SU1517762A3 - Способ получени моносульфоктама - Google Patents

Способ получени моносульфоктама Download PDF

Info

Publication number
SU1517762A3
SU1517762A3 SU874028791A SU4028791A SU1517762A3 SU 1517762 A3 SU1517762 A3 SU 1517762A3 SU 874028791 A SU874028791 A SU 874028791A SU 4028791 A SU4028791 A SU 4028791A SU 1517762 A3 SU1517762 A3 SU 1517762A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
amino
mmol
solution
mixture
oxo
Prior art date
Application number
SU874028791A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдвард Сандин Джозеф
Original Assignee
Е.Р.Сквибб Энд Санз., Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.Р.Сквибб Энд Санз., Инк (Фирма) filed Critical Е.Р.Сквибб Энд Санз., Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1517762A3 publication Critical patent/SU1517762A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ и, в частности, получени  соединений общей формулы I : N=C(NH2)-S-CH=C - CK=N -O-C (=CH2)- C(O)OH, где K= - C( O)-NH-CH-CR1R2-NY -C = O
Y = -OS(O2)-OH, R1 и R2- низший алкил, или R1+R2 = -(CH2)3-, которые, как антибактериальные средства, могут быть использованы в медицине. Цель изобретени  - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут удалением из карбоксилзащищенного (дифенилметилом, фенилметилом или трет-бутилом) соединени  формулы I указанной эфирной группы. Новые вещества малотоксичны и активны в отношении инфекций мочеполового тракта, распираторных инфекций, т.е. против грамположительных и грамотрицательных бактерий. 1 табл.

Description

1
(21)А0287 П/23-04
(22)05.01.87
(31)816475
(32)06.01.86
(33)US
(46) 23,10.89. Люл. № 39
(71)Е.Р.СквиОб энд Санз, Р1нк. (US)
(72)Джозеф Эдвард Сандин (US)
(53)547.718789.07Г088.8)
(56)Патент США № 4144333, кл. 424-244, опублик. 1979.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОСУЛЬсЬОКТАМА
(57)Изобретение касаетс  гетероциклических веществ и, в частности, получени  соединений общей формулы (I) :
N C(NHj) - S - СН (; - СК N - -О - С(СН7.) - С(0)рн, где К -С(0)- -im-CH-CR Rj- NY - с 0; Y -05(0) - ОН; R, и R - низший ал- кил или R,+ R - (СН,,)-, которые как антибактериальные средства могут быть использованы в медицине. Цель изобретени  - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут удалением из карбоксил- защищенного (дифенилметилим, фенил- метилом или трет-бутилом) соединени  формулы (I) указанной эфирной группы. Новые вещества малотоксичны и активны в отношении инфекций мочеполового тракта, респираторных инфекций, т.е. против грамположительных и гран- отрицательных бактерий. 1 табл.
(О
Изобретение относитс  к снособу получени  новых химических биологически активных соединений, конкретно производных моносульфоктама, про вл ющих антибактериальную активность. Указанное свойство предполагает возможность применени  этих соединений в медицине.
Цель изобретени  - получение новых производных моносульфокт ча, обладающих улучшенной антибактериальной активностью в р ду моноциклических R -лактамовых антибиотиков.
Пример 1. (±)-И-2- 1- -(2-Амино-4-тиазолил)-2- 4,4-диме- ТИ.П-2-ОКСО-1 -(сул1 факси)-3-азетиди- нил амино -2-оксоэтил11деиЗпм1-шо - окси -2-акрилова  кислота.
А. 2- 1,3-Диоксо-2Н-изоиндол-2- -ил)окси -2-акрилова  кислота.
Раствор сложного трет-бутилового эфира 2-{( ,3-диоксо-2Н-изоиндол- -2-ил)окси |-2-акриловой кислоты (1,75 г, 5,7 ммоль) в метиленхлори- ;Де (10 мл) и анизоле (10 мл) обра- ,батьшают трифторуксусной кислотой (5 мл). После перемешивани  в течение ночи при комнатной температуре прибавл ют толуол и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок дважды, использу  гексан, с получением 1,54 г указанного в заголовке соединени ,
В, Сложный дифенилметиловый эфир- -2 ( ,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)ок- си -2-акриловой кислоты,
2- (1 ,3-Диоксо-2Н-изои1ЩОЛ-2-ил) окси1-2-акриловую кислоту (1,54 г, 4,8 ммоль) раствор ют в 25 мп ацето- нитрила и по капл м прибавл ют растСП
to
О4
10
31517762
вор дифенилдиазометана 1,17 г, 5,9А NtMonb/50 мл ацетонитрила). После прибавлени  приблизительно 1,1 г- экв дифенилдиазометана тонкослойна  хроматографи  не показывает никакого исходного материала, который бы оставалс  в смеси. Избыточный дифенил- диазометан расщепл ют прибавлением небольшого количества уксусной кислоты . Реакционный раствор концентрируют до остатка, раствор ют в этил- ацетате, промывают последовательно 1н. раствором бикарбоната натри  и сол ным раствором, сушат в присут- |г ствии безводного сульфата магни  и упаривают до получени  твердого тела. После порошковани  гексаном получают 1,9 г указанного в заголовке соединени .2п
С. 2-Амино-(С- -(дифенилметок- си)карбонил винил окси -имино -4- -тиазолуксусна  кислота.
К раствору сложного дифенилметило- вого эфира 2-( 1 , 3-ДИОКСО-2Н-ИЗОИН- 25 дол-2-ил)окси -2-акриловой кислоты (0,8 г, 2 ммоль) в 50 мл метиленхло- рида под аргоном при О С прибавл ют гидразингидрат (100 мг, 2 ммоль в 1 мл абсолютного этанола). Реакционную смесь медленно нагревают от О С до комнатной температуры в течение 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Белый осадок отфильтровьшают, раствор разбавл ют диэтиловым эфиром и фильтруют вновь. Летучие компоненты затем удал ют из фильтрата с получением 2-аминоокси-2-акриловой кислоты в качестве остатка. 2-Аминоокси-2-ак- риловую кислоту затем раствор ют в этаноле (6 мл) и воде (4 мл), после чего к раствору прибавл ют 2-аминоти азол-4-глиоксиловую кислоту (0,31 г, 1,8 ммоль). После перемешивани  при комнатной температуре в течение 17 ч тонкослойна  хроматографи  показывает , что реакци   вл етс  неполной . Прибавл ют дополнительное количество этанола и воды, а дл  солюбилизации реагентов прибавл ют не- -50
значительное количество диметилформ- амида. После перемешивани  в течение 72 ч тонкослойна  хроматографи  не показывает оставшейс  2-аминоокси- -2-акриловой кислоты. Упаривание при- 55 водит к получению неочищенного соединени , указанного в заголовке, которое хроматографируют на колонке НР20,
30
35
40
45
элю во пр ац вод за ос ни в
-( ам
Nли ги су -1 ди ре пр 13 си фу к ра по Не ют пе то ют су до 13 с го
с$к Ьпо ст аз ( 1 ка ма оч го ва тр по пи
ни 20 9,
0
г п
5 0
55
0
5
0
5
элюируемой градиентом ацетонитрил/ вода (0-80 %). Фракции, содержащие продукт, концентрируют дл  удалени  ацетонитрила. Фильтраци  полученной водной суспензии дает указанное в заголовке соединение в качестве осадка. После сушки в вакууме в течение ночи получают 167 мг указанного в заголовке соединени .
D.Ы-(т-Бутилоксикарбонил)-Н - -(фенилметокси)-В, L-3-оксивалин- амид.
Раствор 24,84 г (106,6 ммоль) Nт-бyтилoкcикapбoнил-D, L-3-оксива- лина и 16,33 г (106,6 ммоль) моногидрата оксибензотиазола в 500 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -10 С и прибавл ют 22 г (106,6 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают под азотом в течение 1 ч при О (. Вслед за этим раствор 13,13 г (106,6 ммоль) 0-бензилгидрок- силамина в 250 мл сухого тетрагийро- фурана прибавл ют в течение 15 мин к активированной смеси сложного эфира , и полученную смесь перемешивают, под азотом в течение 1 ч при О С. Нерастворимый материал отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме до пены. Пену экстрагируют этилацета- том и нерастворимый материал удал ют фильтрацией. Органическую фазу сушат (сульфат натри ) и упаривают до сиропа, который кристаллизуют из 130 мл простого изопропилового эфира с получением 24,7 г указанного в заголовке соединени ; т. пл. 76-78°С.
E.Пиридиниева  соль Н-(т-бутил- с$ксикарбонш1)(фенилметокси)-0, ЬЗ-(сульфоокси)валинамида.
Сухой пиридин (8,08 мл, 0,10 моль) помещают в круглодонную колбу емкостью 500 мл и охлаждают до -10 С под азотом. Триметилсилилхлорсульфонат (15,6 мл, 0,10 моль) прибавл ют по капл м (энергичное перемешивание с магнитной мешалкой), после чего очень густую реакционную смесь (благодар  осаждению продукта) перемешивают в течение 0,5 ч при 0°С. Хлор- триметилсилан удал ют в вакууме, получа  15 г комплексного соединени  пиридин - трехокись серы..
N-(т-бyтилoкcикapбoнил)-N -(фе- нилметокси)-0,Ь-3-оксивалинамид (16,92 г, 50 ммоль) раствор ют в 200 мл сухого пиридина и прибавл ют 9,87 г (62,5 ммоль) комплексного
51
поединени  пиридни - трехокись се- рЫг, Смесь перемешивают при под л:ютог. в течение 2 ч. Прибавл ют другую порцию (790 мг, 5 ммоль) комплекса пиридин - трехокись серы и пе- ремепшвапие продолжают еще 1 ч. Реак циопнук смесь десорбируют в вакууме Е масло. Масло отгон ют 3 раза в вакууме из ацетонитрила с получепием псочишонпого продукта, указапиого и заголоткс, п нпде пеиы 1)Ьгход принимают как количестпеинын.
Г. (i-)-3- (т-бутилоксикарбонил) амипо -4 ,4-диметил-1 - (|})епилметоксм)- -2-азетидипоНо
Колбу, содержащую неочищенную пи- ридиние)-ю соль N-(т-бyтилoкcикnpбo- Hi-ui)-N - (ф ,нилмптокси)-0,Ь-3- (суль- боксм) - гзг;лин, 1мида (приблиз птельип 50 ммоль), noMGitiaioT в панну со льдом и при энергичном перемешивании прибавл ют 400 Л этилапетата, затем раствор 42,8 г (0,3) моль) карбоната кали  в 90 M:I воды. Полученную смесь -чиергичио пспеметивают с обратным ХОЛПДИЛ1-НПКОМ н течение 2 ч под  зо- Т(1М. Реакл1;онную смесь охллж;т,ают до комнатноГу температуры и фазы разде- п  от. Водь.ую фазу пкС грагирутот 2 X 200 мл ,етата и все органические фазы об7:(;дин ют, сушат (с;ульфат натри ) и упаривают в вакууме. Масло берут в 40%-иой смеси зтилацетат/гек сан (125 мл) и быстро фильтру| 1Т че- роз 350 мл подушки (10 см) Mallin- krodt Silic AR CC-7, используй 3 - 4 л 40%-iroii смеси этилацетат/гексан о Фильтрат упаривают в вакууме до твердого остатка (12,2 г). Кристаллизапи из 50 мл И зопропилового эфира дает 7,15 г указанного в заголовке соединени  ; т. пх; „ 110 С.
G. (±)-3-- (т-бутилоксикарбонип( ампно -1 -окси-4,4-диметил-2-азети- динон,
(i)-3 (т-бутилоксикарбонил)ами- ,4-димотш1-1-(фенилметокси)-2- -азетидинон (8,07 г, 25 ммоль) гидрируют при атмосферном давлении и температуре окр 7каю цей среды в 40 мл метанола с 0,5 г- 10 %-ного палладиро- ианного угл  в качестве катализатора Б течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку Целита и фильтрат концентрируют с получением 5,78 г указанного в заголовке соединени  в виде твердого о статка„
77626
Н. Тетрабутиламмониева  соль (±)-3-С(т-бутилоксикарбонил)-амино -4 ,4-диметил-2-оксо-1-азетидипил- сульфата.
Раствор хлоруксусной кислоты (12,27 г, 0,105 моль) в 210 мл ди- хлорметана при -40 С под азо- обрабатывают по капл м 20,5 г
Q (0,26 моль) пиридина в течение
10 мин. Смесь перемешивают 10 мин при О Г, и 10 мин при 25°Г.. Суспечзию (t)-3-(т-бутилоксикарбонил)ампно - -1-окси-4,4-диметил-2-азетидинона в
5 20 мл дихлорметана прибавл ют к смеси , которую затем перемешивают при в течение 3,5 ч. Почти гомогенный раствор обрабатывают затем 250 .л воды и 17 г (0,05 моль) .кислого суль0 фата тетрабутиламмони . Смеет, хорсччс неремешивают и органический слой отдел ют и сушат в присутстнии сутыр.а- та натри . Упаривание в вакууме даст пену, которую очищают растжтре тием i;
5 этилацетате, удал   нераствор1П тые щества, и упаривают до указанного в заголовке соединени  в виде пены, 30 г.
I. ()-3-Лмино-4,4-диметил-2-окQ со-1-азетидинилсульфат.
Раствор тетрабутиламмониевой соли -, (1:)-3-(т-бутилоксикарбо}Шл) пмпно |- -4 ,4-диметил-2-оксо- 1 -азетидин.и;- сульфата (30 г, 0,05 моль) Б 125 мл дихлорметана и 10 мл анизола при -5 С под аргоном обрабатывают 50 мл трифторуксусной кислоты по кайл ,. Р течение 10 мин. После перемешивани  в течение 2,5 ч при температуре от
-5 до О С смесь разбавл ют 50 мл этилацетата и фильтруют. Твердое тело промывают дихлорметаном и затем этилацетатом и сушат в с получением 9,4 г указанного в заголовке соединени  в виде белого зернистого твердого остатка.
J. Дифенилметиловый сложный эфир (i)- (7.)-2- 1 - (2-амино-4-тиазолил)- -2- 4 ,4-диметил-2-оксо- 1 - (сульфок- си)-3-азетидинил1-амино1 -2-оксоэтиГ -ами
лиден амино -окси -2-акриловой кислоты .
к раствору 2-амино-с1б- (дифе- нилметокси)карбонил винш -окси ими- но -4-тиаэолуксусной кислоты (167 г, 0,4 ммоль) и триэтиламина (56 мкл, 1,0 г-экв .) под аргоном при -30° С прибавл ют дифенилхлорфосфат (107 мг.
0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -ЗО С в течение 1 ч с образованием смешанного ангидрида. (4)-3-Амино-А,Д-димeтил-2-oкco-l- -aзeтидинилcyльфaт (126мг, 0,6 ммоль) раствор ют в диметилформамиде при О С, этот раствор и триэтиламин (71 мкл, 0,85 г-экв.) одновременно прибавл ют к раствору смешанного ангидрида при -30 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при -30°С и затем медленно нагревают до О С за 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, сохран   в смеси ацетон/вода, и регулируют до рН 6,5 посредством 1 и. раствора бикарбоната кали . Затем смесь пропускают через колонку Dowex AG50 (К), элюируемую 30 %-ной смесью ацетон/ вода. Подход щие фракции объедин ют и концентрируют, а остаточный водный раствор подвергают воздействию колонки НР20. Колонку элюируют водой и затем градиентом ацетон/вода (0-100 %). Подход щие фракции объедин ют и лио- филизуют с получением указанного в заголовке соединени , которое полностью используют в следуюшей стадии.
К. (ч-)- (Z)-2- 1 - (2-Амино-4-тиа- золил)-2- 4 ,4-диметил-2-оксо-1 - -(cyльфoкcи)-3-aзeтидинилJ aMHHoj-2- оксоэтилиден -амино окси -2-акрило- ва  кислота.
В колбу, содержащую сложный ди- фенилметиловый эфир (+)-(Z) -(2-амино-4-тиазолил),4-диме- ТИЛ-2-ОКСО-1-(сульфокси)-З-азетиди- нил амино -2-oкcoэтилидeн aминoJoк- си -2-акриловой кислоты, прибавл ют метиленхлорид (10 мл) и анизол (10 мл). После охлаждени  до-5 С прибавл ют трифторуксусную кислоту (8 мл) и реакционную смесь переметиО
вают при температуре от -5 до О С под аргоном в течение 45 мин. Прибавл ют толуол и реакционную смесь упаривают до остатка. Прибавл ют к нему воду и гексан и слои раздел ют. Водный слой регулируют до рН 2,5 10%-ны раствором бикарбоната кали . Используют колонку НР20, элюируемую вначал водой, затем градиентом ацетон/вода. Соответствующие фракции объедин ют и лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединени  в виде белого твердого остатка.
(1:1) Dj.O/ CD,CN,: J : 1,57 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 5,09 (с, 1Н),
0
5
0
5
0
5
0
5
5
5,75 (д, I 2,3 Гц, 1Н), 5,86 (д, I 2,3 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н).
Пример 2. 3S(Z) -(2-Амино-4-тиазолил)-2- (4,4-диме- тил-2-оксо-1-(сульфокси)-3-азетиди- нилЗамино -2-оксоэтилиден -амино 1- -окси -2-акрилова  кислота.
А. 2- (1,3-Диоксо-2Н-изоиндол- -2-ил)-окси -2-акрилова  кислота.
Раствор сложного т-бутилового эфира-2- f(l,3-диоксо-2Н-изоиндол- -2-ил)окси -2-акриловой кислоты (49,9 г, 0,173 моль) в метиленхлори- де (300 мл) и анизоле (150 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (300 мл). После перемешивани  в течение ночи при комнатной температуре прибавл ют 800 мл сухого толуола и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток дважды порошкуют гексаном с получением 39,6 г указанного в заголовке соединени „
Во Сложный дифенилметиловый эфир 2- ( 1 ,3-ДИОКСО-2Н-ИЗОИНДОЛ-2-ИЛ) ок- си -2-акриловой кислоты.
2-(1,3-Диоксо-2Н-изоиндол-2-ил) окси -2-акриловую кислоту (39,6 г, 0,17 моль) раствор ют в 800 мл ацето- нитрила и при О С в течение 3 ч по капл м прибавл ют раствор дифенил- диазометана (43,4 г, 0,224 моль/ 1000 мл ацетонитрила). Реакционный раствор упаривают до твердого остатка , который растирают в порошок гексаном . Полученное твердое вещество раствор ют в дихлорметане и фильтруют через подушку силикагел  (Kiesel-, gel 60). Прибавление гексана приводит к получению 47,7 г указанного в заголовке соединени .
С. 2-Aминo-oi-LLLL(дифeиилмeтoк- си)карбонил винил оксй -имино -4- -тиазолуксусна  кислота.
К раствору сложного дифенилмети- лового эфира-2- |(1,3-диоксо-2Н-изо- индол-2-ил)окси -2-акриловой кислоты (6,07 г, 15,2 ммоль) в 375 мл метиленхлорида под аргоном при О С прибавл ют гидразингидрат (0,76 г, 15,2 ммоль) в 4 МП абсолютного этанола . После перемешивани  в течение 1 ч при 0°С смесь упаривают до сухости при и порошкуют этиловым эфиром. Фильтраци  и концентраци  фильтратов приводит к получению сложного дифенилметилового эфира 2-амино- окси-2-акриловой кислоты в качестве остатка. Это соединение обраблтывают при 20°С раствором 2-ами- и.о-4-тиазолглиоксиловой кислоты (2,61 г, 15,2 ммоль) в диметилформ- амиде (50 мл) с последующей обработкой 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 20 ч и затем охлаждают и разбавл ют 250 м воды. Перемешивание полученной камед дает зернистое твердое вещество, которое фильтруют, промьгеают водой и затем подвергают азеотропии ацето- нитрилом до сухости. Сухое твердое вещество суспендируют 100 мл ацето- нитрила, фильтруют и наконец промывают последовательно ацетонитрилом, этиловым эфиром и гексаном. Сушка на BO3j:yxe позвол ет получить 1,97 г указанного в заголовке соединени .
D.«..-Мс-тилбензиламинова  соль
N- (т-j% тилоксикарбонил)-,-3-оксива- лн ла.
Раг гпор N-т-бутилоксикарбонил- -В,Ь-3 о ссивалина (7,02 г, 30 ммоль) п 250 мл этилового эфира обрабатываю 3,63 г (30 ммоль) S-(-)-« -метилбен- зиламипа. Через 8 ч полученное твер- до1 пещпство фильтруют„ При перекрис талпизации из ацетонитрила дают 5,ВО г указанного п заголовке соединени ; т. пл. 1А6 - , - -,j° (С 2,0, метанол).
E.N-(т-бутилоксикарбонил)-Ь-З- -оксивги1ии.
Смесь 204,6 г (0,577 моль) тилбензиламиновой соли Ы-(т-бутил- оксикароонил)-Ь-3-оксивалина, этил- .нетата (3л) раствора 100 г бисульфата кали  и 150 г хлористого натри  в 1 л воды встр хивают, слои раздел ют и органическую фазу промывают водой и сушат в присутствии сульфата магни . Концентраци  органического раствора и порошкование с помощью 800 мл гексана привод т к получению 136 г указанного в заголгвке соединени ; т. пл. 120 - 121°C,oi,.p - + 7,81°.
F.К-(т-бутилоксикарбонил)-Н - -(фенилметокси)-Ь-З-оксивалинамидо
Следу  методике примера 1 (часть I), но замеща  Ы-(т-бутилоксикарбо- нил)-В,Ь-3-оксивалин N-(т-бутилокси- карбонил)-Ь-3-окоивалином, получают указанное в заголовке соединение.
G.(3S)-3-(т-бутилоксикарбонил) амино -4,4-диметил-1-(фенилметокси)- -2-азетидинон.
Раствор 2-метилпиридина (296 мл, 3,0 моль) в метилизобутилкетоне (2700 мл) под аргоном при -78 с об- с рабатывают по капл м хлорсульфоно- вой кислотой (80 мл, 1,2 моль) в течение 30 мин. После завершени  прибавлени  температуру смеси довод т до 25 С в течение 30 мин и поддержи- Q вают на этом уровне еще 30 мин. К этой суспензии прибавл ют Ы-(т-бу- тилоксикарбонил)-Ы -(фенилметокси)- -L-3-оксивалинамид (338,4 г, 1,0 моль) и перемешивание продолжают 2ч. К 5 этой смеси прибавл ют метилизобутил- кетон (800 мл), , 4 (1222 г, 4,0 моль) и воду (2700 мл) и смесь нагревают до 70°С, При нагревании к смеси прибавл ют по кап- 0 л м в течение 15 мин. 2н„ раствор гидроокиси кали  (1000 мл, 2 моль) и смесь нагревают еще 55 мин. Слои раздел ют и водную фазу экстрагируют 500 мл метилизобутилкетона. Объеди- 5 ненные органические слои охлаждают до 0°С, промывают 3 л холодного 20 %-ного раствора бисульфата кали , 1 л лед ной воды, а также раствором 50 г бикарбоната натри  и 100 г хло- 0 ристого натри  в 1 л воды. Органический слой сушат в присутствии сульфата натри  и концентрируют в вакууме . Остаток кристаллизуют из 1,75 л изопропилового эфира с получением 161 г указанного в заголовке соединени ; т. пл. 121 - 122 С, СобЗ- -f 21,06° (С 2,55, ,,).
Н. (35)-3-(т-бутилоксикарбонш1) аминоЗ-1-окси-4,4-диметил-2-азети- 0 динон.
Раствор 14,77 г (0,0461 моль) (ЗЯ)-3-(т-бутилоксикарбонил)-ами- но -4,4-диметил-1-(фенилметокси)- -2-азетидинона в 15 мл этанола и 5 85 мл этилацетата гидрируют в присутствии 0,75 г 5 %-ного палладиро- ванного угл  в качестве катализатора в течение 1,5 ч при давлении 1 атм. Реакционную смесь фильтруют и кон- Q центрируют с получением белого твердого вещества. Перекристаллизаци  из этилацетата позвол ет получить 8,82 г указанного в заголовке соединени ; т. пло 148 - 149°С, «ill, + 31 (, этилацетат).
1. Тетрабутиламмониева  соль (38)-3-(т-бутилоксикарбонил)ами- но -4,4-диметил-2-оксо-1 -азетидинил- сульфата.
Следу  методике примера 1, но замеща  (±)-3- (т-бутилоксикарбонил) амино -1-окси-А,Д-димeт ш-2-aзeтиди- нoн соединением (3S)-3-(т-бутилокси карбонил)амино -1-окси-А,4-диметил- -2-азетидинон, получают указанное в заголовке соединение в виде пены„
J. (35)-3-Амино-А,4 диметил-2-ок- со-1-азетидинилсульфат„ .
Следу  методике примера 1 (часть I), но замеща  тетрабутилам- мониевую соль ()-3-(т-бутилокси- карбонил)амино -4,4-диметил-2-оксо- -1-азети,Цинилсульфата тетрабутилам- мониевой солью (35)-3-(т-бутилокси- карбонил)амино -4,4-диметил-2-оксо- -1-азетидинилсульфата, получают указанное в заголовке соединение„Перекристаллизаци  малой пробы из смеси этанол/вода приводит к получению указанного в заголовке соединени  в ви- .де кристаллического твердого вещества; т, пл. 140 - 142 С (d),W.p 74,8° (С 1, Н,()).
К. Тетрабутиламмониева  соль сложного дифенилметилового эфира 38 (ZД 1 - (2-амино-4-тиазолил)-2- Lt ,4-диметил-2-оксо-1 (сульфокси)- -3-азетидинил амино -2-оксоэтилиден амино -окси -2-акрило ой кислоты.
К раствору 2-амино-о - С 1-(ди- фенилметокси)карбонил винил -окси аминоЗ-4-тиазолуксусной кислоты (1,423 г, 3,36 ммоль) и триэтиламина (0,404 г, 3,88 ммоль) под аргоном при - 30°С прибавл ют дифенилхлор- фосфат (0,902 г, 3,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -30 С в течение 1 ч с образованием смешан- ноге ангидрида (35)-2-амино-4,4-ди- метил-22-оксо-1-азетидинилсульфат (0,706 г, 3,36 ммоль), раствор ют в 4 мл диметилформамида при и этот раствор и триэтиламин (0,404 г, 3,88 ммоль) одновременно прибавл ют к раствору смешанного ангидрида при - 30°С „ Реакционную смесь медленно нагревают до О С за 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают триэтиламином (0,338 г, 3,36 ммоль) и затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают водой с получением камеди, которую отдел ют от водного сло  и промьшают дополнительным количеством воды. Камедь раствор ют в 100 мл метиленхлорида и встр хивают с раствором кислого сульфата тетрабутилам- мони  (1,1 г, 3,36 ммоль) в 30 мл
0 5
о
, д 5
0
5
воды„ Органическую фазу отдел ют и промывают трижды водой, сушат в присутствии сульфата натри  и упарива- . ют до пены. Эту пену раствор ют в 30 мл метиленхлорида и разбавл ют до 120 мл этилацетатом. Указанное в заголовке соединение кристаллизуют с получением 1,73 г белого твердого вещества; т. пл. 170 - 172 С.
L. ЗЯ((2-Амино-4-тиа- золил),4-диметил-2-оксо-1 - -(cyльфoкcи)-3-aзeтидинидJaминoJ-2- -оксоэтилиден амино -окси -2-акри- лова  кислота
Раствор тетрабутиламмониевой соли сложного дифенилметилового эфира 35(7.)(2-амино-4-тиазолил - -2-(4 ,4-диметил-2-оксо-1 -(сульфок- си)-3-азетидинил амино1-2-оксоэтили- денЗамино -оксиЗ-2-акриловой кислоты (2,17 г, 2,54 ммоль) в метиленхло- риде (24 мл) и анизоле (1 мл) при - 12°С обрабатьшают трифторуксусной кислотой (8 мл) и реакционную смесь перемешивают при - под аргоном в течение 1 ч. Смесь обрабатьшают по капл м 60 мл этипацетата и оставшуюс  суспензию перемешивают в течение 20 мин и затем фильтруют и промывают этилацетатом и гексаном. После сушки на воздухе твердое вещество суспендируют в 50 мл воды при 20°С. Кристаллы образуютс  в течение нескольких минут После кристаллизации раствор фильтруют и твердое вещество промьтают водой и сушат в вакууме с получением 0,9 г указанного в заголовке соединени ; т. пл. 140 - 170 С, разложение
Пример 3. (±)-(Z)-rCCl-(2- -Амино-4-тиазолил)-2-оксо-2- 2-ок- со-1-(сульфокси)-1-азаспиро(3.3) гепт-3-ил амино этилиден амино ок- си||-2-акрилова  кислота.
А. Сложньй бензиловый эфир N- -(т-бутилоксикарбонил)(1-оксицик- ,лобутил)глицина.
Раствор диизопропиламина (9,7 мл, 70 ммоль) в 150 мл сухого тетрагидро- фурана при - 40 С под аргоном обрабатывают 39 мл (64,5 ммоль) 1,71 н. раствора н-бyтилfIити  в гексане, и бледно-желтый раствор перемешивают при -40°С в течение 20 мин. Раствор охлаждают до -78 С, после чего в него вливают по капл м в течение 5 мин раствор 7,95 г (30 ммоль) сложного бензилового эфира К-(т-бутоксикарбонил )глицина в 30 мл сухого тетра- гидрофурана, что приводит к получению темно-желтого раствора и через 20 мин - к незначительному помутнению . Через 0,5 ч прибавл ют раствор 2,42 г (2,0 мл, 34,5 ммоль) циклобу- танона в 30 мл тетрагидрофурана. Полученную желтую мутную смесь перемешивают , при -78°С в течение 15 мин, затем помещают в ванну с лед ной водой () на 2 ч. При внутренней температуре - (1 ч) раствор становитс  светлым, а при температуре - 15°С становитс  темно-пурпурным . Его перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч, затем обрабатывают 3,96 г (66 ммоль) лед ной уксусной кислоты в 15 мл тетрагидрофурана с обпазова- нием мутной, светло-желтой смесио Эту смесь выливают в 500 мл холодной воды и дважды экстрагируют этиладе- татом. Экстракты промывают 2 %-ным раствором бисульфата кали , 5 %-ным раствором бикарбоната натри  и сол ным раствором, высушивают (сульфат натри ) и упаривают до в зкого масла . Хроматографи  на 800 мл L PS-1 в смеси гексан/этилацетат (2: ) и соединение фракции продукта (Rj 0,29) приводит к получению 7,8 г продукта в виде масла.
B.N-(т-Бутоксикарбонил)-о.-(1 -ок- сициклобутил)глицин.
Сложный бензиловый эфир N-(T-Cy- токсикарбонил)(1-оксициклобутил) глицина (7,8 г, 23,3 ммоль) гидрируют при 1 атм в присутствии паллади- рованного угл  в качестве катализатора в 150 мл абсолютного этанола в течение 4 ч при 25°С. Катализатор фильтруют и растворитель упаривают в вакууме. Прибавл ют бензол и смесь упаривают дважды с получением 5,0 г продукта в виде жесткой пены
C.N-(Бензипокси)(т-бутокси- карбонил) (1 -оксициклобутил) глицин амид.
N- (т-бутоксикарбонил) (1 -оксициклобутил ) глицин (5,0 г, 20,4 ммоль) раствор ют в 150 мл сухого тетрагидрофурана под аргоном. Гидрат оксибен зотриазола (3,12 г, 20,4 ммоль) прибавл ют к раствору, который затем охлаждают до 0°С и обрабатывают 4,20 г (20,4 ммоль) дициклогексил- карбодиимида. Через 1,75 ч при О С прибавл ют раствор 0-бензилгидроксил амина в 15 мл тетрагидрофурана и
смесь перемешивают при О - 25 С в течение 17 ч. Смесь тетрагидрофурана затем охлаждают до - 10 С за 20 мин и полученные твердые тела фильтруют и промывают сухим тетрагидрофураном. Фильтрат упаривают и остаток, вз тый в этилацетате, промывают быстро 2 %-ным бисульфатом кали , сол ным
Q раствором, 5 %-ным бикарбонатом натри  и сол ным раствором, затем сушат (сульфат натри ) и упаривают до пены. Порошкование изопропиловым эфиром приводит к получению 4,69 г продукта
5 в виде белого твердого вещества; т. пл. 95 - 97 с.
D.1- (Бензилокси)-З- |(т-бутилок- сикарбонил)аминoj-2-оксо-1-азаспи- ро(3.3)гептан.
0 Ы-(Бензилокси)-К -(т-бутоксикар- бонил).- (2-оксициклобутил)-глицин- амид (3,50 г, 10 ммоль) в 200 мл сухого тетрагидрофурана при под аргоном обрабатывают 2,4 мл (15 ммоль)
5 диэтилазодикарбоксилата, затем раствором трифенилфосфина (5,2 г, 20 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана в течение 10 мин и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Остаетс 
Q смесь желтого цвета, так что прибавл ют дополнительное количество (0,52 г, 2 ммоль) трифенилфосфина. Через 15 мин упаривание в вакууме позвол ет получить масло. Порошкование 100 мл смеси гексан/этилацетат (2:1) дает белое твердое тело, которое фильтруют. Хроматографи  фильтрата на 800 мл LPS-1 приводит к получению фракций продукта (R 0,8 в смеси гексан/этилацетат, 1:1) загр зненного плотной примесью, которую удал ют путем порошковани  изопропи:; ловым эфиром, с получением продукта в виде белого твердого вещества
,. (1,07 г), т. пл. 156 - 157 С.
E.Мононатриева  соль 3-(т-бу- токсикарбонил)амино |-2-оксо-1-(суль- фокси)- -азаспиро(3.3)гептана.
1-(Бензилокси)-3-(т-бутоксикарбо- нил)амино -2-оксо-1-азаспиро(3. 3)гептан (1,07 г, 3,22 ммоль) гидрируют при 1 атм в 30 мл абсолютного этанола в присутствии 0,4 г 10 %-ного пал0
0
л диевого угл  F качестве катализатора в течение 3 ч при 25 С. Катализатор фильтруют и растворитель удал ют в вакууме при 10 С с получением твердого остатка. Этот твердый остаток , вз тый в 19 мл сухого пиридийа.
15
обрабатывают 1,44 г (9 ммоль) комплексного соединени  пиридин-трех- окись серы при 25°С под аргоном. Через 4 ч летучие компоненты удал ют в вакууме, остаток обрабатывают водой и рН регулируют от 5,40 до 6,45 раэ бавленнь1М раствором бикарбоната натри . Пропускание через колонку 40 мл Dowex АС50 (К ) в воде элюирует про- в пределах 300 мл, Лиофилизаци  приводит к получению белого твердого вещества, которое хроматографируют на колонке НР--20 вначале в воде, затем градиентным увеличением ацетона (20 %). Фракции продукта лиофилизи- руют с получени м 0,75 г продутста в шлп бслп;-;; гпттгп и:р .
F. З-Лмиио-2-OKCo-l(сульфокси) азаспиро(3,3)гептан.
Г 1ононатрир;1у1 ) со :ь 3- (т-бутокси- к;1 рбонил) амиткГ -2 - оксо-1 - (сульфок- си)-1-лзаспиро(3.3)гептана (0,3 г, 0,87 п-юль) суспендируют в 2,5 мл су хс го дихлорметипа и 1,0 мл анизола - 0°С под аргоном, а затем обра бат.гопюг Д.О мл трифторуксусной кислоты . Через 0,5 ч образуетс  твердое вещест}ю. Через 1,5 ч прибавл ют 4 м сухого толуола и смесь упаривают в вакууме с получением твердого вещества - 3-л;(п.ю--3-оксо-1 - (сульфокси)- -1-лзаспиро(3.3)геШ ана, которое растирают в пороиютч дважды гексаном и
п гО
сушат в натгууме при z3 С в течение
1 ч.
G. Тетрабутиламмониева  солт сложного дифенилметилового эфира (1)- -(Z) (амино-4-тиазолил)-2-ок- со-2- 2-оксо-1- (сульфок си)- -аза- спиро (3. 3) гeнт-3-илJ aминoJ этшчиден амино oKciiJ-2-акриловой кислоты.
Следу  методике npnj iepa 2 (часть К), но замеща  (35)-3-амино- -4,4 диметил-2-оксо-1-азетидинил- сульфат соединением З-амино-2-оксо- -1 -(сульфокси)- 1-азаспиро(3.3)гептан , получают указанное в заголовке соединение.
Н. (±)-(Z) -(2-Амино-4-тиазо- лил)-2 оксо-2- 2-оксо-1-(сульфок- си)- -аз спиро(3.3)гепт-3-шЛамино этилиден aминo -oкcиJ-2-акрилова  кислота,
Следу  методике примера 2 (часть I), но замета  тетрабутилам- мониевуто coj;), гложног(5 дифенилмети- лового эфира 3S(X)(2-ами- но-4-тназолил) ,4-диметил 2-ок
1776216
со- 1 - (сульфокси)-3-азеТ1щинил71аминр - -2-оксоэтилиден амино окси -2-акри- ЛОБОЙ кислоты соединением тетрабу- тиламмониевой соли сложного дифенил- метилового эфира (i:)-(Z) 1-(2- -амино-4-тиазолил)-2-оксо-2- П2-оксо- -1 -(сульфокси)-1-азаспиро(3.3)гепт- -З-ил -амино этилиден амино окси - Q -2-акриловор1 кислоты, а также хрома- тографиру  осадок от растворени  этиладетатом на колонке НР-20 (смола) вместо нерекристаллизации из воды,
0
5 . л
5
0
5
юлS чaют указанное в заголовке соединение; т. пл. 170-200°С, разложение .
Соединени  насто щего изобретени  про вл ют активность против грампо- ложительньгх и грамотрицательных организмов и могут использоватьсп в качестве средства борьбы с бактериальными инфекци ми (включающими инфекции мочеполового тракта и респираторные инфекщти) в млеконитаюш,их видах, как, например, одомашненные жипотныс (собаки, котки, коровы, лошади и тому подобное) и люди.
Дл  борьбы с бактериальньми ин- фекпи ми в млекопитающих предлагаемые соединени  могут вводитьс  в млекопитающее в количестве от 1,4 до 350 мг/кг/день, предпочтительно от 14 до 100 мг/кг/день„ Все пути введени , которые использовались в нроишом дл  достгшки пенициллинов и дефалоспоринов к месту заражени , также рассматриваютс  дл  использовани  с и-лактамами изобретени . Такие способы введени  включают пе- роральное, внутривенное, внутримышечное и в виде суппозиториев с
Соединение насто щего изобретени  (обозначено SQ 31299) при испытании на антибактериальную активность сравнивали с тигемонамом формулы
СН-,
OSO,
где при R - тигемонам,
при R -с - СООН - соединение SO 31299.
Кроме того, в таблице, где представлены результаты испытаний новых соединений на антибактериальную активность , приведены сравнительные данные соединени  по изобретению с известными антибиотиками: амоксилин- клавулановой кислоты (обозначенной амокс клав), цефаклором, цефиксимом, нерфлоксалином, офлоксалином и три- метоприм-сульфаметоксазолом (в таблице - SXT при соответственном отношении 1:19 по весу).
Минимальную ингибирующую концент- рацию (МИК) в микрограммах на 1 мл определ ли разбавлением агаром„ Антибиотики получены и разбавлены в среде агара двукратным разбавлением. Бактериальные инокулюмы затем разме- щены на поверхности агара при помощи мультикапельного инокул тора, подающего известный объем (Denley Instr. or Mast SystemLtD). Чашки инкубированы при 37 С в течение 18 - 24 ч в соответствующей атмосфере
В качестве агарной среды использовали (Yeast- Beet) агар гов жей закваски (Difco).
н
g
Nгде H И Rj - низший алкил или R
и R, вз тые вместе - группа ()з,
где R, к R;ji. имеют указанные значе- 50фенилметил, фенилмени ,тил или трет-бутил,
А, - карбоксилзащитна удал ют карбоксилзащитную группу, группа, така  как диБактериальные инокулюмы получали разбавлением полученного накану- Hje вечерон культурального бульона (Autibiotic Assay Broth :), ВВо) или замороженных запасов до определенных титров. Штаммы микроорганизмов испытывались в I lO CF4 на п тно, МИК дл  амокс-клав (отношение амоксилин: :клавуланова  кислота 1:2 по весу) определ лись как концентрации амок- - силина. Соответственно, дл  тримето- прим-сульфаметоксазола (SXT, 1:19 по весу триметоприм:сульфаметсксазол) МИК определ лись как концентрации сульфаметоксазола.
SQ 31299 также вводилось животным дл  определени  острой токсичности .
При испытуемых концентраци х соединени  по изобретению не про вл ли признаков токсичности и их можно отнести к категории малотоксичных соединений .

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  моносульфоктама общей формулы
    к,
    Лн
    . о 0-C-CCoH
    -/Н,
    сн,
    о
    сн
    I
    ;С-N-OSOjH
    отличающийс  тем, что из соединени  общей формулы
    SC,-коллекци ; квалификаци  организмов осуществле)а в соответствии с коллекцией E.P.Sguibb and Lous Sguibb Prinecton, NY, США.
SU874028791A 1986-01-06 1987-01-05 Способ получени моносульфоктама SU1517762A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/816,475 US4684722A (en) 1986-01-06 1986-01-06 Monosulfactams

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1517762A3 true SU1517762A3 (ru) 1989-10-23

Family

ID=25220721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874028791A SU1517762A3 (ru) 1986-01-06 1987-01-05 Способ получени моносульфоктама

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4684722A (ru)
EP (1) EP0229012B1 (ru)
JP (1) JPS62158278A (ru)
KR (1) KR900002244B1 (ru)
AT (1) ATE64393T1 (ru)
AU (3) AU602133B2 (ru)
CA (1) CA1308107C (ru)
DD (3) DD256700A5 (ru)
DE (1) DE3770644D1 (ru)
DK (1) DK3087A (ru)
ES (1) ES2038127T3 (ru)
FI (1) FI870030A (ru)
GR (1) GR3002312T3 (ru)
HU (2) HU198700B (ru)
IL (1) IL81153A (ru)
NO (1) NO166860C (ru)
NZ (1) NZ218682A (ru)
PH (1) PH23052A (ru)
SU (1) SU1517762A3 (ru)
YU (2) YU227886A (ru)
ZA (1) ZA8771B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6452767A (en) * 1986-03-19 1989-02-28 Banyu Pharma Co Ltd 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetic acid derivative and production thereof
JPS6393796A (ja) * 1986-10-09 1988-04-25 Shin Etsu Chem Co Ltd ペプチド合成の脱保護基用薬剤
US5143913A (en) * 1988-04-04 1992-09-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate
JPH07165740A (ja) * 1994-11-07 1995-06-27 Banyu Pharmaceut Co Ltd ２−（２−アミノチアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−ビニルオキシイミノ）酢酸及びその製法
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
CA2242877A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US9120796B2 (en) 2013-10-02 2015-09-01 Cubist Pharmaceuticals, Inc. B-lactamase inhibitor picoline salt
JP7184646B2 (ja) 2015-12-15 2022-12-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー ビアリールモノバクタム化合物および細菌感染治療のためのそれの使用方法
KR102408800B1 (ko) 2016-03-07 2022-06-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 비시클릭 아릴 모노박탐 화합물 및 박테리아 감염의 치료를 위한 그의 사용 방법
US10002721B1 (en) * 2017-02-27 2018-06-19 Carling Technologies, Inc. Multiple contact circuit breaker
MA50629A (fr) 2017-10-02 2021-03-31 Merck Sharp & Dohme Composés monobactames de chromane pour le traitement d'infections bactériennes
CN113754651B (zh) * 2020-06-02 2023-04-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU526540B2 (en) * 1976-04-12 1983-01-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oximes of substituted phenyl, thiazolyl - glyoxylic acids
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1602725A (en) * 1977-04-27 1981-11-18 Glaxo Operations Ltd 7-(a-oxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4533660A (en) * 1980-10-31 1985-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids
JPS58113174A (ja) * 1981-12-26 1983-07-05 Toyama Chem Co Ltd 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS58206589A (ja) * 1982-05-26 1983-12-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−アゼチジノン誘導体
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
HU189290B (en) * 1982-05-31 1986-06-30 Banyu Pharmaceutical Co Ltd,Jp Process for preparing new 2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, further pharmaceutical compositions containing such derivatives as active substances
EP0096296B1 (de) * 1982-06-03 1987-07-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
EP0096297B1 (de) * 1982-06-03 1988-06-15 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten
US4704457A (en) * 1982-06-21 1987-11-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
DE3342929A1 (de) * 1983-11-26 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ZA8771B (en) 1987-08-26
NO870031D0 (no) 1987-01-05
HUT48876A (en) 1989-07-28
HU198926B (en) 1989-12-28
KR900002244B1 (ko) 1990-04-07
AU617059B2 (en) 1991-11-14
DE3770644D1 (de) 1991-07-18
PH23052A (en) 1989-03-10
AU602133B2 (en) 1990-10-04
FI870030A (fi) 1987-07-07
HUT44540A (en) 1988-03-28
IL81153A0 (en) 1987-08-31
AU6680886A (en) 1987-07-09
KR870007164A (ko) 1987-08-17
EP0229012B1 (en) 1991-06-12
ES2038127T3 (es) 1993-07-16
DD267039A5 (de) 1989-04-19
DD267035A5 (de) 1989-04-19
NO870031L (no) 1987-07-07
DD256700A5 (de) 1988-05-18
HU198700B (en) 1989-11-28
IL81153A (en) 1991-06-10
DK3087A (da) 1987-07-07
FI870030A0 (fi) 1987-01-05
JPS62158278A (ja) 1987-07-14
NO166860B (no) 1991-06-03
EP0229012A1 (en) 1987-07-15
US4684722A (en) 1987-08-04
GR3002312T3 (en) 1992-12-30
AU5885190A (en) 1990-10-25
AU5885090A (en) 1990-11-15
NZ218682A (en) 1990-05-28
CA1308107C (en) 1992-09-29
NO166860C (no) 1991-09-11
YU127887A (en) 1988-04-30
DK3087D0 (da) 1987-01-05
YU227886A (en) 1988-02-29
ATE64393T1 (de) 1991-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1138023A3 (ru) Способ получени тризамещенных производных имидазола
SU1517762A3 (ru) Способ получени моносульфоктама
CA1155444A (en) Malonamidooxadethiacephem compounds
DE3148021A1 (de) 1-sulfo-2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung
HU198044B (en) Process for production of 2-oxo-1-/(substituated sulphonil)-/amin/-carbonil)-asetidines and medical preparatives containing these substances
DE2529941A1 (de) Azetidinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
SU1480763A3 (ru) Способ получени производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров
CS243499B2 (en) Method of new beta-lactams production
EP0018001A2 (de) Chromophore Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung, Zubereitungen, die diese enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen
IE43845B1 (en) 4-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-ene derivatives
CH669384A5 (ru)
US4166816A (en) Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates
Balsamo et al. Synthesis and antimicrobial properties of substituted. beta.-aminoxypropionyl penicillins and cephalosporins
FI85022C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar /3s(z)/-2-///1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2 -dimetyl-4-oxo-1-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/ /oxi/aettiksyra.
US4103086A (en) 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives
DE2333256A1 (de) Halogenpenam- und halogencephamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3035259A1 (de) Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3586591T2 (de) Antibiotisch wirkende isoxazolderivate, ihre herstellung und verwendung.
KR870000528B1 (ko) 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법
YOSHIDA et al. STUDIES ON MONOCYCLIC β-LACTAM ANTIBIOTICS II. SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 3-ACYLAMINO-2-AZETIDINONE-1-OXYSULFONIC ACIDS
EP0132395B1 (en) Improvements in or relating to the preparation of azetidinone sulfinic acids from cephalosporin sulfones
CH618161A5 (en) Process for the preparation of azetidinone derivatives
EP0066373B1 (en) Beta-lactam derivatives, a process for their preparation and compositions containing them
Branch et al. Direct incorporation of a 6α (7α)-formamido group into penicillin and cephalosporin sulphides and sulphoxides
DE2655717A1 (de) Thiadiazolylderivate von 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel