CN100491377C - 鸟嘌呤的一锅法合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种鸟嘌呤的一锅法合成方法，其包括连续进行的下列步骤：将硝酸胍和氰基乙酸乙酯进行环合反应，所得到化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶在其甲酰胺溶剂中，按顺序加入亚硝酸钠、甲酰胺和浓甲酸的混合溶液、以及还原剂进行亚硝化、还原反应，再进一步进行环合反应制得鸟嘌呤。本发明是用“一锅法”反应直接由市售便宜、易得的脂肪链氰基乙酸乙酯与硝酸胍为原料，无需分离、纯化出嘧啶中间体，通过有效控制反应条件、加料顺序和比例，一锅法一步合成鸟嘌呤；而且通过调节酸碱度的方法纯化产品，收率高，操作方便。
Description
技术领域
本发明涉及鸟嘌呤的合成方法，特别是一种鸟嘌呤的一锅法(One pot)合成方法。
背景技术
鸟嘌呤是合成抗病毒药物的重要物质。如抗病毒药物阿昔洛韦(ACV)和更阿昔洛韦(GCV)抗病毒药物的合成都是由鸟嘌呤为起始原料合成的。其化学名称为：2-氨基嘌呤，分子式为：C5H5N5O，结构式见下合成路线中式6。由于鸟嘌呤水溶性及酯溶性都极差，因此尽管鸟嘌呤早有化学合成的方法，但是得到含氮量符合元素分析要求的产品一直是比较难解决的问题。同时，从脂肪链化合物(如硝酸胍和氰基乙酸乙酯)合成鸟嘌呤大多需要多步反应，专利报道的合成方法几乎都是从取代嘧啶化合物为原料开始合成的，这样必须先合成这类取代嘧啶化合物，反应步骤较长。
Steffen等在EP415028中报道用2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶的硫酸盐(TAHP硫酸盐)为原料，与含量99％以上的甲酸在200DEG(摄氏度)反应，制备鸟嘌呤。但需要多步反应才能制得TAHP硫酸盐，并通过分离纯化方可使用。此外，由于TAHP不稳定，必须先制成TAHP硫酸盐，从而带入大量无机盐，给粗品鸟嘌呤的纯化带来不便，纯化费用比较昂贵。
在DE4136114中介绍了另一种合成鸟嘌呤的方法。由2，4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶(DAFHP)与甲酰胺(按1：2～1：3的比例)在140DEG以上反应，并加入少量甲酸(10％左右)，合成鸟嘌呤。DAFHP可按EP0267594中介绍的，由2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶经催化氢化得到TAHP硫酸盐，再与甲酸在无机酸催化下制得。反应步骤繁多，从取代嘧啶制备鸟嘌呤至少也有三步反应。
另一种方法是EP690056中介绍的，由2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶(DAHNP，结构式如合成路线中式4)在稀有金属(如Pd/C)的催化下在200DEG与甲酸/甲酰胺反应，经NaOH水溶液洗涤及重结晶后，用85％甲酸回滴至pH＝9.5后过滤，得到HPLC纯度为98.5％的鸟嘌呤。此方法必须用制备提纯的DAHNP为原料来合成鸟嘌呤，而由脂肪链化合物合成DAHNP也要数步反应，合成路线也比较长。
在EP1010700(CN1262273A的同族专利申请)中介绍了一种工业上制备鸟嘌呤的方法。它是由分离出的2，4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶(DAFHP)经浓甲酸在高压(4-5bar)下在甲酸的沸点浓度下环合得到鸟嘌呤。反应中还必须加入催化量的还原剂，如Pd/C等。此方法收率在90％以上，但还是要由经数步反应得到的DAFHP为原料来制备鸟嘌呤。
发明内容
本发明要解决的技术问题即是克服上述现有技术中的缺陷，提供一种从脂肪链化合物开始合成，无需分离、纯化中间体，合成路线短(仅一步)的鸟嘌呤的一锅法合成方法。
本发明通过下列技术方案来实现：一种鸟嘌呤的一锅法合成方法，其包括连续进行的下列步骤：
将硝酸胍(结构式如合成路线中式2)和氰基乙酸乙酯(结构式如合成路线中式1)进行环合反应，所得到化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(结构式如合成路线中式3)在其甲酰胺溶剂中，依次加入亚硝酸钠、甲酰胺和浓甲酸的混合溶液、以及还原剂进行亚硝化、还原反应，再进一步进行环合反应制得鸟嘌呤。
其中，所述氰基乙酸乙酯与硝酸胍环合反应得到化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(式3化合物)的方法可采用技术，如在加有碱金属的醇溶剂中，加入硝酸胍后，加热至50℃到醇溶剂的回流温度，搅拌，再加入氰基乙酸乙酯反应得到。
其中，所述醇溶剂选用易除去的可挥发醇，如无水乙醇、甲醇、异丙醇等，其可与碱金属，如金属钠或钾等反应成碱性的醇钠，有利于硝酸胍和氰基乙酸乙酯进行环合反应。本发明方法中，该氰基乙酸乙酯与硝酸胍或碱金属的摩尔比均优选1:1.5～2，更优选1:1.6～1.85。
该醇溶剂用量优选在每克氰乙酸乙酯中加入醇溶剂3-15mL，更佳地是6～8mL。
在本发明一较佳实施例中，所述环合反应包括在乙醇钠溶液中加入硝酸胍后，加热至50℃到乙醇的回流温度，较佳的是70℃，搅拌0.5～2小时，再加入氰基乙酸乙酯反应1～10小时，较佳的是反应2小时，环合成2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(式3化合物)。然后减压蒸干醇溶剂，无需分离，直接进行下列反应。
令人惊奇的是，通过本发明，可将上述得到的含油固体在甲酰胺溶液中，依次加入亚硝酸钠、甲酰胺和浓甲酸的混合溶液、以及还原剂进行反应，使式3化合物经亚硝化、还原及进一步的环合反应一锅性合成鸟嘌呤。其中甲酰胺和浓甲酸先经混合后成混合溶液，在加入亚硝酸钠后予以滴加，经加热反应一定时间后，加入还原剂继续反应，在亚硝化反应后直接进行还原反应，无需分离纯化其中的中间体(如下反应路线方括号内所示)，直接环合成鸟嘌呤，所用的甲酸、甲酰胺既是反应物又是反应的溶剂。所说的浓甲酸是指98％浓度的甲酸。
具体来说，其包括将化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶加入甲酰胺溶液中冷却至0～10℃，加入亚硝酸钠，再加入甲酰胺和浓甲酸的混合溶液，反应2～10小时，再加热至80～180℃，加入还原剂，在此温度下进行反应1～5小时，然后再在150～200℃下进行1～10小时环合反应。
更佳地，将化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶加入甲酰胺溶液中冷却至4～5℃，加入亚硝酸钠，再加入上述混合溶液(甲酰胺和浓甲酸的比例为1：1左右)，反应2.5小时，再加热至100℃，加入还原剂，在此温度下进行反应1.5小时，然后再在180℃温度下进行2小时环合反应。
其中，该甲酰胺所用总量优选为每克氰乙酸乙酯中加入甲酰胺5-15mL，更优选每克氰乙酸乙酯中加入甲酰胺10～13mL；甲酸与甲酰胺总量的体积比为1：5～1：10，优选1：7；该亚硝酸钠的用量为氰基乙酸乙酯的1.1～1.5倍(摩尔比)，最佳的是1.2倍；该还原剂优选亚硫酸氢钠，其摩尔用量为氰基乙酸乙酯的0.3-0.8倍，更优选0.4倍。
本发明的一锅法合成方法还包括纯化步骤：加入2～4N的盐酸在活性炭脱色后结晶一次；再加入上述盐酸，进行第二次脱色后加热回流过滤，滤液用碱调节pH至中性，冷却重结晶。
较佳地，该纯化步骤具体包括将上述一锅法合成的鸟嘌呤加入2.75～3N的盐酸中，按每克鸟嘌呤加入盐酸5～15mL的比例，在活性炭10～15克脱色1～3小时后，加热回流过滤，滤液冷却结晶，抽滤；所得产物再加入上述盐酸中，按每克鸟嘌呤加入盐酸5～10mL的比例，在活性炭6～10克脱色1小时后，加热回流过滤，滤液用氢氧化钠或氢氧化钾调节pH至中性，冷却过滤得鸟嘌呤。
在本发明一优选例中，将氰基乙酸乙酯与硝酸胍在醇钠碱性条件下环合得2，4-二氨基嘧啶，无需分离，直接进行亚硝化，不分离再用亚硫酸氢钠还原，并在此溶液中经甲酰胺和浓甲酸环合，直接得到鸟嘌呤。割去先还原分离出2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶(下式5化合物)，再经与甲酸反应制得鸟嘌呤的多步反应，用“一锅法”反应得到鸟嘌呤。此外，由于鸟嘌呤水溶性及酯溶性都极差，纯化是工艺中的难点。为了得到含氮量符合元素分析要求的产品，设计用盐酸进行重结晶，再用氢氧化钠调节pH值，反复用水洗涤，洗尽无机盐，最终得到符合质量要求的关键中间体鸟嘌呤。
反应方程式为：
本发明是用“一锅法”反应直接由市售便宜、易得的脂肪链氰基乙酸乙酯与硝酸胍为原料，无需分离、纯化出嘧啶中间体，通过有效控制反应条件、加料顺序和比例，一锅法一步合成鸟嘌呤。而且通过调节酸碱度的方法纯化产品，收率高，操作方便。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
2L四口烧瓶中加入无水乙醇400mL，金属钠18.0g(0.783mol)，搅拌，待其全溶后加入硝酸胍110.0g(0.898mol)，加热至70℃搅拌0.8小时。滴加入氰乙酸乙酯56.0g(0.486mol)，加热至70℃(范围50℃～回流)反应2小时，减压蒸干乙醇。加甲酰胺600ml溶解，于冰水中冷却至4℃。加入亚硝酸钠40.0g(0.580mol)，滴加100ml甲酰胺和100ml 98％甲酸的混合溶液，控制温度小于5℃。滴完于4℃反应2.5小时。加热至100℃，加亚硫酸氢钠20.0g(0.192mol)，于100℃下反应1.5小时。180℃再反应2小时。冷却，抽滤，水洗数次。烘干，得棕色固体147g。
上述固体加入2.75N盐酸2000mL重结晶，活性碳12g脱色1-3小时，加热回流，热过滤后冷却滤液，析晶，放置过夜，抽滤，得黄色固体78.0g。再用以上浓度盐酸重结晶一次。即加入2.75N盐酸500mL，活性碳8g脱色1小时，加热回流，热过滤，滤液稍冷后加入30％NaOH中和至pH＝7，冷至4℃左右，放置过夜，抽滤，烘干后，得浅黄色固体50.1g，收率68.2％。
实施例2
2L四口烧瓶中加入无水甲醇200mL，金属钠16g(0.70mol)，搅拌，待其全溶后加入硝酸胍86.0g(0.702mol)，加热至50℃，搅拌0.5小时。滴加入氰乙酸乙酯56.0g(0.486mol)，加热至50℃，反应1小时，减压蒸干甲醇。加甲酰胺300mL溶解，于冰水中冷却至4℃。加入亚硝酸钠37g(0.535mol)，滴加100ml甲酰胺和80ml 98％甲酸的混合溶液，控制温度不超过10℃，滴完于10℃反应2小时。加热至80℃，加亚硫酸氢钠30.0g(0.288mol)，于80℃下反应1小时。150℃再反应4小时。冷却，抽滤，水洗数次。烘干，得棕色固体140.5g。
上述固体加入2N盐酸1500mL，活性碳10g脱色1小时后，加热回流，热过滤后冷却滤液，析晶，放置过夜，抽滤，得黄色固体70g。再用以上浓度盐酸重结晶一次，即加入2N盐酸700mL，活性碳6g脱色1小时，加热回流，热过滤，滤液稍冷后加入30％ NaOH中和至pH＝7，冷至4℃左右，放置过夜，抽滤，烘干后，得浅黄色固体45.3g，收率61.7％。
实施例3
2L四口烧瓶中加入异丙醇1000mL，金属钾76g(1.95mol)，搅拌，待其全溶后加入硝酸胍218.7g(1.944mol)，加热至回流温度，搅拌2小时。滴加入氰乙酸乙酯112.0g(0.972mol)，加热至回流温度，反应10小时，减压蒸干异丙醇。加甲酰胺1000mL溶解，于冰水中冷却至4℃，加入亚硝酸钠100.5g(1.458mol)，滴加100ml甲酰胺和110ml 98％甲酸的混合溶液，控制温度小于5℃。滴完于4℃反应10小时。加热至180℃，加亚硫酸氢钠40.0g(0.384mol)，于180℃下反应5小时。200℃再反应10小时。冷却，抽滤，水洗数次。烘干，得棕色固体283g。
上述固体加入3N盐酸3000mL重结晶，活性碳15g脱色3小时，加热回流，热过滤后冷却滤液，析晶，放置过夜，抽滤，得黄色固体145g。再用以上浓度盐酸重结晶一次。即加入3N盐酸750mL，活性碳10g脱色1小时，加热回流，热过滤，滤液稍冷后加入30％ KOH中和至pH＝7，冷至4℃左右，放置过夜，抽滤，烘干后，得浅黄色固体90g，收率61.3％。
上述实施例中的各种原料或溶剂均为常规市售化学纯。
上述实施例中最后制得的产物理化数据为：
mp：>300℃。(文献：mp：>300℃)；
IR(cm-1)：3300(-NH)，3100(HN-C-)，1690(-C＝O)，1630(C＝N-H)，1560(N-H)，900-650(-NH2)，与鸟嘌呤标准图谱一致；
EA：C5H5N5O Calcd.C-40.00 H-3.36 N-46.65；
Found C-39.63 H-3.33 N-46.30；
可证实所得产物为鸟嘌呤。
Claims (8)
1、一种鸟嘌呤的一锅法合成方法，其包括连续进行的下列步骤：
将硝酸胍和氰基乙酸乙酯进行环合反应，所得到化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶在其甲酰胺溶剂中，依次加入亚硝酸钠、甲酰胺和98％浓甲酸的混合溶液、以及还原剂进行亚硝化、还原反应，再进一步进行环合反应制得鸟嘌呤；其中所述亚硝化、还原反应，再进一步进行环合反应具体包括将化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶加入甲酰胺溶剂中冷却至0～10℃，加入亚硝酸钠，再加入甲酰胺和浓甲酸的混合溶液，反应2～10小时，再加热至80～180℃，加入还原剂，在此温度下进行反应1～5小时，然后再在150～200℃下进行1～10小时环合反应。
2、如权利要求1所述的一锅法合成方法，其特征在于所述氰基乙酸乙酯与硝酸胍的环合反应包括在加有碱金属的醇溶剂中，加入硝酸胍后，加热至50℃到醇溶剂的回流温度，搅拌0.5～2小时，再加入氰基乙酸乙酯反应1～10小时。
3、如权利要求2所述的一锅法合成方法，其特征在于该氰基乙酸乙酯与硝酸胍或碱金属的摩尔比均为1:1.5～2，该醇溶剂的用量为每克氰乙酸乙酯中加入醇溶剂3-15mL。
4、如权利要求2所述的一锅法合成方法，其特征在于所述醇溶剂为无水乙醇，该碱金属为金属钠或钾。
5、如权利要求1所述的一锅法合成方法，其特征在于所述亚硝化、还原反应，再进一步进行环合反应具体包括将化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶加入甲酰胺溶液中冷却至4～5℃，加入亚硝酸钠，再加入上述混合溶液，反应2.5小时，再加热至100℃，加入还原剂，在此温度下进行反应1.5小时，然后再在180℃温度下进行2小时环合反应。
6、如权利要求1所述的一锅法合成方法，其特征在于该甲酰胺溶液所用总量为每克氰乙酸乙酯中加入甲酰胺5-15mL，甲酸与甲酰胺总量的体积比为1：5～1：10；该亚硝酸钠的摩尔用量为氰基乙酸乙酯的1.1～1.5倍；该还原剂为亚硫酸氢钠，其摩尔用量为氰基乙酸乙酯的0.3-0.8倍。
7、如权利要求6所述的一锅法合成方法，其特征在于该甲酰胺溶液所用总量为每克氰乙酸乙酯中加入甲酰胺10-13mL，甲酸与甲酰胺总量的体积比为1：7；该亚硝酸钠的摩尔用量为氰基乙酸乙酯的1.2倍；该亚硫酸氢钠的摩尔用量为氰基乙酸乙酯的0.4倍。
8、如权利要求1～7任一项所述的一锅法合成方法，其特征在于其还包括纯化步骤：加入2～4N的盐酸在活性炭脱色后结晶一次；再加入上述盐酸，并进行第二次脱色后，加热回流过滤，滤液用碱调节pH至中性，冷却重结晶。
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