CN108752344B - 以钴催化优化的阿昔洛韦的合成方法 - Google Patents
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Abstract
以钴催化优化的阿昔洛韦的合成方法,其属于医药中间体技术领域。该工艺以[(NH‑C3H5)Tr(NHP(iPr)2)2CoCl2]作催化剂,叔丁醇钾做为反应碱,甲苯做反应溶剂,经过一步的反应可以得到目标产物阿昔洛韦,生产流程大为简化,并且阿昔洛韦的产率要比传统的三步反应过程高出很多,整个反应过程不需要硫酸氢钠和醋酸,避免了硫酸根和质子酸的污染,后处理简单,方便。最终的产品为白色结晶性粉未;无臭,无味,纯度非常高。采用这种改进的合成路线,具有产率大幅度提高,降低了成本,提高安全性,节省能源等诸多优点,符合绿色反应的现代化工生产要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种以通过引用催化剂[(NH-C3H5)Tr(NHP(iPr)2)2CoCl2]优化阿昔洛韦的绿色工艺,其属于医药中间体技术领域。
背景技术
阿昔洛韦为一种合成的嘌呤核苷类似物。主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染,可用于初发或复发性皮肤、粘膜,外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。为治疗HSV脑炎的首选药物,减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷。还可用于带状疱疹,EB病毒,及免疫缺陷者并发水痘等感染。局部仅用于皮肤,阿昔洛韦的皮肤吸收较少。
通过引用[(NH-C3H5)Tr(NHP(iPr)2)2CoCl2]优化阿昔洛韦合成路线,该工艺以[(NH-C3H5)Tr(NHP(iPr)2)2CoCl2]作催化剂,叔丁醇钾做为反应碱,甲苯做反应溶剂,经过一步的反应可以得到目标产物阿昔洛韦,生产流程大为简化,并且阿昔洛韦的产率要比传统的酯化反应,缩合反应,碱性水解后,得到阿昔洛韦三步反应过程高出很多,减少了生产的成本,所以,流程中主要减少反应步骤需要得到建设性的改进。
发明内容
本发明的目的是以传统的原料鸟嘌呤底物,通过以[(NH-C3H5)Tr(NHP(iPr)2)2CoCl2]作催化剂,叔丁醇钾做为反应碱,甲苯做反应溶剂通过一步反应得到阿昔洛韦,温和的温度下,制备出高纯度,高产率的阿昔洛韦,流程大为简化,生产成本得到降低,实验安全性大幅提高,并且符合绿色现代化生产要求。
本发明所采用的技术方案是:
以钴催化优化的阿昔洛韦的合成方法,阿昔洛韦的反应方程如下:
该方法包括如下步骤:
在三口烧瓶里,依次加入鸟嘌呤,2-(羟甲基甲氧基)-乙醇,叔丁醇钾[(NH-C3H5)Tr(NHP(iPr)2)2CoCl2];甲苯做反应溶剂,在氮气保护下加热到80℃,反应24小时。反应结束,使温度降到室温,加水猝灭,用甲苯反复萃取,减压旋干溶剂,烘干。用乙醇重结晶得到白色固体此过程收率:85%。
所述的阿昔洛韦用于医疗卫生领域。
本发明的有益效果是:一种以[(NH-C3H5)Tr(NHP(iPr)2)2CoCl2]作催化剂,叔丁醇钾做为反应碱,甲苯做反应溶剂,经过一步的反应可以得到目标产物阿昔洛韦绿色工艺,成本低廉,环保健康的物料,我们通过引入催化剂[(NH-C3H5)Tr(NHP(iPr)2)2CoCl2],温和的温度下,成功制备出高纯度,高产率的阿昔洛韦。比传统的三步反应过程收率高出很多,整个反应过程不需要硫酸氢钠和醋酸,避免了硫酸根和质子酸的污染,后处理简单,方便。最终的产品为白色结晶性粉未;无臭,无味,纯度非常高。采用这种改进的合成路线,具有产率大幅度提高,降低了成本,提高安全性,节省能源等诸多优点,符合绿色反应的现代化工生产要求。流程大为简化,生产成本得到降低,实验安全性大幅提高,并且符合绿色现代化生产要求。此反应总产率高达80%以上。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明,目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1:阿昔洛韦合成
在250ml三口烧瓶里,依次加入鸟嘌呤(6.00g,39.7mmol),2-(羟甲基甲氧基)-乙醇(4.328g,47.64mmol),[(NH-C3H5)Tr(NHP(iPr)2)2CoCl2](0.468g,1.0mmol),甲苯(80mL),;在氮气保护下加热到80℃,反应24小时。反应结束,使温度降到室温,加水猝灭,用甲苯反复萃取,减压旋干溶剂,烘干。用乙醇重结晶得到白色固体此过程收率:85%。得到阿昔洛韦(7.58g)。MS(EI):m/z:225.086([M]+)。
实施例2:该新工艺与传统工艺对比
表1.新工艺与传统工艺多项数据对比
由上表可知,传统工艺中前两步骤中需要使用硫酸氢钠,醋酸等强腐蚀性或有毒液体,最后一步使用强腐蚀性无机强碱,生产安全性差和废液后处理工作难度大为增加,且生产流程较为复杂,增加了生产的成本。而本申请中工艺采用[(NH-C3H5)Tr(NHP(iPr)2)2CoCl2]作催化剂,叔丁醇钾做为反应碱,甲苯做反应溶剂,经过一步的反应可以得到目标产物阿昔洛韦,提高了产物的收率和纯度,并且流程简单操作安全,工艺过程绿色环保。
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