ES2180923T5 - Proceso para la preparacion de derivados de purina. - Google Patents
Proceso para la preparacion de derivados de purina.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO Y A NUEVOS INTERMEDIARIOS PARA LA PREPARACION DE UN ESTER DE L - MONOVALINA DE 2 - (2 - AMINO - 1,6 - DIHIDRO - 6 - OXO - PURIN - 9 IL)METOXI - 1, 3 - PROPANODIOL Y DE SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES. EL PRESENTE PROCEDIMIENTO E INTERMEDIARIOS PRODUCE UNA REDUCCION DE IMPUREZAS EN EL PRODUCTO FINAL DE ESTER DE MONO VALINA, ELIMINANDO ASIMISMO LA FASE DE PURIFICACION, COSTOSA Y LENTA, PERMITIENDO LA UTILIZACION DE MATERIALES DE PARTIDA DE PUREZA INFERIOR, LO CUAL, CONSECUENTEMENTE, REDUCE LOS COSTES TOTALES DE PRODUCCION. DICHOS PRODUCTOS SON VALIOSOS COMO AGENTES ANTIVIRALES DE ABSORCION MEJORADA.
Description
Proceso para la preparación de derivados de
purina.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de una formulación prodroga de ganciclovir y sus
sales farmacéuticamente aceptables. Más específicamente, la
invención se refiere a un proceso para preparar el éster de
L-monovalina derivado
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)metoxi-1,3-propandiol
y sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención también se
refiere a nuevos intermedios útiles en el proceso anteriormente
citado y a un proceso para preparar el intermedio.
Patente Británica 1523865 describe derivados de
purina antivirales con una cadena acíclica en la posición 9. Entre
estos derivados
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)
metoxi-etanol con el nombre aciclovir INN se ha
encontrado que tiene buena actividad contra virus de herpes tal como
herpes simple.
Patente U.S. 4.355.032 expone el compuesto
9-[(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)metil]-guanina
o
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)metoxi-1,3-propandiol
o
9-[(1,3-dihidroxi-2-propoxi)-metil]-guanina
(DHPG) con el nombre ganciclovir INN. El ganciclovir es altamente
eficaz contra virus de la familia de herpes, por ejemplo, contra
herpes simple y citomegalovirus.
Solicitud de Patente Británica GB 2.122.618
describe derivados de
9-(2-hidroxietoximetil)guanina de la fórmula
genérica:
en donde X representa un átomo de
oxígeno o azufre, R^{1} representa un grupo hidroxi o uno amino,
R_{2} represente un átomo de hidrógeno o un grupo de la fórmula
CH_{2}OR^{3}{}_{a} y R^{3} y R^{3}{}_{a} podría ser el mismo
o diferente, cada uno representa un radical
aminoácido-acilo y sales fisiológicamente aceptables
del mismo. Estos compuestos pueden prepararse condensando un
derivado guanina con un intermedio de cadena lateral en un solvente
polar fuerte tal como dimetilformamida o
hexametil-fosforamida, ventajosamente en presencia
de una base, o por condensación térmica en presencia de un ácido
fuerte. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de
infecciones virales y tienen alta solubilidad al agua lo que los
hace valiosos en la formulación de preparaciones farmacéuticas
acuosas. Mientras que la fórmula genérica en la solicitud de patente
Británica incluye compuestos en los que R^{2} es el grupo
-CH_{2}OR^{3}{}_{a}, no se describen compuestos específicos de
este
grupo.
Solicitud de Patente Europea EP 0.375.329 revela
compuestos prodroga con la siguiente fórmula
en donde R y R^{1} se eligen
independientemente de un átomo de hidrógeno y un residuo
amino-acilo que proporciona al menos uno de R y
R^{1} representa un residuo aminoácido-acilo y B
representa un grupo de las
fórmulas
en las cuales R^{2} representa
una cadena lineal C_{1-6}, cadena ramificada
C_{3-6} o un grupo alcoxi cíclico
C_{3-6}, o un grupo hidroxi o amino o un átomo de
hidrógeno y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Estos compuestos prodroga se describen como poseedores de
biodisponibilidad ventajosa cuando se administran en la vía oral,
resultando en altos niveles del compuesto origen en el
cuerpo.
El Ejemplo 3 (b) de Solicitud de Patente Europea
EP 0.375.329 revele la preparación del éster
bis(L-isoleucinato) de ganciclovir como una
espuma blanca. El Ejemplo 4 (b) revele la preparación del éster bis
(glicinato) de ganciclovir como un sólido blanco. El Ejemplo 5 (b)
describe la preparación del éster (L-valinato) de
ganciclovir como un sólido. El Ejemplo 6 (b) describe la preparación
del éster bis(L-alaninato) de ganciclovir
como un jarabe que contiene 90% del éster bis y 10% del monoéster.
Los bis-ésteres se preparan haciendo reaccionar ganciclovir con un
aminoácido opcionalmente protegido o equivalente funcional del
mismo; la reacción puede llevarse a cabo de una manera convencional,
por ejemplo en un solvente tal como piridina, dimetil formamida,
etc., en presencia de un agente de acoplamiento tal como
1,3-diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en
presencia de una base catalítica tal como
4-dimetilaminpiridina. Los ésteres bis descritos son
materiales no cristalinos los cuales son difíciles de procesar para
la elaboración forma de dosificación farmacéuticas orales.
Solicitud de Patente Británica Nº 8829571 es la
solicitud de patente prioritaria para la Solicitud de Patente
Europea EP 0.375.329 y Patente US Nº 5.043.339, y describe ésteres
de aminoácido de los compuestos de la fórmula
(en donde R representa un grupo
hidroxi o amino o un átomo de hidrógeno) y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo. Los Ejemplos de aminoácidos
preferidos incluyen ácidos alifáticos p. ej. que contienen hasta 6
átomos de carbono tal como glicina, alanina, valina y isoleucina.
Los ésteres de aminoácidos incluyen mono y diésteres. La preparación
de los diésteres es idéntica a la preparación en Solicitud de
Patente Europea EP 0.375.329; sin embargo, esta Solicitud de Patente
EP 0.378.329 y Patente US Nº 5.043.339 no describe la preparación de
monoésteres, o ningún resultado que sugiera su
utilidad.
Leon Colla et al., J. Med Chem. (1983) 26,
602-604 describe esteres solubles en agua derivados
de aciclovir y sus sales como prodrogas de aciclovir. Los autores
indican que el aciclovir no puede ser dado como gotas para ojos o
infecciones intramusculares debido a su limitada solubilidad en agua
y por lo tanto han sintetizado derivados de aciclovir que son más
solubles en agua que el compuesto de origen. Los autores exponen la
sal de clorhidruro de éster de glicilo, la sal de clorhidruro de
éster de alanilo, sal de clorhidruro de éster de
b-alanilo, la sal de sodio de éster de succinilo, y
el éster de azidoacetato. Los ésteres de alanilo se prepararon con
métodos de esterificación convencionales, que incluyen hacer
reaccionar aciclovir con el correspondiente aminoácido
N-carboxi-protegido en piridina, en
presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida y una
cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico y
someter subsecuentemente a una hidrogenación catalítica para dar los
ésteres alfa- y beta-alanilo como sus sales de
clorhidrato.
L.M. Beauchamp et al., Antiviral Chemistry
& Chemotherapy (1992), 3 (3), 157-164 describe
dieciocho ésteres de aminoácido del fármaco antiherpético de
aciclovir y sus eficiencias como prodrogas de aciclovir, evaluadas
en ratas midiendo la recuperación urinaria de aciclovir. Diez
prodrogas producidas en mayor cantidades del fármaco de origen en la
urina que el aciclovir mismo: glicilo, D,L-alanilo,
éster de L-alanilo,
L-3-aminobutirato,
D-L-valilo,
L-valilo, DL-isoleucilo,
L-isoleucilo, L-metioniolo y
L-prolilo. De acuerdo a los autores el éster de
L-valilo de aciclovir fue la mejor prodroga de los
ésteres investigados. Estos ésteres se prepararon con métodos
similares a los empleados por Colla et. al.
Solicitud de Patente Europea 308.065 describe los
ésteres de valina e isoleucina de aciclovir, preferentemente en la
forma L, mostrando un gran aumento en absorción del intestino
después de la administración oral, cuando se compara con otros
ésteres y aciclovir. Los ésteres de aminoácido se preparan mediante
métodos de esterificación convencionales, que incluyen hacer
reaccionar aciclovir con un aminoácido
N-carboxi-protegido o un haluro o
anhídrido de ácido del aminoácido, en un solvente tal como piridina
o dimetilformamida, opcionalmente en presencia de una base
catalítica. Los ésteres de aminoácido de aciclovir también pueden
prepararse condensando un derivado de guanina con un intermedio de
cadena lateral de aminoácido de una manera análoga a la expuesta en
la Solicitud de Patente Británica GB 2.122.618, discutida
anteriormente.
La solicitud de Patente PCT WO 94/29311 revela un
proceso para la preparación de ésteres de aminoácido de un
nucleósido análogo, que incluye aciclovir y ganciclovir. Este
proceso comprende hacer reaccionar un nucleósido análogo que tiene
un grupo hidroxi esterificable en su radical éter lineal o cíclico,
con una
2-oxa-4-aza-cicloalcan-1,3-diona
de la fórmula
en donde R^{1} puede representar
hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o alquenilo u
otras cadenas laterales de aminoácidos, y R^{2} puede representar
hidrógeno o un grupo COOR^{3} donde R^{3} es un bencilo,
t-butilo, fluorenilmetil o un grupo alquilo
C_{1-8} lineal o ramificado opcionalmente
sustituido con halo. Los grupos R^{1} preferidos incluyen
hidrógeno, metilo, iso-propilo e isobutilo,
produciendo respectivamente ésteres de glicina, alanina, valina de
aciclovir o ganciclovir. Los Ejemplos 1-3 de
Solicitud de Patente PCT WO 94/29311 describen sólo la condensación
de aciclovir con la valina-sustituida
2-oxa-4-aza-cicloalcan-1,3-diona
(Z-valina-N-carboxi-anhídrido)
mediante procedimientos convencionales. Mientras que los ésteres de
aminoácido de la solicitud PCT incluyen ésteres de aciclovir o
ganciclovir (DHPG), la solicitud no describe cómo preparar los
ésteres de ganciclovir, mucho menos los monoésteres de
ganciclovir.
El éster de monovalina derivado de
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)metoxi-1,3-propan-diol
y sus sales farmacéuticamente aceptables son potentes agentes
antivirales y se describen en Solicitud de Patente Europea Nº de
Publicación 694.547. Estos compuestos se ha encontrado que tienen
absorción oral mejorada y baja toxicidad. Esta solicitud de patente
también describe ciertos procesos para la preparación de estos
ésteres, diferentes de aquellos descritos aquí.
La presente invención se refiere a un proceso
mejorado y nuevos intermedios según por lo cual una sal de adición
ácida de un ganciclovir protegido con mono-hidroxi
se forma como un intermedio nuevo, el cual reduce impurezas en el
producto terminal de éster de mono-valina, comparado
con los intermedios conocidos. Esto también elimina las etapas de
purificación que consumen tiempo y son costosas y permite el uso de
materiales iniciadores de baja pureza, lo cual, en cambio, reduce
los costos de producción globales.
En un primer aspecto, esta invención proporciona
un proceso para preparar el compuesto de la fórmula I:
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, cuyo compuesto se denomina a continuación
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)metoxi-3-hidroxi-1-propil-L-valinato
o mono-L-valina
ganciclovir.
Este proceso implica la condensación de un
compuesto de guanina opcionalmente sustituido con un derivado de
glicerol sustituido, seguido de la formación de una sal de adición
ácida o un ganciclovir protegido con mono-hidroxi
como un intermedio; la esterificación de este producto con un
derivado L-valina y la separación de cualquier grupo
protector forma la prodroga de fórmula I. Opcionalmente, el proceso
también incluye la formación de sales de la prodroga de la Fórmula
I, la conversión de una sal de adición ácida de la prodroga de la
Fórmula I en una forma de no sal, la resolución óptica de una
prodroga de la Fórmula I o la preparación de las prodrogas de la
Fórmula I en una forma cristalina. Los detalles del proceso e
describen posteriormente.
En un segundo aspecto, esta invención proporciona
compuestos de fórmula V y Fórmula IV que son intermedios usado para
preparar mono-L-valina ganciclovir y
sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de Fórmula V
son:
en donde X es un radical de sal de
adición ácida, Y^{2} es un halo, aciloxi inferior, un grupo
aralquiloxi opcionalmente sustituido, y P^{1} es hidrógeno o un
grupo amino-protector. Los compuestos de Fórmula IV
son:
donde P^{1} es un grupo
amino-protector que es acilo inferior con
1-4 átomos de carbono, Y^{1} es halo, aciloxi
inferior o un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido e es halo,
aciloxi inferior o un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido e
Y^{2} es un aciloxi inferior de 1-4 átomos de
carbono.
Un tercer aspecto de esta invención es un proceso
para preparar los nuevos intermedios de Fórmula V y IV.
A menos que se indique lo contrario, los
siguientes términos usados en la especificación y las
reivindicaciones tiene los significados siguientes:
"BOC" significa
t-butoxicarbonilo.
"CBA" significa carbobenciloxi
(benciloxicarbonilo).
"FMOC" significa
N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo).
"DHPG" significa
9-[(1,3-dihidroxi-2-propoxi)metil]guanina.
"Alquilo" significa un radical hidrocarburo
saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de uno al número de
átomos designados. Por ejemplo, alquilo C_{1-7} es
alquilo que tiene al menos uno pero no más de siete átomos de
carbono, p. ej. metilo, etilo, i-propilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, n-heptilo y
similares.
"Alquilo inferior" significa un alquilo de
uno a seis átomos de carbono.
"Arilo" significa un radical orgánico
derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un
átomo de hidrógeno. Los radicales arilo preferidos son radicales
carbocíclicos aromáticos que tienen un anillo sencillo (p. ej.,
fenilo) o dos anillos condensados (p. ej., naftilo).
"Aralquilo" significa un grupo alquilo en el
que un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo arilo definido
anteriormente.
"Acilo" significa un radical orgánico
derivado de un ácido orgánico por la eliminación de un grupo
hidroxilo; p. ej., CH_{3}CO- o acetilo es el radical acilo de
CH_{3}COOH. Otros ejemplos para tales grupos acilo son propionilo,
o benzoilo, etc. El término "acilo" incluye el término
"alcanoilo" que es el radical orgánico RCO- en el cual R es un
grupo alquilo como se definió anteriormente.
"Alquiloxi inferior", "(alquilo
inferior)amino", "di(alquilo
inferior)amino", "(alcanoilo inferior)amino",
y términos similares significan alcoxi, alquilamino,
di-alquilamino, alcanoilamino, etc. en los cuales el
o cada radical alquilo es un "alquilo menor" como se describió
anteriormente.
"Halógeno" o "halo" significa flúor,
cloro, bromo o yodo.
"Tritilo" significa el radical
trifenilmetilo (PH)_{3}C-.
"Derivado" de un compuesto significa un
compuesto obtenible a partir de un compuesto original mediante un
proceso químico simple.
"Derivado activado" de un compuesto
significa una forma reactiva del compuesto original que hace al
compuesto activo en la reacción química deseada, en la que el
compuesto original es sólo moderadamente reactivo o no reactivo. La
activación se alcanza mediante la formación de un derivado o una
agrupación química dentro de la molécula con un contenido de energía
libre mayor que el compuesto original, el cual hace la forma
activada más susceptible a reaccionar con otro reactivo. En el
contexto de la presente invención la activación del grupo carboxi es
de particular importancia y agentes de activación o agrupaciones
correspondientes que activan el grupo carboxi se describen en mayor
detalle posteriormente. Un ejemplo de un derivado activado de
L-valina es el compuesto de Fórmula VI:
en donde P^{2} es un grupo
amino-protector, y A es un grupo
carboxi-activador, por ejemplo, halo, un grupo
aciloxi inferior, un grupo carbodiimida, tal como
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDAC), un grupo isobutirato, y
similares.
De particular interés para la presente invención
es un anhídrido de aminoácido que es una forma activada de un
aminoácido que hace al aminoácido (en especial
L-valina) susceptible a esterificación. Los
anhídridos de aminoácidos se incluyen en los compuestos de Fórmula
VI, anterior. En especial útiles para la presente invención son los
anhídridos de aminoácidos cíclicos de L-valina,
descritos en Solicitud de Patente PCT WO 94/29311, tal como
2-oxa-4-aza-5-isopropil-cicloalcan-1,3-diona
en la Fórmula VIa:
en la que P^{2} es un grupo amino
protector. Otros ejemplos de anhídridos de aminoácidos cíclicos son
aminoácidos protegidos con N-carboxianhídridos
(NCAs) descritos en mayor detalle
posteriormente.
"Grupo protector" significa un grupo químico
que (a) conserva un grupo reactivo de la participación en una
reacción química indeseable; y (b) puede separarse fácilmente
después de que la protección del grupo reactivo ya no se requiera.
Por ejemplo, el grupo bencilo es un grupo protector para una función
hidroxilo primaria.
"Grupo amino-protector"
significa un grupo protector que conserva un grupo amino reactivo
que de otra manera sería modificado mediante ciertas reacciones
químicas. La definición incluye el grupo formilo de grupos alcanoilo
inferiores con 2 a 4 átomos de carbono, en particular el grupo
acetilo o propionilo, los grupos tritilo o tritilo sustituido, tal
como el grupo monometoxitritilo, grupos dimetoxitritilo tal como el
grupo 4,4'-dimetoxitritilo o
4,4'-dimetoxitrifenilmetilo, el grupo ftalilo, el
grupo sililo, el grupo tricloroacetilo, el grupo trifluoracetilo, y
el grupo
N-(9-fluorenilmetoxi-carbonilo) o
"FMOC", el grupo aliloxicarbonilo, u otros grupos protectores
derivados de halocarbonatos tal como carbonatos de arilo
(C_{6}-C_{1}) de alquilo inferior (tal como el
grupo N-benciloxicarbonilo derivado de
benciclorocarbonato), o derivado de carbonatos de bifenilalquilo
halo, carbonatos de alquilo terciario, tal como butilhalocarbonatos
terciarios, en particular butil-clorocarbonato
terciario, o di-alquilo (inferior), dicarbonatos, en
particular dicarbonato de di(t-butilo), y
haluros de trifenil-metilo tal como cloruro de
trifenilmetilo y anhídrido trifluoroacético.
"Grupo hidroxi-protector"
significa un grupo protector que conserva un grupo hidroxi que de
otra manera sería modificado por ciertas reacciones químicas. En el
contexto de la presente invención, el grupo
hidroxi-protector puede ser un éter- o un grupo que
forma éster que puede eliminarse fácilmente después de completar
todas las otras etapas de reacción, tal como un grupo acilo inferior
(p. ej., el grupo acetilo o propionilo), o un grupo aralquilo (p.
ej., el grupo bencilo, opcionalmente sustituido en el anillo
fenilo).
"Catalizador de sililación" como se usa aquí
se refiere a catalizadores que promueven la sililación de guanina,
por ejemplo sulfato de amonio, ácido
p-toluensulfónico, ácido trifluorometan sulfónico,
sulfonato de trimetilsililtrifluorometano, sulfonato de
bistrimetilsililo, ácido sulfúrico, butilsulfonato de potasio,
perclorato de amonio, perclorato de sodio, borofluoruro de sodio o
tetracloruro de estaño.
"Agente de sililación" como se usa aquí se
refiere a un compuesto capaz de sililar guanina. Un agente de
sililación preferido es hexametildisilazano (el cual dará un
compuesto de Fórmula (IIa) en el cual R^{5}, R^{6} y R^{7} son
metilo). Sin embargo, muchos otros agentes de sililación se conocen
en el arte. Por ejemplo, guanina podría hacerse reaccionar con un
haluro de trialquilsililo de fórmula SiR^{5}R^{6}R^{7}X, en la
que R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente alquilo
inferior y X es cloro o bromo, tal como cloruro de trimetilsililo,
cloruro de ter-butildimetilsililo, y similares,
preferentemente en presencia de aproximadamente 1-2
equivalentes molares de una base. El compuesto (per) sililado de
Fórmula (IIa) se representa como sigue:
La Fórmula (IIa) representa guanina protegida por
uno, dos o tres grupos sililo, o una mezcla de la misma, donde
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son independientemente hidrógeno un grupo
sililo de la fórmula SiR^{5}R^{6}R^{7}, con la condición de
que al menos uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} deben ser un grupo
sililo, en el que R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente
alquilo inferior. Debería observarse que la Fórmula (IIa) como se
esquematiza representa una mezcla de isómeros de N-7
y N-9 (como una mezcla tautomérica).
"Grupo partiente" significa un grupo lábil
que se reemplaza en una reacción química por otro grupo. Ejemplos de
grupos partientes son halógeno, grupo benciloxi opcionalmente
sustituido, el grupo mesiloxi, el grupo tosiloxi o el grupo
aciloxi.
Todos los agentes activadores y protectores
empleados en la preparación del compuesto de Fórmula I debe
satisfacer las siguientes calificaciones: (1) su introducción
debería proceder cuantitativamente y sin racemización del componente
L-valina; (2) el grupo protector presente durante la
reacción deseada debería ser estable a las condiciones de reacción a
ser empleadas; y (3) el grupo debe separarse fácilmente bajo
condiciones en las cuales el enlace éster es estable y bajo las que
no se presenta la racemización del componente
L-valina del éster.
El proceso de la invención podría también incluir
la resolución óptica de una prodroga de la Fórmula I.
Terminológicamente con relación a la estereoquímica y la resolución
óptica de estos compuestos se describe en Solicitud de Patente
Europea Nº de Publicación 694.547, incorporada aquí por
referencia.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que un caso o circunstancia descrita podría o no presentarse, y que
la descripción incluye ejemplos donde dicho caso o circunstancia se
presenta y los ejemplos en los que no se presenta. Por ejemplo,
"fenilo opcionalmente sustituido" significa que el fenilo puede
o no estar sustituido y que la descripción incluye fenilo no
sustituido y fenilo en donde hay sustitución; "opcionalmente
seguido por convertir una base libre a la sal de adición ácida"
significa que la conversión puede o no llevarse a cabo para el
proceso descrito que cae dentro de la invención, y la invención
incluye aquellos procesos en donde la base libre se convierte a la
sal de adición ácida y aquellos procesos en los que no.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es en
general segura y no tóxica e incluye la que es aceptable para uso
veterinario además de uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables"
significa sales que poseen la actividad farmacológica deseada y que
tampoco son biológicamente ni de otra manera indeseables. Tales
sales incluyen las sales de adición ácida formadas con ácidos
orgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o con ácidos
orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico,
ácido ciclopentan-propiónico, ácido glicólico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
o-(4-hidroxi-benzoil)-benzoico,
ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido
etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido
p-clorobencensulfónico, ácido
2-naftalensulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
4-metil-biciclo[2.2.2]oct-2-en-1-carboxílico,
ácido gluco-heptónico, ácido
4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-naftoico),
ácido 3-fenilpropiónico, ácido
trimetil-acético, ácido butilacético terciario,
ácido glucónico, ácido glutámico, ácidos
hidroxi-naftoicos, ácido salicílico, ácido
esteárico, ácido mucónico y similares. Las sales farmacéuticamente
preferidas son aquellas formadas con ácido clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico, acético o ácido metansulfónico, ácido etansulfónico,
ácido 1,2-etandisulfónico, ácido
2-hidroxi-etansulfónico, ácido
bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido
canforsulfónico.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas aquí se llevan a cabo a presión atmosférica
dentro de un rango de temperatura de 5ºC a 170ºC (preferentemente de
10ºC a 50ºC; más preferentemente a temperatura "ambiente", p.
ej., 20 a 30ºC. Sin embargo, hay claramente algunas reacciones donde
el rango de temperatura usado en la reacción química estará arroba o
debajo de estos rangos de temperatura. Además, a menos que se
especifique lo contrario, los tiempos y condiciones de reacción
pretenden ser aproximados, p. ej., tomando lugar a aproximadamente
presión atmosférica dentro de un rango de temperatura de
aproximadamente 5ºC a aproximadamente 100ºC (preferentemente de
aproximadamente 10ºC a aproximadamente 50ºC; más preferentemente
aproximadamente 20ºC) durante un período de aproximadamente 1 a
aproximadamente 100 horas (preferentemente aproximadamente 5 a 60
horas). Los parámetros dados en los Ejemplos pretenden ser
específicos, no aproximados.
El aislamiento y purificación de los compuestos e
intermedios descritos aquí pueden afectarse, si se desea, mediante
cualquier separación apropiada o procedimiento de purificación tal
como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización,
cromatografía de columna, cromatografía en capa fina o cromatografía
en capa gruesa, o una combinación de estos procedimientos. Las
ilustraciones específicas de procedimientos de aislamiento y
separación apropiados pueden tenerse por referencia para los
ejemplos posteriores. Sin embargo, también pueden usarse, por
supuesto, otros procedimientos de separación o aislamiento
equivalentes.
Mientras que la definición más amplia de esta
invención se establece en el Resumen de la Invención como un proceso
para preparar el compuesto de Fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables, se prefieren la mezcla (R,S) y ciertas
sales.
Los siguientes ácidos se prefieren para formar
sales farmacéuticamente aceptables con el compuesto de Fórmula I:
ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, metansulfónico,
etansulfónico, 1,2-etandisulfónico,
2-hidroxi-etandisulfónico,
bencensulfónico, p-clorobencensulfónico,
2-hidroxietansulfónico,
p-toluensulfónico y canforsulfónico. Los más
preferidos son ácidos inorgánicos fuertes, tal como ácido
clorhídrico, sulfúrico o fosfórico.
Los compuestos más preferidos son clorhidruro de
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)metoxi-3-hidroxi-1-propil
L-valinato y acetato. Estos compuestos pueden
prepararse como materiales cristalinos y por lo tanto pueden
elaborarse fácilmente en formulaciones orales estables.
En cualquiera de la última etapa de los procesos
descritos aquí, una referencia para la Fórmula I, II, III, IV, V,
VI, VIa o VII se refiere a Fórmulas en donde P^{1} y P^{2}, A,
Y^{1}, Y^{2}, Z y X son como se definieron en sus definiciones
más amplias establecidas en el Resumen de la Invención, con los
procesos que aplican particularmente a las modalidades preferidas
actualmente.
El proceso de la presente invención se representa
en la Secuencia de Reacción mostrada posteriormente:
en donde P^{1} es hidrógeno o un
grupo amino-protector, P^{2} es un grupo
amino-protector, y X es un grupo de sal de adición
ácida farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la Fórmula III
son derivados de glicerol en donde Y^{1} e Y^{2} son
independientemente halo, aciloxi inferior, o un grupo aralquiloxi
opcionalmente sustituido, y Z es un grupo partiente seleccionado de
aciloxi inferior, isopropiloxi, benciloxi, halo, mesiloxi o
tosiloxi, y similares. En general, Y^{1} e Y^{2} del derivado de
glicerol necesitan ser elegidos de tal manera que permitan la
obtención del éster de mono-L-valina
de la Fórmula I. Uno de Y^{1} o Y^{2} pueden ser un grupo
L-valiloxi amino protegido, o un grupo convertible a
un grupo
L-valiloxi.
El compuesto de guanina de la Fórmula II,
opcionalmente en la forma persililatada, se condensa con un glicerol
2-sustituido de la Fórmula III para obtener un
compuesto de Fórmula IV, que es un intermedio
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)metoxi-1,3-propandiol
(ganciclovir) con protección de ambas funciones hidroxi y
opcionalmente en el radical 2-amino del grupo
guanina. Cuando ambas funciones hidroxi se protegen, el compuesto de
la Fórmula IV después se desprotege en una de las funciones hidroxi
para proporcionar el intermedio ganciclovir
mono-protegido, con la formación subsiguiente o
concomitante de la sal de adición ácida, para proporcionar el nuevo
intermedio de Fórmula V. Los compuestos de la Fórmula V pueden
esterificarse con un derivado activado de L-valina
de la Fórmula VI o VIa para proporcionar los compuestos de la
Fórmula VII, opcionalmente seguido por la separación de los grupos
amino y/o hidroxi-protectores para formar un
compuesto de Fórmula I.
Los compuestos de la Fórmula I pueden convertirse
opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El proceso también puede incluir la conversión de una sal de adición
ácida de la prodroga de la Fórmula I en una forma de no sal. La
resolución óptica de un compuesto de Fórmula I o la preparación del
compuesto de Fórmula I en la forma cristalina.
La presente invención es un proceso mejorado para
la preparación de mono-L-valina
ganciclovir, en el que la formación del intermedio de Fórmula V
proporciona ventajas claras sobre los procedimientos conocidos
previamente. Este nuevo intermedio, que es una sal de adición ácida
de ganciclovir protegido con mono-hidroxi,
proporciona una reducción sustancial en varias impurezas asociado
con el producto final deseado.
En primer lugar, el material iniciador para la
preparación de algunos de los reactivos de glicerol de la Fórmula
III pueden contaminarse mediante ciertas impurezas. Estas impurezas
no se eliminan durante la síntesis del reactivo de glicerol, y
cuando el reactivo se hace reaccionar con guanina en la reacción de
condensación, aumentará las correspondientes impurezas de
ganciclovir isomérico. Por ejemplo, el material de partida para el
reactivo de glicerol de la Fórmula III, en donde Y^{1} es
benciloxi e Y^{2} y Z son propioniloxi, puede ser el compuesto
1-benciloxi-3-cloro-2-propanol.
Este material de partida puede contener
2-cloro-3-benciloxipropanol
o
2-benciloxi-3-cloropropanol.
Cualquiera de estas impurezas dará aumento a la impureza
correspondiente en el reactivo de glicerol y, en la reacción de
condensación que sigue con guanina, las impurezas se llevará cabo
como una impureza isomérica del intermedio ganciclovir.
Después, la reacción de guanina con el reactivo
de glicerol de la Fórmula III da una mezcla de productos isómeros:
La guanina-9-sustituida deseada
(e-9-isómero) y una pequeña cantidad
de la guanina 7-sustituida indeseada (el
7-isómero). Si el reactivo de glicerol contiene las
impurezas discutidas anteriormente, entonces las correspondientes
impurezas de ganciclovir también estarán presentes. Ninguna de estas
impurezas puede separarse fácilmente a partir del
9-isómero deseado.
La presente invención proporciona la generación
de una sal de adición ácida del compuesto de Fórmula V, que permite
el aislamiento del producto terminal esencialmente libre del
7-isómero y con niveles de impurezas reducido a al
menos 50%. Este intermedio de sal de adición ácida puede prepararse
directamente de la mezcla de reacción de guanina que contiene el
compuesto di-hidroxi protegido de Fórmula IV.
Alternativamente, el compuesto de Fórmula IV primero puede ser
desprotegido en uno de los radicales hidroxi para proporcionar el
ganciclovir protegido con mono-hidroxi, a partir del
cual se prepara después el intermedio de la sal de adición ácida.
También, a partir del compuesto de Fórmula IV, se puede preparar
primero el intermedio con protección en ambos radicales hidroxi y en
el radical 2-amino del grupo guanina con, por
ejemplo, un anhídrido de acilo. Este procedimiento es ventajoso
debido a que el intermedio protegido completamente puede
cristalizarse libre del 7-isómero indeseado. A
partir de este intermedio protegido completamente, puede aislarse el
nuevo ganciclovir protegido con como-hidroxi como
una sal de adición ácida. Estos compuestos protegidos completamente
son nuevos intermedios y son aquellos compuestos de la Fórmula
general IV, en donde P^{1} es un grupo
amino-protector el cual es acilo inferior con
1-4 átomos de carbono, Y^{1} es un halo, aciloxi
inferior o un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido e Y^{2}
es aciloxi inferior de 1-4 átomos de carbono, para
que el grupo acilo de P^{1} e Y^{2} sean lo mismo. Un intermedio
protegido completamente preferido es
dipropionil-monovencil ganciclovir o
diacetil-monobencil ganciclovir.
En general, el proceso para producir los
compuestos de Fórmula I podrían o no podrían implicar la protección
del grupo amino en la posición 2 de la base de guanina. Estos grupos
protectores podrían separarse antes de la formación de la sal
intermedia de Fórmula V, después de la etapa de esterificación o en
la última etapa de desprotección. Para el caso donde los intermedios
de ganciclovir tengan un grupo 2-amino protegido el
grupo protector podría separarse mediante procedimientos
convencionales. Por ejemplo, si el grupo
amino-protector es un grupo alcanoilo inferior, las
condiciones básicas (pH entre 8 a 11) se emplean para separar el
grupo protector. Por ejemplo, un intermedio de
2-N-acetil-ganciclovir
se trata con un reactivo alcalino tal como hidróxido de amonio,
carbonato de sodio o potasio o hidróxido de sodio o potasio bajo la
remoción completa del grupo acetilo. En general, esta reacción se
lleva a cabo en presencia de un solvente apropiado tal como un
alcanol inferior. Preferentemente el material iniciador se disuelve
en metanol y se adiciona un exceso estequeométrico de hidróxido de
amonio. La temperatura de reacción se mantiene entre 0º a 50ºC,
preferentemente a temperatura ambiente. Después de que completa la
reacción (lo cual puede determinare por TLC), puede adicionarse otro
solvente para facilitar el aislamiento del producto desprotegido,
tal como éter etílico que lleva a la precipitación del producto
desacilatado el cual puede filtrarse y aislarse usando métodos de
separación convencionales.
En general, cuando se lleva a cabo un proceso de
esta invención, los grupos amino, hidroxi o carboxílico que no
participan en la síntesis de reacción deben protegerse hasta (1)
cualquier desprotección produzca el producto final; o (2) la
presencia de un grupo no protegido en las etapas de reacción
posteriores que llevan al producto final no modificarían la
secuencia pretendida de reacciones. Un ejemplo para el requerimiento
apropiado (1) es el grupo benciloxi-carbonilo en la
preparación del producto final de esta invención, el cual protege al
grupo amino de la función valina de ganciclovir hasta que se remueva
en la etapa de desprotección. Un ejemplo para el requerimiento
apropiado (2) es el grupo acetilo, o el grupo tritilo o
mono-metixitritilo que protege al grupo amino de
sistema de anillo guanina de ganciclovir, conforme el grupo no
protegido no interfiere con la esterificación (etapa III).
En general, la calificación de los agentes
bloqueadores potenciales que los hacen apropiados para usar en la
preparación del compuesto de Fórmula I incluyen:
- (1)
- Su introducción debería proceder cuantitativamente y sin problemas sin la racemización de L-valina;
- (2)
- El intermedio bloqueado debe ser estable a las condiciones empleadas hasta que se requiera la separación del grupo protector;
- (3)
- El grupo bloqueador debe ser susceptible de ser fácilmente separado bajo condiciones que no cambien la naturaleza química del resto de la molécula o resulte en la racemización del componente L-valina.
donde Z^{1}, Z^{2} y Z^{3}
son independientemente hidrógeno o un grupo protector sililo de la
fórmula R^{5}R^{6}R^{7}Si, en la cual R^{5}, R^{6} y
R^{7} son independientemente alquilo inferior, con la condición de
que al menos uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} sea un grupo
sililo.
Los haluros de trialquilsililo de la fórmula
R^{5}R^{6}R^{7}SiX (donde X es cloro o bromo) o
hexametildisilazano están comercialmente disponibles.
Como se ilustra en el esquema de reacción
anterior, la guanina es sililada para dar el correspondiente
compuesto sililatado de la Fórmula (IIa).
La protección de la guanina es bien conocida en
el arte (ver, por ejemplo "Synthesis of
9-sustituted Guanines. A Review" por F.P. Clausen
and J.J. Christensen, Org. Prep. Proced. Int., 25 (4), pp.
375-401 (1993). La guanina podría, por ejemplo,
protegerse usando grupos acilo, por ejemplo grupos acetilo o
mediante sililo. Tradicionalmente, cuando se emplean los grupos
sililo para la protección, la guanina es sililada de tal manera que
todos los protones activos presentes en la guanina se reemplacen
mediante un grupo sililo antes de proceder con la reacción deseada,
p. ej., la guanina se protege como el derivado trisililo. Sin
embargo, se ha encontrado que, aunque la trisililación de guanina
seguido por la condensación de la Etapa (a) da el producto deseado
en buen rendimiento, y en efecto se prefiere, no es esencial que la
guanina sea trisililada durante la condensación que se lleva a cabo
en la etapa (a) para ser esencialmente específica para la
preparación del compuesto (IV). Convencionalmente, la guanina como
una suspensión se hace reaccionar con un agente de sililación, por
ejemplo hexametildisilazano, a reflujo hasta que todo el material
suspendido entre en la solución, lo cual señala la formación
completa del derivado trisililo. Esta reacción puede tomar hasta 48
horas o más. Se ha encontrado que el reflujo durante mucho menos
tiempo, por ejemplo tanto como 2 horas, entonces haciendo reaccionar
la suspensión de esta manera producida con un compuesto de Fórmula
(III) como se describió en la Etapa (a), da buen rendimiento del
producto deseado. Este resultado es claramente ventajoso, dado que
se producen menos gastos en un tiempo de reacción más corto, y se
usan cantidades más pequeñas de reactivo de sililación. Aunque la
composición de un compuesto de Fórmula (IIa) producido por reacción
de guanina con hexametildisilazano durante un período de tiempo más
corto no es aún conocido con certeza, se cree que es principalmente
un derivado de monosililo, probablemente mezclado con algo de
disilil y trisilil guanina.
En un método preferido, la guanina se hace
reaccionar con aproximadamente 3-10 equivalentes
molares del agente de sililación, preferentemente con
hexametildisilazano (p. ej. para dar un compuesto de Fórmula (IIa)
donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son metilo), en presencia de un
catalizador de sililación, preferentemente sulfato de amonio, ácido
trifluorometansulfónico, sulfonato de
trimetilsilil-trifluorometano, o sulfonato de
bistrimetilsililo, más preferentemente ácido trifluorometansulfónico
(aproximadamente 0,01 a 0,1 equivalentes molares). La mezcla se
calienta a reflujo durante un período de aproximadamente
5-24 horas, preferentemente aproximadamente 16
horas. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el agente de
sililación de exceso se separe a presión reducida, y la solución
resultante del producto de guanina protegido de la Fórmula (IIa) se
usa en la próxima etapa sin purificación adicional.
Alternativamente, la guanina se hace reaccionar
con un agente de sililación, preferentemente hexametildisilazano, en
presencia de un catalizador de sililación, preferentemente ácido
trifluorometansulfónico, como se describió en el párrafo precedente,
pero durante un período de aproximadamente 1-8
horas, preferentemente 2-4 horas.
Opcionalmente, el exceso de agente de sililación
se separa a presión reducida, y la mezcla resultante del producto de
guanina protegido de la Fórmula (IIa) se usa en la próxima etapa sin
purificación adicional.
Alternativamente, la guanina puede hacerse
reaccionar con 1-5 equivalentes molares de haluro de
trialquilsililo de fórmula SiR^{5}R^{6}R^{7}X, en la que
R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente alquilo inferior y
X es cloro o bromo, tal como cloruro de trimetilsililo, cloruro de
ter-butil-dimetil-sililo,
y similares en presencia de aproximadamente 1-5
equivalentes molares de una base.
Debe observarse que el sulfato de amonio, ácido
trifluoro-metansulfónico, sulfonato de
trimetilsililtrifluorometano, o sulfonato de bistrimetilsililo
trabajan bien como catalizadores de sililación en la sililación de
guanina descrita anteriormente. Sin embargo, el uso de ácido
trifluorometansulfónico se prefiere debido a que es mucho menos caro
que el sulfonato de trimetilsililtrifluorometano o sulfonato de
bistrimetilsililo.
Se conocen todos los materiales iniciadores
empleados para elaborar el compuesto de Fórmula I, tal como guanina
y los reactivos protectores y activadores de grupo carbocíclico.
Los derivados de glicerol de la Fórmula III que
se usan en la reacción de condensación con guanina o un compuesto de
guanina protegido se describen en Solicitud de Patente Europea Nº de
Publicación 694.547 y en Solicitud de Patente Europea 187.297.
Solicitud de Patente Europea 187.297 también describe ciertos
métodos para preparar los derivados de glicerol de la Fórmula III.
Un método preferido para preparar los derivados de glicerol se
describe posteriormente en la sección posterior "Preparación de
Derivados de Glicerol".
Un material de partida de guanina preferido es la
guanina no protegida y los derivados de glicerol preferidos son
1-propioniloxi-2-propioniloximetoxi-3-benciloxipropano,
1-acetoxi-2-acetoximetoxi-3-benciloxipropano
o
1-benciloxi-2-acetiloximetoxi-3-benciloxipropano.
Antes de llevar a cabo la Etapa II (etapa de
esterificación), el grupo amino del derivado
L-valina debe ser protegido para evitar su
interferencia con la esterificación mediante la formación de amida
indeseable. Los varios derivados de L-valina
amino-protegidos usados en esta invención, tal como
N-benciloxicarbonil-L-valina,
BOC-L-valina y
EMOC-L-valina, anhídrido de
N-formil-L-valina y
N-bencil-oxicarbonil-N-carboxi-L-valina,
son todos comercialmente disponibles (SNPE Inc., Princeton, NJ,
Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, and Sigma Chemical Co., St.
Louis, MO.), o se describen en la literatura, tal como
N-aliloxicarbonil-L-valina.
Los derivados L-valina
amino-protegidos cíclicos también se describen en la
literatura, como se observó anteriormente. De particular interés
para la presente invención es el benciloxicarbonilo valina
sustituido con
2-oxa-4-aza-cicloalcan-1,3-diona
(Z-valina-N-carboxianhídrido,
o Z-valina-NCA), que también está
disponible comercialmente (SNPE Inc., Princeton, NL).
Alternativamente, la etapa protectora podría llevarse a cabo con
métodos convencionales.
Los derivados de glicerol útiles en esta
invención pueden prepararse a partir de materiales iniciadores
conocidos. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula III en donde
Y^{1} es aralquiloxi inferior o halo, Y^{2} es aciloxi inferior
o halo, y Z es aciloxi inferior, pueden prepararse como se describió
anteriormente. Esta reacción se ejemplifica mediante la preparación
de los compuestos en donde Y^{1} es benciloxi, es benciloxi,
Y^{2} es propioniloxi y Z es propioniloxi, p. ej.,
1-benciloxi-3-propioniloxi-2-(propioniloxi)metoxipropano.
Epiclorhidrina se hace reaccionar con alcohol
bencílico en presencia de bisulfato de tetrabutilamonio en hidróxido
de sodio acuoso, a temperatura ambiente. El producto de esta
reacción, bencil glicidil éter, se aísla por medios convencionales y
después se adiciona lentamente a la suspensión de cloruro de litio
en tetrahidrofurano y ácido acético, a 40-70ºC,
preferentemente por debajo de 60ºC. La mezcla de reacción se deja
enfriar a temperatura ambiente, y se agita durante
2-10 horas, preferentemente 3-6
horas. El producto se aísla por extracción, se lava y seca para
proporcionar
1-benciloxi-3-cloro-2-propanol.
Después se adiciona a este producto propionato de metoximetilo, el
cual se prepara adicionando anhídrido propiónico o dimetoximetano en
presencia de una resina de intercambio iónico, p. ej. Amberlist 15,
manteniendo la temperatura entre 40-60ºC,
preferentemente entre 40-50ºC durante la adición. La
mezcla de reacción se reposa y enfría, después se filtra, se lava y
destila. Este producto, propionato de metoximetilo se hace
reaccionar con
1-benciloxi-3-cloro-2-propanol
en un solvente aprótico, p. ej. hexanos, la presencia de ácido
p-toluensulfónico hidratado a reflujo. La
destilación y el lavado proporciona el producto
1-benciloxi-3-cloro-2-(propioniloxi)-metoxipropano.
Finalmente, para preparar los compuestos de Fórmula III,
1-benciloxi-3-cloro-2-(propioniloxi)-metoxipropano,
se refluye con propionato de sodio en un solvente apriótico, p. ej.
tolueno, después de los cuales se adiciona cloruro de
tetrabutilfosfonio. La mezcla de reacción se agita a 90ºC a
temperatura de reflujo durante 1-3 días,
preferentemente 2 días, en este tiempo se adicionan la mayoría de
cloruro de tetrabutilfosfonio y el solvente. La mezcla se calienta a
reflujo y se separa el destilado, después se agita a 90ºC a
temperatura de reflujo durante 3-16 horas,
preferentemente 5-10 horas, después se enfría a
temperatura ambiente.
Después se lava la mezcla con agua y salmuera, y
la fase orgánica se separa y concentra para obtener
1-benciloxi-3-propioniloxi-2-(propioniloxi)-metoxipropano.
De una manera análoga, pueden prepararse otros derivados de glicerol
de la Fórmula III.
Antes de llevar a cabo la Etapa II (etapa de
esterificación), también debe activarse L-valina. Al
menos 1 equivalente del aminoácido protegido y 1 equivalente de un
agente de acoplamiento apropiado o agente de deshidratación, por
ejemplo 1,3-diciclohexilcarboxiimida o sales de
tales diimidas con grupos básicos deben emplearse desde el inicio.
Pueden utilizarse también otras carboxiimidas tal como
N,N'-carbonildiimidazol. Agentes adicionales de
deshidratación usados son anhídridos trifluoroacéticos, anhídridos
mezclados, cloruro de ácido, hexafluorofosfato de
1-enzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)fosfonio,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio,
1-hidroxi-benzotriazol,
1-hidroxi-4-azabenzotriazol,
1-hidroxi-7-aza-benzotriazol,
clorhidruro de
N-etil-N'-(3-(dimetilamino)-propil)carbodiimida,
3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,4-benzotriazina,
hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamonio,
hexafluorofosfato de
O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
tetrafluoro-borato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio,
hexafluorofosfato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-bis(tetrametilen)uronio
o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-bis-(tetrametilen)uronio.
Una descripción de estos agentes de acoplamiento por L.A. Carpino
puede encontrarse en J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, p. 4.397-
4.398.
4.398.
También útil para este propósito son
aminoácidos-uretano protegidos con anhídridos de
N-carboxi (UNCA's) que son formas activadas de un
aminoácido; estos se han descrito por William D. Fuller et
al., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7.414-7.416,
que se incorpora aquí por referencia. Otros aminoácidos protegidos
con anhídrido de N-carboxi se describen en Solicitud
de Patente PCT WO 94/29311 discutida anteriormente. En resumen,
cualquier otro reactivo que produzca un anhídrido u otro derivado
activado del aminoácido protegido bajo condiciones ligeras puede
usarse como un agente de acoplamiento.
El aminoácido amino-protegido se
disuelve en un solvente inerte tal como alcano inferior halogenado,
preferentemente diclorometano en una atmósfera inerte, por ejemplo
nitrógeno, y el agente de acoplamiento se adiciona (preferentemente
1,3-diciclohexilcarbodiimida). La mezcla de reacción
se agita a temperaturas entre 0º y 50ºC, preferentemente a
aproximadamente temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
filtra y el producto de reacción (el anhídrido del aminoácido
protegido) se aísla. El producto resultante se disuelve en un
solvente inerte seco tal como diclorometano seco y se coloca bajo
nitrógeno.
Etapa
I
Las condiciones de reacción para la condensación
de guanina con el grupo 2-amino opcionalmente
protegido, se describen en Solicitud de Patente Europea 187.297. En
esta reacción de condensación, la guanina se hace reaccionar con un
derivado de glicerol de Fórmula (III) en un solvente hidrocarburo
aprótico (tal como benceno o tolueno o xilenos) o dimetilformamida
con un alquil(di)silazano hexa inferior, por ejemplo,
hexametildisilazano, o similares, y un catalizador a temperatura
entre 30ºC y temperatura de reflujo. El catalizador es una sal ácida
de Lewis, tal como sal de trialquil sililo (tal como el sulfato), o
un ácido trifluoroalquil sulfónico, un clorosilano, o sulfato de
amonio y piridina. Para una exposición más detallada de las
condiciones de reacción para la etapa de condensación I ver la
exposición de Publicación de Patente Europea 187.297 la cual se
incorpora aquí por referencia. El compuesto resultante es un
derivado de ganciclocir con grupos hidroxi protegidos y con un grupo
2-amino opcionalmente protegido.
Por ejemplo, un intermedio de ganciclovir de
Fórmula IV, donde Y^{1} es aciloxi inferior e Y^{2} es
benciloxi, puede prepararse condensando persilil guanina con un
derivado de glicerol de Fórmula III donde Y^{1} y Z son aciloxi
inferior e Y^{2} es benciloxi. Típicamente, persilil guanina se
trata con un gran exceso de un derivado de glicerol de la Fórmula
III en presencia de una cantidad catalítica de una sal ácida de
Lewis, preferentemente ácido trifluorometan sulfónico a
60ºC-150ºC preferentemente 110-130ºC
durante 3-24 horas, preferentemente
6-8 horas. La mezcla se enfría, se diluye con un
solvente no polar aprótico, preferentemente tolueno y después se
adiciona agua cuidadosamente. El producto puede aislarse
opcionalmente por filtración.
Etapa
II
El derivado de ganciclovir protegido de la Etapa
I se desprotege parcialmente para proporcionar ganciclovir con el
grupo 2-amino opcionalmente en forma protegida y una
función hidroxilo primaria protegida. Preferentemente, la función
hidroxilo primaria se protege con un grupo bencilo. Los grupos
amino-protectores apropiados son grupos alcanoilo
inferior con 2 a 4 átomos de carbono, en particular el grupo acetilo
o propionilo. Otros grupos amino-protectores son los
grupos tritilo o tritilo sustituido, tal como el grupo
monometoxi-tritilo, y el grupo
4,4'-dimetoxitritilo.
Como se observó anteriormente, la sal de adición
ácida del compuesto de Fórmula V, puede prepararse directamente a
partir del producto de la Etapa I, que es el compuesto dihidroxi
protegido de Fórmula IV, desprotegiendo uno de los radicales hidroxi
con preparación concomitante de la sal. Alternativamente, el
compuesto de Fórmula IV puede primero desprotegerse en uno de los
radicales hidroxi para proporcionar el ganciclovir protegido con
mono-hidroxi, a partir del cual la sal de adición
ácida se prepara. También, a partir del compuesto de Fórmula IV, el
intermedio con protección en ambos radicales hidroxi además en el
grupo 2-amino guanina puede prepararse primero, con
por ejemplo, un anhídrido de acilo. A partir de este intermedio,
puede preparase el nuevo ganciclovir protegido con
mono-hidroxi como una sal de adición ácida (Fórmula
V). Por ejemplo, el intermedio dipropionil monobencil ganciclovir se
prepara a partir del intermedio propionil monobencil ganciclovir de
Fórmula IV por reacción con anhídrido
propiónico/dimetilaminopiridina, en, por ejemplo, tolueno. Como se
discutió anteriormente, el intermedio de ganciclovir con protección
en ambos radicales hidroxi y un grupo 2-amino
guanina, tal como diprionil monobencil ganciclovir, es un intermedio
preferido debido a que sustancialmente puede aislarse libre del
7-isómero indeseado.
Cuando Y^{1} e Y^{2} son ambos aralquiloxi,
por ejemplo, benciloxi, entonces la desprotección se presenta
mediante hidrogenólisis bajo condiciones convencionales de
hidrogeneración; cuando uno de los grupos Y^{1} o Y^{2} es
aciloxi o halo, dicho grupo se remueve selectivamente mediante
hidrólisis básica.
También pueden emplearse condiciones de
hidrogenación por transferencia: se usa un catalizador de paladio
tal como hidróxido de paladio en un solvente apropiado tal como
ciclohexano. Un cosolvente tal como etanol o isopropanol puede ser
necesario para mejor solubilidad del aducto.
La hidrogenólisis preferentemente se lleva a cabo
disolviendo el ganciclovir protegido en un sistema solvente bajo
condiciones de hidrogenación convencionales a presión elevada de
5-100 psi (0,35-7 atm),
preferentemente 10-40 psi (0,7-2,8
atm) de hidrógeno, en presencia de un catalizador del como un
compuesto de paladio, en particular hidróxido de paladio sobre
carbón (catalizador de Pearlman) a aproximadamente 20º-60ºC,
preferentemente 20º-35ºC, hasta que se compete la reacción. Otros
catalizadores de hidrogenación apropiados incluyen catalizadores de
hidrogenación en general tal como Pd, Pd sobre carbón y
catalizadores de hidrogeneración homogéneos. El sistema solvente
incluye un alcanol inferior tal como metanol o etanol. En general,
la reacción se lleva a cabo a temperatura entre temperatura ambiente
y la temperatura de reflujo del sistema solvente, por ejemplo, en
etanol a reflujo bajo una atmósfera de hidrógeno y bajo exclusión de
aire. El recipiente de reacción se limpia con nitrógeno antes de
cargarlo con hidrógeno. El catalizador se recupera por filtración.
El filtrado puede reducirse en volumen mediante evaporación del
solvente de exceso. La mezcla de reacción cruda resultante en
general incluye material iniciador sin cambio y
ganciclovir-2-amino-protegido
con un grupo hidroxi alifático como los productos principales. La
separación de estos dos productos usualmente se realiza por
procedimientos de aislamiento conocidos en el arte, frecuentemente
con métodos cromatográficos, preferentemente sobre gel de sílice,
seguido de elusión con eluyentes apropiados tal como mezclas de
alcanol inferior con un alcano inferior halogenado (preferentemente
etanol y diclorometano) para dar ganciclovir
2-amino-protegido con un grupo
hidroxi alifático protegido. Este intermedio de ganciclovir después
puede aislarse como el compuesto de sal de la Fórmula V mediante
métodos convencionales, usando, por ejemplo, cloruro de hidrógeno y
un solvente, tal como metanol.
La reacción de hidrólisis para separar un grupo
hidroxi-protector se lleva a cabo preferentemente
tratando el ganciclovir protegido bajo condiciones de hidrólisis
básicas.
El medio de hidrólisis puede incluir un alcohol
de alquilo inferior tal como metanol o etanol, tolueno, e hidróxido
de sodio acuoso. En general la reacción se lleva a cabo a
temperaturas entre temperaturas ambiente y la temperatura de reflujo
del sistema solvente. Nuevamente, este intermedio de ganciclovir
puede aislarse como el compuesto de sal de la Fórmula V como se
describió anteriormente.
Por ejemplo, el producto obtenido en la Etapa I
puede desprotegerse parcialmente separando el grupo acilo inferior
(del grupo Y^{1}) con la base. Después de que la reacción descrita
en la Etapa I se completa y la mezcla de reacción se ha enfriado y
diluido con, preferentemente metanol, se adiciona hidróxido de sodio
acuoso. La mezcla se calienta a 40º-90ºC, preferentemente 60º-80ºC,
hasta que la reacción se completa. La mezcla de reacción después se
acidifica cuidadosamente con ácido clorhídrico. El producto se
recoge por filtración como el clorhidrato, después se lava y se
seca.
Etapa
III
En esta etapa un derivado activado de
L-valina amino-protegido de la
Fórmula VI o VIa se esterifica con la sal de ganciclovir protegido
con mono-hidroxi derivada de la Fórmula V obtenida
en la Etapa II. Grupos amino-protectores apropiados
para el derivado L-valina son el grupo
N-benciloxi-carbonilo, el grupo
ftalilo, el grupo butiloxi-carbonilo terciario y el
grupo
N-(9-fluorenil-metoxi-carbonilo)
o "FMOC".
Una suspensión del producto de la Etapa II (el
compuesto de Fórmula VI) en un solvente aprótico (preferentemente
dimetilformamida) que contiene una base orgánica (preferentemente
TEA) se adiciona a una cantidad equivalente aproximadamente del
derivado de L-valina activado en un solvente
aprótico (preferentemente dimetilformamida). El derivado
L-valina activado es preferentemente
Z-valina-N-carboxianhídrido
o anhídrido de L-valina. La mezcla de reacción se
agita a 0º-40ºC, preferentemente a 4º-10ºC, durante
1-5 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua,
preferentemente tolueno y agua. El precipitado se recoge por
filtración, se lava y seca a temperatura ambiente.
Etapa
IV
Los grupos protectores de valina del producto de
la Etapa III; el grupo hidroxi protector Y^{2} y opcionalmente
cualquier grupo protector 2-amino guanina se separan
mediante reacciones de desprotección, preferentemente en un medio
ácido o solvente, más preferentemente por hidrogenación. Se prefiere
la desprotección bajo condiciones ácidas, ya que esto asegurará que
el grupo liberado en la reacción de desprotección será protonado;
esto es, que la base de la Fórmula I conforme se forma en la
reacción de desprotección será capturada por al menos una cantidad
estequeométrica del ácido presente. El aislamiento del compuesto de
Fórmula I como en la sal de adición ácida protegerá la
estereoconfiguración deseada del compuesto de Fórmula I. Por lo
tanto, los ejemplos dados posteriormente que muestran la etapa de
desprotección también muestran la etapa de formación concomitante de
la sal.
La reacción de desprotección se lleva a cabo
disolviendo el producto de la etapa de esterificación en un solvente
inerte, preferentemente en un solvente ácido, usando un catalizador
de hidrogenación, tal como paladio sobre carbón, o hidróxido de
paladio sobre carbón (catalizador de Pearlman), usando elevada
presión de hidrógeno entre 1 y 2.000 psi (0,07-140
atm), preferentemente 20 a 200 psi (1,4-14 atm). La
terminación de la reacción puede controlarse usando análisis TLC
convencional. La hidrogenólisis se continua hasta que se completa la
conversión, si se requiere con adición de catalizador de
hidrogenación. El catalizador se separa y se lava. Los filtrados
combinados de la filtración y los lavados se concentran y liofilizan
para aislar éster de ganciclovir L-valina. La
purificación del producto y el aislamiento de un éster cristalino se
lleva a cabo mediante recristalización u otras técnicas de
purificación, tal como técnicas de cromatografía líquida.
La hidrogenólisis puede ser lenta debido a la
presencia de impurezas (catalizadores empobrecidos) en el material
de partida. Se ha encontrado ser ventajoso tratar el material de
partida antes de la hidrogenólisis en metanol con la ayuda de
filtración disponible comercialmente tal como Filtrol® catalítico
(arcilla ácida fuertemente activada), Solka Floc® (celulosa de
suelo) y carbón activado tal como carbón ADP. Esto separa
efectivamente la mayoría de catalizador empobrecido.
Si el grupo butiloxicarbonilo terciario está
siendo usado como grupo amino-protector, su
separación se efectúa con ácido, tal como HCl e isopropanol como un
solvente o con ácido trifluoroacético claro.
Alternativamente si la etapa de esterificación se
ha llevado a cabo con un derivado de ganciclovir protegido con
tritilo o tritilo sustituido tal como los grupos protectores pueden
separarse por tratamiento con un ácido alcanoico acuoso o ácido
trifluoroacético o clorhídrico a temperaturas entre -20ºC y 100ºC,
por ejemplo, ácido acético acuoso.
Un experto en el arte ordinario también
reconocerá que el compuesto de Fórmula I puede prepararse ya sea
como una sal de adición ácida o como la correspondiente base libre.
Si se preparara como una sal de adición ácida, el compuesto puede
convertirse en la base libre por tratamiento con una base apropiada
tal como solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio o
similares. Sin embargo, es importante poner atención de que la base
libre de la Fórmula I es más difícil para caracterizar que sus sales
de adición ácida. Cuando se convierte la base libre a una sal de
adición ácida, el compuesto se hace reaccionar con un ácido orgánico
o inorgánico apropiado (descrito anteriormente). Estas reacciones se
efectúan por tratamiento con al menos una cantidad estequeométrica
de un ácido apropiado (en caso de la preparación de una sal de
adición ácida) o base (en caso de liberación del compuesto libre de
la Fórmula I). En la etapa de formación de la sal de esta invención,
típicamente, la fase libre se disuelve en un solvente no polar tal
como agua o alcanol inferior (preferentemente isopropanol) y mezclas
del mismo y el ácido se adiciona en la cantidad requerida en agua o
un alcanol inferior. La temperatura de reacción usualmente se
mantiene a aproximadamente 0 a 50ºC, preferentemente a
aproximadamente temperatura ambiente. La sal correspondiente
precipitada espontáneamente o puede producirse de la solución
mediante la adición de un solvente menos polar, separación del
solvente mediante evaporación o a vacío, o mediante enfriamiento de
la solución.
A partir de la Fórmula (I) es evidente que el
compuesto de la invención tiene un átomo de carbono asimétrico
(centro quiral) en la cadena de propilo, además el átomo de carbono
asimétrico en L-valina. Por lo tanto, existen dos
formas estereoméricas, la forma (R)- y (S)- como se determina por
las reglas de Cahn et al. Los métodos apropiados para la
separación de los diastereoisómeros se describen en Solicitud de
Patente Europea nº de Publicación 694.547, incorporada aquí por
referencia.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden
prepararse en la forma cristalina, lo cual tiene muchas ventajas
bien conocidas sobre la forma no cristalina. Los métodos apropiados
para la preparación de los compuestos de la invención en la forma
cristalina se describen también en Solicitud de Patente U.S. Nº de
Serie 281.893, incorporado aquí por preferencia.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan
para permitir a aquellos expertos en el arte entender más claramente
y practicar la presente invención. No deben considerarse como
limitativa del alcance de la invención, puesto que son meramente
ilustrativos y representativos de la misma.
Ácido trifluorometan sulfónico (0,5 ml) se
adicionó a guanina (25 g) y la mezcla se agitó brevemente.
Hexametildisilazano (HMDS) (125 ml) y se adicionó y la mezcla se
calentó a reflujo hasta que se alcanzó la solución. La solución se
destiló a vacío para separar el exceso de HMDS. El residuo se enfrió
y se adicionó más ácido trifluorometan sulfónico (0,4 mol) seguido
de
1-propioniloxi-2-propioniloximetoxi-3-benciloxipropano
(70 g). La mezcla se calentó a 110º-130ºC durante varias horas que
se detectó poco o nada de guanina mediante HPLC. La mezcla se enfrió
y se diluyó con tolueno (150 ml) y metanol (21 ml). Se adicionó agua
(20 ml) cuidadosamente y después se enfrió la mezcla. Propionil
monobencil ganciclovir (29 g) se colectó mediante filtración, se
lavó con tolueno y agua y se
secó.
secó.
Ácido trifluorometan sulfónico (0,5 ml) se
adicionó a guanina (25 g) y la mezcla se agitó brevemente.
Hexametildisilazano (HMDS) (125 ml) y se adicionó y la mezcla se
calentó a reflujo hasta que se alcanzó la solución. La solución se
destiló a vacío para remover el exceso de HMDS. El residuo se enfrió
y se adicionó más ácido trifluorometan sulfónico (0,4 ml) seguido de
1-acetoxi-2-acetoximetoxi-3-benciloxipropano
(65 g). La mezcla se calentó a 110º-130ºC durante varias horas que
se detectó poco o nada de guanina mediante HPLC. La mezcla se enfrió
y se diluyó con tolueno (75 ml). Se adicionó agua (25 ml)
cuidadosamente y después se enfrió la mezcla. Acetil monobencil
ganciclovir (38 g) se recogió mediante filtración, se lavó con
tolueno y agua y se secó.
De una manera completamente análoga a la descrita
en los Ejemplos 1A y 1B,
2-(2-acetil-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-benciloxi-propano
se preparó usando
1-benciloxi-2-acetiloximetoxi-3-benciloxipropano
como el reactivo glicerol y
2-N-acetil-guanina.
2A. La preparación del intermedio de ganciclovir
monoprotegido como una sal (el compuesto de Fórmula V) se preparó
directamente del producto del Ejemplo 1A como sigue:
Clorhidruro de monobencil ganciclovir se aisló
como el producto del procedimiento descrito en el Ejemplo 1A usando
la siguiente modificación. Después de que se completó la reacción y
se enfrió y diluyó con metanol (250 ml), se adicionó NaOH (23 g). La
mezcla se calentó con buena agitación. Cuando la hidrólisis se juzgó
completa (HPLC, tlc), la mezcla se enfrió y se adicionó ácido
clorhídrico concentrado (45,2 g). La mezcla se filtró y el filtrado
se diluyó con acetato de etilo (240 ml). La mezcla se enfrió y se
recogió el producto, se lavó con acetato de etilo y se secó para
obtener 30,0 g.
2B. Similarmente, clorhidruro de monobencil
ganciclovir se preparó a partir de monobencil ganciclovir (el
producto del Ejemplo 1B) calentando una mezcla de hidróxido de sodio
(10,0 g), metanol (150 ml) y acetilmonobencil ganciclovir (49 g)
hasta que la reacción se completó. La solución se acidificó con
ácido clorhídrico (31 g) y la mezcla se filtró. El filtrado e diluyó
con acetato de etilo (750 ml) y se enfrió. El producto se recogió
por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener
47 g.
3A. La preparación del intermedio de ganciclovir
monoprotegido como una sal (el compuesto de Fórmula V) también se
preparó por vía del intermedio de no sal
(2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)metoxi-3-benciloxi-propan-1-ol,
o monobencil ganciclovir como sigue:
Monobencil ganciclovir se aisló como el producto
del procedimiento descrito en el Ejemplo 1A usando la siguiente
modificación. Después de que se completó la reacción y se enfrió y
diluyó con tolueno (25 ml), se adicionó una solución de NaOH (25 g)
en agua (125 ml). La mezcla se calentó con buena agitación. Cuando
la hidrólisis se juzgó completa (HPLC, tlc), la fase acuosa inferior
se adicionó lentamente a la mezcla caliente de acetona (125 ml),
ácido acético (25 g) y agua (25 ml) con buena agitación. La mezcla
se enfrió y el monobencil ganciclovir se aisló por filtración, se
lavó con acetona acuosa y se secó.
Luego, el monobencil ganciclovir se preparó a
partir de monobencil ganciclovir (17 g) mezclando con ácido
clorhídrico conc. (5 ml) y metanol (80 ml) y calentando hasta que
todo el sólido se disolvió. La solución se diluyó con acetato de
etilo (160 ml) y se enfrió. El producto se recogió por filtración,
se lavó con acetato de etilo y se secó, para obtener 18,1 g.
Mientras que un solvente preferido para preparar
clorhidruro de ganciclovir monobencilo puede prepararse a partir de
monobencil ganciclovir, es metanol, otros solventes pueden usarse de
una manera análoga. Los otros solventes incluye isopropanol, etanol
y butanol.
3B. Alternativamente, monobencil ganciclovir y
clorhidruro de ganciclovir monobencilo se preparó a partir del
producto del Ejemplo 1B como sigue:
Monobencil ganciclovir se aisló como el producto
del procedimiento descrito en el Ejemplo 1B usando la siguiente
modificación. Después de que se completó la reacción y se enfrió y
diluyó con tolueno (25 ml), se adicionó una solución de NaOH (25 g)
en agua (125 ml). La mezcla se calentó con buena agitación. Cuando
la hidrólisis se juzgó completa (HPLC, tlc), la capa acuosa inferior
se adicionó lentamente a la mezcla caliente de acetona (125 ml),
ácido acético (25 g) y agua (25 ml) con buena agitación. La mezcla
se enfrió y el monobencil ganciclovir se aisló por filtración, se
lavó con acetona acuosa y se secó para obtener 41 g.
Se preparó monobencil ganciclovir HCl a partir de
monobencil ganciclovir de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 3A, anterior.
3C. Alternativamente, monobencil ganciclovir y
clorhidruro de monobencil ganciclovir se prepararon a partir del
producto del Ejemplo 1C como sigue: En este Ejemplo, el producto del
Ejemplo 1C es un intermedio de bencil ganciclovir protegido
2-amino protegido de la Fórmula IV:
Primero,
N-acetil-dibencil ganciclovir se
convirtió a N-acetil-monobencil
ganciclovir, N-acetil-dibencil
ganciclovir (14,5 Kg) se cargó a un reactor de vidrio de 200 litros
junto con 60,1 Kg de metanol, y 900 g de catalizador de Pearlman.
Esta mezcla se dispuso bajo una atmósfera de hidrógeno y se calentó
a 40ºC durante 11 horas. El catalizador se separó por filtración a
través de una torta de Solka Floc. Esta torta se lavó con 60 Kg de
metanol. El metanol (60 Kg) se destiló de la solución de
N-acetil-dibencil-ganciclovir
y
N-acetil-mono-bencil
ganciclovir. Se adicionó agua (113 Kg) a esta solución de metanol
concentrada. Esta mezcla se enfrió a 5ºC toda la noche. El
N-acetil-dibencil-ganciclovir
se separó después por filtración y se lavó con 140 l de metanol/agua
(6:4). Las soluciones de metanol/agua se combinaron y metanol/agua
se destiló a vacío a una temperatura de la camisa de 115ºC, 27
pulgadas (685,8 mm) de Hg, y una temperatura del recipiente de 44ºC,
hasta que 260 Kg de metanol/agua se hubieron destilado. La capa
acuosa resultante se extrajo 2 x 100 Kg de diclorometano (cada
extracción con diclorometano contenía 3,75 l de etanol). Las capas
de diclorometano se combinaron y el diclorometano/etanol se separó
mediante destilación atmosférica a una temperatura del recipiente de
40ºC. Se adicionó acetona (7,3 l) al residuo del recipiente y el
recipiente se calentó a 50ºC con agitación. Esta mezcla heterogénea
se enfrió a 50ºC toda la noche. El sólido se filtró y lavó con 15 l
(-5ºC, 25 pulgs de Hg, se limpió con nitrógeno) durante 24 horas.
Masa: 3.425 Kg de
N-acetil-monobencil ganciclovir,
2,3% de monobencil ganciclovir, 0,3% de
N-acetil-ganciclovir.
Amonólisis de
N-acetil-monobencil ganciclovir a
monobencil-ganciclovir: A 103 g de
N-acetil-monobencil-ganciclovir
se adicionó 500 ml de metanol y 100 ml de NH_{4} al 30% en agua.
La reacción se completó mediante TLC en aproximadamente 22 horas. El
metanol se evaporó de la mezcla heterogénea a una temperatura de
40ºC, a 28 pulgs de Hg. La solución acuosa se enfrió a temperatura
ambiente, y después se filtró. El sólido se lavó con 500 ml de agua
y se secó en un horno a vacío (-50ºC, 25 pulgs de Hg, se limpió con
nitrógeno) toda la noche. Peso: 94,1 g. HPLC: 95,5% de monobencil
ganciclovir.
El monobencil ganciclovir HCl después se preparó
a partir de monobencil ganciclovir de una manera similar a la
descrita en el Ejemplo 3ª, anterior.
4A. La preparación del intermedio de ganciclovir
monoprotegido como una sal (el compuesto de Fórmula V) también se
preparó por vía de un intermedio de
(2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)metoxi-3-benciloxi-propil-1-propionato
2-amino protegido como sigue:
Dipropionilmonobencil ganciclovir se aisló como
el producto del procedimiento descrito en el Ejemplo 1A usando la
siguiente modificación. Después de que se completó la reacción y se
enfrió, se adicionó una solución de
4-dimetil-amino-piridina
(1,6 g) en anhídrido propiónico (31 g) y la mezcla se calentó hasta
que la acilación se completó (HPLC, tlc). Se adicionó agua y la
mezcla caliente se extrajo con hexano (160 ml) o una mezcla de
hexano (160 ml)/tolueno (80 ml). La capa inferior de la mezcla se
separó y se diluyó con tolueno (150 ml). La solución caliente se
lavó con agua (1 x 25 ml, 1 x 75 ml), se diluyó con acetato de etilo
(15 ml), y nuevamente se lavó con agua (75 ml). La capa orgánica se
enfrió y agitó. El producto se recogió por filtración, se lavó con
tolueno y se secó para obtener 43 g.
Clorhidruro de monobencil ganciclovir se preparó
a partir de dipropionilmonobencil ganciclovir calentando una mezcla
de hidróxido de sodio (20,0 g), metanol (400 ml) y
dipropionilmonobencil ganciclovir (112 g) hasta que la reacción se
completó. La solución se acidificó con ácido clorhídrico (73,5 g) y
la mezcla e filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (800
ml) y se enfrió. El producto se recogió por filtración, se lavó con
acetato de etilo y se secó para obtener 76,7 g de clorhidruro de
monobencil ganciclovir.
4B. Monobencil ganciclovir también puede
prepararse a partir de dipropionilmonobencil ganciclovir como sigue.
Una mezcla de hidróxido de sodio (7 g), agua (80 ml) y
dipropionilbencil ganciclovir (22,9 g) se calentó hasta que se
completó la reacción. La mezcla se adicionó a una mezcla de ácido
acético (10 g) y agua (20 ml) y después se enfrió. El producto se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener 17,1
g.
5A.
N-CBZ-monovalinato-monobencil-ganciclovir
(CBZ = carbobenciloxi = benciloxicarbonilo, normalmente abreviado Z)
puede prepararse a partir de monobencil ganciclovir adicionando una
solución de
CBZ-L-valin-N-carboxianhídrido
(2,0 g) en dimetilformamida (2 ml) a una mezcla de trietilamina (0,2
g), dimetilformamida (2 ml), y monobencil ganciclovir (2,0 g). La
mezcla después se diluyó con más trietilamina (0,2 g), tolueno (2,4
ml) y agua (8 ml) y se agitó vigorosamente para iniciar la
cristalización. Se adicionó más agua (8 ml) y la mezcla se enfrió.
El producto se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó,
para producir 3,1 g.
5B. Alternativamente,
N-CBZ-monovalinato-monobencil-ganciclovir
puede prepararse a partir de monobencil ganciclovir adicionando una
solución de anhídrido de
CBZ-L-valina en dimetilformamida (50
ml) a una mezcla de
4-dimetilamino-piridina (3,8 g),
dimetilformamida (50 ml), y monobencil ganciclovir (47,0 g). El
anhídrido se prepara adicionando una solución de
diciclohexilcarbodiimida (36,0) a una mezcla agitada de
CBZ-L-valina (97,2 g) y acetato de
etilo (280 ml). La mezcla se agita toda la noche, se filtra y la
torta se lava con acetato de etilo (150 ml). El filtrado se lava y
el residuo se disuelve en dimetilformamida y se usa como se
describió anteriormente. Una vez que la reacción se completó, la
mezcla después se diluye con trietilamina (20 g), tolueno (50 ml) y
agua (200 ml) y se agita vigorosamente para iniciar la
cristalización. Se adiciona más agua (200 ml) y la mezcla se enfría.
El producto se colecta por filtración, se lava con agua y se seca,
para obtener 87,4 g.
5C.
N-CBZ-monovalinato-monobencil-ganciclovir
puede prepararse a partir de clorhidruro de monobencil ganciclovir
como sigue. A una suspensión agitada magnéticamente de
O-mono-bencil-ganciclovir
HCL (25,0 g, 66,8 mmol) en dimetilformamida (23 ml) a
4-7ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó
trietilamina (7,4 g, 87 mmol) a una velocidad tal que la temperatura
de la suspensión no excediese 8ºC. Una vez que la adición fue
finalizada, la suspensión se agitó a 4-6ºC mientras
que una solución de Z-valina-NCA
(24,0 g, 86 mmol) en dimetilformamida (23 ml) se adicionó gota a
gota. Después de que se concluyó la adición, el baño de hielo se
separó y la mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente
(23-25ºC, aproximadamente 30-45
minutos). El ensayo de la mezcla por tlc
(CH_{3}CN:CH_{3}COOH:H_{2}O 80:10:8) mostró que la reacción se
completó después de este período de tiempo. La adición sucesiva a la
mezcla de trietilamina (2,2 g, 21,7 mmol), tolueno (17,5 mol) y agua
(20 ml) a 23-25ºC se siguió por calentamiento de la
mezcla a 40-46ºC. La mezcla se trató gota a gota con
agua adicional (80 ml) y después se enfrió lentamente a
23-25ºC durante un período de 2 horas. A la mezcla
agitada vigorosamente se adicionó agua (100 ml) durante un período
de 10-15 minutos. El sólido formado se dejó en
agitación durante un período de 10-15 minutos y
después se recogió por filtración. La torta del filtrado se lavó con
2 porciones de agua (50 ml cada una) y secado con aire durante 3
horas. El tolueno residual se separó un vacuo a
35-40ºC. Rendimiento: 39,3 g (100%).
5D.
N-CBZ-monovalinato-monobencil-ganciclovir
también puede prepararse ventajosamente en pureza superior a partir
de clorhidruro de monobencil ganciclovir como sigue:
CBZ-valina-NCA (1,15 equivalente) se
disuelve en acetato de etilo y se adiciona a una suspensión de
monobencil ganciclovir (1,0 equivalente) en presencia de
4-dimetil-aminopiridina (3% en peso)
en dimetilformamida (DFM) y acetato de etilo a
23-27ºC. Después de que la mezcla de reacción se ha
agitado durante 3 horas, la mezcla se analiza por HPLC para el
progreso de la reacción. La agitación de la mezcla de reacción se
juzga esencialmente completa. Se adiciona agua para apagar la
reacción y se adiciona acetato de etilo para diluir la mezcla. La
fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae nuevamente con
acetato de etilo. La solución de acetato de etilo combinada se lava
dos veces con agua, se trata con carbón PWA a
35-40ºC y después se filtra y se seca
azeotrópicamente y concentra a un volumen premarcado. Se adiciona
lentamente hexano a 89ºC y la mezcla resultante se enfría lentamente
a 25ºC para cristalizar el producto. El licor madre se separa por
decantación y el producto se lava dos veces con una solución de
acetato de etilo/hexano (4/3) y una vez con hexano. El acetato de
etilo/hexano y los lavados de hexano se separan por decantación. El
producto puro se aísla por filtración y se seca a <45º.
Clorhidruro de
ganciclovir-L-valinato se preparó a
partir de
N-CBZ-monovalinato-monobencil-ganciclovir
como sigue. Una solución del material de partida (14,2 g) en metanol
(100 ml) y ácido clorhídrico conc. (2,7 g) es hidrogenada en
hidróxido de paladio sobre carbón (catalizador de Pearlman) (2,7 g).
Cuando la mezcla de reacción se completó, la mezcla se filtró y el
filtrado se lavó en vacío a un volumen inferior. Se adicionó agua (9
g) y la solución se lavó nuevamente para separar el metanol
residual. Se adicionó isopropanol (35 ml) y la mezcla se agitó
vigorosamente para iniciar la cristalización. Se adicionó más
isopropanol (55 ml) y la mezcla se agitó y se enfrió. El producto se
recogió por filtración, se lavó con isopropanol y se secó para
obtener 8,0 g; MS: 355 (MH)^{-}.
Claims (8)
1. Un proceso para preparar el compuesto de
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propil-L-valinato
o una sal farmacéuticamente aceptable o diastereoisómeros del mismo,
cuyo proceso comprende
(a) condensación de una guanina de la fórmula
opcionalmente en forma persililada,
en donde P^{1} es hidrógeno o un grupo
amino-protector, con un derivado de glicerol
21-sustituido de la
fórmula
en donde Y^{1} e Y^{2} son
independientemente halo, aciloxi inferior, o un grupo aralquiloxi
opcionalmente sustituido y Z es un grupo partiente elegido entre
aciloxi inferior, metoxi, ixopropilo, benciloxi, halo, mesiloxi o
tosiloxi, y similares, opcionalmente en presencia de un catalizador
de ácido Lewis, para proporcionar un compuesto de la
fórmula
en donde P^{1}, Y^{1} e Y^{2}
son como se definió
anteriormente;
(b) Separación de uno de Y^{1} o Y^{2} por
hidrogenólisis, cuando Y^{1} e Y^{2} son alquiloxi, o por
hidrólisis básica si uno de Y^{1} o Y^{2} es aciloxi o halo, con
conversión subsiguiente o concomitante en una sal de adición ácida
del mismo;
(c) con un derivado activado de
L-valina;
(d) separación opcional de un grupo amino y/o
hidroxi-protector de un compuesto con la fórmula
en donde P^{1} es un grupo
hidroxi-protector o hidrógeno, P^{2} es un grupo
amino-protector, e Y^{2} es como se definió
anteriormente, para proporcionar el compuesto
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propanil-L-valinato
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
(e) conversión opcional del compuesto
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propil-L-alinato
en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(f) conversión opcional de la sal de adición de
ácido del compuesto
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propil-L-valinato
en una forma de no sal; o
(g) separación opcional diastereoisoméricamente
de
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propil-L-valinato
en sus diastereoisómeros (R) y (S).
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el
derivado activado de L-valina es
Z-valina-N-carboxi-anhídrido.
3. El proceso de la reivindicación 1, en donde
derivado de glicerol es
1-propioniloxi-2-propioniloximetoxi-3-benciloxipropano,
1-acetoxi-2-acetoximetoxi-3-benciloxi-propano
o
1-benciloxi-2-acetiloximetoxi-3-benciloxipropano.
4. El proceso de la reivindicación 1,
caracterizado porque el producto de la etapa (a) se trata
además con un anhídrido de acilo de 1-4 átomos de
carbono, preferentemente anhídrido propiónico o anhídrido
acético.
5. Un compuesto de la fórmula
en donde P^{1} es propionilo,
Y^{1} es benciloxilo e Y^{2} es
propioniloxilo.
6. Un proceso para preparar el compuesto de la
reivindicación 5, cuyo proceso comprende:
(a) condensación de una guanina de la fórmula
opcionalmente en forma persililada,
en donde P^{1} es hidrógeno, con un derivado de glicerol
2-sustituido de la
fórmula
en donde es Y^{1} propioniloxilo
y Z es un grupo de partida seleccionado de aciloxi inferior, metoxi,
isopropilo, benciloxi, halo, mesiloxi o toxiloxi, y similares,
opcionalmente en presencia de un catalizador de ácido de Lewis;
y
(b) tratamiento del producto de la etapa (a) con
un anhídrido propiónico.
7. Un compuesto de la fórmula
en donde X es un grupo que forma
una sal e Y^{2} es halo, aciloxi inferior, alquiloxi inferior, o
un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, y P^{1} es
hidrógeno o un grupo amino
protector.
8. Un proceso para preparar el compuesto de la
reivindicación 7, cuyo proceso comprende:
(a) condensación de una guanina de la fórmula
opcionalmente en forma persililada,
en donde P^{1} es hidrógeno o un grupo
amino-protector, con derivado de glicerol
2-sustituido de la
fórmula
en donde Y^{1} e Y^{2} son
independientemente halo, aciloxi inferior, o un grupo aralquiloxi
opcionalmente sustituido, y Z es un grupo de partida elegido entre
aciloxi inferior, metoxi isopropilo, benciloxi, halo, mesiloxi o
tosiloxi y similares, opcionalmente en presencia de un catalizador
de ácido de Lewis, para proporcionar el compuesto
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propil-L-valinato;
o
(b) separación de uno de Y^{1} o Y^{2} por
hidrogenólisis, cuando Y^{1} es Y^{2} son aralquiloxi, o
mediante hidrogenólisis básica si uno de Y^{1} o Y^{2} es
aciloxi o halo, y la conversión en una sal de adición ácida
respectiva.
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