JPH04234883A

JPH04234883A - ２，９−ジアシルグアニンからの２−アシルアミノ−６−ハロプリンの製造方法

Info

Publication number: JPH04234883A
Application number: JP2419201A
Authority: JP
Inventors: Winfried Hertzsch; ヴインフリート・ヘルツシユ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1989-12-16
Filing date: 1990-12-14
Publication date: 1992-08-24
Also published as: US5434263A; DE59010812D1; PT96211A; GR3026624T3; IE904518A1; EP0433846B1; PT96211B; ES2114855T3; DE3941657A1; EP0433846A1; ATE164160T1; DK0433846T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】２−アシルアミノ−６−ハロプリンは、製
薬工業のヌクレオシド合成の領域において広範囲に使用
しうる中間体である。２−アセトアミド−６−クロロプ
リンは文献でよく知られた化合物である。

【０００２】例えば、２−アミノ−６−オキソプリン（
グアニン）は、塩素化によって２−アミノ−６−クロロ
プリンに、引続いてアセチル化して２−アセトアミド−
６−クロロプリンに変換し、その合成の出発物質として
使用されている。ヨーロッパ特許出願第０，２０３，６
８３号には、グアニンから２−アミノ−６−クロロプリ
ンを製造する方法が記載されている。その方法として、
グアニンをアセトニトリル中、還流温度でオキシ塩化燐
およびテトラエチルアンモニウムクロリドと共に塩素化
している。２４時間の連続抽出の後、２−アミノ−６−
クロロプリンを４２％の収率で得ている。２−アミノ−
６−クロロプリンの２−アセトアミド−６−クロロプリ
ンへのアセチル化のために、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド中の無水酢酸の使用がＷ．Ａ．　　Ｂｏｗｌｅｓ等
（Ｊ．　　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６，１９６３，４７１〜
４８０）により記載されている。この場合、１５０℃で
４４％の収率が達成されている。グアニンから出発し２
−アミノ−６−クロロプリンを経由して導かれる２−ア
セトアミド−６−クロロプリンからの合成方法は、収率
を大きく低下させ、そして抽出時間を長くする。

【０００３】驚くベきことに、２−アシルアミノ−６−
ハロプリンが２，９−ジアシルグアニン（２−アシルア
ミノ−６−オキソ−９−アシルプリン）をハロゲン化す
ることによって高収率で製造できることが分った。すな
わち、本発明は次の式ＩＩ

【０００４】

【化３】（式中、Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なっていて
もよい、炭素原子２〜１０個を有する直鎖状または分枝
鎖状のアシル基または炭素原子７〜１０個を有するアロ
イル基である）を有する２，９−ジアシルグアニンを塩
基および塩の存在下、ハロゲン化剤と反応させ、そして
その反応生成物を加水分解することからなる、次の式Ｉ

【０００５】

【化４】（式中、Ｒ１は、炭素原子２〜１０個を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアシル基、または炭素原子７〜１０個を
有するアロイル基であり、そしてＸは塩素または臭素で
ある）を有する化合物の製造法に関するものである。

【０００６】本発明は、次のように詳細に、特に好まし
い実施態様で説明する。ここに記載の炭素原子２〜１０
個を有するアシル基は例えば、次の酸の残基を表わすと
解される：酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、ｉ−酪酸、
ｎ−吉草酸、ｉ−吉草酸、メチルエチル酢酸、トリメチ
ル酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ヘプタ
ン酸およびノナン酸。炭素原子７〜１０個を有するアロ
イル基とは、例えば、次の化合物の残基を意味する：安
息香酸、フェニル酢酸、フェニルプロピオン酸、フェニ
ル−ｎ−酪酸またはフェニル−ｉ−酪酸。

【０００７】本発明による式Ｉの化合物の製造は、２，
９−ジアシルグアニン（２−アシルアミノ−６−オキソ
−９−アシルプリン）から出発する。この目的のために
、２，９−ジアシルグアニンを極性不活性溶媒、例えば
、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ニトロメタンまたはジメトキシエタン中に懸濁させるこ
とができる。ついで、適当な塩基、例えば、トリエチル
アミン、Ｎ−エチルピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチル
アニリンを加える。塩基対２，９−ジアシルグアニンの
モル比は、好都合には１−６〜１、好ましくは１−２〜
１である。

【０００８】ついで適当なアルキルハライド塩、例えば
、テトラエチルアンモニウムクロリド、トリエチルアミ
ンヒドロクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド
、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルア
ンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミ
ドまたはテトラブチルアンモニウムクロリドを加える。アルキルハライド塩対２，９−ジアシルグアニンのモル
比は、１−３〜１、好ましくは１．５−２〜１である。

【０００９】ついでハロゲン化剤、例えばオキシ塩化燐
またはオキシ臭化燐を加える。ハロゲン化剤対２，９−
ジアシルグアニンのモル比は、１−１０〜１、好ましく
は４−６〜１である。ハロゲン化剤を、−１０〜３０℃
、好ましくは０〜５℃の温度範囲で加える。ハロゲン化
剤の添加後、反応混合物の温度を１０〜８０℃、好まし
くは１５〜３０℃に保つ。反応時間は１０分〜７２時間
、好ましくは６〜４８時間である。また、個々の処理工
程の順序は変えることができる。反応工程の最適順序を
見出すことは当業者にとって困難なこととは思われない
。

【００１０】反応工程は、サンプルを取り、高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて生成した２−ア
シルアミノ−６−ハロ−９−アシルプリンを定量分析し
て監視する。プリン環の９位にあるアシル基は、例えば
反応混合物を水中に導入することによって加水分解され
る。反応生成物（２−アシルアミノ−６−ハロ−９−ア
シルプリン）をその方法によって式Ｉの化合物に加水分
解する。反応温度は、−１０〜３０℃に、好ましくは０
〜５℃に維持する。同時に、溶液のｐＨを３〜８に、好
ましくは４〜７に適当な塩基を用いて調節する。適当な
塩基には、例えば、アンモニア溶液、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カ
リウムがある。１２％濃度のアンモニア溶液、２Ｎ炭酸
ナトリウム溶液また２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用す
るのが好ましい。

【００１１】一定のｐＨに設定した後、さらに反応混合
物を撹拌する。反応混合物の温度を、−１０〜２５℃、
好ましくは−５〜５℃に保つ。それを０．５〜２４時間
、好ましくは１〜１０時間撹拌する。ついで、反応混合
物を濾過することによって式Ｉの化合物が高純度で得ら
れる。

【００１２】アセチル化によるグアニンからの２．９−
ジアセチルグアニン（２−アセトアミド−６−オキソ−
９−アセチルプリン）の製造は、既に報告されている（
Ｈ．Ｈｒｅｂａｂｅｃｋｙ，Ｊ．Ｆｏｒｋａｓ，Ｎｕｃ
ｌｅｉｃ　　Ａｃｉｄ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７
８，１３〜１４）。この方法では、グアニンは無水酢酸
を用いてＮ−メチル−２−ピロリドンにアセチル化され
た。２，９−ジアシルグアニン同族体は、類似の方法で
得ることができる。

【００１３】これまで知られている２−アシルアミノ−
６−ハロプリンの合成方法に比ベて、本発明の方法は、
最終生成物を高純度および高収率で得る利点を有する。また、最終生成物が反応溶液から濾過により直接得られ
るので、長時間の抽出工程が回避される。

【００１４】

【実施例１】テトラエチルアンモニウムクロリド４５．
０ｇ（０．２７モル）およびＮ−エチルピペリジン２２
．８ｇ（０．２モル）をアセトニトリル４５０ｍｌ中に
２，９−ジアセチルグアニン４２．６ｇ（０．１８モル
）を懸濁させた液に加えた。ついで、０〜５℃の温度の
反応混合物にオキシ塩化燐１６５．３ｇ（１．０８モル
）を計量しながら加えた。混合物を２５℃で２０時間撹
拌し、ついで温度が１５℃を越えないように、そしてｐ
Ｈが同時に４．８〜５．５を保つように１２％濃度のア
ンモニア溶液を用いて１．２５ｌの水に導入する。混合
物を０〜５℃でｐＨ５の一定値で１時間撹拌し、ついで
生成物を濾去し、水洗して真空下に５０℃で乾燥すると
、２−アセトアミド−６−クロロプリン３４．１ｇが得
られた。最終生成物を、水／アセトニトリル／酢酸（６
：１：０．５）の混合物中でＲＰ−１８カラムを用いて
ＨＰＬＣにより測定した。

【００１５】

【実施例２】テトラエチルアンモニウムクロリド６０．
０ｇ（０．３６モル）およびトリエチルアミン２０．３
ｇ（０．２モル）をアセトニトリル４５０ｍｌ中に２．
９−ジアセチルグアニン４２．６ｇ（０．１８モル）が
懸濁した液に加えた。ついで０〜５℃の温度にある反応
混合物にオキシ塩化燐１６５．３（１．０８モル）を加
えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌し、ついで実施例
１のように処理した。２−アセトアミド−６−クロロプ
リン３０．９ｇが得られた。収率：理論値の８０．６％純度：９９．１％（ＨＰＬＣ）１Ｈ−ＮＭＲ（実施例１参照）

【００１６】

【実施例３】トリエチルアミンヒドロクロリド４９．８
ｇ（０．３６モル）およびトリエチルアミン２０．３ｇ
（０．２モル）をアセトニトリル４５０ｍｌ中に２，９
−ジアセチルグアニン４２．６ｇ（０．１８モル）が懸
濁した液に加えた。ついで０〜５℃の温度にある反応混
合物オキシ塩化燐１６５．３ｇ（１．０８モル）を計量
しながら加えた。混合物を２５℃で４２時間撹拌し、つ
いで実施例１のように処理した。２−アセトアミド−６
−クロロプリン２５．１ｇを得た。収率：理論値の６４．５％純度：９７．６％（ＨＰＬＣ）１Ｈ−ＮＭＲ（実施例１参照）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　次の式ＩＩ【化１】（式中、Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なっていて
もよい、炭素原子２〜１０個を有する直鎖状または分枝
鎖状のアシル基、または炭素原子７〜１０個を有するア
ロイル基である）を有する２，９−ジアシルグアニンを
塩基および塩の存在下、ハロゲン化剤と反応させ、そし
てその反応生成物を加水分解することからなる、次の式
Ｉ【化２】（式中、Ｒ１は、炭素原子２〜１０個を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアシル基、または炭素原子７〜１０個を
有するアロイル基であり、そしてＸは塩素または臭素で
ある）を有する化合物の製造法。
【請求項２】　　オキシ塩化燐またはオキシ臭化燐をハ
ロゲン化剤として使用する請求項１記載の方法。
【請求項３】　　Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチ
ルピペリジンまたはトリエチルアミンを塩基として使用
し、トリエチルアミン塩酸塩、テトラブチルアンモニウ
ムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テト
ラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニ
ウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミドまた
はテトラエチルアンモニウムクロリドを塩として使用す
る請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】　　反応を−１０〜８０℃の温度で実施す
る請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】　　ハロゲン化剤対式ＩＩの化合物のモル
比が１−１０〜１である請求項１〜４のいずれか１項に
記載の方法。
【請求項６】　　前記モル比が４−６〜１である請求項
５記載の方法。
【請求項７】　　塩対式ＩＩの化合物のモル比が１−３
〜１である請求項１〜６の１項以上に記載の方法。
【請求項８】　　塩基対式ＩＩの化合物のモル比が１−
６〜１である請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法
。
【請求項９】　　加水分解を３〜８のｐＨで実施する請
求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】　　加水分解を−１０〜３０℃の温度で
実施する請求項９記載の方法。