DD267039A5 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-4-thiazolylglyoxylsaeure-derivaten - Google Patents
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Abstract
Beschrieben ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-thiazolylglyoxylsaeure-Derivaten der allgemeinen Formel III wobei A1 eine Carboxylschutzgruppe, A2 eine Aminoschutzgruppe und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder C1-3-Alkylreste bedeuten. Die Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von monocyclischem b-Lactam-Antibiotika mit einer OSO3H-Aktivierungsgruppe in 1-Stellung. Formel (III)
Description
10 Titel der Erfindung;
Verfahren zur Herstellung von 2~Amino-4-thiazolylglyoxylsäure-Derivaten
16 \
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen dienen zur Herstellung von antibiotisch wirksamen 20 Monosulfactamen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
26 Fehlmeldung
- 2 - /(,7039
Ziel der Erfindung;
Ziel der Erfindung ist es, Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Arzneistorfe bereitzustellen, die antibakterielle Wirkung haben.
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Zwischenprodukte ?ur Herstellung neuer Arzneistoffe bereitzustellen, die antibakterielle Wirkung haben.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4~th.iazolylglyoxylsäure-Derivaten der allgemeinen Formel III
CX-
-C-C-OH-
(III) A2N'
il-0-C-ä-Q-A
R3 R4
gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemei-
25
nen Formel II O
Kn-O-C-C- 0-A1 / \
R3 R4
30
mit 2-Amino-4-thiazolylglyoxylsäure der allgemeinen Formel
35
039
O O
Ä-ϊ-
OH
umsetzt, wobei A. eine Carboxylschutzgruppe, h^ eine Aminoschutzgruppe und R3 und -R4 gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C1_3-Alkylrest sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neue Zwischenprodukte in einem Verfahren zur Herstellung von Monosulfactamen der eillgemeinen Formel I
(I)
"N-O-SO3H
N-O-C—C-OH C-
und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Schutzgruppen aus dör entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
N-O-SO3H
entfernt. Hierbei bedeuten
A. eine Carboxylschutzgruppe,
A„ ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe, R1 und R2 sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Alkylr<;st, oder R1 und R2 bedeuten zusammengenommen eine Gruppierung -(CH2) -, in der η den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat, und
_ und R. sind gleich oder verschieden und bedeuten je
weils ein Wasserstoffatom oder einen
_3
~Alkylrest.
_ 4 - Z& 1039
' Der Ausdruck "Alky.lrest" bedeutet, wenn nicnt auf andere Weise definiert, jeweils unverzweigte oder verzweigte Reste. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.
Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Basen ableiten. Solche Salze sind unter anderem Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze sowie Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-
D~gluoamin oder Hybrabamin
10
Die Verbindungen der allgemeinen Forme], I sind vorstehend als Säuren wiedergegeben. Sie können aber auch Zwitterionen (innere Salze) sein und werden dengemäß unter dem Ausdruck "pharmakologisch verträgliche Salze" mit erfaßt.
Die Verbindungen der allgemeiner. Formel III werden auf die nachstehend geschilderten Verfahrensweisen hergestellt.
Die Herstellung kann ausgehendvon einer Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
H2N-O-C-C-O-A1
R3 R4
erfolgen, wobei A1 eine Carboxylschutzgruppe ist.
Carboxylschutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und werden g0 verwendet, um eine Beteiligung der Carboxylgruppe in Folgereaktionen zu verhindern. Beispiele für Carboxylschutzgruppen werden in der US-PS 41 44 333 beschrieben. Bevorzugte Schutzgruppen sind die t-Butyl-, die Diphenylmethyl- und die Phenylmethylgruppe. Die Entfernung qc der Carboxylschutzgruppe kann nach üblichen Verfahrensweisen erfolgen, welche je nach Art der Schutzgruppe verschieden sind. Zum Beispiel kann eine t-Butyl-Schutzgruppe unter
Verwendung von Trifluoressigsäure, Dichlormethan und Anisol, Trifiuoressigsäure und Thioaniso.l oder Trimethylsilv 1 jodid und einem Säureacceptor, wie N-Mathyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid, abgespalten werden. Eine Diphenylmethyl-Schutz-
B gruppe kann unter Verwendung von Trifluoressigsäure, Dichlormethan und Anisol entfernt werden. Eine Phenylmethyl-Schutzgruppe kann entfernt werden durch Trifluoressigsäure und Thioanisoi oder durch Trimethylsilyljodid und einem Säureacceptor, wie N-Methyl-N- (trimethylsilyl) -trif I1 uoracetamid. 10
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit 2-Amino-4-thiazolylglyoxylsäure (oder dessen an der Aminogrup-Pe geschützten Derivat) führt zur Verbindung der allgemeinen Formel III
S Π O
η /5SrX j (in)
A2-N \-C-OH
I ? N-O-C-C-O-A1
Il λ
OK in der A0 ein Wasserstoffatom oder eine Amino-chutzgruppe xSt.
Aminos.chutzgruppen sind dem Fachmann bekann- und werden verwendet, um eine Beteiligung der Aminogruppe in Folgereaktio-
bC nen zu verhindern. Beispiele für Aminoschutzgruppen sind
aromatische Acylreste, wie die p-Nitrobenzyl- und p-tert.-Butylbenzoylgruppe, aliphatische Acylreste, wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Monochloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichioracetyl- und Trifluoracetylqruppe, veresterte Carboxyl-
g5 gruppen, wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, 2-Cyanoäthoxycarbonyl-,
ZO]OS 9
β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzy.l oxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl·-, Diphenylmethyloxycarbonyl-, MethoxymethyJ oxycarbonyl-, Acetylmeth-oxycarbonyl-, Isobornyloxycarbonyl- und Phenyloxycarbonylgruppe, Methylenreste, wie die Gruppe (Hexahydro-1H-azepin-1-yl )-methylen, SuIf onylreste , wie die 2-Amino--2-carboxyäthylsulfonylgruppe und andere Ar.iinoschutzgruppen als Acyl- >-este, wie die Trityl-, 2--Nitrophenylthiogruppe, ein Dioder Trialkylsilylrest oder die Benzyl- und p-Nitrobenzylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neue Verbindungen.
Die Kondensation des erfindungsgemäß hergestellten Zwischenprodukts der allgemeinen Formel III mit einem ß-Lactam der allgemeinen Formel IV
IV)
cn—i;;llRi.
C N-O-SO„H
führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
Ci ι ι ΚΙ 1 N-0-i)0„K
N_O-c-C-O-A,
R3 · R4
Die Umsetzung verläuft sehr leicht, wenn sich die Carbonsäure in einer aktivierten Form befindet. Aktivierte Carbonsäuren sind dem Fachmann bekannt und sind z.B. Säurehalogenide, Säureanhydride (auch Mischanhydride), aktivierte Säure-
— 7 —
amide und aktivierte Säureester. Die Abspaltung der Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V führt zum entsprechenden Produkt der Formel I.
ß-Lactame der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden durch Kondensat.! on einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
in der A_ eine Aminoschutzgruppe ist, vorzugsweise eine t-Butoxycarbonyl- oder Denzyloxycarbonylgruppe, mit einem am Sauerstoff geschützten Hydroxylamin der allgemeinen Formel ix
A4-O-NH2 (IX)
in der A. eine Schutzgruppe, wie die Benzyl-, Trityl- oder Pivaloylgruppe tSars, teilt. Dabei wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel X erhalten.
V10L ?VR χ)
"Δ
-δDie Umsetzung findet in Gegenwart eines Kupplungsmittels (z.B. 1-Äthyl-3-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder Dieyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy· benzotriazol) statt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X mit einem Komplex aus Schwefeltrioxid und gegebenenfalls substi tuierten Pyridin der allgemeinen Formel XI
,0 ^)I-SO3, (XI)
in der m den Wort 0, 1, 2 oder 3 hat, führt zur enLsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XII
o-SO® ΗΝ'"*)
£-R„
:Ci
CT
Die SuIfonierungsreaktion kann in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Pyridin, Mono-, Di- oder Trimethylpyridin, Dichlormethan, 1 , 2-Dichlorä" than , Acetonitril, Dimethylf ormamid oder in Dioxan) durchgeführt werden.
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII kann durch Behandlung mit einer Base bewirkt werden und führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XIII.
A,-NH Ro 3 \ I2 (XIII)
II1
C N-O-A4 .
Die Base ist vorzugsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallcarbonat . Die I ,nsetzung kann in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel (z.B. Athylacel:at, Methylbutylketon, Pyridin oder Mono-, Di- oder Tri-
..9- /OJ 9
methylpyridin) erfolgen.
Die Entfernung der Schutzgruppe Λ. aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XlV
A.-NH R
Ix. |2
Cl MR. (XIV)
N-OH
Wenn z.B. A. eine Benzylgruppc ist, kann deren Abspaltung durch kntalytische Hydrierung erfolgen. Wenn A. ein Piva.loylrest ist, kann die Abspaltung durch Behandlung nit einer Base, wie Natriumsulfid oder Natriumhydroxid, bewerkstelligt werden. Wenn A. eine Tritylgruppe ist, kann (1?° Abspaltung mit Hilfe von 80%iger wäßriger Essigsäure erfolgen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV kann mit einem Komplex aus Schwefeltrioxid und einem gegebenenfalls substituierten Pyridin der allgemeinen Formel XI zum Pyridiniumsalz der entsprechenden Verbindung ^er allgemeinen Formel XV
(XV)
" \ ι ** 25
umgesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Pyridin (gegebenenfalls substituiert), Dichlormethan oder 1 , 2-Dichlora" than, durchgeführt werden. Unter Verwendung üblicher Methoden (z.B. .Conenaustauscherharz ) kann das vorstehend gebildete Pyfidiliiumsalz in andere SnIze oder in die freie Säure überführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen A2 ein Wasserstoff atom ist, werden durch Abspaltung der Schutzgruppe aus
-ιοdor ciit.spi ' London Verbindung der allgemeinen Formel. XV erhalten. Das V(V. ι .:>hren ..·\ι Abspaltung de. Schutzgruppe hangt von der ίι.".·/ο L1 icjen ScIm ·; '/gruppe ab. Wenn z.B. die Schutzgrup pe eine t-P'.'oxy irbonyicnuppe i .s t: , verwendet man Trifluores - qjsäure . umiii die Schu ;. ...j r uppe eine Benzy loxycarbonylgrup ;~e ist, hydriert: man katalytisch.
ß-L,ac t ame d>"': ·:ι ",.!gemeinen Formel IV können nach dem in der US-I1S 4 3 37 i'.n noschr' ebenen Verfahren hergestellt werden. Unter Anwendung dor nor. beschriebenen Acylierungsmethocien kann man auch Verbindungen der allgemeinen Formel VI herstel len.
Die Aminosäuren der allgemeinen Formel VIII sind entweder bekannt oder nach üblichen Verfahren leicht erhältlich. Hinweise befinden sich z.B. in J. ürg. ehem., 44, 3967 (1979), J. Org. Chem., 46, 2809 (1981), Z. ehem., 10, 393 (1970), Tetrahedron, 39, 2085 (1983), Liehigs Annalen der Chem., 763, 1 (1972), Synthesis, 216 (19^9), Bull. .Chem. Soc. Japan, 39, 2287 (1966). Diese Verfahrensweisen bestehen u.a. in der Umsetzung (A.ldolkondensation) von geschütztem Glycin (Amino- und Carboxylgruppen sind geschützt) mit dem entsprechenden Keton.
(R1-C-R2) und anschließender Entfernung der Carboxylschutzgruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen A1 eine tert.-Butylgruppe und R^. und R. jeweils ein Wasserstoff atom sind, können durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Forinel XVI ο
(XVI
mit Hydrazin oder Methylhydrazin gewonnen werden. Die Ver-
JiCf Oi 9
bindung der allgemeiner: Formel XVI1 in der A. die tert.-Butylgruppe ist, ist bekannt (vgl. BE-PS 866 422). Nach be- kannten Verfahren kann die tert.-Butylgruppe entfernt und durch eine andere Schutzgruppe, wie die Diphenylmethyl- oder
5 Phenylmethylgruppe, ersetzt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II kann aus einem Keton oder einem Aldehyd der allgemeinen Formel XVII
0 (XVII)
10 R Ii ρ
3 K4
ez'halten werden. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII mit einem (y-Halogenessigsäureester (z.B. Chloressigsäureäthylester) in Gegenwart einer starken Base (z.B. Kaljumtert.-butoxid) und anschließende Hydrolyse des erhalt=nen Glycidsäureesters (s. J. Org. Chem., 26, 3176 (1961)) führt zu einem Salz der entsprechenden Verbindung der allgemeint η
Formel XVIII.
R3-CS-CE-C-OH . (XVIII)
20 -3I
Auf anderem Wege kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII aus einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel
XIX
R0-C=CH-C-OH 25 3 I I
durch Behandlung mit wäßrigem Wasserstoffperoxid in Gegenwart katalytischer Mengen Natriumwolframat erhalten werden; vgl.J. Org. Chem., 50 (1 985 ) ,,'1 979 ) .
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII mit einem Rea gens , wie Acetonoxinr-, Banzaldehydoxim, p~Methoxybenzaldehydoxim oder N-Hydroxycarbamirisäure-tert. -butylester in Gegenwart einer Base (z.B. ein Alkalimetallhydroxid) in einem Losungsmittel (z.B. Wasser, Wasser/Dioxan, Wasser/Dimethylsulfoxid, Wasser/Äthanol, Äthanol, Dimethylformamid oder Di-
M 03 9
-12-
methylsulfoxid) führt zu einar Verbindung der allgemeinen Formel XX
OH
R3 , R4 Ae=N-C-CH-C-OH , (vv\
in der A- eine Isopropyliden-, Benzyliden- oder p-Methoxy~ benzylidengruppe ist oder "Λ_=Ν-" die tert.-Butoxycarbonylaminogruppe darstellt. Wenn A,- eine Isopropyliden-, Benzyliden- oder p-Methoxybenzylidengruppe ist, kann die überführung der Verbindimg der allgemeinen Formel XX in eine Verbindung mit einer anderen Schutzgruppe (in der z.B. A- eine Phthaloyl- oder die Gruppe "A5=N'1 eine tert.-Butoxycarbonylaminogruppe ist) durch Abspalten der Schutzgruppe mit einer Mineralsäure in Gegenwart von Wasser und Ersatz derselben durch eine andere Schutzgruppe erfolgen. Wenn die Gruppe A5 = N- eine tert Butoxycarbonylaminogruppe ist, kann die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX in eine Verbindung mit anderer Schutzgruppe erfolgen durch Abspalten der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure und Anisol und durch Ersatz derselben mit der anderen Schutzgruppe.
Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX (oder einer entsprechenden Verbindung mit einer verschiedenen Schutzgruppe) mit einer Carboxylschutzgruppe A1 führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XXI
OH
C-
Die Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XXII.
R3-C-R4 A^=N-O-C-C-O-An . (XXII)
5 ü l
° Zum Beispiel kann die Dehydratisierung durch Behandlung einer Verbinduncf der allgemeinen Formel XXI mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart von zwei oder mehr Äquivalenten Triätyhlamin erfolgen. Auf anderem Wege führt die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI mit Methansulfonylchlorid .i.n Gegenwart von 1 Äquivalent Triäthylamin, isolierung des entsprechenden Mesylates und anschließender Eliminierungsreaktion durch Behandlung mit einer anorganischen Base (wie Kaliumcarbonat) in einem organischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII. Auf anderem Wege kann die Verbindung XXI in eine Verbindunn der allgemeinen Formel XXII überführt werden mit Hilfe eines Reagens, wie Thionylchlorid/Pyridin, Phosgen/Pyridin oder Diäthylaminoschwefeltriflucrid/Pyridin. Selektive Abspaltung der Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII zur Zielverbindung der allgemeinen Formel II kann nach bewährten Verfahrensweisen bewerkstelligt werden. Auf anderem Wege können bewährte Methoden zur Ablösung von Schutzgruppen verwendet werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen formel VII zu überführen.
Bei den vorstehend beschriebenen Synthesewegen zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II odei III wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, in der R. in trans-Stellung zum Carboxylteil der Verbindung steht, i.n eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in der R. in cis-Stellung zum Carboxyl teil des Moleküls steht.
Nach einem weiteren Syntheseweg wird eine Verbindung der- allgemeinen Formel II oder VII (in der .einer der Reste R^ oder P7. ein Wasserstoffatom und der andere ein C. --Alkylrest ist) aus einer Aminosäure der allgemeinen Formel XXIII
NH2-CH-C-OH (XXIII)
hergestellt. Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII in der entsprechenden Benzyläther kann nach üblichen Methoden erfolgen und führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV.
O
NH2-CH-C-OH UXiVJ
V3 4
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV mit salpetriger Säure in Gegenwart von Bromidionen führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XXV.
Br-CH-C-OH
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XXV kann auf übliche Weise, z.B. mit einer tert.-Butylgruppe, verestert werden zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XXVI.
Br-CH-C-O-C(CH3)3 (XXVI)
Λ3
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI mit N-Hydroxyg5 phthalimid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat in
Dimethylformamid, führt zu einer Verbindung der allgemeinen
IU OSS
Formel XXVII.
N-O-C-C-O-C(CH,).
er c-o-cH,
(XXVII)
Die Entfernung der Benzylschutzgruppe durch Hydrogenolyse und anschließende Dehydratation führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII.
(XXVIlI)
0-C-C-O-C(CH3)
Auf übliche Weise kann die tert.-Butylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII durch eine andere Schutzgruppe ersetzt werden, wie z.B. die Diphenylmethylgruppc, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIX entsteht.
N-O-C-C-O-CH
r A
(XXIX)
Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIX mit Hydrazin oder Methylhydräzin führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A. die Diphenylmethylgruppe ist. Standardisierte Verfahren zur Einführung und Ablösung von Schutzgruppen überführen diese Verbindung in andere Verbindungen der "all-gemeinen Formel II und VII.
Auf anderem Wege kann eine Verbindung der allgemeinen Fqrmel XXVI in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XXX
ϊ ϊ (χχχ
(CH3 J3C-O-C-NK-O-CH-C-O-C(CH3)3
.C-O-C / \
R3 R4
überführt werden durch Behandlung mit N-Hydroxycarbaminsa'ure-tert. -butylester in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid.
Entfernung der Benzylschutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXX durch Hydrogenolyse und anschließende Dehydratation führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXI.
3 Ϊ
(CH313C-O-C-NH-O-C-C-O-C (CH3) 3 (XXXI)
R3 R4
Durch Standardverfahren zur Abspaltung und Einführung von Schutzgruppen wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI in eine Verbindung der allgemeinen Formel II überführt, die gegebenenfalls leicht in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VII überführt werden kann.
Nach der vorstehenden Verfahrensweise führt eine Verbindung mit der sterischen Konfiguration
H 0
= Il (XXXII)
NH2-C C-OH
C-OH snn V
R3 R4
zu einer Verbindung* der? allgemeinen Formel
Il (XXXIII)
NH2-O-C-C-OH
Auf anderem Wege kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIV
HC- C-OH , (XXXIV)
R3 R4
in der ei.ier der Reste R^ und R4 ei-n Wasserstoff atom und der andere ein C. ^-Alkylrest ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII überführt werden mittels Verfahren analog sind denen, die bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI angewandt wurden und in der BE-PS 866 422 beschrieben sind.
Eine Verbindung der der sterischen Konfiguration XXXIV, in der R. in cis-Stellung zur CaiLoxylgruppe steht, wird in eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIII cis-Stellung zur Carboxylgruppe steht.
bindung der allgemeinen Formel XXXIII überführt, in der R. in
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein chirales Zentrum: das Kohlenstoffatom in 3-Stellung des ß-Lactam-Rings, an welchem die Aminogruppe oder der Acylaminosubstituent steht. Die Erfindung zielt auf solche vorstehend beschriebenen ß-L.octame ab, in weichen die Stereochemie am chiralen Zentrum der 3-Stellung des ß-Lactam-Rings dieselbe ist wie beim Kohlenstoffatom in 6-Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline, z.B. Penicillin G.
Die Verbindungen der alicemeinen Formel I enthalten die Gruppe R--C-R.
ο ι, 4
und können, wenn R^ und R. verschieden sind, -C-
als syn- oder anti-Isomere existieren, oder als Gemisch der Isomeren. Alle diese isomeren Formen fallen in den Bereich der Erfindung. * 7
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die Gruppe -C- und
Il
können daher in Form ces syn- oder anti-Isomers N oder als Gemisch der Isomeren existieren. Alle diese isomeren
- 18 -
Im allgemeinen hat das syn-Isomere einer Verbindung von Formel I die größte Aktivität.
Die ß-Lactame der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze sind wirksam gegen gram-positive und gram-negative Mikroorganismen. Sie können zur Bekämpfung bakterieller Infektionen (auch Infektionen c'es tiarntraktes und des respiratorischen Traktes) bei Säugern, z.B. Hunden, Katzen, Kühen, Pferden sowie beim Menschen verwendet werden.
• Ausführungbbeispiele;
Beispiel 1
A) 2- [ (1,3-Dioxo-2H-isoindoT-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäurediphenylmethy!ester
Eine Lösung von 1,75 g (5,7 mMol) 2- [_(1 , 3-Dioxo -2H-isoindol-2Q 2-yl)-oxy]-2-propencarbor.säure-tert.-butylester in 10 ml Methylenchlorid und 10 ir.l Anisol wu.de mit 5 ml Trifluoressigsäi.re versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch im Vakuum,eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Hexan angerührt und ergab 1 ,54 g der freien Säure der Titelverbinduag.
1,54 g (4,8 mMol) 2- [(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure wurde in 25 ml Acetonitril gelöst und eine Lösung von 1,17 g (5,94 mMol) Diphenyldiazomethan in 50 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben. Nach Zugabe von etwa 1,1 Äquivalenten Dipheny.ldiazomethan zeigte die Dünnschichtchromatographie kein nicht umgesetztes Ausgangsmaterial mehr Der Überschuß Diphenyldiazomethan wurde durch Zugabe einer kleinen Menge Essigsäure zersetzt. Die Reaktionslösung wurde auf einen Rückstand eingedampft, dieser in Äthylacetat gele Jt, nacheinander mit 1N Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-
trocknet und eingedampft zu einem Feststoff. Nach Anrühren mit Hexan wurden 1,9 g dei Titelverbindung erhalten.
B) Herstellung von 2-Amino-a-[[ [ [1- (diphenylrnethoxy) -carbonyl] äthenyl]-oxy]-imino]-4-thiazolessigsäure
Eine Lösung von 0,0 g (2 mMol) 2-[(1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl )-oxy[l -2-propencarbonsä'ure -diphenylmethylester in 50 ml Methylenchlorid wurde bei 0° unter Argonatmosphäre mit 100 mg (2 mMol) Uydrazinhydrat in 1 ml absolutem Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde langsam von 0° auf Raumtemperatur erwärmt und dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und die Lösung mit Diäthyläther verdünnt und erneut filtriert, flüchtige Bestandteile wurden dann aus dem Filtrat entfernt und ergaben als Rückstand die 2-Aminooxy-2-propencarbonsäure.
Die erhaltene 2-Aminooxy-2-propencarbonsäure wurde dann in 20
f> ml Äthanol und 4 ml Wasser gelöst und zur Lösung 0,31 g (1,8 mMol) 2-Aminothiazol-4-giyoxylsäure gegeben. Nach 17-stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigte die Dünnschichtchromatographie noch eine unvollständige Umsetzung an. Es wurde eine weitere Menge Äthanoi und Wasser und eine kleine Menge Dimethylformamid zugegeben, um die Reaktionsteilnehmer in Lösuno zu bringen. Nach 72stündigem Rühren zeigte die Dünnschichtchromatographie keine nichtumgesetzte 2-Aminooxy-2-propencarbonsäure an. Beim Eindampfen erhielt man die rohe Titelverbindung, welche an einer HP-20-Säule durch Elution mit einem Acetonitril/Wassergradienten (0 bis 80 %) chromatrographiert wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zur Entfernung des Acetonitrile eingedampft. Beim Filtrieren der entstandenen wäßrigen Aufschlämmung wurde die Titelverbindung als e<n Niederschlag erhalten. Nach dem Trocknen im Vakuum über Macht wurden 167 mg der Titelverbindung erhalten.
Weiterverarbeitung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
C) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(Phenylmethoxy)-D,L-3-hy.iroxyvalinamid
Eine Lösung von 24,84 g .(106,6 inMol ) N- ter t. -Butyloxycarbony.l-D, L-3-hy^roxyvalin und 16,33 g (106,6 mMol) Hydroxybenzotnazol-monohydrat in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -10° abgekühlt und mit 22 g (106,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde
bei 0° unter Stickstoff gerührt. Anschließend wurde während 15 Minuten das Gemisch mit dem aktivierten Euter mit einer Lösung von \ 3,13 g (106,6 mMol) O-Henzylhydroxylamin in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei 0° unter Stickstoff gerührt. Unlösliches wurde abfiltriert und das Filti-at im Vakuum zu einer Schaummasse eingedampft. Der Schaum wurde mit Äthylacetat extrahiert und weiteres unlösliches Material durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde zweimal mit 5%iqer Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedampft, welcher aus 130 ml Isopropyläther umkristallisiert wurde zu 24,7 g der Titelverbindung vom F. 76 bis 78°C.
D) Pyridiniumsalz von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenyl met ho xy)-D. L- 3-(sulfoxy)-valin am id
In einen 500 ml Rundkolben wurden 8,08 ml (0,10 Mol) wasserfreies Pyridin gegeben und unter Stickstoff auf --100C abgekült. 15,6 ml (0,10 Mol) ChlorsulfonsUuretrimethylsilylester wurden unter heftigem magnetischem Rühren tropfenweise zugegeben, darauf wurde das infolge der Ausbildung eines Niederschlags sehr dickflüssige Reaktionsgemisch 1/?. Stunde bei 00C gerührt. Das Chlortrimethylsilan wurde im Vakuum entfernt. Es wurden 15 g des Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplexes erhalten.
16,92 g (50 mMol) N-(tert.-Dutyloxycarbonyl)-N2-(phenyI-methoxy)-D,L-3-hydroxyvalinamid wurden in 200 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 9,87 g (62,5 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-KomplvjX zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff bt>i 550C gerührt. Eine weitere Menge von 790 mg (5 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex wurde zugegeben und das Rühren eine Stunde lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde dreimal mit Acetonitril im Vakuum abgedampft, wobei die rohe Titelvorbindung als schauinförmige Masse erhalten wurde. Die Ausbeute wurde als quantitativ angenommen.
e) ( + ) - 3-· £( ter t. -Butyloxycarbonyl) -aminoj -4 , 4-dimetfcyl-1 -
(phenylmethoxy)-2-azetidinon 15
Der das rohe Pyridiniumsalz (etwa 50 mMol) von N-(t art.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-D,L^3-(sulfoxy)-valinamid enthaltene Kolben wurde in ein Eisbad gestellt und unter heftigem Rühren mit 400 ml Äthylacetat und anschließend u einer Lösung von 42,8 g (0,31 Mol) Kaliumcarbonat in 90 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Phasen getrennt. Die Wasserphase wurde zweimal mit 200 ml Äthyiacetat ex- ΔΌ trahiert und alle organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Öl wurde in 125 ml 40%igem Äthylacetat in Hexan aufgenommen und schnell durch eine Säule (10 cm, 350 ml) mit Mallinkrodt SiIiCAR CC-7 gegeben unter Verwendung von 3 bis 4 Liter 40%igen' Äthyi-
u acetat in Hexan. Das Filtrat wurde im Vakuum zu 12,2 g eines Feststoffs eingedampft. Umkristallisieren aus 50 ml Isopropyläther ergab 7,15 g der Titelverbindung mit F. 1100C.
- 22 - ΜΪΟ33
F) ( + )-3~Q( tert.-Butyloxycarbonyl)-am ino]-1-h yd roxy-4,4-dimethyl-2-azetidinon
8,07 g (25 mMol) ( + )— 3-Qtert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-4,4-dimethyl--1 - ( phenylmethoxy )-2-azetidinon wurde bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur in 40 ml Methanol mit 0,6g 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator 2 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch, wurde durch einen Bausch Celit filtriert und das l'iltrat eingedampft zu 5,78 g der Titelverbindung als Feststoff.
Q ' Tetrabutylammoniumsalz von (+)-3-[(tert.-Butyloxycarbonyl amino] -4 , 4-diinethyl-2-oxo-1 -azetidinylsulf at
Eine Lösung von 12,27 g (0,105 Mol) Chlorsulfonsäure in 210 ml Dichlormethan wurde während 10 Minuten bei -400C unter Argonatmosphäre tropfenweise mit 20,5 g (0,26 Mol) Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten bei O0C und dann 10 Minuten bei 250C gerührt. Eine Aufschlämmung von (+)-3- \_( tert. -Butyloxycarbonyl )-aminoJ -1-hydroxy-4,4-dimethyl-2-azetidinon in 20 ml Dichlormethan wurde zugegeben und das Gemiscn 3 1/2 Stunden bei 25°C gerührt. Die fast homogene Lösung wurde dann mit 250 ml Wasser und 17g (0,05 Mol) Tetrabuvylammoniumhydrogensulfat versetzt. Das Gemisch
wurde ausgiebig geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen in Vakuum führte zu einer Schaummasse, welche weiter gereinigt wurde durch Auflösung in Äthylacetat, Entfernung von Unlöslichem und Eindampfen zu 30 g der Titelverbindung als Schaum-
masse.
H) (-f)-3-Amino-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat
Eine Lösung von 30 g (0,05 Mol) des Tetrabutylammoniumsälzes 35
von ( + )-3-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminoJ-4,4-dimethyl-2~ oxo-1-azetidinylsulfat in 125 ml Dichlormethan und 10 ml
_ 23 -
Anisol wurde während 10 Minuten bei -5°C unter Argonatmosphäre mit 50 ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Nach 2 1/2stündigem Rühren bei -5° bis 00C wurde das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Dichlormethan und dann mit Athylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet zu 9,4 g der Titelverbindung als weiße körnige Masse.- T
I) ( + )-(Z)-2- [[Ij-( 2- Amino- 4- thiazolyl) -2- [[4 , 4-dimethyl-2-oxo-1 - (sulfoxy )-3-azetidinyl3 -amino- -2-oxoäthylidenJ -amino-oxyQ^-propencarbonsäure-diphenylmethylester
Eine Lösung von 167 mg (0,4 mMol) 2~Amino-0i- [[[i - (dipheny." -
methoxy )-carbonylJ -äthenylj -oxyj-imind[] -4-thiazolessigsaure 15
und 56 ul (1,0 Äquivalente) Triäthylamin wurde unter Argon bei -300C mit 107 mg (0,4 mMol) Chlorphosphonsäurediphenylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -300C zur Bildung des Mischanhydrids gerührt. 126 mg (0,6
mMol) (+)-3-Amino-4,4~Dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat 20
wurden bei O0C in Dimethylformamid gelöst und diese Lösung sowie 71 μΐ (0,85 Äquivalente) Triäthylamin gleichzeitig zu der Lösung des Mischanhydrids bei -300C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1/2 Stunde bei -300C gerührt, dann während 1 Stunde langsam auf 00C erwärmt. Das Reaktionsge-26
misch /wurde im Vakuum eingedampft, in Aceton/Wasser aufgenommen und mit 1N Kaliumbicarbonatlösuiig auf pH 6,5 eingestellt. Unter Elution mit 30%igem Aceton in Wasser wurde die Chromatogrpahie an Dowex AG50 (K+)-Form durchgeführt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und
die verbleibende wäßrige Lösung auf eine HP-20-Säule gegeben. Die Säule wurde mit Wasser und dann mit einem Aceton/ Wassergradienten (0 bis 100 %) eluiert. Die geeigneten Fraktio.ien wurden vereinigt und lyophilisiert zur Titelverbindung, welche im nächsten Verfahrensgary verwendet wurde.
j) (+)-(Z)-2-[[[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyl)-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl3-amino3-2-oxoäthyliden]-amino] -oxy]] -2-propencarbonsa'ure
In 'len Kolben,der den ( + )-(Z)-2-[[£i -(2-Amino~4-thiazolyl)-2-[[4,4~di'iiethyl-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoä thylidenj -amino]] -oxy] -2-propencarbonsa'ure-diphenylmethyl· e-.ter enthielt, wurden 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Anisol gegeben. Nach Abkühlen auf -5°C wurden 8 ml Trifluor-10
essigsaure zugegeben und das Reaktionsgemisch. 45 Minuten unter Argon bei -5° bis 00C gerührt. Es wurde Toluol zugegeben und das Keaktionsgemisch zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und Hexan versetzt υ >d die
Schichten getrennt. Die Wasserschicht wurde mit j%iger Kalb
liumbicarbonatlösung auf pH 2,5 eingestellt. Unter Elution mit Wasser und anschließend einem Aceton/ ',Vassergradientensystem wurde die Chromatographie an eine: HP-20-Säule durchgeführt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert zur Titelverbindung als weißer Feststoff.
H-NMR (1:1 D2OZCD3CN): 61.57 (s, 3H); 1.75 (s,
23
3H); 5.09 (s, IH); 5.75 (d, J = 2.3 Hz, IH); 5.S6 (d, J2.3HZ, IH); 7.42 (s, IH).
Herstellung von 2-An\ino-a-|i[ [ [1-(diphenylmethoxy)-carbonyl] äthenyl]-oxy]-imino]-4-thiazolylessigsäure
A) 2-[(1(3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure-diphenylmethylester
39,6 g (0,17 Mol) 2-- [(1, 3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl) -oxy] -2-propencarbonsäure wurde in 800 ml Acetonitril gelöst und während 3 Stunden bei O0C tropfenweise mit 43,4 g (0,224 Mol) Diphenyldiazomethan in 1000 ml Acetonitril versetzt. Die Reaktionslösung wurde zu einem Feststoff eingedampft,
der mit Hexan angerieben wurde. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und durch einen Bausch Kieselgel 60 filtriert. Beim Versetzen mit Hexan wurden 47,7 g der
Titelverbindung erhalten
5
B ) 2-Amino-iY- (_[,[j ~ (diphenylmethoxy ) -carbonyl] -äthenyl] -oxy] -imino]-4-thiazolessigsäure
Eine Lösung von 6,07 g (15,2 rnMol) Z- Q1 , 3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure-diphenylmethylester in 375 ml Methylenchlorid wurde bei 00C untsr Argon mit 0,76 g (15,2 mMol) Hydrazinhydrat in 4 ml absolutem Äthanol versetzt. /Nach 1 Stunde bei 00C wurde dc.s Gemisch bei +100C zur Trockene eingedampft und mit Äthyläther angerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen der Filtrate wurde 2-Aminooxy-2-propencarbonsäure-diphenylmethylester als Rückstand erhalten. Diese Verbindung wurde dann bei 20 0C mit: einer Lösung von 2,61 g (1?,2 mMol) 2-Amino-4-thiazolglyoxylsäure in 50 ml Dimethylformamid und dann mit 5 ml Wasser versatzt. Das Ge-
misch wurde 20 Stunden bei 200C gerührt und dann abgekühlt und mit 250 ml Wasser verdünnt. Beim Rühren der erhaltenen gummiartigen Masse entstand eine körnige Masse, welche filtriert, mit Wasser gewaschen und dann mit Acetonitril azeotrop zur Trockene eingedampft wurde. Die trockene Masse wurde mit 100 ml Acetonitril angerührt, filtriert und schließlich nacheinander mit Acetonitril, Äthyläther und Hexan gewaschen. Lufttrocknung ergab 1,97 g der Titelverbindung.
Weiterverarbeitung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
ZU033
C) Tetrabutylammon.iumsalz von [3S ( Z ί] -2- [[[1 - ( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyl-2-oxo-1~(sulfoxy)-3-azetidinyl] amino] -2-oxoäthyliden] -amino"! ~°^v} -2-propencarbonsäurediphenylmethylester
Eine Lösung von 1,423 g (3,36 mMol) 2-Amino-(^-· [£|j - (diphenylmethoxy ) -carbonyl] -äthenyl]-oxy] -imino] -4-thiazol-essigsäure und 0,404 g (3,88 mMol) Triäthylamin wurde unter Argon bei -300C mit 0,902 g (3,36 mMol) Diphenylchlorphosphonsä'ureester versetzt. Das Reaktionagemisch wurde bei -3O0C 1 Stunde zur Bildung des Mischenhydrids gerührt. 0,706 g (3,36 mMol) ( 3 S ) -3-Aniino-4 , 4-dimethyl-2-oxo-1 -azetidinylsulfat wurde in 4 ml Dimethylformamid bei 00C gelöst und diest Lösung sowie 0,404 g (3,88 mMol) Triäthylamin gleichzeitig bei -300C zur Lösung des Mischanhydrids gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde wahrend 1 Stunde langsam auf 00C angewärmt. Das ReakLionsgemisch wurde mit 0,338 g (3,36 mMol) Triäthylamin versetzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und ergab eine gurn.iiiwartige Ma-SSe1 welche von der Wasserschicht abgetrennt und mit weiterem Wasser gewaschen wurde. Die gummiähnliche Masse wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 1,14 g (3,36 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 30 ml Wasser geschüttelt. Die organische
^° Phase wurde abgetrennt und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einer schaumförmigen Masse eingedampft. Dieser Schaum wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst und mit 120 ml Äthylacetat verdünnt. Die Titelverbindung kristallisierte zu 1,73 g eines weißen Feststoffes, F. 170 bis 172°C.
Ut ο S3
D) [3S(Z)]-2-[[[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyl-?.-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinylJ-amino3-2-oxoäthyliderf|- amino]] -oxy]] -2-propencarbonsäure
° Eine Lösung von 2,17 g (2,54 mMol) des Tetrabutylammoniumsalzes von [3S '. Z )] -2- [[[1 -2-Anino-4- thiazolyl) -2- [[4 , 4-dimethyl-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]] -amino"] -2-oxoäthylidenj-amino--oxyj-2-propencarbonsäure-diphenylester in 24 ml Methylenchlorid und 1 ml Anisol wurde bei -12°C mit 8 ml Trifluoressigsäure versetzt und das Reaktionsgemisch unter Argon 1 Stunde bei -100C gerührt. Das Gemisch wurde tropfenweise mit 60 ml Äthylacetat versetzt und cie erhaltene Aufschlämmung 20 Minuten gerührt, dann filtriert und mit Ä'thylacetat und Hexan gewaschen. Nach Trocknen in der Luft wurde
1^1 der Feststoff mit 50 ml Wasser bei 200C angerührt, wobei innerhalb weniger Minuten gebildet wurden. Nach dem Auskristallisieren wurde die Lösung abfiltriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet zu 0,9 g der Titelverbindung , F. 140 bis 17O0C unter Zersetzung.
Claims (3)
1, Verfahren zur Herstellung von
2-Amino-4-thiazolylglyoxyl· säure-Derivaten der allgemeinen Formel III
--C-Ü-
OH
(III)
R3 R
' gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemei-
nen Formel II
0 Il
H^N-C-C-C-C-A1 * Il
(II)
3 R4
mit 2-Amino-4-thiazolylglyoxylsäure der allgemeinen Formel
S π O O
A2*/
umsetzt, wobei A1 eine Carboxylschutzgruppe, A„ eine Amino· schutzgruppe und R3 und R4 gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C ^-Alkylrest sind.
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