KR100247734B1 - 디-펜토푸라노오즈유도체및그의제조방법 - Google Patents

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아키라 마츠다
테츠지 아사오
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(1) 내지 (4)
(식중, A는 클로로벤조일기를 나타내고; R1은 수소원자, 지방족 저급아실기, 치환, 또는 비치환 벤조일기를 나타내고; X 및 Y는 각각 저급알킬기를 나타내고; Z는 에티닐기 또는 트리-저급알킬 실릴에티닐기를 나타내고; 일반식(1)에서 당부분은 크실로오즈를 나타내고; 일반식(3) 및 (4)에서 당부분은 리보오즈를 나타낸다)로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 일반식(1) 화합물을 촉매량의 2,2,6,6-테트라메틸피페리디녹시 존재하에 차아염소산염으로 산화시킴을 특징으로 하는 일반식(2)의 제조방법에 관한 것이다.
이들 화합물은 우수한 항종양효과를 갖는 3'-C-치환 리보뉴클레오시드 유도체의 제조 중간체로서 유용하다.

Description

디-펜토푸라노오즈 유도체 및 그의 제조방법
하기 일반식(6)
(식중, B는 치환기를 가져도 좋은 핵산치환기를 나타내고, Z는 트리알킬실릴기로 치환되어 있어도 좋은 에티닐기를 나타낸다.)로 표시되는 3'-C-치환 리보뉴클레오시드 유도체는 우수한 항종양 활성을 가지며, 항종양제로서 유용한 화합물이다(국제출원번호 PCT/JP95/02554).
종래, 3'-C-치환 리보뉴클레오시드 유도체의 합성법으로서는 3'-케토뉴클레오시드에 대한 구핵부가반응이 알려져 있다(Chem. Pharm. Bull.,35, 2605(1987), Tetrahedron, 47, 1727(1991)). 그러나, 5'-위치의 히드록시기를 보호하지 않은 3'-케토뉴클레오시드에 대하여 구핵부가반응을 행하면 크실로우즈 타입의 뉴클레오시드가 생성되고, 목적으로 하는 리보오즈 타입의 뉴클레오시드는 거의 얻어지지 않는다. 또한, Tetrahedron Letters,36, 1031-1034(1995)에 5'-위치의 히드록시기를 보호하지 않은 3'-케토뉴클레오시드에 대한 구핵부가반응을 행함으로서 목적하는 3'-C-치환 리보뉴클레오시드를 합성할 수 있음을 보고하고 있으나, 5'-O-무치환-3'-케토뉴클레오시드는 대단히 불안정한 화합물이기 때문에 공업적인 합성 중간체로서 적합하지 않다.
또한, 3-C-치환 리보푸라노오즈 유도체와 실릴화 핵산염기를 비프로톤성 용매중, 루이스산 존재하에 반응시킴으로서 목적하는 3'-C-치환 리보뉴클레오시드 유도체가 합성될 수 있음이 보고되어 있으나(국제출원번호 PCT/JP95/02554), 각 중간체를 결정으로서 얻을 수 없으며, 칼럼크로마토그래피를 사용한 정제조작을 필요로 하기 때문에 공업적 합성법으로서는 적당하지 않다. 또한, 이 방법에서는 크실로푸라노오즈의 3위치의 히드록시기를 산화하여 3-케토푸라노오즈를 중간체로서 경유하나, 산화반응으로서 통상 디메틸술폭시드를 사용한 산화반응, 또는 크롬산을 사용한 산화반응이 사용된다. 이 때문에 디메틸술폭시드를 사용한 경우에는 악취의 디메틸술피드가 생성하고, 또한, 크롬산이 유해한 중금속이므로 환경에 악영향을 끼쳐 바람직한 방법은 아니다.
따라서, 본 발명의 목적은 3'-C-치환 리보뉴클레오시드 유도체를 제조하기 위한 안정한 중간체를 공업적으로 간단하고도 효율좋게 제공함과 아울러 이 중간제의 제조방법을 제공하는 것이다.
[발명의 상세한 설명]
이러한 실정에서 본 발명자들은 예의 검토한 결과, 다음 일반식(1), (2), (3) 및 (4)로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체가 3'-C-치환 리보뉴클레오시드 유도체의 합성중간체로서 유용함을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 다음 일반식(1)
(식중, X 및 Y는 저급알킬기를 나타내고, 당부분은 크실로오즈를 나타낸다)로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체;
일반식 (2)
(식중, X 및 Y는 저급알킬기를 나타낸다)
로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체:
일반식 (3)
(식중, X 및 Y는 저급알킬기를 나타내고, Z는 트리알킬실릴기가 치환하여도 좋은 에티닐기를 나타내고, 당부분은 리보오즈를 나타낸다)
로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체: 및
일반식 (4)
(식중, R1은 수소원자, 지방족 저급아실기, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기 또는 저급알킬옥시카르보닐기를 나타내고, 당부분은 리보오즈를 나타낸다)
로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 전기 일반식(1)로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체를 촉매량의 일반식(5)
(식중, W1및 W2는 같거나 다르며, 수소원자 또는 저급알콕시기를 나타내던가, 또는 W1과 W2는 함께 되어 옥소기를 나타낸다.)
로 표시되는 화합물 존재하, 차아염소산염류로 산화하는 것을 특징으로 하는 전기 일반식(2)로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
전기 일반식(1), (2) 및 (3)중, X 및 Y로 표시되는 저급알킬기로서는 탄소수1∼6의 직쇄의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실기 등을 들 수 있다. 이들 중, 바람직하기로는 메틸, 에틸기이며, 더욱 바람직하기로는 메틸기이다.
전기 일반식(3) 및 (4)중, Z로 표시되는 트리알킬실릴기가 치환되어도 좋은 에티닐기로서는 예를 들면, 에티닐기, 2-트리메틸실릴에티닐기, 2-트리에틸실릴에티닐기 등의 에티닐기 및 트리C1-6알킬실릴에티닐기를 들 수 있다. 이들 중, 바람직하기로는 에티닐기, 2-트리메틸실릴에티닐기, 2-트리에티닐실릴에티닐기이며, 보다 바람직하기로는 에티닐기, 2-트리메틸실릴에티닐기이다.
전기 일반식(4)중, R1으로 표시되는 지방족 저급아실기로서는 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피바로일, 펜타노일, 헥사노일기 등의 탄소수1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 지방족 저급아실기를 들 수 있다. 이들 중, 바람직하기로는 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴이며, 보다 바람직하기로는 이소부티릴기이다.
또한, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기로서는 예를 들면, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-톨루오일, 4-아니솔, 4-니트로벤조일기 등의 벤조일, 할로게노벤조일, 저급알킬벤조일, 저급알콕시벤조일, 니트로벤조일기 등을 들 수 있다. 이들 중, 바람직하기로는 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-톨루오일기이며, 보다 바람직하기로는 벤조일, 4-톨루오일기이다.
또한, 저급알킬옥시카르보닐기로서는 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐기 등의 탄소수 2∼7의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시카르보닐기를 들 수 있다. 이들 중, 바람직하기로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐기이며, 보다 바람직하기로는 에톡시카르보닐기이다.
전기 일반식(5)중, W1및 W2로 표시되는 저급알콕시기로서는 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert- 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 들 수 있다. 이들 중, 바람직하기로는 메톡시, 에톡시기이며, 보다 바람직하기로는 메톡시기이다.
본 발명 화합물의 제조법을 아래 반응 공정식을 참조로 하여 설명한다.
반응공정식 1
(식중, X, Y 및 Z는 전기와 같다. R2는 지방족 저급아실기, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기 또는 저급알킬옥시카르보닐기를 나타내고, V는 할로겐원자를 나타낸다.)
(A 공정)
상기 반응공정식에 있어서, A공정은 일반식(7)로 표시되는 종래 공지 화합물을 염기존재하, 적당한 용매중에서 4-클로로벤조일할라이드(8)와 반응시킴으로서 일반식(1)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
4-클로로벤조일할라이드(8)에 있어서, V로 표시되는 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 염소원자 또는 브롬원자이다.
본 공정에서 염기로서는 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 피페리딘 등의 유기아민류, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알카리금속수산화물, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 사용할 수 있고, 바람직하기로는 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨이고, 보다 바람직하기로는 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨이다.
본 공정에서 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 아세트산 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성용매 등을 들 수 있으며, 이들을 단독 도는 물과 혼합하여 사용하여도 좋다.
또한, 반응을 촉진시킬 목적으로 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기아민류를 촉매로서 일반식(7)의 화합물에 대하여 0.001∼1 당량 가하여도 좋다.
반응비율은 일반식(7)의 화합물에 대하여 4-클로로벤조일할라이드를 1∼5 당량정도, 바람직하기로는 1∼2당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 -20 내지 100℃, 바람직하기로는 0 내지 40℃이다. 반응시간은 0.1 내지 10시간, 바람직하기로는 10분 내지 5시간에서 반응은 유리하게 진행한다.
본 공정에 의하여 얻어진 식(1)로 표시되는 화합물은 분리 또는 분리하지 않고, B공정에서 사용된다.
(B 공정)
B 공정은 일반식(1)로 표시되는 화합물 및 상기 일반식(5)로 표시되는 화합물을 적당한 용매에 용해하고, 차아염소산염류의 수용액 또는 현탁액을 무기염 또는 무기산으로 pH 8∼9로 조정한 액과 반응시킴으로서 일반식(2)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
차아염소산염류로서는 예를 들면 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘 등을 들 수 있다.
본 공정에서 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 특히 한정되지 않으며, 예를 들면 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족탄화수소류, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 아세트산 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성용매 등을 들 수 있다.
반응비율은 일반식(1)로 표시되는 화합물에 대하여 일반식(5)로 표시되는 화합물을 0.0001∼1당량, 바람직하기로는 0.001 내지 0.1당량 사용하고, 차아염소산염류는 1 내지 10당량, 바람직하기로는 1 내지 3당량 사용하고, pH의 조정에 사용되는 무기염 또는 무기산을 0.5 내지 100당량, 바람직하기로는 1 내지 5당량 사용하는 것이 좋다.
반응온도는 0 내지 60℃, 바람직하기로는 0 내지 30℃이다. 반응시간은 1분 내지 10시간, 바람직하기로는 10분 내지 3시간에서 반응은 유리하게 진행한다. 본 공정에 의하여 얻어진 식(2)로 표시되는 화합물은 분리 또는 분리하지 않고, C공정에서 사용된다.
(C 공정)
C 공정은 일반식(2)로 표시되는 화합물과 ZMgV(9)로 표시되는 그리냐르 시약을 적당한 용매중에서 반응시킴으로서 일반식(3)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
ZMgV(9)로 표시되는 그리냐르 시약은 종래 공지의 화합물 또는 종래 공지의 방법에서 제조되는 화합물이며, V로 표시되는 할로겐원자로서는 불소원자 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 염소원자 또는 브롬원자이다.
본 공정에서 사용되는 용매로서는 통상 그리냐르반응에 사용되는 용매이면 특히 한정되지 않으나, 예를 들면 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 등을 들 수 있다.
반응비율은 일반식(2)로 표시되는 화합물에 대하여 그리냐르 시약을 1 내지 10당량, 바람직하기로는 1 내지 5당량 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 -78∼60℃, 바람직하기로는 -20∼30℃이다. 반응시간은 5분∼50시간, 바람직하기로는 30분∼24시간에서 반응은 유리하게 진행한다.
본 공정에 의하여 얻어진 식(3)로 표시되는 화합물은 분리 또는 분리하지 않고, D공정에서 사용된다.
(D 공정)
D 공정은 일반식(3)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매중, 산성 화합물 존재하에서 가수분해함으로서 일반식(4-1)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
산성화합물로서는 예를 들면 포름산, 아세트산 등의 카르복실산, 무수 아세트산 등의 산무수물, 아세틸클로라이드 등의 산할로겐화물, 염산 브롬화수소산, 황산 등의 무기산 등을 들 수 있다.
본 공정에서 사용되는 용매로서는 물 또는 물과 유기용매의 혼합액을 들 수 있으나, 유기용매로서는 예를 들면, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성용매 등을 들 수 있다.
반응비율은 일반식(3)으로 표시되는 화합물에 대하여 산성 화합물을 0.1 내지 5000당량, 바람직하기로는 1 내지 2000당량 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0 내지 150℃, 바람직하기로는 50 내지 120℃이다. 반응시간은 10분 내지 80시간, 바람직하기로는 30분 내지 50시간에서 반응은 유리하게 진행한다.
본 공정에 의하여 얻어진 식(4-1)로 표시되는 화합물은 분리 또는 분리하지 않고, E공정에서 사용된다.
(E 공정)
E 공정은 일반식(4-1)로 표시되는 화합물을 적당한 용매중, 염기존재하, 산할로겐화물(10) 또는 산무수물(11)과 반응시켜 일반식(4-2)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
산할로겐화물(10) 및 산무수물(11)의 R2로 표시되는 지방족 저급아실기로서는 전기 R1의 지방족 저급아실기와 같은 기를 들 수 있다.
또한, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기로서는 전기 R1의 치환기를 가져도 좋은 벤조일기와 같은 기를 들 수 있다.
또한, 저급알킬옥시카르보닐기로서는 전기 R1의 저급알릴옥시카르보닐기와 같은 기를 들 수 있다.
산할로겐화물로서는 예를 들면 아세틸클로라이드, 이소부틸클로라이드, 벤조일클로라이드, p-톨루오일클로라이드 등을 들 수 있으며, 산무수물로서는 예를 들면, 무수 아세트산, 무수 이소부티르산, 무수 벤조산 등을 들 수 있다.
염기로서는 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 피페리딘 등의 유기아민류, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알카리 금속의 수산화물, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다.
본 공정에서 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 특히 한정하지 않으나, 예를 들면, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 아세트산 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 알킬케톤 등의 아세트산 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성용매 등을 들 수 있으며, 이들을 단독 또는 물과 혼합하여 사용하여도 좋다.
또한, 반응을 촉진시킬 목적에서 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기아민류를 촉매로서 일반식(4-1)로 표시되는 화합물에 대하여 0.001 내지1 당량 가하여도 좋다.
반응비율은 일반식(4-1)로 표시되는 화합물에 대하여 산할로겐화물 또는 산무수물을 1 내지 20당량, 바람직하기로는 3 내지 5당량 사용하는 것이 좋다.
반응온도는 -20 내지 200℃, 바람직하기로는 0 내지 100℃이다. 반응시간은 0.1 내지 50시간, 바람직하기로는 30분 내지 30시간에서 반응은 유리하게 진행한다.
본 발명에서 얻어진 화합물은 공지의 분리 정제수단, 구체적으로는 재결정, 실리카겔 칼럼크로마토그래피 등에 의해 분리 정제할 수 있다.
상기 방법에서 얻어진 본 발명의 일반식(4-2)로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체는 아래 공정에 나타내는 바와 같이 실릴화 핵산염기(12)를 루이스산의 존재하에서 반응시키고, 결정성이 좋은 중간체를 경유하고, 다시 염기존재하, 탈보호 반응을 행함으로서 의약으로서 유용한 3'-C-치환 리보뉴클레오시드류(6)로 유도된다.
반응공정식 2:
(식중, R2, Z 및 B는 전술한 바와 같고, U는 실릴보호기를 나타낸다.)
(F 공정)
상기 반응공정식 2에서 F공정은 본 발명의 일반식(4-2)로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체와 일반식(12)로 표시되는 실릴화 핵산염기를 비프로톤성 용매중, 루이스산 존재하에서 반응시켜 일반식(13)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
또, 상기 일반식(12)로 표시되는 실릴화 핵산염기는 공지의 화합물이며, 예를 들면, Chem. Ber., 114, 1234 (1981)에 기재된 Vorbruggenn 등의 방법에 의해 얻을 수 있다.
BU로 표시되는 실릴화 핵산염기(12)에 있어서, B로 표시되는 핵산염기로서는 예를 들면, 시토신, 티민, 우라실 등의 피리미딘염기, 아데닌, 구아닌 등의 염기를 들 수 있으며, U로 표시되는 실릴보호기로서는 예를 들면 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 트리이소프로필실릴기 등을 들 수 있다.
루이스산으로서는 예를 들면, 사염화주석, 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트, 삼염화알루미늄, 사염화티탄 등을 들 수 있다.
본 공정에서 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 특히 한정하지 않으나, 예를 들면, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 알킬케톤류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성용매 등을 들 수 있다.
반응비율은 일반식(4-2)로 표시되는 화합물에 대하여 일반식(12)의 화합물을 1 내지 10당량, 바람직하기로는 1 내지 5당량, 루이산을 1 내지 12당량, 바람직하기로는 1 내지 7당량 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0 내지 120℃, 바람직하기로는 10 내지 90℃이다. 반응시간은 0.1 내지 150시간, 바람직하기로는 0.5 내지 80시간에서 반응은 유리하게 진행한다.
본 발명에서 얻어진 식(13)으로 표시되는 화합물은 분리 또는 분리하지 않고 G공정에 사용된다.
(G 공정)
G 공정은 일반식(13)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매중, 염기 존재하, 탈보호반응을 행함으로서 일반식(6)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
염기로서는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알카리 금속의 수산화물, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등의 나트륨알콜레이트, 트리에틸아민, 암모니아 등의 암모늄 유도체를 들 수 있다.
본 공정에서 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 특히 한정하지 않으나, 예를 들면, 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 메틸아세테이트, 에틸아세테이드 등의 아세트산에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 알킬케톤류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성용매류, 메탄올, 에탄올 등의 저급알코올류, 물 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 물과 혼합하여 사용하여도 좋다.
반응비율은 일반식(13)으로 표시되는 화합물에 대하여 염기성 화합물을 촉매량 내지 100몰량 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0 내지 100℃, 바람직하기로는 0 내지 70℃이다. 반응시간은 5분 내지 100시간, 바람직하기로는 15분 내지 60시간에서 반응은 유리하게 진행한다.
[실시예]
본 발명 화합물의 제조법을 실시예로서 들고, 다음에 3'-C-트리메틸실릴에티닐뉴클레오시드 유도체류 및 3'-C-에티닐뉴클레오시드류의 제조예를 참고예로서 든다.
실시예 1
5-0-(4-로로벤조일)-1,2-0-이소프로필리덴-α-D-크실로푸라노오즈의 제조:
디클로로메탄 1.51에 1,2-O-이소프로필리덴-α-D-크실로푸라노오즈 154 g (810 mmol) 및 트리에틸아민 339 ml (2.43 mol)을 용해하고, 0℃로 냉각했다. 4-클로로벤조일클로라이드 113 ml (891 mmol)을 적하하고, 빙냉하 2시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 500 ml를 가하고 분액하였다. 디클로로메탄층을 2회 수세한 후, 포화 식염수로 세정했다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 n-헥산 - 클로로포름 (10 : 1) 1.6 l로 재결정화시켜 표기 화합물 196 g (74%)를 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 101∼102℃
FAB-MS : NaI첨가, 351 (M+Na)+
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.99(2H,d,J=8.8Hz), 7.44(2H,d,J=8.8Hz), 5.96(1H,d,J=3.7Hz),
4.79(1H,dd,J=9.3H,13.1Hz), 4.60(1H,d,J=3.7Hz), 4.37-4.41(2H,m),
4.18(1H,brs), 3.05(1H,d,J=3.9Hz, exchanged with D2O), 1.51(3H,s),
1.33(3H,s)
실시예 2
5-0-(4-클로로벤조일)-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-에리쓰로 펜토푸라노오즈-3-우로우즈의 제조:
디클로로메탄 990 ml에 실시예 1에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-크실로푸라노오즈 195 g (593 mmol) 및 2,2,6,6-테트라피페리디노옥시 937 mg (5.93 mmol)을 용해하고, 빙냉했다. 이 용액에 차아염소산나트륨 수용액 (8.5내지13.5% 활성염소) 336 ml, 탄산수소나트륨 112 g 및 물 1.9 ℓ의 혼합용액을 일시에 가하고, 10분간 교반한 후, 빙냉하, 30분 교반했다. 디클로로메탄층을 2회 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과후, 용매를 증류하고, n-헥산 - 클로로포름 (10 : 1) 1.6 l로 재결정화시켰다. 석출한 결정을 여과하여 수집하여 표기 화합물 171 g (88%)를 백색 분말상 물질로서 얻었다.
융점 : 111 내지 112℃
FAB-MS : 329 (M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.89(2H,d,J=8.5Hz), 7.42(2H,d,J=8.5Hz), 6.12(1H,d,J=4.4Hz),
4.68-4.73(2H,m), 4.46(1H,dd,J=5.1Hz,13.1Hz), 4.41(1H,d,J=4.4Hz),
1.52(3H,s), 1.44(3H,s)
실시예 3
5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-리보푸라노오즈의 제조:
아르곤 분위기하, 테트라히드로푸란 120 ml에 트리메틸실릴아세틸렌 8.8ml (62.3 mmol)을 용해하고, 0℃에서 교반했다. 이 용액에 0.93M 에티닐마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액 65.8 ㎖ (61.2 mmol)을 7분에 걸쳐 적하했다. 빙냉하, 1시간 교반후, 테트라히드로푸란 60 ml에 용해한 5-O-(4-클로로벤조일)-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-에리쓰로-펜토푸라노오즈-3-우로우즈 10.0 g (30.6 mmol)을 적하하고, 다시 3시간 교반했다. 반응액에 1N 염화암모늄 수용액 120 ml를 가한 후, 실온으로 하였다. 분액한 후, 테트라히드로푸란층을 포화 염화나트륨 수용액 (200 ml x 2)으로 세정하고, 황산마그네슘에서 건조했다. 여과후, 용매를 증류하고, 잔사를 메탄올 - 물 (1 : 1) 120 ml로 결정화했다. 얻어진 황색의 조제 표기화합물을 감압하 건조한 후, n-헥산 200 ml에 현탁하고, 실온하 1시간 교반했다. 결정을 여과하여 표기 화합물 6.94 g (53%)를 백색분말로서 얻었다.
융점 : 130 내지 132℃
FAB-MS : 425 (M)+
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.02(2H,d,J=8.5Hz), 7.41(2H,d,J=8.5Hz), 5.95(1H,d,J=3.9Hz),
4.74(1H,dd,J=3.6Hz,12.0Hz), 4.17(1H,d,J=3.9Hz),
4.53(1H,dd,J=7.8Hz,12.0Hz), 4.17(1H,dd,J=3.6Hz, 7.8Hz),
2.93(1H,s,exchanged with D2O), 1.60(3H,s), 1.39(3H,s), 0.19(9H,s)
실시예 4
5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-리보푸라노오즈의 제조:
아르곤 분위기하, 테트라히드로푸란 26 ml에 실시예 2에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-에리쓰로-펜토푸라노오즈-3-우로우즈 6.52 g (20.0 mmol)을 용해하고, 0℃에서 교반했다. 이 용액에 0.5M 에티닐마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액 50.0 ml (25.0 mmol)을 적하했다. 빙냉하, 40분 교반후, 반응액에 15% 염화암모늄 수용액 16 ml를 가하고, 실온으로 하였다. 분액한 후, 테트라히드로푸란층을 25% 염화나트륨 수용액 (16 ml x 1)으로 세정하고, 용매를 증류했다. 잔사를 이소프로판올 15 ml에 용해하고, 용액을 물 15 ml에 적하하여 결정화했다. 석출한 결정을 여과, 수집하여 표기화합물 6.28 g (89%)를 백색분말로서 얻었다.
융점 : 136 내지 137℃
FAB-MS : KI 첨가, 391 (M+K)+
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.01(2H,d,J=8.6Hz), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 5.95(1H,d,J=3.6Hz),
4.55-4.76(3H,m), 4.15-4.20(1H,m), 3.01(1H,brs), 2.65(1H,s),
1.61(3H,s), 1.46(3H,s)
실시예 5
5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-D-리보푸라노오즈의 제조:
아세트산 320 ml, 물 80 ml의 혼합액에 실시예 3에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-리보푸라노오즈 20.0 g (47.1 mmol)을 현탁하고, 100℃에서 13시간 가열환류했다. 얻어진 용액을 냉각한 후, 용매를 감압하 증류했다. 얻어진 잔사를 메탄올 150 ml에 용해하고, 교반하 물 190 ml를 가했다. 석출한 결정을 여과, 수집하여 표기화합물 12.0 g (수율 662%)를 백색분말로서 얻었다.
융점 : 130 내지 132℃
FAB-MS : 385 (M+1)+
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.98(2H,d,J=8.5Hz), 7.43(2H,d,J=8.5Hz),
5.47-5.51(1H,dd,J=4.4Hz,8.7Hz), 4.46-4.63(3H,m),
4.24(1H,dd,J=4.4Hz,6.8Hz), 3.58(1H,d,J=6.8Hz), 3.13(1H,s),
3.07(1H,d,J=8.7Hz), 0.15(9H,s)
실시예 6
5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-D-리보푸라노오즈의 제조:
아세트산 480 ml, 물 120 ml의 혼합액에 실시예 4에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-리보푸라노오즈 30.0 g (85.0 mmol)을 용해하고, 4시간 가열환류했다. 반응액을 냉각한 후, 용매를 감압하 증류했다. 얻어진 잔사에 물 150 ml를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 석출한 결정을 여과, 수집하였다. 건조한 조결정을 이소프로필에테르에 현탁하고, 30분간 교반했다. 결정을 여과 수집하고, 감압하 건조하여 표기화합물 17.3 g (수율 황색분말로서 얻었다.
융점 : 116 내지 117.5℃
FAB-MS : KI 첨가, 351 (M+K)+
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.43(2H,d,J=8.8Hz), 5.47-5.51(1H,m),
4.50-4.68(3H,m), 4.26(1H,t,J=4.9Hz), 3.69(1H,d,J=8.3Hz),
3.34(1H,s), 3.19(1H,d,J=4.9Hz), 2.66(1H,s)
실시예 7
1,2,3,5-O-테트라-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-α,β-D-리보푸라노오즈의 제조:
디클로로메탄 280 ml에 실시예 5에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-D-리보푸라노오즈 22 g (57.2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 210 mg (1.72 mmol)을 용해했다. 트리에틸아민 33.5 ml (240 mmol)을 가하고, 빙냉한 후, 4-클로로벤조일클로라이드 29.1 ml (229 mmol)을 가하고, 실온으로 되돌리고, 1시간 교반했다. 물 220 ml를 가하고, 15분간 교반한 후, 분액했다. 디클로로메탄층을 물로 2회, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 1회 세정하고, 다시 물로 1회 세정했다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘에서 건조했다. 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사에 이소프로필에테르 100 ml를 가하고, 불용물을 여과, 제거했다. 여액을 용매 증류한 후, 에탄올 800 ml에 용해했다. 이 에탄올 용액을 실온에서 교반하면서 물 (1.1 l) 중에 가하였다. 석출한 분말을 여과 수집하고, 감압하 건조하여 표기화합물 39.9 g (수율 87%)를 담황색분말로서 얻었다.
융점 : 67 내지 69℃
FAB-MS : NaI 첨가, 823(M+Na)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.75-8.07(8H,m), 7.20-7.46(8H,m), 6.92(0.55H,d,J=4.4Hz),
6.55(0.45H,s), 6.26(0.45H,s), 6.11(0.55H,d,J=4.4Hz),
4.73-5.09(3H,m), 0.17(4.05H,s), 0.12(4.95H,s)
α-아노머 : β-아노머 = 55 : 45
실시예 8
5-O-(4-클로로벤조일)-1,2,3-트리-O-이소부티릴-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-α,β-D-리보푸라노오즈의 제조:
디클로로메탄 30 ml에 실시예 5에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-D-리보푸라노오즈 2.00 g (5.20 mmol)을 용해하고, 트리에틸아민 2.10 g (20.8 mmol)을 가하였다. 여기에 4-디메틸아미노피리딘 19 mg (0.16 mmol)을 용해한 디클로로메탄 용액 1 ml를 가하고, 빙냉한 후, 이소부티릴클로라이드 2.17 ml (20.8 mmol)을 가하고, 실온으로 되돌리고, 5시간 교반했다. 반응액에 메탄올 30 ml를 가하고, 40분 교반후, 디클로로메탄 30 ml 및 물 50 ml를 가하여 분액했다. 수층을 다시 디클로로메탄 30 ml로 추출하고, 디클로로메탄층을 합하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 25% 식염수로 1회 세정했다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘에서 건조했다. 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제하여 표기화합물 2.68 g (수율 87%)를 무색 유상물질로 얻었다.
FAB-MS : KI 첨가, 823(M+K)+
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.01-8.05(2H,m), 7.41-7.45(2H,m), 6.52(0.5H,d,J=4.6Hz),
6.10(0.5H,s), 5.75(0.5H,s), 5.71(0.5H,d,J=4.6Hz), 4.57-4.79(3H,m),
2.51-2.65(3H,m), 1.12-1.22(18H,m), 0.15(4.5H,s), 0.09(4.5H,s)
α-아노머 : β-아노머 = 5 : 5
실시예 9
1,2,3-트리-O-5-벤조일-5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-α,β-D-리보푸라노오즈의 제조:
디클로로메탄 30 ml에 실시예 5에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-D-리보푸라노오즈 2.00 g (5.20 mmol)을 용해하고, 트리에틸아민 2.10 g (20.8 mmol)을 가하였다. 여기에 4-디메틸아미노피리딘 20 mg (0.16 mmol)을 용해한 디클로로메탄 용액 1 ml를 가하고, 빙냉한 후, 벤조일클로라이드 2.11 ml (18.2 mmol)을 가하고, 실온으로 되돌리고, 3시간 교반했다. 반응액에 물 25 ml를 가하고, 30분 교반후, 분액했다. 디클로로메탄층을 물로 1회, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 1회, 물로 1회 세정했다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제한 후, 에탄올 - 물로 분말화하여 표기화합물 2.81 g (수율 77.5%)를 무색 분말로 얻었다.
융점 : 63 내지 66℃
FAB-MS : KI 첨가, 735(M+K)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8.11-7.30(19H,m), 6.93(0.6H,d,J=4.6Hz), 6.60(0.4H,s),
6.15(0.6H,d,J=4.6Hz), 6.12(0.4H,s), 5.27(0.6H,t,J=4.1Hz),
5.21(0.4H,dd,J=6.7Hz,5.1Hz), 4.70-4.92(2H,m), 0.11(3.6H,s),
0.03(5.4H,s)
α-아노머 : β-아노머 = 6 : 4
실시예 10
5-O-(4-클로로벤조일)-1,2,3-트리-O-(4-톨루오일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-α,β-D-리보푸라노오즈의 제조:
디클로로메탄 30 ml에 실시예 5에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-D-리보푸라노오즈 1.00 g (2.60 mmol)을 용해하고, 트리에틸아민 1.05 g (10.04 mmol)을 가하였다. 여기에 4-디메틸아미노피리딘 10 mg (0.08 mmol)을 가하고, 빙냉한 후, 4-톨루오일클로라이드 1.20 ml (9.10 mmol)을 가하고, 실온으로 되돌리고, 2시간 교반했다. 반응액에 물 20 ml를 가하고, 40분 교반후, 디클로로메탄 30 ml 및 물 30 ml를 가하여 분액했다. 디클로로메탄층을 물로 1회, 10% 탄산수소나트륨 수용액으로 1회, 물로 1회 세정했다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘에서 건조했다. 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제하고, 에탄올 - 물로 분말화하여 표기화합물 1.46 g (수율 76%)를 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 62.5 내지 66.0℃
FAB-MS : KI 첨가, 777(M+K)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8.10-7.12(16H,m), 6.88(0.65H,d,J=4.6Hz), 6.54(0.35H,s),
6.09(0.65H,d,J=4.6Hz), 6.07(0.35H,s), 5.22(0.65H,t,J=4.3Hz),
5.16(0.35H,dd,J=5.0Hz,6.7Hz), 4.68-4.90(2H,m),
2.32-2.43(9H,m), 0.11(3.15H,s), 0.03(5.85H,s)
α-아노머 : β-아노머 = 65 : 35
실시예 11
1,2,3-트리-O-아세틸-5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-α,β-D-리보푸라노오즈의 제조:
디클로로메탄 15 ml에 실시예 6에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-D-리보푸라노오즈 1.00 g (3.20 mmol)을 현탁하고, 트리에틸아민 1.30 g (12.8 mmol)을 가하였다. 여기에 4-디메틸아미노피리딘 12 mg (0.098 mmol)을 용해한 디클로로메탄 용액 1 ml를 가하고, 빙냉한 후, 아세틸클로라이드 0.90 ml (12.8 mmol)을 가하고, 실온으로 되돌리고, 5시간 교반했다. 반응액에 디클로로메탄 20 ml 및 물 10 ml를 가하고, 30분 교반후, 분액했다. 디클로로메탄층을 물, 15% 염화암모늄 수용액 및 25% 식염수로 세정했다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 2 : 3)으로 정제하여 표기화합물 1.23 g (수율 88%)를 무색 유상물로 얻었다.
FAB-MS : KI 첨가, 477(M+K)+
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.99-8.05(2H,m), 7.42-7.99(2H,m), 6.52(0.6H,d,J=4.6Hz),
6.14(0.4H,s), 5.81(0.4H,s), 5.74(0.6H,d,J=4.4Hz), 4.66-4.78(3H,m),
2.78(0.4H,s), 2.72(0.6H,s),2.04-2.14(9H,m)
α-아노머 : β-아노머 = 6 : 4
실시예 12
5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-1,2,3-트리-O-프로피오닐-α,β-D-리보푸라노오즈의 제조:
디클로로메탄 12 ml에 실시예 6에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-D-리보푸라노오즈 1.00 g (3.20 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 12 mg (0.10 mmol), 트리에틸아민 1.56 ml (11.2 mmol)을 가하였다. 빙냉한 후, 프로피오닐클로라이드 0.97 ml (11.2 mmol)을 가하고, 실온으로 되돌리고, 40분 교반했다. 반응액에 메탄올 0.3 ml를 가하고, 10분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사에 에틸아세테이트 40 ml 및 물 40 ml를 가하여 분액했다. 에틸아세테이트층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 1회, 물로 2회 세정했다. 에틸아세테이트층을 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 표기화합물 1.0 g (수율 64%)를 담황색 유상물질로서 얻었다.
FAB-MS : KI 첨가, 519(M+K)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.97-8.02(2H,m), 7.61-7.66(2H,m), 6.45(0.7H,d,J=4.4Hz),
6.09(0.3H,s), 5.61(0.7H,d,J=4.4Hz), 5.58(0.3H,s), 4.55-4.70(3H,m),
4.07(0.3H,s), 3.99(0.7H,s), 2.32-2.45(6H,m), 1.00-1.07(9H,m)
α-아노머 : β-아노머 = 7 : 3
실시예 13
5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-1,2,3-트리-O-이소부티릴-α,β-D-리보푸라노오즈의 제조:
디클로로메탄 12 ml에 실시예 6에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-D-리보푸라노오즈 1.0 g (3.20 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 12 mg (0.10 mmol), 트리에틸아민 1.56 ml (11.2 mmol)을 가하였다. 빙냉한 후, 이소부티릴클로라이드 1.17 ml (11.2 mmol)을 가하고, 실온으로 되돌리고, 40분 교반했다. 반응액에 메탄올 0.3 ml를 가하고, 10분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사에 에틸아세테이트 40 ml 및 물 40 ml를 가하여 분액했다. 에틸아세테이트층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 1회, 물로 2회 세정했다. 에틸아세테이트층을 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 :4)로 정제하여 표기화합물 1.37 g (수율 82%)를 무색 유상물질로서 얻었다.
FAB-MS : KI 첨가, 561(M+K)+
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.06-7.99(2H,m), 7.41-7.45(2H,m), 6.54(0.7H,d,J=4.6Hz),
6.12(0.3H,d,J=1.2Hz), 5.78(0.3H,d,J=1.2Hz), 5.71(0.7H,d,J=4.6Hz),
4.60-4.80(3H,m), 2.77(0.3H,s), 2.69(0.7H,s), 2.53-2.64(3H,m),
1.17-1.23(18H,m)
α-아노머 : β-아노머 = 7 : 3
실시예 14
1,2,3-트리-O-벤조일-5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-α,β-D-리보푸라노오즈의 제조:
디클로로메탄 12 ml에 실시예 6에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-D-리보푸라노오즈 1.0 g (3.20 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 12 mg (0.10 mmol), 트리에틸아민 1.56 ml (11.2 mmol)을 가하였다. 빙냉한 후, 벤조일클로라이드 1.30 ml (11.2 mmol)을 가하고, 실온으로 되돌리고, 40분 교반했다. 반응액에 메탄올 0.3 ml를 가하고, 10분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사에 에틸아세테이트 40 ml 및 물 40 ml를 가하여 분액했다. 에틸아세테이트층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 1회, 물로 2회 세정했다. 에틸아세테이트층을 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 :4)로 정제하여 1.77 g의 무색 유상물을 얻었다. 이를 에탄올 20 ml에 가열하여 용해했다. 이 에탄올 용액을 실온하, 교반하면서 물 40 ml중에 가하고, 석출한 분말을 여과, 수집했다. 감압하 건조하여 표기화합물 1.63 g (수율 82%)를 백색 분말로 얻었다.
융점 : 66 내지 68℃
FAB-MS : KI 첨가, 663(M+K)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.27-8.08(19H,m), 6.91(0.7H,d,J=4.6Hz), 6.61(0.3H,s),
6.13(0.3H,s), 6.12(0.7H,d,J=4.6Hz), 5.16-5.27(1H,m),
4.70-4.95(2H,m), 4.40(0.3H,s), 4.11(0.7H,s)
α-아노머 : β-아노머 = 7 : 3
실시예 15
1,2,3,5-테트라-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-α,β-D-리보푸라노오즈의 제조:
디클로로메탄 12 ml에 실시예 6에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-D-리보푸라노오즈 1.0 g (3.20 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 12 mg (0.10 mmol), 트리에틸아민 2.0 ml (12.8 mmol)을 가하였다. 빙냉한 후, 4-클로로벤조일클로라이드 1.59 ml (12.8 mmol)을 가하고, 실온으로 되돌리고, 90분 교반했다. 반응액에 물 15 ml를 가하고, 30분간 교반한 후, 분액했다. 디클로로메탄층을 물 1회, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 1회, 물로 1회 세정했다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제했다. 용매를 증류하여 표기화합물 1.80 g (수율 77%)를 무색 분말로 얻었다.
융점 : 73 내지 78℃
FAB-MS : KI 첨가, 767(M+K)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.41-8.02(16H,m), 6.88(0.7H,d,J=4.4Hz), 6.61(0.3H,s),
6.12(1H,m), 5.30(0.7H,dd,J=3.7Hz,5.6Hz),
5.20(0.3H,dd,J=4.2Hz,6.8Hz), 4.7-4.9(2H,m), 4.38(0.3H,s),
4.13(0.7H,s)
α-아노머 : β-아노머 = 7 : 3
실시예 16
5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-1,2,3-트리-O-(4-톨루오일)-α,β-D-리보푸라노오즈의 제조:
디클로로메탄 15 ml에 실시예 6에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-D-리보푸라노오즈 1.0 g (3.20 mmol)을 현탁하고, 트리에틸아민 1.30 g (12.8 mmol)을 가하였다. 여기에 4-디메틸아미노피리딘 12 mg (0.10 mmol)을 용해한 디클로로메탄 용액 1 ml를 가하고, 빙냉한 후, 4-톨루오일클로라이드 1.7 ml (12.8 mmol)을 가하고, 실온으로 되돌리고, 3.5 시간 교반했다. 반응액에 물 30 ml를 가하고, 30분간 교반한 후, 디클로로메탄 20 ml 및 물 30 ml를 가하여 분액했다. 디클로로메탄층을 15% 염화암모늄 수용액, 및 25% 식염수로 세정했다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하여 표기화합물 1.04 g (수율 50%)를 무색 유상물로 얻었다.
FAB-MS : KI 첨가, 705(M+K)+
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.00-8.08(16H,m), 6.94(0.7H,d,J=4.3Hz), 6.61(0.3H,s),
6.32(0.3H,s), 6.10(0.7H,d,J=4.3Hz), 4.76-5.06(3H,m),
2.94(0.3H,s), 2.79(7H,s), 2.35-2.45(9H,m)
α-아노머 : β-아노머 = 7 : 3
실시예 17
5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-1,2,3-트리-O-(4-니트로벤조일)-α,β-D-리보푸라노오즈의 제조:
디클로로메탄 15 ml에 실시예 6에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-D-리보푸라노오즈 1.00 g (3.20 mmol)을 현탁하고, 트리에틸아민 2.40 ml (17.2 mmol)을 가하였다. 여기에 4-디메틸아미노피리딘 12 mg (0.10 mmol)을 가하고, 빙냉했다. 여기에 4-니트로벤조일클로라이드 2.38 g (12.8 mmol)을 가하고, 실온으로 되돌리고, 2 시간 교반했다. 반응액에 물 15 ml를 가하고, 30분간 교반한 후, 디클로로메탄 20 ml 및 물 30 ml를 가하여 분액했다. 디클로로메탄층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정했다. 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하여 표기화합물 1.38 g (수율 84%)를 담황색 분말로 얻었다.
융점 : 97 내지 103℃
FAB-MS : KI 첨가, 798(M+K)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.52-8.41(16H,m), 6.93(0.7H,d,J=4.5Hz), 6.77(0.3H,s),
6.25(0.7H,d,J=4.5Hz), 6.24(0.3H,s), 5.29-5.45(1H,m),
4.77-4.99(2H,m), 4.53(0.3H,s), 4.18(0.7H,s)
α-아노머 : β-아노머 = 7 : 3
실시예 18
5-O-(4-클로로벤조일)-1,2,3-트리-O-에톡시카르보닐-3-C-에티닐-α,β-D-리보푸라노오즈의 제조:
디클로로메탄 12 ml에 실시예 6에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-D-리보푸라노오즈 1.00 g (3.20 mmol)을 현탁하고, 4-디메틸아미노피리딘 12 mg (0.98 mmol) 및 트리에틸아민 1.56 ml (11.2 mmol)을 가하고, 빙냉했다. 에틸클로로카르보네이트 1.07 ml (11.2 mmol)을 가하고, 실온으로 되돌리고, 1 시간 교반했다. 반응액을 감압하 용매를 증류하고, 잔사에 에틸아세테이트 40 ml를 가하여 분액했다. 에틸아세테이트층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 1회 세정했다. 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 3)로 정제하여 표기화합물 1.42 g (수율 84.0%)를 무색 유상물로 얻었다.
FAB-MS : KI 첨가, 567(M+K)+
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.03(1.1H,d,J=8.8Hz), 8.00(0.9H,d,J=8.8Hz),
7.43(1.1H,d,J=8.8Hz), 7.42(0.9H,d,J=8.8Hz),
6.46(0.45H,d,J=4.4Hz), 6.15(0.55H,d,J=1.5Hz),
5.70(0.55H,d,J=1.5Hz), 5.61(0.45H,d,J=4.4Hz), 4.63-4.86(3H,m),
4.21-4.31(6H,m), 2.84(0.55H,s), 2.77(0.45H,s), 1.30-1.35(9H,m)
α-아노머 : β-아노머 = 45 : 55
참고예 1
1-[2,3,5-O-트리-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-메톡시메틸실릴에티닐)-β-D-리보푸라노실]우라실의 제조:
우라실 506 mg (4.5 mmol), 황산암모늄 16 mg (0.12 mmol) 및 헥사메틸디실라잔 4.5 ml를 질소 분위기하, 우라실이 용해하고, 균일 용액이 될 때까지 1시간 환류했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압하 용매를 증류하고, 톨루엔으로 2회 공비하였다. 얻어진 유상의 2,4-비스-트리메틸실릴우라실에 실시예 5에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-D-리보푸라노오즈 900 mg (1.12 mmol)의 아세토니트릴 용액 (9 ml)을 가하고, 0℃에서 트리메틸실릴트리플루오로메틸메탄술포네이트 1.32 ml (6.62 mmol)을 가하고, 실온에서 69시간 교반했다. 반응액을 냉각하 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 ml에 부었다. 이 반응 혼합물을 감압하 농축건고한 후, 에틸아세테이트 40 ml를 가하고, 불용물을 여과, 제거했다. 여액을 40 ml의 물로 3회 세정한 후, 황산마그네슘에서 건조했다. 감압하 용매를 증류하고, 얻어진 잔사를 농축하고, 이소프로필에테르로 재결정하였다. 석출한 결정을 여과하여 표기화합물 601 mg (수율 71.0%)를 얻었다.
융점 : 107 내지 109℃
FAB-MS : KI 첨가, 721(M+K)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.57(1H,s), 8.05(2H,d,J=8.3Hz), 7.95(2H,d,J=8.5Hz),
7.92(2H,d,J=8.5Hz), 7.84(1H,d,J=8.1Hz), 7.54-7.65(6H,m),
6.25(1H,d,J=4.2Hz), 5.99(1H,d,J=4.2Hz), 5.78(1H,d,J=8.1Hz),
5.07-5.10(1H,m), 4.92(1H,dd,J=4.0Hz, 6.0Hz),
4.87(1H,dd,J=6.0Hz, 12.2Hz), 0.12(9H,s)
참고예 2
1-(3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실)우라실의 제조:
메탄올 1.3 ml에 참고예 1에서 얻은 1-[2,3,5-O-트리-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-메톡시메틸실릴에티닐)-β-D-리보푸라노실]우라실 100 mg (0.13 mmol)을 용해했다. 실온하, 교반하면서, 트리에틸아민 0.65 ml (4.66 mmol)을 가하고, 50℃에서 48시간 교반했다. 아세트산 0.01 ml를 가한 후, 반응액을 증류했다. 잔사를 메탄올 0.2 ml에 용해하고, 클로로포름 4.0 ml를 가하여 결정화하였다. 석출한 결정을 여과하여 표기화합물 30 mg (수율 85%)를 백색 분말로 얻었다.
융점 : 226 내지 228℃
FAB-MS(negative) : 267(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.35(1H,brs), 7.99(1H,d,J=8.2Hz), 5.93(1H,d,J=8.2Hz),
5.86(1H,d,J=6.7Hz), 5.83(1H,d,J=7.3Hz), 5.69(1H,d,J=8.2Hz),
5.13(1H,t,J=4.5Hz), 4.18(1H,dd,J=7.3Hz,6.7Hz), 3.90-3.88(1H,m),
3.74-3.60(2H,m), 3.55(1H,s)
참고예 3
1-[2,3,5-O-트리-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-β-D-리보푸라노실]시토신의 제조:
시토신 670 mg (6.0 mmol), 황산암모늄 21 mg (0.16 mmol) 및 헥사메틸디실라잔 6.0 ml를 질소 분위기하, 시토신이 용해하고, 균일 용액이 될 때까지 1시간 환류했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압하 용매를 증류하고, 톨루엔으로 2회 공비하였다. 얻어진 고체의 2,4-비스-트리메틸실릴시토신에 실시예 5에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-D-리보푸라노오즈 1.20 g (1.5 mmol)을 무수 아세토니트릴 12 ml에 용해한 용액을 가하고, 균일 용액이 될 때까지 실온에서 교반했다. 0℃로 냉각하고, 염화제2주석 12 ml (7.5 mmol)를 가하고, 실온에서 40시간 교반했다. 얻어진 반응액을 빙냉하 포화 탄산수소나트륨 수용액 32 ml에 부었다. 이 반응 혼합물을 감압하 농축건고하였다. 잔사에 에틸아세테이트 가하고, 불용물을 여과, 제거했다. 여액을 물로 3회 세정한 후, 황산마그네슘에서 건조한 후, 용매를 증류하였다. 잔사를 이소프로필에테르 20 ml로 재결정하였다. 석출한 결정을 여과하여 표기화합물 460 mg (수율 41.0%)를 얻었다.
융점 : 131 내지 133℃
FAB-MS : 754(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8.05(2H,d,J=8.5Hz), 7.88-7.95(4H,m),
7.79(1H,d,J=7.6Hz), 7.63(2H,d,J=8.3Hz), 7.58(2H,d,J=8.3Hz),
7.53(2H,d,J=8.3), 7.39-7.42(2H,br), 6.27(1H,d,J=3.9Hz),
5.93(1H,d,J=3.9Hz), 5.84(1H,d,J=7.6Hz), 5.04-5.06(1H,m),
4.91(1H,dd,J=4.1Hz,12.0Hz), 4.77-4.81(1H,m), 0.11(9H,s)
참고예 4
1-(3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실)시토신의 제조:
메탄올 1.3 ml에 참고예 3에서 얻은 1-[2,3,5-O-트리-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-β-D-리보푸라노실]시토신 95 mg을 용해했다. 실온하, 교반하면서, 트리에틸아민 0.65 ml (4.65 mmol)을 가하고, 50℃에서 30시간 교반했다. 반응액을 증류한 후, 잔사를 메탄올 0.2 ml에 용해하고, 클로로포름 4.0 ml를 가하여 결정화하였다. 석출한 결정을 여과하여 표기화합물 29.7 mg (수율 88%)를 백색 분말로 얻었다.
융점 : 233 내지 235℃
FAB-MS(negative) : 266(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.81(1H,d,J=7.6Hz), 7.21(1H,brs), 7.17(brs,1H),
5,83(1H,d,J=6.6Hz), 5.73-5.79(3H,m), 5.02(1H,t,J=4.9Hz),
4.11(1H,t,J=6.6Hz), 3.85-3.87(1H,m), 3.65-3.69(2H,m),
3.51(1H,s)
참고예 5
1-[5-O-(4-클로로벤조일)-2,3-디-O-이소부티릴-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-β-D-리보푸라노실]우라실의 제조:
실시예 8에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-1,2,3-트리-O-이소부티릴-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-α,β-D-리보푸라노오즈 298 mg (0.50 mmol)을 아세토니트릴 0.94 ml에 용해했다. 여기에 2,4-비스-트리메틸실릴우라실 256 mg (1.0 mmol)을 용해한 아세토니트릴 용액 1.06 ml을 질소 분위기하 가했다. 빙냉한 후, 염화제2주석 177 ㎕ (1.50 mmol)를 가하고, 30℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 6% 탄산수소나트륨 수용액 10 ml에 적하하고, 용매를 증류했다. 잔사에 클로로포름 50 ml를 가하고, 추출했다. 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 1회, 포화 식염수로 1회 세정하고, 황산마그네슘에서 건조했다. 여과후, 감압하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 3)으로 정제하고, 얻어진 유상물을 이소프로필에테르에 용해했다. n-헵탄을 가하고, 석출한 결정을 여과했다. 감압하 건조하여 표기화합물 228 mg (수율 73.7%)를 얻었다.
융점 : 160 내지 161℃
FAB-MS : 619(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.51(1H,s), 8.02(2H,d,J=8.5Hz), 7.75(1H,d,J=8.3Hz),
7.63(2H,d,J=8.5Hz), 6.01(1H,d,J=5.4Hz), 5.72(1H,d,J=8.3Hz),
5.63(1H,d,J=5.4Hz), 4.64-4.76(3H,m), 2.60-2.68(2H,m),
1.08-1.13(12H,m), 0.06(9H,m)
참고예 6
1-[5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-2,3-디-O-(4-톨루오일)-β-D-리보푸라노실]우라실의 제조:
실시예 10에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-1,2,3-트리-O-(4-톨루오일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-α,β-D-리보푸라노오즈 370 mg (0.50 mmol)을 아세토니트릴 0.45 ml에 용해했다. 여기에 2,4-비스-트리메틸실릴우라실 257 mg (1.00 mmol)을 용해한 아세토니트릴 용액 1.55 ml을 질소 분위기하 가했다. 빙냉한 후, 염화제2주석 177 ㎕ (1.5 mmol)를 가하고, 30℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 6% 탄산수소나트륨 수용액 10 ml에 적하하고, 용매를 증류했다. 잔사를 클로로포름 30 ml로 추출했다. 클로로포름층을 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트 = 15 : 1)으로 정제했다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, n-헵탄을 가하여 석출한 결정을 여과했다. 감압하 건조하여 표기화합물 317 mg (수율 88.6%)를 얻었다.
융점 : 105 내지 107℃
FAB-MS : KI첨가, 714(M+K)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.55(1H,s), 8.05(2H,d,J=8.3Hz), 7.78-7.86(5H,m),
7.62(2H,d,J=8.5Hz), 7.33(2H,d,J=8.1Hz), 7.25(2H,d,J=8.1Hz),
6.21(1H,d,J=4.4Hz), 5.94(1H,d,J=4.4Hz), 5.77(1H,d,J=8.1Hz),
4.75-5.03(3H,m), 2.39(3H,s), 2.33(3H,s), 0.10(9H,s)
참고예 7
1-[2,3-디-O-아세틸-5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실]우라실의 제조:
실시예 11에서 얻은 1,2,3-트리-O-아세틸-5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-α,β-D-리보푸라노오즈 439 mg (1.0 mmol)을 아세토니트릴 4.65 ml에 용해했다. 여기에 2,4-비스-트리메틸실릴우라실 513 mg (2.0 mmol)을 용해한 아세토니트릴 용액 3.35 ml을 질소 분위기하 가했다. 빙냉한 후, 염화제2주석 118 ㎕ (1.0 mmol)를 가하고, 30℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 0.10M 탄산수소나트륨 수용액 25 ml에 적하하고, 에틸아세테이트 30 ml로 3회 추출했다. 에틸아세테이트층을 합하고, 감압하 용매를 증류하고, 잔사에 0.10M 탄산수소나트륨 수용액 25 ml를 가하고, 에틸아세테이트 30 ml로 추출했다. 에틸아세테이트층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 97 : 3)으로 정제했다. 이를 이소프로필로 결정화하여 여과, 수집하여 표기화합물 50 mg (수율 10%)를 백색 분말로 얻었다.
융점 : 218 내지 219℃
FAB-MS :491(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.50(1H,s), 7.99(2H,d,J=6.6Hz), 7.75(1H,d,J=8.3Hz),
7.63(2H,d,J=6.6Hz), 6.03(1H,d,J=5.8Hz), 5.73(1H,d,J-8.3Hz),
5.62(1H,d,J=5.8Hz), 4.65-4.78(3H,m), 4.07(1H,s), 2.15(3H,s),
2.10(3H,s)
참고예 8
1-[5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-2,3-디-O-프로피오닐-β-D-리보푸라노실]우라실의 제조:
실시예 12에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-1,2,3-트리-O-프로피오닐-α,β-D-리보푸라노오즈 393 mg (0.80 mmol)을 아세토니트릴 3.72 ml에 용해했다. 여기에 2,4-비스-트리메틸실릴우라실 410 mg (1.60 mmol)을 용해한 아세토니트릴 용액 2.68 ml을 질소 분위기하 가했다. 빙냉한 후, 염화제2주석 94 ㎕ (0.80 mmol)를 가하고, 30℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 0.19M 탄산수소나트륨 수용액 20 ml에 적하하고, 에틸아세테이트 30 ml로 3회 추출했다. 에틸아세테이트층을 합하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1)으로 정제하고, 얻어진 조결정을 에틸아세테이트에 용해하고, n=헵탄을 가하여 석출한 결정을 여과 수집했다. 감압하 건조하여 표기화합물 83 mg (수율 20%)를 백색 분말로 얻었다.
융점 : 208 내지 210℃
FAB-MS : 519(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.51(1H,s), 7.99(2H,d,J=8.5Hz), 7.74(1H,d,J=8.1Hz),
7.64(2H,d,J=8.5Hz), 6.02(1H,d,J=5.4Hz), 5.74(1H,d,J=8.1Hz),
5.61(1H,d,J=5.4Hz), 4.66-4.78(3H,m), 4.07(1H,s),
2.33-2.46(4H,m), 1.04(3H,t,J=7.6Hz), 1.03(3H,t,J=7.9Hz)
참고예 9
1-[5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-2,3-디-O-이소부티릴-β-D-리보푸라노실]우라실의 제조:
실시예 13에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-1,2,3-트리-O-이소부티릴-α,β-D-리보푸라노오즈 523 mg (1.0 mmol)을 아세토니트릴 4.65 ml에 용해했다. 여기에 2,4-비스-트리메틸실릴우라실 513 mg (2.0 mmol)을 용해한 아세토니트릴 용액 3.35 ml을 질소 분위기하 가했다. 빙냉한 후, 염화제2주석 354 ㎕ (3.0 mmol)를 가하고, 30℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 0.71M 탄산수소나트륨 수용액 20 ml에 적하하고, 에틸아세테이트 30 ml로 3회 추출했다. 에틸아세테이트층을 합하고, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)으로 정제하고, 얻어진 조결정을 에틸아세테이트에 용해하고, n-헵탄을 가하여 석출한 결정을 여과 수집했다. 감압하 건조하여 표기화합물 429 mg (수율 78%)를 백색 분말로 얻었다.
융점 : 198 내지 199℃
FAB-MS : 547(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.50(1H,s), 8.00(2H,d,J=8.8Hz), 7.75(1H,d,J=8.1Hz),
7.64(2H,d,J=8.8Hz), 6.01(1H,d,J=5.6Hz), 5.74(1H,d,J=8.1Hz),
5.60(1H,d,J=5.6Hz), 4.66-4.80(3H,m), 4.06(1H,s),
2.55-2.69(2H,m), 1.08(12H,m)
참고예 10
1-[2,3-디-O-벤조일-5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실]우라실의 제조:
실시예 14에서 얻은 1,2,3-트리-O-벤조일-5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-α,β-D-리보푸라노오즈 625 mg (1.0 mmol)을 아세토니트릴 0.98 ml에 용해했다. 여기에 2,4-비스-트리메틸실릴우라실 513 mg (2.0 mmol)을 용해한 아세토니트릴 용액 3.02 ml을 질소 분위기하 가했다. 빙냉한 후, 염화제2주석 354 ㎕ (3.0 mmol)를 가하고, 30℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 0.71M 탄산수소나트륨 수용액 20 ml에 적하하고, 에틸아세테이트 30 ml로 3회 추출했다. 에틸아세테이트층을 합하고, 포화 식염수로 세정하고, 에틸아세테이트층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1)으로 정제하고, 얻어진 조결정을 에틸아세테이트에 용해하고, n-헵탄을 가하여 석출한 결정을 여과 수집했다. 감압하 건조하여 표기화합물 414 mg (수율 67%)를 백색 분말로 얻었다.
융점 : 158 내지 160℃
FAB-MS : 615(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.54(1H,s), 7.43-8.05(15H,m), 6.26(1H,d,J=4.9Hz),
5.98(1H,d,J=4.9Hz), 5.80(1H,d,J=8.3Hz), 4.79-5.07(3H,m),
4.21(1H,s)
참고예 11
1-[5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-2,3-디-O-(4-톨루오일)-β-D-리보푸라노실]우라실의 제조:
실시예 16에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-1,2,3-트리-O-(4-톨루오일)-α,β-D-리보푸라노오즈 667 mg (1.0 mmol)을 아세토니트릴 0.98 ml에 용해했다. 여기에 2,4-비스-트리메틸실릴우라실 513 mg (2.0 mmol)을 용해한 아세토니트릴 용액 3.02 ml을 질소 분위기하 가했다. 빙냉한 후, 염화제2주석 354 ㎕ (3.0 mmol)를 가하고, 30℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 0.48M 탄산수소나트륨 수용액 30 ml에 적하하고, 에틸아세테이트 30 ml로 2회, 클로로포름 30 ml로 2회 추출했다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1)으로 정제하여 표기화합물 614 mg (수율 96%)를 백색 결정으로 얻었다.
융점 : 125 내지 127℃
FAB-MS : 643(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.10-8.07(15H,m), 6.35(1H,d,J=5.0), 5.77-5.96(2H,m),
4.84-4.94(2H,m), 2.90(1H,s,), 2.44(3H,s), 2.36(3H,s)
참고예 12
1-[2,3,5-트리-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실]우라실의 제조:
실시예 15에서 얻은 1,2,35-테트라-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-α,β-D-리보푸라노오즈 728 mg (1.0 mmol)을 아세토니트릴 0.98 ml에 용해했다. 여기에 2,4-비스-트리메틸실릴우라실 513 mg (2.0 mmol)을 용해한 아세토니트릴 용액 3.02 ml을 질소 분위기하 가했다. 빙냉한 후, 염화제2주석 354 ㎕ (3.0 mmol)를 가하고, 30℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 0.48M 탄산수소나트륨 수용액 30 ml에 적하하고, 에틸아세테이트 30 ml로 6회 추출했다. 에틸아세테이트층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1)으로 정제한 후, 이소프로필에테르로 결정화하여 표기화합물 425 mg (수율 62%)를 결정으로 얻었다.
융점 : 115 내지 117℃
FAB-MS : 683(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.52(1H,brs), 7.83-8.04(7H,m), 7.56-7.66(6H,m),
6.26(1H,d,J=5.1Hz), 6.00(1H,d,J=5.1Hz), 5.79(1H,d,J=8.3Hz),
5.07(1H,m), 4.93(1H,m), 4.82(1H,m), 4.21(1H,s)
참고예 13
1-[5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-2,3-디-O-(4-니트로벤조일)-β-D-리보푸라노실]우라실의 제조:
실시예 17에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-1,2,3-트리-O-(4-니트로벤조일)-α,β-D-리보푸라노오즈 760 mg (1.0 mmol)을 아세토니트릴 0.98 ml에 용해했다. 여기에 2,4-비스-트리메틸실릴우라실 513 mg (2.0 mmol)을 용해한 아세토니트릴 용액 3.02 ml을 질소 분위기하 가했다. 이 혼합물을 방냉한 후, 염화제2주석 354 ㎕ (3.0 mmol)를 가하고, 30℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 0.48M 탄산수소나트륨 수용액 30 ml에 적하하고, 에틸아세테이트 - 테트라히드로푸란의 혼합용매 30 ml로 4회 추출했다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)으로 정제했다. n-헵탄 - 에틸아세테이트로 결정화하여 표기화합물 84 mg (수율 12%)를 황색 분말로 얻었다.
융점 : 226 내지 228℃
FAB-MS : 705(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.53(1H,brs), 8.38-8.18(8H,m),
8.03(2H,dd,J=1.8Hz,6L7Hz), 7.88(1H,d,J=8.3Hz),
7.63(2H,dd,J=1.8Hz, 6.7Hz), 6.33(1H,d,J=5.6Hz),
6.11(1H,d,J=5.6Hz), 5.79(1H,d,8.3Hz), 5.16(1H,dd,J=4.1Hz,6.8Hz),
4.95(1H,dd,J=4.1Hz,12.0Hz), 4.85(1H,dd,J=6.8Hz,12.0Hz),
4.26(1H,s)
참고예 14
1-[5-O-(4-클로로벤조일)-2,3-디-O-에톡시카르보닐-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실]우라실의 제조:
실시예 18에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-1,2,3-트리-O-에톡시카르보닐-3-C-에티닐-α,β-D-리보푸라노오즈 265 mg (0.50 mmol)을 아세토니트릴 0.94 ml에 용해했다. 여기에 2,4-비스-트리메틸실릴우라실 256 mg (1.0 mmol)을 용해한 아세토니트릴 용액 1.06 ml을 질소 분위기하 가했다. 이 혼합물을 빙냉한 후, 염화제2주석 177 ㎕ (1.5 mmol)를 가하고, 30℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 6% 탄산수소나트륨 수용액 10 ml에 적하하고, 용매를 증류했다. 잔사를 클로로포름 30 ml로 추출했다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1)으로 정제하여 얻어진 유상물질에 이소프로필에테르를 가했다. 석출한 결정을 여과, 수집하여 표기화합물 155 mg (수율 56.3%)를 백색 분말로 얻었다.
융점 : 154 내지 156℃
FAB-MS : 551(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.53(1H,s), 7.99(2H,d,J=8.5Hz), 7.77(1H,d,J=8.3Hz),
7.63(2H,d,J=8.5Hz), 6.07(1H,d,J=8.5Hz), 5.73(1H,d,=8.3Hz),
5.60(1H,d,J=6.1Hz), 4.65-4.82(3H,m), 4.15-4.24(3H,m),
1.25(3H,s), 1.21(3H,s)
참고예 15
이상의 참고예 5∼14에서 얻은 각 화합물로부터 참고예 2와 동일한 방법으로 1-(3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실)우라실을 얻었다.
참고예 16
1-[5-O-(4-클로로벤조일)-2,3-디-O-이소부티릴-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-β-D-리보푸라노실]시토신의 제조:
실시예 8에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-1,2,3-트리-O-이소부티릴-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-α,β-D-리보푸라노오즈 595 mg (1.00 mmol)을 아세토니트릴 4 ml에 용해했다. 여기에 2,4-비스-트리메틸실릴시토신 511 mg (2.0 mmol)을 가했다. 빙냉한 후, 염화제2주석 347 ㎕ (3.00 mmol)를 가하고, 30℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 6% 탄산수소나트륨 수용액 20 ml에 적하하고, 용매를 증류했다. 잔사를 클로로포름 50 ml로 추출했다. 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 1회, 포화 식염수로 1회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)으로 정제하여 얻어진 유상물질을 이소프로필에테르 - n-헵탄으로 결정화하여 석출한 결정을 여과, 수집하였다. 감압하 건조하여 표기화합물 392 mg (수율 63.4%)를 백색 분말로 얻었다.
융점 : 97 내지 99℃
FAB-MS : 618(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8.03(2H,d,J=8.4Hz), 7.68(1H,d,J=7.6Hz),
7.63(2H,d,J=8.4Hz), 7.35(1H,brs), 7.33(1H,brs),
6.08(1H,d,J=5.0Hz), 5.78(1H,d,J=7.6Hz), 5.61(1H,d,J=5.0Hz),
4.64-4.76(3H,m), 2.52-2.67(2H,m), 1.08-1.12(12H,m), 0.07(9H,s)
참고예 17
1-[5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-2,3-디-O-(4-톨루오일)-β-D-리보푸라노실]시토신의 제조:
실시예 10에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-(2-트리메틸실릴에티닐)-1,2,3-트리-O-(4-톨루오일)-α,β-D-리보푸라노오즈 370 mg (0.50 mmol)을 아세토니트릴 2 ml에 용해했다. 여기에 2,4-비스-트리메틸실릴시토신 255 mg (1.00 mmol)을 가했다. 빙냉한 후, 염화제2주석 177 ㎕ (1.5 mmol)를 가하고, 30℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 6% 탄산수소나트륨 수용액 10 ml에 적하하고, 용매를 증류했다. 잔사를 클로로포름 30 ml로 추출했다. 클로로포름층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)으로 정제했다. 얻어진 잔사를 이소프로필에테르 - n-헵탄으로 결정화하여 석출한 결정을 여과, 수집하였다. 감압하 건조하여 표기화합물 215 mg (수율 60.0%)를 백색 분말로 얻었다.
융점 : 130 내지 132℃
FAB-MS : KI 첨가, 752(M+K)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8.04-8.07(2H,m), 7.78-7.83(5H,m), 7.60-7.63(2H,m),
7.41(1H,brs), 7.40(1H,brs), 7.30(2H,d,J=8.1Hz),
7.24(2H,d,J=8.lHz), 6.26(1H,d,J=3.9Hz), 5.91(1H,d,J=3.9Hz),
5.85(1H,d,J=7.6Hz), 4.75-5.01(3H,m), 2.38(3H,s,), 2.33(3H,s),
0.10(9H,s)
참고예 18
1-[5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-2,3-디-O-이소부티릴-β-D-리보푸라노실]시토신의 제조:
실시예 13에서 얻은 5-O-(4-클로로벤조일)-3-C-에티닐-1,2,3-트리-O-이소부티릴-α,β-D-리보푸라노오즈 523 mg (1.0 mmol)을 아세토니트릴 4 ml에 용해했다. 여기에 2,4-비스-트리메틸실릴시토신 306 mg (1.2 mmol)을 가했다. 빙냉한 후, 염화제2주석 177 ㎕ (1.5 mmol)를 가하고, 30℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 0.71M 탄산수소나트륨 수용액 20 ml에 적하하고, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 클로로포름 30 ml로 3회 추출했다. 클로로포름층을 합하고, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)으로 정제하고, 얻어진 조결정을 메틸이소부틸케톤에 용해하고, n-헵탄을 가하여 석출한 결정을 여과, 수집하였다. 감압하 건조하여 표기화합물 216 mg (수율 54.2%)를 백색 분말로 얻었다.
융점 : 106 내지 108℃
FAB-MS : KI 첨가, 584(M+K)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8.02(2H,d,J=8.9Hz), 7.66(1H,d,J=7.6Hz),
7.63(2H,d,J=8.9Hz), 7.33(1H,brs), 7.37(1H,brs),
6.08(1H,d,J=5.3Hz), 5.79(1H,d,J=7.6Hz), 5.59(1H,d,J=5.3Hz),
4.62-4.78(3H,m), 4.03(1H,s), 2.49-2.69(2H,m), 1.07-1.13(12H,m)
참고예 19
이상의 참고예 16∼18에서 얻은 각 화합물에서 참고예 4와 동일한 방법으로 1-(3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실)시토신을 얻었다.
본 발명은 3'-C-치환 리보뉴클레오시드 유도체의 공업적 합성중간체로서 유용한 신규 D-펜토푸라노오즈 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명 화합물은 우수한 항종양효과를 갖는 3'-C-치환 리보뉴클레오시드 유도체의 공업적 제조 중간체로서 유용하다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(1)
    (식중, X 및 Y는 저급알킬기를 나타내고, 당부분은 크실로오즈를 나타낸다)로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체.
  2. 하기 일반식 (2)
    (식중, X 및 Y는 저급알킬기를 나타낸다)
    로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체:
  3. 하기 일반식 (3)
    (식중, X 및 Y는 저급알킬기를 나타내고, Z는 트리알킬실릴기가 치환하여도 좋은 에티닐기를 나타내고, 당부분은 리보오즈를 나타낸다)
    로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체.
  4. 하기 일반식 (4)
    (식중, R1은 수소원자, 지방족 저급아실기, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기 또는 저급알킬옥시카르보닐기를 나타내고, 당부분은 리보오즈를 나타낸다)
    로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체를 제공하는 것이다.
  5. 하기 일반식(1)
    (식중, X 및 Y는 저급알킬기를 나타내고, 당부분은 크실로오즈를 나타낸다)로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체를 촉매량의 일반식(5)
    (식중, W1및 W2는 같거나 다르며, 수소원자 또는 저급알콕시기를 나타내던가, 또는 W1과 W2는 함께 되어 옥소기를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물 존재하, 차아염소산염류로 산화하는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(2)
    (식중, X 및 Y는 저급알킬기를 나타낸다)
    로 표시되는 D-펜토푸라노오즈 유도체의 제조방법
  6. 제 5항에 있어서, 차아염소산염류가 차아염소산나트륨 또는 차아염소산칼슘인 것인 특징인 D-펜토푸라노오즈 유도체의 제조방법.
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