JPH06256379A - スピロ型ピリミジンシクロヌクレオシドおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 スピロ型ピリミジンシクロヌクレオシド及び
その製造法を提供することを目的とする。 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁ は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基を示し、Ｒ₂ は水素原子、ハロゲン原子、アシル
基またはアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ₃ は水素原
子または水酸基の保護基を示す。）で表されるスピロ型
ピリミジンシクロヌクレオシド及びその製造法に関す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、スピロ型ピリミジンシ
クロヌクレオシドおよびその製造法に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】塩基部と糖部が架橋されたピリミジンシ
クロヌクレオシドには抗白血病作用を示すＯ² ，２’−
シクロシチジンをはじめとして、架橋原子および架橋部
位の違いにより種々の形のものが知られているが、ピリ
ミジンの６位と糖部の１’位を炭素鎖により架橋したス
ピロ型のピリミジンシクロヌクレオシドに関する報告は
少ない。このスピロ型のピリミジンシクロヌクレオシド
はそれ自体生物活性（例えば、抗ウイルス活性、抗腫瘍
活性など）が期待できるばかりでなく、その構造と活性
の相関を他のヌクレオシド化合物と比較することによ
り、より強力な活性を有するヌクレオシド化合物を合成
する上で有益な示唆をもたらすと考えられる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】最近、ピリミジンの６
位と糖部の１’位を飽和炭素鎖で架橋したスピロ型ピリ
ミジンシクロ化合物が報告されているが（Chem.Pharm.B
ull.40,1761-1769(1992)）、不飽和結合を含む炭素鎖で
架橋されたスピロ型ピリミジンシクロヌクレオシドは知
られていない。また上記の報告におけるスピロ型ピリミ
ジンシクロヌクレオシドの合成方法は、フルクトースを
出発原料にした１０工程以上を要する方法であり、市販
のヌクレオシドを出発原料にした簡便な合成方法は知ら
れていない。したがって、本発明は、ピリミジンの６位
と糖部の１’位を不飽和結合を含む炭素鎖により架橋し
たスピロ型ピリミジンシクロヌクレオシドの新規な製造
法および該方法により得られる新規な化合物の提供を目
的とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく研究を重ねた結果、市販のＯ² ，２’−シ
クロウリジンから塩基部６位にハロゲノオレフィンを有
し、かつ糖部１’，２’位に不飽和部位をもつ容易に合
成可能なピリミジンヌクレオシドを還元剤による閉環反
応に付すことにより、ピリミジンの６位と糖部の１’位
を不飽和結合を含む炭素鎖により架橋したスピロ型ピリ
ミジンシクロヌクレオシドを合成できることを見い出
し、本発明を完成させた。

【０００５】すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表さ
れるスピロ型ピリミジンシクロヌクレオシド（以下、本
発明化合物または化合物（Ｉ）ということもある。）に
関するものである。

【０００６】

【化４】

【０００７】（式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子ま
たは低級アルキル基を示し、Ｒ₂は水素原子、ハロゲン
原子、アシル基またはアルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ₃ は水素原子または水酸基の保護基を示す。）

【０００８】さらに、本発明は、下記式（ＩＩ）で表さ
れる化合物（以下化合物（ＩＩ）ということもある。）
の塩基部６位のハロゲノオレフィン部を還元剤により閉
環し、上記化合物（Ｉ）を得ることを特徴とするスピロ
型ピリミジンシクロヌクレオシドの製造法に関するもの
である。

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ₁、Ｒ₃は前記と同意義であり、
ＸおよびＹの一方はハロゲン原子を、他方は水素原子、
ハロゲン原子、アシル基またはアルコキシカルボニル基
を示す。）

【００１１】以下、本発明について説明する。 （１）本発明化合物 本発明化合物のスピロ型ピリミジンシクロヌクレオシド
は前記式（Ｉ）で表される新規化合物であり、式中のＲ
₁〜Ｒ₃は前記定義のとおりである。Ｒ₁ で表されるハロ
ゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素
を、低級アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどの
炭素数１〜５のアルキル基をそれぞれ例示することがで
きる。Ｒ₂ で表されるハロゲン原子としては、臭素、塩
素、フッ素またはヨウ素を例示することができる。

【００１２】Ｒ₂ で表されるアシル基としては、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイルなどの脂肪族
アシル基またはベンゾイル、トルオイルなどの芳香族ア
シル基を例示することができる。Ｒ₂ で表されるアルコ
キシカルボニル基としてはメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニルなどの炭素数１〜
５のアルコキシを有するものを例示することができる。
Ｒ₃ で表される水酸基の保護基は、ヌクレオシド水酸基
の保護基として常用されているものであれば特に限定さ
れない。例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭ
Ｓ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基系保
護基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、
ピバロイル、ベンゾイルなどのアシル基などを例示する
ことができる。

【００１３】また、本発明の化合物は塩の形態であって
もよく、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩、もしくはアンモニウム塩などの薬学的に許
容される塩が好ましい。

【００１４】（２）本発明化合物の製造方法 原料化合物である化合物（ＩＩ）は新規化合物であり、
化合物（ＩＩ）中のＸおよびＹのいずれか一方はハロゲ
ン原子であり、他方は水素原子、ハロゲン原子、アシル
基またはアルコキシカルボニル基である。ここで、Ｘが
ハロゲン原子の場合を例に挙げて説明すれば、Ｘで表わ
されるハロゲン原子としては臭素または塩素を挙げるこ
とができる。一方、Ｙで表わされるハロゲン原子、アシ
ル基およびアルコキシカルボニル基は、上述したＲ₂ で
表わされるものと同一のものを例示することができる。
このような化合物（ＩＩ）は、例えば次のような反応径
路により調製することが可能である。

【００１５】

【化６】

【００１６】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ＸおよびＹは前
記と同意義。） すなわち、式（Ａ）で表される糖部の水酸基を保護した
Ｏ² ，２’−シクロウリジン（以下、化合物（Ａ）とい
うこともある。）の塩基部６位をアルキルリチウムおよ
びギ酸エステルによりホルミル化することにより式
（Ｂ）で表される化合物（以下、化合物（Ｂ）というこ
ともある。）を得る。次に、化合物（Ｂ）の塩基部６位
のホルミル基をホスホランによりハロゲノオレフィンに
変換することにより式（ＩＩ）化合物を得ることができ
る。

【００１７】化合物（Ａ）の調製は既に報告されている
公知の方法（Tetrahedron Letters,3369-3372(1974)）
に準じて行うことができる。ホルミル化は、たとえば、
アルゴンなどの不活性ガス気流下、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒中、ジイソプロピ
ルアミンなどの有機アミンとｎ−ブチルリチウムなどの
アルキルリチウムとを化合物（Ａ）１モルに対して２〜
５モルを用い、−８０〜−１０℃で０．５〜２時間攪拌
反応させた後、ギ酸メチルなどのギ酸エステルを化合物
（Ａ）１モルに対して１〜１０モルを用い、引き続き−
８０〜−１０℃で１〜５時間攪拌させることにより実施
できる。このようにして調製された化合物（Ｂ）は、通
常のシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより単
離することができる。

【００１８】化合物（Ｂ）の塩基部６位のホルミル基を
ハロゲノオレフィンに変換する反応は、アルゴンなどの
不活性ガス気流下、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどの有機溶媒中、化合物（Ｂ）１モルに対
してブロモメトキシカルボニルメチレントリフェニルホ
スホランなどの式（Ｃ₆Ｈ₅）₃Ｐ＝ＣＸＹ（ 式中、Ｘお
よびＹは前記と同意義。）で表されるアルキリデントリ
フェニルホスホランを１〜５モル用い、室温で反応させ
ることにより実施することができる。このようにして調
製された化合物（ＩＩ）は、通常のシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーなどにより単離することができる。

【００１９】本発明化合物は、このようにして調製した
化合物（ＩＩ）の塩基部６位のハロゲノオレフィン部を
還元剤により閉環することにより製造することができ
る。化合物（ＩＩ）の閉環反応に用いる還元剤として
は、有機スズ水素化物が好ましく、例えば、水素化トリ
−ｎ−ブチルスズ、水素化トリフェニルスズなどが用い
られる。還元剤の使用量は化合物（ＩＩ）１モル当り１
〜５モル量の範囲内から適宜選択しうる。還元反応は、
ベンゼン、トルエンなどの有機溶媒中、アゾビスイソブ
チロニトリルまたはジ−ｔ−ブチルペルオキシドなどの
ラジカル開始剤の存在下、化合物（ＩＩ）と還元剤とを
５０〜１５０℃で反応させることにより実施できる。こ
のようにして得られた本発明化合物は、通常のシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフ
ィーなどにより単離することができる。さらに、Ｒ₃ の
水酸基の保護基を除去する必要がある場合、使用した保
護基の除去法として常用されている方法により脱保護す
ることができる。 たとえば、Ｒ₃ がシリル基である場
合、フッ化アンモニウム処理によりシリル保護基を除去
することができ、アシル基である場合には酸性またはア
ルカリ性加水分解によりアシル保護基を除去することが
できる。

【００２０】

【発明の効果】式（Ｉ）で表される本発明化合物は、そ
れ自体抗ウイルス活性、抗腫瘍活性など活性を有し、医
薬品としての開発が期待されるだけでなく、６−置換ウ
リジン誘導体、１’−置換ウリジン誘導体などの新規な
ヌクレオシド誘導体を合成する際のリード化合物として
の利用も期待できる。また、本発明の製造法は目的物を
簡便な方法により収率よく合成できる点で優れている。

【００２１】

【実施例】以下、本発明の実施例をあげて本発明につい
て具体的に説明するが、本発明は何らこれによって限定
されるものではない。

【００２２】実施例１：化合物４［式（Ｉ）；Ｒ₁＝
Ｈ，Ｒ₂＝ＣＯ₂ＣＨ₃， Ｒ₃＝（ＣＨ₃）₃Ｃ（ＣＨ₃）₂
Ｓｉ］の製造 （１）化合物３［式（ＩＩ）；（Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₃＝（ＣＨ
₃）₃Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｓｉ，Ｘ＝Ｂｒ，Ｙ＝ＣＯ₂ＣＨ₃］の
合成 アルゴン気流下、テトラヒドロフラン４０ｍｌにジイソ
プロピルアミン２．７ｍｌを加え、−７８℃に冷却後、
ブチルリチウム１２．４ｍｌ（１．３３Ｍをｎ−ヘキサ
ンに溶解）を滴下して３０分間撹拌後、３’，５’−ビ
ス−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−Ｏ²，２’−シクロウリジン（化
合物１）［式（Ａ）；Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₃＝ （ＣＨ₃）₃Ｃ
（ＣＨ₃）₂Ｓｉ］２．５１ｇのテトラヒドロフラン５０
ｍｌ溶液を−７０℃以下の温度で滴下した。−７８℃で
１５分撹拌後、ギ酸メチル３．７４ｍｌを加え、更に同
温度で３０分撹拌した。酢酸３．２ｍｌを加え反応を停
止させた後、反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層
を乾燥した。この溶液をシリカゲルカラムを通過させ、
酢酸エチルでカラムを洗い、先の流出液と合わせて濃縮
し化合物２［式（Ｂ）；Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₃＝（ＣＨ₃）₃Ｃ
（ＣＨ₃）₂Ｓｉ］を得た。

【００２３】化合物２をアルゴン気流下、ジメチルホル
ムアミド３０ｍｌに溶解し、２．２８ｇのブロモメトキ
シカルボニルメチレントリフェニルホスホランを加え、
室温で一夜撹拌後、反応液を酢酸エチルと水に分配し、
酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥した。溶媒を溜去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンの混合溶媒で溶出）により精製し、化合物３
（１．２１ｇ，収率３６．５％）を淡黄色固体として得
た。

【００２４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐ
ｍ）：８．３７（１Ｈ，ｂｒＳ，ＮＨ），７．７４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１，Ｈ_vinyl） ，６．１３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝１．１，Ｈ₅ ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．７，Ｈ_2' ）， ４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_2'3'＝Ｊ
_3'4'＝２．７，Ｈ_3'），４．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
２．７，６．２，８．１，Ｈ_4' ），３．８８（３Ｈ，
Ｓ，ＣＯ₂ＣＨ₃ ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
２，Ｊ＝１０．６，Ｈ_5' ）， ３．５７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．１，Ｊ＝１０．６，Ｈ_5'），０，９０，０．８
６（２×９Ｈ，Ｓ，２×Ｓｉ^tＢｕ），０．０８，０．
０５（１２Ｈ，Ｓ，２×Ｓｉ（ＣＨ₃）₂） ＦＡＢ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：６１９，６１７（Ｍ＋
１），５６１，５５９（Ｍ−^tＢｕ），４８７，４８５
（ｆｕｒａｎ＋１）

【００２５】（２）（１）で得られた化合物３の８４
１．４ｍｇをアルゴン気流下、ベンゼン６８ｍｌに溶解
し、８０℃で水素化トリブチルスズ１．１０ｍｌ、アゾ
ビスイソブチロニトリル１１１．７ｍｇのベンゼン溶液
１０ｍｌをシリンジポンプを用いて７時間かけて滴下し
た。滴下終了後室温で一夜放置後、再び８０℃に加熱
し、先程と同量のベンゼン溶液を同様の方法で滴下し
た。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒で溶出）により
精製した後、さらに分取薄層クロマトグラフィー（５％
メタノール−塩化メチレンで展開）により再精製し、化
合物４（１４．４ｍｇ）を白色粉末として得た。

【００２６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
８．１１（１Ｈ，ｂｒ，Ｓ，ＮＨ），７．０６（１Ｈ，
Ｓ，Ｈ_vinyl ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８，Ｈ
₅ ），４．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，Ｈ_3'），
４．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝_3'4'＝Ｊ_4'5'＝７．３，
Ｊ＝３．３，Ｈ_4'），３．９０（３Ｈ，Ｓ，ＣＯ₂Ｃ
Ｈ₃），３．８８〜３．８７（２Ｈ，ｍ，２×Ｈ_5'），
２．８０（１Ｈ，Ｊ＝７．９，Ｊ＝１３．４，Ｈ
_2' ），２．７２（１Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｊ＝１３．４，
Ｈ_2'），０．８９，０．８８（２×９Ｈ，Ｓ，２×Ｓｉ
^tＢｕ ），０．０８０，０．０５４，０．０５１（１２
Ｈ，Ｓ，２×Ｓｉ（ＣＨ₃）₂） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１（Ｍ＋Ｎａ⁺ ），５３
９（Ｍ＋１），５２３（Ｍ−Ｍｅ），４８１（Ｍ−^tＢ
ｕ） また、フッ化アンモニウム処理などのシリル基を除去す
る方法として常用されている方法でＲ₃が水素原子であ
る化合物４を合成することができる。

【００２７】実施例２：化合物６［式（Ｉ）；Ｒ₁＝
Ｈ， Ｒ₂＝Ｂｒ，Ｒ₃＝（ＣＨ₃）₃Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｓｉ］
の製造 （１）化合物５［式（ＩＩ），Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₃＝（Ｃ
Ｈ₃）₃Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｓｉ，Ｘ＝Ｙ＝Ｂｒ］の合成 亜鉛末１４３．８ｍｇ、トリフェニルホスフィン５７
７．０ｍｇ、テトラブロモメタン７２９．６ｍｇをアル
ゴン気流下、塩化メチレン５ｍｌ中室温で一夜撹拌し
た。本反応液に実施例１の（１）と同様の方法により調
製した化合物２［式（Ｂ），Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₃＝（ＣＨ₃）₃
Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｓｉ］のジメチルホルムアミド溶液１０ｍ
ｌを加え、室温で１時間反応させた。反応液を酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層を乾燥した。溶媒を溜去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンの混合溶媒で溶出）で精製し、化合物５（２４７．
８ｍｇ，収率３５％）を黄色油状物質として得た。

【００２８】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ） ：
８．２３（１Ｈ，ｂｒ，Ｓ，ＮＨ），７．１１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．１，Ｈ_vinyl ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．１，Ｈ₅ ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６，
Ｈ_2' ）， ４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_2',3'＝Ｊ_3',4'＝
２．２，Ｈ_3' ）， ４．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．
２，Ｊ＝５．９，Ｊ＝７．７，Ｈ_4'），３．８０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，Ｊ＝１０．６，Ｈ_5'），３．５
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，Ｊ＝１０．６，Ｈ_5'），
０．９１，０．９０（２×９Ｈ，Ｓ，２×Ｓｉ^tＢｕ
），０．１０，０．０９（１２Ｈ，Ｓ，２×Ｓｉ（Ｃ
Ｈ₃）₂） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１，６３９，６３７（Ｍ
＋１）， ６２５， ６２３，６２１（Ｍ−Ｍｅ），５８
３，５８１，５７９（Ｍ−^tＢｕ）

【００２９】（２）（１）で得られた化合物５［式（Ｉ
Ｉ），Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₂＝（ＣＨ₃）₃Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｓｉ，Ｘ
＝Ｙ＝Ｂｒ］５１．２ｍｇをベンゼン８ｍｌに溶解し、
アルゴン気流下、８０℃にて水素化トリブチルスズ４
３．１μｌ、アゾビスイソブチロニトリル４．１ｍｇの
ベンゼン溶液２ｍｌをシリンジポンプを用いて２時間か
けて滴下した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒）によ
り精製し、化合物６（２．１ｍｇ，収率４９．４％）を
白色粉末として得た。

【００３０】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）：
８．２０（１Ｈ，ｂｒ，Ｓ，ＮＨ），６．５１（１Ｈ，
Ｓ，Ｈ_vinyl ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２，Ｈ
₅ ），４．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，Ｊ＝７．
７，Ｊ＝７．３，Ｈ_3'），４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
７．３，Ｊ＝５．１，Ｈ_4'），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．１，２×Ｈ_5'），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．１，Ｊ＝１３．９，Ｈ _2'），２．４６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．７，Ｊ＝１３．９，Ｈ_2'），０．９０，
０．８９（２×９Ｈ，Ｓ，２×Ｓｉ^tＢｕ ），０．０
９，０．０８，０．０６，０．０５（４×３Ｈ，Ｓ，２
×Ｓｉ（ＣＨ₃）₂） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１，５５９（Ｍ＋１），
５４５，５４３（Ｍ−Ｍｅ），５０３，５０１（Ｍ−^t
Ｂｕ） また、フッ化アンモニウム処理などのシリル基を除去す
る方法として常用されている方法でＲ₃が水素原子であ
る化合物６を合成することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
   キル基を示し、Ｒ₂は水素原子、ハロゲン原子、アシル
   基またはアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ₃ は水素原
   子または水酸基の保護基を示す。）で表されるスピロ型
   ピリミジンシクロヌクレオシド。
2. 【請求項２】 式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
   キル基を示し、Ｒ₃は水素原子または水酸基の保護基を
   示し、ＸおよびＹの一方はハロゲン原子を、他方は水素
   原子、ハロゲン原子、アシル基またはアルコキシカルボ
   ニル基を示す。）で表される化合物の塩基部６位のハロ
   ゲノオレフィン部を還元剤により閉環し、式（Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒ₁およびＲ₃は前記と同意義。Ｒ₂ は水素原
   子、ハロゲン原子、アシル基またはアルコキシカルボニ
   ル基を示す。）で表される化合物を得ることを特徴とす
   るスピロ型ピリミジンシクロヌクレオシドの製造法。