量的甲硅烷化试剂反应，优选与六甲基二硅氮烷(即给出式IIa化合物，其中R5，R6和R7都代表甲基)反应，在有甲硅烷化催化剂存在下，优选硫酸铵，三氟甲磺酸，三甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸盐，和双三甲基甲硅烷基磺酸盐，优选三氟甲磺酸(大约0．01-0．1摩尔当量)。混合物被加热回流5-24个小时，优选16个小时。当反应完全后，过量的甲硅烷化试剂被减压除去，式(IIa)表示的保护了的鸟嘌呤产物溶液可直接进入下一个反应步骤，而不需要进一步纯化。
或者，如上一段落描述的那样，鸟嘌呤与甲硅烷化试剂优选六甲基二硅氮烷，在甲硅烷基化催化剂优选三氟甲磺酸存在下反应，但反应时间为1-8小时，优选2-4小时。
过量的甲硅烷化试剂可选择性地减压去除，式(IIa)表示的鸟嘌呤被保护了的产物混合物可直接进入下一个反应步骤，而不需要进一步纯化。
或者，鸟嘌呤可以与1-5摩尔当量的式SiR5R6R7X(其中R5，R6和R7分别代表低级烷基，X代表氯或溴)表示的三烷基甲硅烷基卤，在1-5摩尔当量的碱存在下反应，如：三甲基甲硅烷氧，叔丁基二甲基甲硅烷氯等。
应该注意的是硫酸铵，三氟甲磺酸，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐，或双三甲基甲硅烷基磺酸盐在上述的鸟嘌呤甲硅烷化反应中是很好的甲硅烷化反应催化剂。但是，优选三氟甲磺酸，因为它比三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸盐或双三甲基硅烷基磺酸盐更便宜。
起始物
所有的用于制备式I化合物的起始物都是已知的，如：鸟嘌呤，保护剂和羧基活化剂。
与鸟嘌呤或保护了的鸟嘌呤进行缩合反应的式III甘油衍生物见未决欧洲专利申请公开No．694．541和187 297中。欧洲专利申请187 297也描述了式III甘油衍生物的制备方法。制备甘油衍生物的优选方法将在下面的“甘油衍生物的制备”章节中描述。
优选的鸟嘌呤起始物是未保护的鸟嘌呤，优选的甘油衍生物是1-丙酰氧基-2-丙酰氧基甲氧基-3-苄氧基丙烷，1-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-苄氧基丙烷，或1-苄氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-苄氧基丙烷。
在进行步骤II(酯化反应步骤)之前，L缬氨酸衍生物上的氨基必须被保护，以避免氨基干扰酯化反应而形成不需要的酰胺化合物。本发明中应用的各种氨基保护的L-缬氨酸衍生物如N-苄氧基羰基-L-缬氨酸，BOC-L-缬氨酸和FMOC-L-缬氨酸，N-甲酰基-L-缬氨酸和N-苄氧基羰基-N-羧基-L-缬氨酸酐均有商品供应(SNPE IncPrinceton，NJ，aldrichChemical CoMilwaukee，WI，和Sigma Chemical CoSt，Louis，MO．)，或是在文献中有描述的，如N-烯丙氧基羰基-L-缬氨酸，环状氨基保护羰的L-缬氨酸衍生物也在上述文献中描述过。对本发明来说特别有意义的是苄氧羰基缬氨酸取代的2-氧杂-4-氮杂-环烷基-1，3-二酮(Z-缬氨酸-N-羧酸酐，或Z-缬氨酸-NCA)，它们也有商品供应(SNPE IncPrinceton，NJ)。另外，保护步骤也可用常规方法进行。
式III甘油衍生物的制备方法
用于本发明的甘油衍生物可从已知起始物来制备。例如，式III化合物(其中Y1代表低级芳烷氧基或卤素，Y2为低级酰氧基或卤素，Z代表低级酰氧基)可以如下制备。该反应可作为制备其中Y1代表苄氧基，Y2代表丙酰氧基，Z代表丙酰氧基的化合物，即1-苄氧基-3-丙酰氧基-2-(丙酰氧基)甲氧基丙烷的例证。
在硫酸氢四丁基铵存在下，在氢氧化钠水溶液中，在室温，将表氯醇与苄醇进行反应。反应产物苄基缩水甘油基醚可用一般方法分离，之后，在四氢呋喃和乙酸存在的条件下，在40℃-70℃范围内，优选60℃以下，缓慢将其加至氯化锂的悬浮液中。冷却反应混合物至室温，搅拌2-10个小时，优选3-6个小时。用提取的方法分离产物，洗涤，干燥，得到1-苄氧基-3-氯-2-丙醇。然后将该产物加至丙酸甲氧基甲基酯中(丙酸甲氧基甲基酯可在离子交换树脂如Amberlyst 15存在的条件下，将丙酸酐加到二甲氧基甲烷中而制备，例如，添加期间温度保持在40℃-60℃范围内，优选40℃-50℃)。反应混合物被放置并冷却，然后过滤，洗涤，蒸馏。产物丙酸甲氧基甲基酯在质子惰性的溶剂中(如：己烷)在对甲苯磺酸水合物存在下，与1-苄氧基-3-氯-2-丙醇在回流下反应。蒸馏，洗涤，得到产物1-苄氧基-3-氯-2-(丙酰氧基)-甲氧基丙烷。最后，为了制备式III化合物，在质子惰性的溶剂中(如：甲苯)，在加入四丁基磷酰氯后，将1-苄氧基-3-氯-2-(丙酰氧基)-甲氧基丙烷与丙酸钠一起回流。反应混合物在回流温度90℃下搅拌1-3天，优选两天，在这段时间内，要不断补充四丁基磷酰氯和溶剂。混合物被加热至回流，然后除去蒸馏物，在回流温度90℃再搅拌3-16个小时，优选5-10个小时，然后冷却至环境温度，用水和盐水洗涤，分离有机相，浓缩，得到1-苄氧基-3-丙酰氧基-2-(丙酰氧基)-甲氧基丙烷。用类似方法也可制备式III的其它甘油衍生物。
L-缬氨酸活化的衍生物的制备方法
在进行步骤II(酯化反应步骤)之前，L-缬氨酸也必须被活化。至少1当量的被保护氨基酸和1当量的适宜偶联剂或脱水剂(例如，1，3-二环己基碳化二亚胺或带有碱基的该亚胺的盐)被用于起始反应。其它的碳化二亚胺，如：N，N’-羰基二咪唑，也可应用。可利用的脱水试剂包括三氟乙酸酐，混合酸酐，酰氯，1-苯并-三唑氧基-三(二甲基氨基)鏻的六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基鏻的六氟磷酸盐，1-羟基苯并三唑，1-苯并-4-氮杂苯并三唑，1-羟基-7-氮杂苯并三唑，N-乙基-N’-(3-(二甲基氨基)-丙基)碳化二亚胺盐酸盐，3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪，o-(苯并-三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲的六氟磷酸盐，o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿酸的六氟磷酸盐，o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲的四氟硼酸盐，o-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲的六氟磷酸盐，或o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲的六氟磷酸盐。这些由L．A．Carpino描述的偶联试剂可见美国化学会志1993，115，P．4397-4398。
用于该目的还也是尿烷保护的氨基酸N-羧酸酐(UNA’S)，其是氨基酸的活化形式。这可见William D．Fuller等人，美国化学会志1990，112，7414-7416，其在此插入作为参考。其它保护的氨基酸N-羧酸酐见上述PCT专利申请WO 94／92311。总之，在温和条件下，任何能产生保护的氨基酸的酸酐或另一活性衍生物的试剂均可用作偶联剂。
将氨基保护的氨基酸在惰性气体(如：氮气)中溶于惰性溶剂(如：卤素取代的低级烷烃，优选二氯甲烷)中，加入偶联剂(优选1，3-二环已基碳化二亚胺)，在0-50℃(优选室温)搅拌反应混合物，过滤，分离得到产物(保护的氨基酸酐)。将产物溶于无水的惰性溶剂(如：无水二氯甲烷)中，氮气氛下放置。
单-L-缬氨酸更昔洛韦的制备
步骤I：
选择性保护的2-氨基的鸟嘌呤进行缩合反应的条件在欧洲专利申请187 297中描述，在这样的缩合反应条件下，鸟嘌呤与式(III)甘油衍生物在质子惰性的烃溶剂(如：苯，甲苯，或二甲苯)中反应，或在二甲基甲酰胺和六-低级烷基(二)硅氮烷(如：六甲基二硅氮烷，六乙基二硅氮烷等)存在下反应，反应温度在30℃至回流温度之间，还有催化剂存在。催化剂是Lewis酸的盐(如：三烷基甲硅烷基盐如硫酸盐)，或三氟烷基磺酸，氮化硅氮烷，或硫酸铵和吡啶。缩合步骤I反应条件的更详细的情况见欧洲专利申请187 297其在此插入作为参考，产物是带有保护的羟基和选择性保护的2-氨基的更昔洛韦衍生物。
例如，式IV更昔洛韦中间体，其中Y1代表低级酰氧基，Y2代表苄氧基，可通过高甲硅烷化的鸟嘌呤与式III甘油衍生物(其中Y1和Z代表低级酰氧基，Y2代表苄氧基)进行缩合反应而制备。典型实例是，在催化量的Lewis酸(优选三氟甲磺酸)存在的条件下，在60-150℃(优选110-130℃)温度范围内，高硅烷化鸟嘌呤与大大过量的式III甘油衍生物反应3-24个小时(优选6-8个小时)，冷却，用质子惰性且非极性的溶剂(优选甲苯)稀释，然后小心加入水，产物可以用过滤的方法选择性分离。
步骤II：
从步骤I得到保护的更昔洛韦衍生物被部分去保护，得到带有选择性保护2-氨基，一个保护的伯羟基功能基的更昔洛韦，优选该羟基被苄基保护。合适的氨基保护基是具有2-4个碳原子的低级烷酰基(如：乙酰基或丙酰基)，其它合适的氨基保护基还有三苯甲基或取代的三苯甲基(如：单甲氧基三苯甲基和4，4’-二甲氧基三苯甲基)。
如上所述，式V化合物的酸加成盐可以从步骤I产物直接制备，步骤I产物为式IV表示的二羟基保护的化合物，去一个羟基保护和盐的制备可同时进行。或者，式IV化合物可以首先脱去一个羟基的保护，得到一个单羟基保护的更昔洛韦，然后由其制备酸加成盐。也可由式IV化合物首先制备二个羟基及鸟嘌呤2-氨基都保护的中间体(例如：酸酐)。从该中间体可以制备新的单羟基保护的更昔洛韦的酸加成盐(式V)。例如，在甲苯中，将式Ⅳ表示的丙酰基单苄基更昔洛韦中间体与丙酰酐／二甲基氨基吡啶反应可制备二丙酰基单苄基更昔洛韦中间体。正如上面所述，双羟基保护且鸟嘌呤2-氨基保护的更昔洛韦中间体(如：二丙酰基单苄基更昔洛韦)是优选的中间体，因为它可以分离出来而基本无不要的鸟嘌呤异构体。
当Y1和Y2均为芳烷氧基(如：苄氧基)时，去保护可以在通常的氢化作用条件下通过氢解来进行，当Y1或Y2之一代表酰氧基或卤素时，在一般的水解条件下，该保护基团就可以被选择性去除。
转移加氢反应也可应用，如：在适当溶剂中(如：环己烯)，钯催化剂(氢氧化钯)上的加氢反应，其中必须使用含有乙醇或异丙醇的助溶剂，因为可增加加成物的溶解性。
氢解最好按如下方法进行：将保护了的更昔洛韦在常规氢化条件下溶于适当的溶剂系统中，加压压力为5-100psi(0．35-7atm)，优选10-4psi(0．7-2．8atm)，在催化剂如钯化合物存在(如：在碳上的氢氧化钯，也称为Pearlman催化剂)下，于约20-60℃，优选20-35℃，进行反应，直到反应进行完全。其它合适的氢化反应催化剂包括钯，钯碳，和其同系物催化剂；溶剂系统还包括低级烷醇(如：甲醇，乙醇)。一般来说，反应将在室温和溶剂系统的回流温度之间进行(如：在氢气和排除空气压力下回流乙醇的温度)。反应容器优选在加氢之前先用氮气冲洗。催化剂将被过滤回收。蒸发过量的溶剂以减少滤液的体积，粗产品混合物内通常含有没反应的原料，但绝大多数产物是带有一个保护的脂肪族羟基的2-氨基保护的更昔洛韦产物。这两个产物的分离通常采用本领域已知分离步骤如色谱法，优选硅胶层析法，然后用适宜洗脱剂如低级烷醇和卤素取代的低级烷的混合物(优选乙醇和二氯甲烷)洗脱，从而得到带有一个脂肪族羟基保护的2-氨基保护的更昔洛韦产物。然后，该更昔洛韦中间体作为式VI盐化合物可通过通用的方法分离，如用氯化氢和如甲醇的溶剂。
除去酰基羟基保护基的水解反应优选在碱性水解条件下处理保护的更昔洛韦进行。
水解介质包括低级烷基醇(如：甲醇或乙醇)，甲苯，和氢氧化钠水溶液。一般来说，反应在室温和溶剂系统的回流温度之间进行，更昔洛韦中间体如上述方法以式V化合物盐类分离。
例如，从步骤I得到的产物用碱处理，去除低级酰基(如：Y1基)，而被部分去保护。步骤I完成后，反应混合物被冷却，稀释(优选甲醇)，加入氢氧化钠水溶液，反应混合物加热到40-90℃(优选60-80℃)，至反应完全，然后反应混合物小心用盐酸酸化，过滤收集盐酸盐产物，洗涤，干燥。
步骤III：
在此步骤中，式VI或VIa氨基保护的L-缬氨酸活化衍生物与在步骤II中得到的式V单羟基保护的更昔洛韦盐类衍生物进行酯化反应。合适的L缬氨酸衍生物的氨基保护基有N-苄氧基-羰基和N-(9-芴基甲氧基羰基)或“FMOC”基团。
将含有有机碱(优选TEA)步骤II产物(式VI化合物)于质子惰性溶剂(优选二甲基甲酰胺)的悬浮液加到等当量的L-缬氨酸活化衍生物的质子惰性溶液(优选二甲基甲酰胺)中，L-缬氨酸的活化衍生物优选Z-缬氨酸-N-羧酸酐或L-缬氨酸酐。反应混合物在0-40℃(优选4-10℃)反应1-5个小时，用水稀释(优选甲苯和水)。过滤收集沉淀，洗涤，在环境温度下干燥。
步骤IV(最后去保护，得到式I产物)
步骤III产物的缬氨酸保护基，羟基保护基Y2，和选择性的任何2-氨基鸟嘌呤保护基通过去保护反应除去，优选在酸性介质或溶剂中进行，最优选通过氢化反应而完成。优选在酸性条件下去保护，因为它将使去保护反应产生的氨基质子化，即去保护反应中形成的式I碱将被至少化学计量的酸捕捉。分离的式I化合物酸加成盐将保护式I化合物的立体构型。因此，下面的去保护步骤中所举的实例也显示了相伴随的盐的形成步骤。
去保护反应步骤如下：将酯化反应步骤的产物溶于惰性溶剂中，优选酸性溶剂，用氢化催化剂(如：钯／碳，或氢氧化钯／碳，即Pearlman’s催化剂)，氢气加压在1-2000psi(0．07-140atm)，优选20-200psi(1．4-14atm)。用通用的TLC分析来监测反应的进行程度，如果需要可补加氢化催化剂，滤除催化剂、洗涤，合并滤液，浓缩洗涤液、冻干，得到更昔洛韦的L-缬氨酸酯。产物的纯化和晶体的分离可采用重结晶或其它纯化方法(如：液相色谱)来完成。
由于起始物中存在杂质(催化剂毒性剂)可以减慢氢化反应速度，现已经发现在进行氢化反应之前将起始物在甲醇中用市售的过滤产品(如：catalytic Filtrol-强酸性的活化陶土；solka Floc-粉状纤维素，活性碳，如ADP碳)处理是有益的。这可有效地除去大多数催化剂毒性剂。
如果叔丁氧基羰基被用作氨基保护基，则用酸就可有效地去保护，如在异丙醇中的HCl，或只用三氯乙酸。
或者，如果酯化反应步骤是用三苯甲基或取代的三苯甲基保护的更昔洛韦衍生物来完成的，则可在-20℃-100℃温度范围内，用链烷酸或三氟乙酸或盐酸水溶液(如：乙酸水溶液)处理而去保护。
盐的制备
已经知道，应用普通的技术之一，可以将式I化合物制备成酸加成盐或相应的游离碱。如果制备酸加成盐，则可用适宜的碱(如：氢氧化铵溶液，氢氧化纳，氢氧化钾等)处理而得到游离的碱。然而，特别值得指出的是式I的游离碱比其酸的加成盐更难保持其特征。若将游离碱转变成酸加成盐，可采用适宜的有机或无机酸(已有描述)与之反应而完成。为了使这些反应顺利进行，至少要使用化学计量的适宜的酸(在制备酸加成盐中)，或碱(在释放式I游离化合物中)。在本发明中典型的盐形成步骤中，游离碱被溶于极性溶剂(如：水或低级烷醇，优选异丙醇，或它们的混合物)中，加入适量的溶于水或低级烷醇中的酸，反应温度通常保持在0-50℃，优选室温。生成的相应的盐自然沉淀，或通过加入弱极性的溶剂，蒸发溶剂或真空去除溶剂或通过冷却溶液，而使盐沉淀。
立体异构体的分离和2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸盐晶体的制备
除了L-缬氨酸中的不对称碳原子之外，式(I)化合物在丙基链上还有一个不对称碳原子(手性中心)，因此，存在两个非对映体，按Cahn规则命名为(R)-和(S)-型。适宜的分离非对映体的方法在欧洲专利申请No．694．547中有所描述，供参考。
式(I)化合物也可以制备成结晶型，相对于非结晶型，结晶型有许多优越性。本发明化合物结晶型的适宜的制备方法参见美国专利申请No．281，893，其在此插入作为参考。
以下的制备方法和实施例将使本领域技术人员更清楚地了解并实施本发明。它们不应该被认为是限制本发明的范围，其只是作为说明和代表而已。
实施例1
1A．2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-苄氧基-丙基-1-丙酰酯的制备
将三氟甲磺酸(0．5ml)加入鸟嘌呤(25g)中，混合物被简单摇搅，加入六甲氧基二硅氮烷(HMDS)(125ml)，加热到回流直至变成溶液。真空蒸馏除去过量的HMDS，冷却剩余物，再加入三氟甲烷磺酸(0．4ml)，随后加入1-丙酰氧基-2-丙酰氧基甲氧基-3-苄氧基丙烷(70g)，混合物加热到110℃-130℃数小时，直至HPLC检测不到鸟嘌呤为止，冷却，用甲苯(150ml)和甲醇(21ml)稀释，小心加入水(20ml)，然后冷却混合物。用过滤方法收集，用甲苯和水洗涤，干燥。
1B．2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-苄氧基-丙基-1-乙酸酯的制备
将三氟甲磺酸(0．5ml)加入鸟嘌呤(25g)中，混合物被简单搅拌，加入六甲氧基二硅氮烷(HMDS)(125ml)，加热到回流直至变成溶液。真空蒸馏除去过量的HMDS，冷却剩余物，再加入三氟甲磺酸(0．4ml)，随后加入1-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-苄氧基丙烷(65g)，混合物加热到110℃-130℃数小时，直至HPLC检测不到鸟嘌呤为止，冷却，用甲苯(75ml)稀释，小心加入水(25ml)，然后冷却混合物。用过滤方法收集乙酰基单苄基更昔洛韦(38g)，用甲苯和水洗涤，干燥。
1C．2-(2-乙酰基-氨基-1，6-二氢-6-氧化-嘌呤-9-基)-甲氧基-1，3-二苄氧基-丙烷的制备
与实施例1A和1B所描述的方法完全相似，用1-苄氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-苄氧基丙烷作为甘油试剂与2-N-乙酰基-鸟嘌呤反应来制备2-(2-乙酰基-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-1，3-二苄氧基-丙烷。
实施例2
2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-苄氧基-丙基-1-醇盐酸盐的制备
2A．盐形式的单保护的更昔洛韦中间体(式V化合物)的制备可直接从实施例1A产物制得，如下：
用下面修饰按实施例1A中描述过的方法步骤可分离得到单苄基更昔洛韦盐酸盐产物。反应完成后，冷却，用甲醇(250ml)稀释，加入NaOH(23g)，混合物被充分搅拌，加热，当水解完全后(用HPLC，TLC检测)，冷却混合物，加入浓盐酸(45．2g)，过滤，用乙酸乙酯(240ml)稀释过滤液，冷却，收集产物，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得产物30．0g。
2B．与之类似，从乙酰基单苄基更昔洛韦(实施例1B产物)制备单苄基更昔洛韦盐酸盐。具体步骤为加热氢氧化钠(10．0g)，甲醇(150ml)和乙酰基单苄基更昔洛韦(49g)混合物直至反应完全，用盐酸(31g)酸化溶液，过滤，用乙酸乙酯(750ml)稀释滤液，冷却，过滤收集产物，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得产物47g。
实施例3
2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-苄氧基-丙-1-醇盐酸盐的制备
3A．盐形式的单保护更昔洛韦中间体(式V化合物)的制备也可以通过非盐中间体2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-苄氧基-丙-1-醇或单苄基更昔洛韦如下制备：
用下面修饰步骤，从在实施例1A中描述过的方法可分离得到单苄基更昔洛韦。反应完成后，冷却，用甲苯(25ml)稀释，加入NaOH(25g)的水溶液(125ml)，混合物被充分搅拌，加热，当反应完成后(HPLC，TLC检测)，下层水相被缓慢加到热的丙酮(125ml)，乙酸(25g)和水(25ml)的混合物中，充分搅拌，冷却，过滤分离得到单苄基更昔洛韦，用丙酮水溶液洗涤，然后干燥。
接着，从单苄基更昔洛韦(17g)与浓盐酸(5ml)和甲醇(80ml)混合，制备单苄基更昔洛韦盐酸盐，温热直至所有固体全部溶解，用乙酸乙酯(160ml)稀释，冷却，过滤收集产物，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得产物18．1g。
从单苄基更昔洛韦制备单苄基更昔洛韦盐酸盐的优选溶剂是甲醇，其它溶剂也可以同样方式应用，它们是异丙醇，乙醇和丁醇。
3B．或者从实施例1B产物如下制备单苄基更昔洛韦和单苄基更昔洛韦盐酸盐：
用下面修饰由实施例1A中描述过的方法可分离得到单苄基更昔洛韦。反应完成后，冷却，用甲苯(25ml)稀释，加入NaOH(25g)的水溶液(125ml)，混合物被充分搅拌，加热，当反应完成后(HPLC，TLC检测)，下层水相被缓慢加到热的丙酮(125ml)，乙酸(25g)和水(25ml)的混合物中，充分搅拌，冷却，过滤分离得到单苄基更昔洛韦，用丙酮水溶液洗涤，干燥，得产物41g。
用在实施例3A中描述的类似的方法，从单苄基更昔洛韦制备单苄基更昔洛韦盐酸盐。
3C．或者从实施例1C产物如下制备单苄基更昔洛韦和单苄基更昔洛韦盐酸盐。在此实施例中，实施例1C产物是式IV2-氨基保护的二苄基更昔洛韦中间体：
首先，N-乙酰基-二苄基-更昔洛韦被转变成N-乙酰基-单苄基-更昔洛韦。将N-乙酰基-二苄基-更昔洛韦(14．5kg)置于含有60．1kg甲醇，900g Pearlman’s催化剂的200升玻璃反应器中，通入氢气，加热到40℃，11个小时。用Solka Floc饼过滤除去催化剂，再用60kg甲醇冲洗饼，从N-乙酰基-二苄基-更昔洛韦和N-乙酰基-单苄基-更昔洛韦溶液中蒸馏去除甲醇(60kg)。加水(113kg)到浓甲醇液中，冷却至5℃，过夜。然后过滤除去N-乙酰基-二苄基-更昔洛韦，用140l甲醇／水(6∶4)溶液洗涤，合并甲醇／水溶液，在115℃的外套温度下，在27ins(685．8mmHg)压力下，在44℃容器内温度，减压蒸馏，直到蒸出260kg甲醇／水，水相用二氯甲烷100kg萃取三次(每次的二氯甲烷萃取液均含3．75l乙醇)，合并二氯甲烷和二氯甲烷／乙醇液，在40℃罐温常压蒸馏，往残余物中加入丙酮(7．3l)，加热至50℃，搅拌，冷却至5℃，过夜。滤出固体，用15l(-5℃到-10℃)丙酮洗涤，真空干燥(大约50℃，25ins Hg，氮氛)24个小时，得到3．425kg N-乙酰基-单苄基-更昔洛韦。分离率29％。HPLC：91．7％的N-乙酰基-单苄基-更昔洛韦，2．3％的单苄基更昔洛韦，0．3％的N-乙酰基-更昔洛韦。
N-乙酰基-单苄基-更昔洛韦氨解变成单苄基-更昔洛韦：将103g N-乙酰基-单苄基-更昔洛韦加到500ml甲醇和100ml30％的氨水溶液中，大约22个小时反应完全(用TLC检测)，在40℃，28ins Hg的条件下，蒸发去除甲醇，水溶液冷却至室温，过滤，用500ml水洗涤固体，真空干燥(大约-50℃，25ins Hg，氮氛)过夜。产物重量：94．1g．HPLC：95．5％单苄基更昔洛韦。
然后，按实施例3A中所描述的类似的方法可从单苄基更昔洛韦制备单苄基更昔洛韦的盐酸盐。
实施例4
2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-苄氧基-丙-1-醇盐酸盐的制备
4A．盐形式的单保护更昔洛韦中间体(式V化合物)的制备也可以通过2-氨基保护的中间体2-(2-丙酰基-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-苄氧基-丙-1-丙酸酯如下制备：
用下面修饰由实施例1A中描述过的方法和产品可分离得到二丙酰基单苄基更昔洛韦。反应完成后，冷却，加入4-二甲基-氨基吡啶(1．6g)的丙酸酐(31g)溶液，加热，直至酰化反应完全(用HPLC，TLC检测)，加水(8．5g)，用己烷(160ml)或己烷(160ml)／甲苯(80ml)混合物萃取该热的混合物，分离下层，用甲苯(150ml)稀释，用水(1x25ml，1x75ml)洗两次，用乙酸乙酯(15ml)稀释，再用水(75ml)洗，将有机相冷却并搅拌，过滤收集产物，用甲苯洗涤，干燥，得产物43g。
从二丙酰基单苄基更昔洛韦制备单苄基更昔洛韦盐酸盐，即通过加热氢氧化钠(20．0g)，甲醇(400ml)和二丙酰基单苄基更昔洛韦(112g)混合物直至反应完全，用盐酸(73．5g)酸化溶液，过滤，用乙酸乙酯(800ml)稀释滤液，冷却，过滤收集产物，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得产物76．7g。
4B．也可从二丙酰基单苄基更昔洛韦制备单苄基更昔洛韦，方法如下：将氢氧化钠(7g)，水(80ml)和二丙酰基单苄基更昔洛韦(22．9g)混合物加热直至反应完全，再加入乙酸(10g)和水(20ml)的混合物，然后冷却，过滤收集产物，用水洗涤，干燥，得产物17．1g。
实施例5
2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-苄氧基-1-丙基-N-(苄氧基羰基)-L-缬氨酸酯的制备
5A．从单苄基更昔洛韦制备N-CBZ-单缬氨酸酯-单苄基更昔洛韦(CBZ=羰基苄氧基=苄氧基酰基，一般简写为Z)，即通过将CBZ-L-缬氨酸-N-羧酸酐(2．0g)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液加到三乙胺(0．2g)，二甲基甲酰胺(2ml)和单苄基更昔洛韦(2．0g)的混合液中，然后用更多三乙胺(0．2g)，甲苯(2．4ml)和水(8ml)的混合液稀释，剧烈搅拌引发结晶，加水(8ml)，冷却，过滤收集产物，用水洗涤，干燥，得产物3．1g。
5B．或者，还可从单苄基更昔洛韦制备N-CBZ-单缬氨酸酯-单苄基更昔洛韦，即将CBZ-L-缬氨酸酐[将二环己基碳化二亚胺(36．0g)加到CBZ-L-缬氨酸(97．2g)和乙酸乙酯(280ml)的搅拌混合物中，搅拌过夜，过滤，用乙酸乙酯(150ml)洗涤，弃去滤液，固状物溶于二甲基甲酰胺中](2．0g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液加到4-二甲基氨基-吡啶(3．8g)，二甲基甲酰胺(50ml)和单苄基更昔洛韦(47．0g)的混合液中。过夜搅拌混合物，过滤，用乙酸乙酯(150ml)洗。蒸发滤液，将残余物如上所述溶于二甲基甲酰胺中。反应完成后，用三乙基胺(20g)，甲苯(50ml)和水(200ml)稀释混合物，剧烈搅拌引发结晶，加水(200ml)，冷却，过滤收集产物，用水洗涤，干燥，得产物87．4g。
5C．还可按如下方法从单苄基更昔洛韦盐酸盐制备N-CBZ-单缬氨酸酯-单苄基更昔洛韦。在4-7℃氮气氛条件下，往机械搅拌着的O-单苄基更昔洛韦盐酸盐(25．0g，66．8mmols)的二甲基甲酰胺(23ml)的悬浮液中加入三乙胺(7．4g，87mmols)，控制加入速度，使浆状物温度不超过8℃，一旦加入完成，就将Z-缬氨酸-NCA(24．0g，86mmols)的二甲基甲酰胺(23ml)溶液滴入4-6℃搅拌的混悬液中，然后，移去冰浴，使混合物温度恢复至室温(23-25℃，大约需要30-45分钟)。混合物的TLC(80∶10∶8 CH3CN∶CH3COOH∶H2O)检测结果显示反应已经完全。在23-25℃，三乙胺(2．2g，21．7mmols)甲苯(17．5ml)和水(20ml)的混合物的成功的加入要在40-46℃加热的条件下实现。将额外的水(80ml)滴入混合物中，然后用两个多小时使混合物缓慢冷却至23-25℃，用10-15分钟，将水(100ml)加到中等剧烈搅拌的混合物中，成固体后继续搅拌10-15分钟，然后过滤收集沉淀，用水(每次50ml)洗两次，空气干燥3个小时，在35-40℃，真空去除残留的甲苯，得产物39．3g(100％)。
5D．还可按如下方法从单苄基更昔洛韦盐酸盐制备超高纯度的N-CBZ-单缬氨酸酯-单苄基更昔洛韦。将CBZ-缬氨酸-NCA(1．15当量)溶于乙酸乙酯，在23-25℃，在4-二甲基氨基吡啶(3％重量比)存在下，加到单苄基更昔洛韦(1．0当量)的二甲基甲酰胺(DMF)和乙酸乙酯混悬液中，搅拌3个小时后，用HPLC检测反应的进行程度，继续搅拌直至反应完全，加水终止反应，用乙酸乙酯稀释，分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相，合并乙酸乙酯，用水洗两次，在35-40℃用活性碳(如：PWA碳)处理，然后过滤，在共沸干燥，浓缩至原体积。在89℃缓慢地加入己烷，再缓慢地冷却至25℃直至晶体产生，用倾析的方法去除母液，用乙酸乙酯／己烷(4／3)溶液洗涤产物两次，用己烷洗涤一次，用倾析的方法去除乙酸乙酯／己烷洗涤液，过滤得到纯的产物，在＜45℃干燥。
实施例6
2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯的盐酸盐的制备
可按如下方法从N-CBZ-单缬氨酸酯-单苄基更昔洛韦制备更昔洛韦-L-缬氨酸酯盐酸盐。在氢氧化钯／碳(Pearlman催化剂)(2．7g)存在的条件下，起始物(14．2g)的甲醇(100ml)溶液与浓盐酸(2．7g)进行氢化反应，反应完成后，过滤收集滤液，真空去除溶剂使成为小体积，加水(9g)，再一次去除残留甲醇，加异丙醇(35ml)，剧烈搅拌混合物直至结晶产生，再加异丙醇(55ml)，搅拌，冷却，过滤收集产物，用异丙醇洗涤，干燥，得产物8．0g；MS：355(MH)+。

Claims (11)

1．2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯，或其药用盐，或其非对映体的制备方法，包括下列任何一个方法或任意结合的方法：
(a)将下式选择性取代的鸟嘌呤以选择性的高甲硅烷化形式，其中P1 代表氢原子或氨基保护基与下式2-取代甘油衍生物在Lewis酸催化剂选择性存在的条件下，进行缩合反应
其中Y1和Y2分别为卤素，低级酰氧基，或选择性取代的芳烷氧基，或Y1或Y2中有一个是缬氨酰氧基，Z代表选自低级酰氧基，甲氧基，异丙基，苄氧基，卤素，甲磺酰基，甲苯磺酰基的离去基团，得到2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙酰基-L-缬氨酸酯化合物，以下式表示：
其中P1，Y1和Y2定义如上；
(b)当Y1和Y2是芳烷氧基时，用氢解反应除去Y1，Y2中之一，如果Y1，Y2中之一是酰氧基或卤素，则用一般的碱性水解反应去除，并接下来或同时转变成酸加成盐；
(c)如果需要，可用L-缬氨酸的活化衍生物与步骤(b)产物进行酯化反应；
(d)从下式化合物中选择性去除氨基和／或羟基保护基
其中P1代表羟基保护基或氢原子，P2代表氨基保护基，Y2定义如上，从而得到2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯化合物或其药用盐；
(e)选择性地将2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯转变成其药用盐；
(f)选择性地将2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯的酸加成盐转变成非盐型式；
(g)选择性将2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸非对映异构分制成酯的(R)和(S)非对映体。
2．权利要求1方法，其中L-缬氨酸活化衍生物为Z-缬氨酸-N-羧酸酐。
3．权利要求1方法，其中甘油衍生物为1-丙酰氧基-2-丙酰氧基甲氧基-3-苄氧基丙烷，1-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-苄氧基丙烷或1-苄氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-苄氧基丙烷。
4．权利要求1方法，其中步骤(a)产物进一步用1-4个碳原子的酸酐丙酸酐或乙酸酐处理。
5．权利要求4的方法，其中所述酸酐为丙酸酐或乙酸酐。
6．下式化合物
Figure 9719260600041
其中P1为氨基保护基，其为1-4个碳原子的低级酰基，Y1代表卤素，低级酰氧基或选择性取代的芳烷氧基，Y2代表1-4个碳原子的低级酰氧基，条件是当P1为乙酰基时，Y1和Y2不都是乙酰氧基。
7．权利要求书6中的化合物，其中P1代表丙酰基，Y2代表丙酰氧基或P1代表乙酰基，Y2代表乙酰氧基。
8．权利要求书6中的化合物的制备方法，包括：
(a)如下式选择性取代的且选择性高硅烷化形式的鸟嘌呤
Figure 9719260600042
其中P1代表氢原子，在Lewis酸选择性存在下与下式2-取代甘油衍生物进行的缩合反应
Figure 9719260600043
其中Y1代表卤素，低级酰氧基，或选择性取代的芳烷氧基，Y2代表1-4个碳原子的低级酰氧基，Z代表选自低级酰氧基，甲氧基，异丙基，苄氧基，卤素，甲磺酰基，甲苯磺酰基的离去基团；
(b)用1-4个碳原子的酸酐处理步骤(a)产物。
9．权利要求书8的方法，其中酸酐为丙酸酐或乙酸酐。
10．下式化合物
其中X代表盐形成基团，Y2代表卤素，低级酰氧基，低级烷氧基，选择性取代的芳烷氧基，或缬氨酰氧基，P1代表氢原子或氨基保护基。
11．权利要求书10中的化合物的制备方法，包括：
(a)下式选择性取代的且选择性高甲硅烷化的鸟嘌呤
Figure 9719260600052
其中P1代表氢原子或氨基保护基，在Lewis酸催化剂存在下，与下式2-取代甘油衍生物进行缩合反应
Figure 9719260600053
其中Y1和Y2分别代表卤素，低级酰氧基，或选择性取代的芳烷氧基，或Y1和Y2之一代表缬氨酰氧基，Z代表选自低级酰氧基，甲氧基，异丙基，苄氧基，卤素，甲磺酰基，甲苯磺酰基的离去基团，得到2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯化合物：
(b)当Y1和Y2是芳烷氧基时，用氢解反应除去Y1，Y2中之一，如果Y1，Y2中之一是酰氧基或卤素，则用碱性水解反应去除，并转变成酸加成盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869493A (en) * 1996-02-16 1999-02-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
US6703394B2 (en) 1996-02-16 2004-03-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
JP2007505070A (ja) * 2003-09-11 2007-03-08 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 抗ウイルス性ヌクレオシド誘導体を製造する方法
ZA200702234B (en) * 2006-03-21 2008-07-30 Cipla Ltd Preparation of ester of purine derivatives
CN103562207B (zh) * 2011-05-31 2016-08-17 法尔玛赞公司 用于制备缬更昔洛韦的2-氨基-9-((2-苯基-1，3-二噁烷-5-基氧基)甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮化合物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0532878A2 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing acyclic nucleosides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816447A (en) * 1981-08-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Anti-viral guanine compounds
NL8202626A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Stichting Rega V Z W Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine.
AP55A (en) * 1987-08-15 1989-09-26 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic Acyclic Nucleosides
CA2005815C (en) * 1988-12-19 1999-08-03 Wellcome Foundation Limited (The) Antiviral acyclic nucleoside derivatives
PE32296A1 (es) * 1994-07-28 1996-08-07 Hoffmann La Roche Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0532878A2 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing acyclic nucleosides

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