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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-e-lactam-l-sulfonsäu- ren und ihren Salzen, unter denen sich wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung gegen gramnegative und grampositive Keime befinden. Die Erfindung beruht auf dem Befund, dass der ss-Lactamring durch eine Sulfonsäuregruppe oder deren Salz am Ringstickstoffatom biologisch aktiviert werden kann.
Die erfindungsgemäss herstellbaren ss-Lactame haben die allgemeine Formel
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worin R, ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist oder die Gruppe Ri-NH-eine geschützte Aminogruppe bedeutet, oder die Gruppe Ri-NH-in Form einer Azidogruppe vorliegt ; R2 ein Wasserstoffatom oder einen C.-C-Alkoxyrest bedeutet ; einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom dar-
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Wasserstoffatom oder ein Kation bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Lactam der allgemeinen Formel
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worin R" R, R und R wie oben definiert sind, sulfoniert, in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls eine Aminoschutzgruppe oder eine Acylgruppe in 3-Stellung abspaltet oder eine Azidogruppe in 3-Stellung zur Aminogruppe reduziert, gegebenenfalls einen so erhaltenen Aminosubstituenten in 3-Stellung acyliert und gegebenenfalls eine erhaltene Sulfonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst somit auch die Herstellung von ss-Lactamen mit einer Sulfonsäuregruppe in der Säureform oder Salzform (einschliesslich innerer Salze) in der 1-Stellung sowie einer Amino- oder Azidogruppe in der 3-Stellung. Die bevorzugten Verbindungen dieses Typs haben die allgemeine Formel
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Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden 3-Acylaminoverbindungen.
Als Alkyl- und Alkoxyreste kommen unverzweigte und verzweigte Reste in Frage. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Als Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste kommen Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Der Ausdruck "Alkenylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste. Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Der Ausdruck substituierte Phenylgruppe bedeutet eine durch bis zu drei Halogenatome oder Amino-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, niederer Alkyl-
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oder niederer Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe.
Der Ausdruck "geschützte Carboxylgruppe" bedeutet eine Carboxylgruppe, die durch eine übliche Esterschutzgruppe verestert worden ist. Die Gruppen sind an sich bekannt ; vgl. z. B.
US-PS Nr. 4, 144, 333. Die bevorzugten Carboxylschutzgruppen sind die Benzyl-, Benzhydryl- und tert. Butylgruppe.
Der Ausdruck "Acylrest" umfasst sämtliche Reste die sich von einer organischen Säure, d. h. einer Carbonsäure, durch Abspaltung der Hydroxylgruppe ableiten. Bestimmte Acylgruppen sind bevorzugt, doch soll dies hier keine Einschränkung der Erfindung bedeuten. Beispiele für Acylgruppen sind solche Reste, wie sie bisher zur Acylierung von ss-Lactam-Antibiotika, einschliesslich 6-Aminopenicillansäure und deren Derivaten sowie 7-Aminocephalosporansäure und deren Derivaten, verwendet werden ; vgl. z. B. Cephalosporins and Penicillins, herausgegeben von H. Flynn Academic Press (1972), DE-OS 2716677, BE-PS Nr. 867994, US-PS Nr. 4, 152, 432, Nr. 3, 971, 778, und Nr. 4, 172, 199 sowie GB-PS Nr. 1, 348, 894.
Auf den Inhalt dieser Druckschriften, soweit er verschiedene Acylreste beschreibt, wird hier ausdrücklich Bezug genommen. Die nachstehend listenmässig angegebenen Acylreste dienen lediglich zur weiteren Erläuterung des Ausdrucks Acylrest.
Beispiele für Acylreste sind somit (a) Aliphatische Acylreste der allgemeinen Formel
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in der R 5 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Cyclohexa- dienylrest bedeutet oder ein Alkyl- oder Alkenylrest ist, der durch eines oder mehrere
Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogrup- pen substituiert ist ;
(b) durch aromatische Reste substituierte Acylgruppen der allgemeinen Formel
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oder
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in der n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, die Reste R, R, und Ra jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen,
C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyreste oder Aminomethylgruppen bedeuten und R g eine
Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine geschützte
Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine Sulfogruppe (Sulfonsäuregruppe) in der
Salzform, eine Sulfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino-oder [ (Alkylthio)-thioxomethyl]- - thiogruppe bedeutet.
Bevorzugte, durch aromatische Reste substituierte Acylreste haben die Formel
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wobei Rg vorzugsweise eine Carboxylgruppe in der Salzform oder eine Sulfonsäuregruppe in der Salzform ist, und
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wobei Rg vorzugsweise eine Carboxylgruppe in der Salzform oder eine Sulfonsäuregruppe in der Salzform ist ;
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(c) durch heteroaromatische Reste substituierte Acylgruppen der allgemeinen Formel
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oder
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in der n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, R 9 die vorstehende Bedeutung hat und Ri, einen unsubstituierten oder substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem, zwei, drei oder vier, vorzugsweise einem oder zwei Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen oder Schwefelatomen ist.
Spezielle Beispiele für heterocyclische Reste sind die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Morpholinyl-, Pyrimidinyl- und Tetrazolylgruppe. Spezielle Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C, -C, -Alkyl- und C, -C, -Alkoxyreste.
Bevorzugte, durch heteroaromatische Reste substituierte Acylgruppen sind die Gruppen
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meinen Formel
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in der Rn einen aromatischen Rest darstellt, einschliesslich carbocyclischer aromatischer Reste, beispielsweise Reste der allgemeinen Formel
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und heteroaromatischer Reste, wie sie, und R'2 einen Alkylrest oder einen durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituierten
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Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel, in der R. z eine Äthyl-, Phenylme- thylenamino-oder 2-Furylmethylenaminogruppe darstellt ;
(e) substituierte Oxyimino-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel
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in der RI, die vorstehende Bedeutung hat und Ris ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Arylaminocarbonylrest der allgemeinen Formel
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in der Hu die vorstehende Bedeutung hat, oder einen durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder aromatische Reste, wie sie durch den Rest RI definiert worden sind, substituierten Alkylrest, eine Carboxylgruppe oder deren Salz, eine Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphe-
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Bevorzugte substituierte Oxyiminoarylacetylgruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind Verbindungen, in denen R" eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe bedeutet. Ebenfalls sind Verbindungen bevorzugt, in denen R 13 eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxyisopropylgruppe bedeutet ; (f) (Acylamino)-arylacetylgruppe der allgemeinen Formel
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in der Rn die vorstehende Bedeutung hat und R, 4 eine Gruppe der allgemeinen Formel
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oder eine Amino-, Alkylamino-, (Cyanoalkyl)-amino-, Amido-, Alkylamido- oder (Cyano- alkyl)-amidogruppe oder die Gruppe
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bedeutet.
Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind Gruppen, in denen R, eine Amino-oder Amidogruppe darstellt. RI, ist vorzugsweise eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe ; (g) { [ (3-substituierte-2-0xo-l-imidazolidinyl)-carbonyl]-amino}-arylacetylgruppen der allge- meinen Formel
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in der R die vorstehende Bedeutung hat und R'5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylsulfonylrest, eine Arylmethylenaminogruppe der allgemeinen Formel -N=CH-R1, in der RI, die vorstehende Bedeutung hat, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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in der R'6 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Halogenalkylrest ist, oder ein aromatischer Rest,
wie er durch den Rest R 11 definiert worden ist, ein Alkyl- oder ein durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituierter Alkylrest.
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[ (3-substituierte-2-0xo-l-imidazolidinyl)-carbonyl]--amino}-arylacetylgruppenmethylenamino-oder 2-Furylmethylenaminogruppe.
Der Ausdruck "Kation" bedeutet hier jedes positiv geladene Atom oder jede positiv geladene
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Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, doch sind auch andere Salze brauchbar zur Reinigung der Verbindungen der Erfindung oder als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze. Der kationische Teil der Sulfonsäuresalze kann sich von organischen oder anorganischen Basen ableiten. Beispiele für den kationischen Teil sind das Ammoniumion, substituierte Ammoniumsalzen, z. B. Alkylammoniumionen, beispielsweise das Tetra-n-butylammoniumion, nachstehend kurz als Tetrabutylammoniumionen bezeichnet, Alkalimetallkationen, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumionen, Erdalkalimetallkationen, wie Calcium- und Magnesiumionen, das Pyridinium-, Dicyclohexylammonium-, Hydrabaminium-, Benzathinium- und N-Methyl-D-glucaminiumion.
M * kann auch ein Wasserstoffatom bedeuten.
Einige der neuen Verbindungen können aus wasserhaltigen Lösungsmitteln zur Kristallisation gebracht oder umkristallisiert werden. In diesen Fällen können die Produkte als Hydrate anfallen.
Die Erfindung umfasst die stöchiometrischen Hydrate sowie Verbindungen, die unterschiedliche Mengen an Wasser enthalten, die beispielsweise durch Gefriertrocknen erhalten werden.
ss-Lactame mit einer Sulfonsäuregruppe in der 1-Stellung und einer Amino- oder Acylaminogruppe in der 3-Stellung enthalten mindestens ein chirales Zentrum, nämlich das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung, an das die Amino- oder Acylaminogruppe gebunden ist. Die Erfindung betrifft die Herstellung der ss-Lactame, deren Stereochemie am chiralen Zentrum in der 3-Stellung des ss-Lactamringes die gleiche ist wie die Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der 6-Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline, wie Penicillin G, und die Konfiguration am Kohlenstoffatom in der 7-Stellung der natürlich vorkommenden Cephamycine, wie Cephamycin C.
Im Hinblick auf die bevorzugten ss -Lactame der allgemeinen Formeln (I) und (la) wurden die Strukturformeln derart gezeichnet, dass die Stereochemie am chiralen Zentrum in der 3-Stellung ersichtlich ist. Nach den derzeitigen Regeln der Nomenklatur werden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia), in denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit der S-Konfiguration und diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia), in denen der Rest R2 einen Alkoxyrest bedeutet, mit der R-Konfiguration bezeichnet.
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von racemischen Gemischen, die die vorstehend beschriebenen ss-Lactame enthalten.
ss-Lactame mit einem Sulfonsäurerest in der 1-Stellung des ss-Lactamringes und einer Aminogruppe oder einer Acylaminogruppe in der 3-Stellung des ss-Lactamringes zeigen Aktivität gegen die verschiedensten gramnegativen und grampositiven Keime. Die Sulfonsäuregruppe ist für die Aktivität der neuen Verbindungen von entscheidender Bedeutung.
Die neuen Verbindungen können zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, einschliesslich Infektionen der Gallenwege und der Atemwege eingesetzt werden, und zwar oral oder parenteral, beispielsweise intravenös oder intramuskulär oder in Form von Suppositorien.
Die neuen ss-Lactame werden durch Einführung einer Sulfonsäuregruppe (einer Sulfogruppe -SO3-) an das Stickstoffatom in der 1-Stellung des ss-Lactamringes hergestellt. Diese Sulfonierung lässt sich leicht durch Behandlung mit einem Schwefeltrioxydkomplex oder mit einem äquivalenten Sulfonierungsmittel, beispielsweise einem Chlorsulfonat, erreichen.
Die üblichsten Schwefeltrioxydkomplexe für Sulfonierungsreaktionen sind die Komplexe mit Pyridin, Lutidin, Picolin und Dimethylformamid. An Stelle eines vorgebildeten Komplexes kann der Komplex auch in situ gebildet werden, beispielsweise durch Verwendung eines Chlorsulfonyltri-
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methylsilylesters und Pyridin als Reagentien. Alternativ kann die Sulfonierung auch über ein Zwischenprodukt bewirkt werden, beispielsweise dadurch, dass man zunächst das Lactam-Stickstoffatom silyliert und anschliessend die erhaltene silylierte Verbindung einer Silyl-Austauschreaktion mit Trimethylsilylchlorsulfonat oder einem ähnlichen Reagenz unterwirft. Beispiele für Silylierungsmittel sind Monosilyltrifluoracetamid, Trimethylsilylchlorid/Triäthylamin und Bis-trimethylsilyltri- fluoracetamid.
Im allgemeinen wird die Sulfonierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Pyridin, oder eines Gemisches von organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise eines Gemisches aus einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt.
Das zunächst bei der Sulfonierung gebildete Produkt ist ein Salz des sulfonierten ss-Lactams.
Bei Verwendung von Pyridin-Schwefeltrioxyd fällt als Produkt zunächst das Pyridiniumsalz der ss-Lactam-1-sulfonsäure an. M (D bedeutet also das Pyridiniumion. Das Produkt hat die Teilstruktur
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Diese Salze oder Komplexe können nach üblichen Methoden in Salze anderer Sulfonsäuren überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Ionenaustauscherharzen, Kristallisation oder Ionenpaarextraktion. Diese Methoden eignen sich auch zur Reinigung der Produkte. Besonders geeignet ist die Umwandlung des Pyridiniumsalzes in das Kaliumsalz mittels Kaliumphosphat
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Die Sulfonierung zur Einführung der Sulfonsäuregruppe an das Lactam-Stickstoffatom kann auf verschiedenen Herstellungsstufen erfolgen.
Die Verfahren werden nachstehend erläutert. Die Sulfonierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels der vorstehend beschriebenen Art und gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt. Sofern in der eingesetzten Verbindung eine Aminogruppe vorliegt, wird diese vorzugsweise geschützt. Unter Verwendung eines beispielsweise durch eine Benzyloxycarbonylgruppe geschützten 3-Amino-ss-lactams der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (II) wird die Sulfonierungsreaktion nach folgendem Reaktionsschema durchgeführt :
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oder Phenylacetylgruppe. Ferner kann die Aminogruppe durch eine Triphenylmethylgruppe blockiert sein, schliesslich kann die Aminogruppe in Form einer Azidogruppe vorliegen, die auf einer späteren Stufe zur Aminogruppe reduziert wird.
Nach Abspaltung der Schutzgruppe oder der Umwandlung der Azidogruppe in die Aminogruppe lässt sich das Molekül in üblicher Weise acylieren. Die Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann beispielsweise mittels einer Carbonsäure (Ri-OH) oder dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid erfolgen. Wenn der Rest R2 einen Alkoxyrest darstellt, wird die Acylierung vorzugsweise mit einem
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Säurechlorid oder Säurebromid durchgeführt. Die Acylierung mit einer Carbonsäure verläuft glatt in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und einer Verbindung, die in situ einen aktiven Ester bildet, wie N-Hydroxybenzotriazol.
Wenn der Acylrest R, eine reaktionsfähige funktionelle Gruppe enthält, beispielsweise eine Amino- oder Carboxylgruppe, kann es erforderlich sein, diese Gruppen zunächst zu schützen, sodann die Acylierung durchzuführen und schliesslich die Schutzgruppen aus dem erhaltenen Produkt abzuspalten. Alternativ kann die Sulfonierung auch bereits mit dem 3-Acylamino-ss-lactam der allgemeinen Formel (IV) nach folgendem Reaktionsschema durchgeführt werden :
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werden, dass dieser Rest entweder nach der Sulfonierung oder vor der Sulfonierung eingeführt wird. Das acylierte Stickstoffatom in der 3-Stellung wird chloriert und anschliessend wird die erhaltene Verbindung mit einem niederen Alkoxyd umgesetzt. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert :
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Auf diese Weise werden die freien 3-Amino-ss-lactam-l-sulfonsäuren bzw. ihre Salze erhalten.
Der ss-Lactamring kann durch eine Cyclisierungsreaktion gebildet werden.
Die eingesetzten ss-Lactame (Azetidinone), in denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, können aus Aminosäuren der allgemeinen Formel
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hergestellt werden. Zunächst wird die Aminogruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt,' beispielsweise einer tert. Butoxycarbonylgruppe (nachstehend kurz als Boc bezeichnet. Sodann wird die Carboxylgruppe der geschützten Aminosäure mit einem Aminsalz der allgemeinen Formel Y-O-NHCl (XIII), in der Y einen Alkyl- oder Benzylrest bedeutet, in Gegenwart eines Carbodiimids zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umgesetzt.
Sodann wird die Hydroxylgruppe durch Behandlung mit üblichen Reagenzien, wie Methansulfonylchlorid (Methansulfonyl wird nachstehend kurz als Ms bezeichnet) in eine Leaving-Gruppe (V) verwandelt. Andere Leaving-Gruppen sind die Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe oder das Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Die vollständig geschützte Verbindung der allgemeinen Formel
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wird durch Behandlung mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, cyclisiert. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, und unter Rückfluss, durchgeführt.
Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
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erhalten.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) kann auch ohne vorherige Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Leaving-Gruppe durchgeführt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) mit Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthyläther liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI).
Die Abspaltung der Schutzgruppe aus der 1-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) kann durch Reduktion mit Natrium erfolgen, wenn der Rest Y einen Alkylrest darstellt.
Es wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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erhalten.
Wenn der Rest Y eine Benzylgruppe darstellt, wird bei der katalytischen Hydrierung beispielsweise mit Palladium-auf-Kohlenstoff, zunächst die entsprechende N-Hydroxyverbindung erhalten, die nach Behandlung mit Titantrichlorid das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XVII) liefert.
Die Cyclisierungsreaktion des vorstehend beschriebenen Typs hat eine Inversion der stereo-
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chemischen Konfiguration der Reste R3 und R zur Folge.
Wie vorstehend bereits erwähnt, lässt sich das ss-Lactam (Azetidinon) auch zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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sulfonieren.
Die Abspaltung einer Schutzgruppe, R, (z. B. einer Boc-Gruppe) aus dem sulfonierten ss-Lactam der allgemeinen Formel (I) durch katalytische Hydrierung liefert Verbindungen der allgemeinen Formel
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Diese Verbindungen können in das entsprechende Zwitterion der allgemeinen Formel
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übergeführt werden. Dies kann durch Behandlung mit einer Säure, wie Ameisensäure, erreicht werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren 3-Azido-2-azetidinone können folgendermassen hergestellt werden :
Zunächst wird ein Olefin der allgemeinen Formel
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mit einem Halogensulfonylisocyanat, vorzugsweise Chlorsulfonylisocyanat, der allgemeinen Formel 0=C=N-S02 -halogen (XXVII I) zu einem Azetidinon der allgemeinen Formel
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umgesetzt. Die reduktive Hydrolyse dieser Verbindung liefert ein N-unsubstituiertes ss-Lactam der allgemeinen Formel
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Vorzugsweise wird zunächst das Lactam-Stickstoffatom mit einem Silylrest, wie einer tert. Bu- tyldimethylsilyl-oder tert. Butyldiphenylsilylgruppe geschützt. Sodann wird das Anion in der 3-Stellung des Lactams mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamin, bei niedrigen Temperaturen ausgebildet. Hierauf wird das Anion mit Toluolsulfonylazid umgesetzt. Das erhaltene Zwischenprodukt wird mit Trimethylsilylchlorid versetzt. Durch anschliessende saure Hydrolyse oder Fluorid-Solvolyse der N-Schutzgruppe werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXI) erhalten.
Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXI) auch folgendermassen hergestellt werden :
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Formel (XXXI) erhalten.
Die 3-Acylamino-2-azetidinone können folgendermassen erhalten werden :
Zunächst wird ein 3-Azido-2-azetidinon der allgemeinen Formel (XXXI) zum entsprechenden 3-Amino-2-azetidinon reduziert. Sodann wird diese Verbindung acyliert.
Wenn der Rest R2 einen niederen Alkoxyrest bedeutet, kann das Produkt - wie vorstehend bereits erwähnt - aus der entsprechenden Verbindung hergestellt werden, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet. Durch Chlorierung des Amid-Stickstoffatoms wird das entsprechende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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erhalten. Reagenzien und Verfahren zur N-Chlorierung von Amiden sind bekannt. Typische Beispiele für diese Reagenzien sind tert. Butylhypochlorit, Natriumhypochlorit und Chlor. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, oder in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, wie Wasser und Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumborat-decahydrat, erfolgen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen durchgeführt.
Die Umsetzung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (XXXI) mit einem Alkoxylierungsmittel, beispielsweise einem Alkalimetallalkoholat, liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R2 einen Alkoxyrest darstellt, in Kombination mit seinem Enantiomeren. Diese Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden.
Ein Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R2 einen Alkoxyrest bedeutet, wird folgendermassen durchgeführt :
Zunächst wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IV), in der die Gruppe R, NH eine Carbamatgruppe ist, z. B. der Rest R, eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, alkoxyliert. Sodann wird in die 1-Stellung der erhaltenen Verbindung eine Sulfonsäuregruppe eingeführt.
Die Chlorierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) nach den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Chlorierung der entsprechenden nichtalkoxylierten Verbindungen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXII) liefert ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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Sodann wird auf die vorstehend für die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXII) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) beschriebene Weise alkoxyliert und anschliessend wird das Produkt mit einem Reduktionsmittel, wie Trimethylphosphit, behandelt.
Auf diese Weise lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXIII) in Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XXXIV) in kombination mit ihren Enantiomeren überführen :
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Die vorstehend beschriebenen Verfahren liefern Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R2 einen Alkoxyrest darstellt, als racemisches Gemisch. Gegebenenfalls kann das Enantiomere
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B.organischen Amin oder durch Ionenpaar-Chromatographie unter Verwendung eines optisch aktiven Kations.
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nitril und 70 ml Wasser wird mit 17, 8 g Triäthylamin versetzt und unter Rühren auf 60 C erhitzt.
Bei dieser Temperatur wird eine klare Lösung erhalten. Es werden 21, 0 g Di-tert. butylpyrocarbo- nat zugegeben, und das Gemisch wird weitere 90 min bei 60 C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt. Die wässerige Lösung wird mit 3 n Salzsäure auf einen PH-Wert von 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das restliche kristalline Material wird mit Petroläther filtriert. Es werden 20, 4 g
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Eine Suspension von 20, 2 g a- (tert. Butoxycarbonylamino)-ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-threo-propi- onsäure und 7, 6 g 0-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 350 ml Wasser und 175 ml tert.
Butanol wird mit Kaliumcarbonat auf einen PH-Wert von 4, 0 eingestellt. Danach werden 16, 4 g 1-Äthyl-3- - (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimid zugegeben, und das Gemisch wird 90 min gerührt. Der PH-Wert wird bei 4 gehalten. Hierauf wird das tert. Butanol unter vermindertem Druck abdestilliert und die verbleibende wässerige Lösung mit Kochsalz gesättigt und zweimal mit jeweils 100 rnl Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird abfiltriert und mit Benzoläther gewaschen. Es werden 18, 6 g der Titelverbindung vom Fp. 125 bis 127 C erhalten.
C) a- (tertfButoxycarbonylamino)-ss-cyclohexyl-ss- (methansulfonyloxy)-N-methoxy-threo-propionamid
18, 3 g der in (B) erhaltenen Verbindung werden unter Rühren in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird unter Rühren auf 0 C abgekühlt und tropfenweise mit 9, 3 g Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei 0 C werden weitere 3, 3 g Methansulfonylchlorid versetzt und das Gemisch wird noch eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird die Lösung in 300 ml Eiswasser gegossen, und es werden 200 ml Äthylacetat zugegeben. Der PH-Wert wird mit
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verdünnter Schwefelsäure auf 3 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der feste Rückstand wird mit Petrol- äther digeriert und abfiltriert. Ausbeute 19, 0 g der Titelverbindung vom Fp. 150 bis 152 C.
D) (3S-trans) -3- (tert. Butoxycarbony lamino) -4-cyclohexy 1-I-methoxy -2-azetidinon
18, 7 g der in (C) erhaltenen Verbindung werden in 500 ml wasserfreiem Aceton gelöst, mit 9, 8 g Kaliumcarbonat versetzt und 5 h unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Unlösliche anorganische Substanzen werden ab filtriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 30 ml Äthylacetat aufgenommen und mit Petroläther versetzt. Dabei fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Ausbeute 12, 9 g vom Fp. 110 bis 112 C.
E) (3S-trans)-3- (tert. Butoxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-2-azetidinon
1 g der in (D) erhaltenen Verbindung werden unter Rühren in 50 ml flüssiges Ammoniak eingetragen. Sodann werden innerhalb 5 min in 5 bis 6 Anteilen insgesamt 0, 154 g Natrium eingetragen. Danach werden nochmals 0, 025 g Natrium zugegeben, und das Gemisch wird weitere 5 min gerührt. Anschliessend werden 0, 89 g Ammoniumchlorid eingetragen, und das Ammoniak wird verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit warmem Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand mit Petroläther digeriert und filtriert. Es werden 0, 5 g der Titelverbindung vom Fp. 130 bis 132 C erhalten.
F) (3S-trans)-3-4tert. Butoxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure,
Pyridinsalz
5, 3 g der in (E) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Methylenchlorid und 80 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zusatz von 60 mMol Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex wird die Lösung 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 11, 3 g der Titelverbindung als Öl erhalten.
G) (3S-trans)-3- (tert. Butoxycarbonylamino)-4-cyelohexyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure- -Tetrabutylammoniumsalz
11, 3 g der in (F) erhaltenen Verbindung werden in 250 ml Wasser gelöst. Sodann werden unter Rühren 9, 0 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat eingetragen, und der PH-Wert wird mit 1 n Kalilauge auf 6, 5 eingestellt. Die wässerige Lösung wird zweimal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es hinterbleiben 8 g der Titelverbindung vom Fp. 135 bis 138 C.
H) (3S-trans)-3-Amino-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure
Ein Gemisch von 3, 8 g der in (G) erhaltenen Verbindung in 20 ml Ameisensäure wird 3 h gerührt. Danach werden 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Die entstandene Fällung wird ab-
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00, 25 g (3S-trans)-3-Amino-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure werden unter Rühren in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 0, 12 g Triäthylamin gelöst. Danach werden 0, 2 g (Z)-2-Amino-a- (methoxyimino)-4-thiazolylessigsäure, 0, 16 g Hydroxybenzotriazol und 0, 42 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Das Gemisch wird 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in 10 ml Aceton gelöst und mit 0, 41 g Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach Zusatz von 50 ml Diäthyläther fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Das Produkt wird an HP-20 chromatographiert. Zum Eluieren wird ein 9 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet. Nach dem Gefriertrocknen werden 0, 36 g der Titelverbindung vom Fp. 200 bis 205 C erhalten.
Beispiel 3 : {3S- [3a (Z), 4ss]}-3- [ { (2-Amino-4-thiazolyl)- [ (l-carboxy-l-methyläthoxy)-imino]-
EMI15.2
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unter Rühren gelöst. Danach werden 0, 12 g Hydroxybenzotriazol, 0, 30 g (Z)-2-Amino-a- [ (l-diphe- nylmethoxycarbonyl-l-methyläthoxy)-imino]-4-thiazolylessigsäure und 0, 33 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben, und das Gemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 5 ml Aceton gelöst, mit 0, 3 g Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt und in 100 ml Diäthyl- äther eingerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert. Es werden 0, 61 g der Titelverbindung erhalten.
B) {3S- [ 3 a (Z), 4 ss]} -3- [ { (2-Amino-4-thiazolyl)- [ (l-carboxy-l-methyläthoxy)-imino]-acetyU- -amino amino ]-4-cyclohexy 1-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure-Dikaliumsalz
Eine Suspension von 0, 61 g der in (A) erhaltenen Verbindung in 6 ml Anisol wird auf-15 C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Temperatur wird 1 h bei-15 C gehalten und danach auf-30 C vermindert. Sodann werden 100 ml wasserfreier Diäthyläther in solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur-10 C nicht übersteigt. Die ausgefällte Verbindung wird abfiltriert und an HP-20 chromatographiert. Zum Eluieren wird ein 9 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet.
Nach dem Gefriertrocknen werden 0, 3 g
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umsalz
0, 1 g (3S-trans)-3-Amino-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure (vgl. Beispiel 1) werden in einem Gemisch aus 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 0, 05 g Triäthylamin unter Rühren gelöst. Danach werden 0, 14 g {[{[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl}-carbonyl]= - amino} -phenylessigsäure, 0, 06 g Hydroxybenzotriazol und 0, 17 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben, und die Lösung wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Aceton aufgenommen. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 0, 15 g Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt und mit 50 ml Diäthyläther verdünnt.
Die entstandene Fällung wird abfiltriert und an HP-20 chromatographisch gereinigt. Zum Eluieren wird ein 9 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet. Das Eluat wird eingedampft und gefriergetrocknet. Es werden 0, 14 g der Titelverbindung vom Fp. 195 bis 200 C (Zers.) erhalten.
EMI16.2
: {3S-[ 3a (R*), 4 ss]} -4-Cyclohexyl-3- {[ 3- (4-äthyl-2, 3-dioxo-l-piperazinyl) -1, 3-dioxo-0, 1 g (3S-trans)-3-Amino-4-cyclohexyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure werden in 30 ml Dimethyl- formamid und 0, 5 g Triäthylamin unter Rühren gelöst. Sodann werden 0, 14 g (R)-a- { [ (4- -Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino}-phenylessigsäure, 0,06 g Hydroxybenzotriazol und 0, 17 g Dicyclohexylcarbodiimid eingetragen, und das Gemisch wird etwa 16 h bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in 10 ml Aceton gelöst. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat mit 0, 15 g Kaliumperfluorbutansulfonat verrührt und mit 50 ml Diäthyläther verdünnt.
Die entstandene Fällung wird abfiltriert und an HP-20 chromatographiert. Zum Eluieren wird ein 9 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet. Das Eluat wird eingedampft und gefriergetrocknet.
Es werden 0, 15 g der Titelverbindung vom Fp. 175 bis 180 C erhalten.
Beispiel 6 : ()- (trans)-3-Amino-2-oxo-4-phenyl-1-azetidinsulfonsäure
A) ( (trans)-2-0xo-4-phenyl-l-azetidin-tert. butyldiphenylsilan
Eine Lösung von 20, 56 g tert. Butylchlordiphenylsilan in 45 ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas auf 0 C abgekühlt und mit 10, 4 ml Triäthylamin und sodann mit ()-2-Oxo-4- -phenyl-l-azetidin versetzt. Nach mehrstündigem Stehen bei 0 C wird das erhaltene Gemisch nochmals mit 1 ml Triäthylamin sowie 2, 11 g tert. Butylchlordiphenylsilan versetzt und 65 h bei 5 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit jeweils 125 ml eines 3 : 1-Gemisches aus Diäthyläther und Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt, dreimal mit jeweils 50 ml einer Phosphatpufferlösung vom PH-Wert 4, 5, mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit jeweils 50 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die organische Lösung filtriert und
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das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Feststoff, der mit Hexan digeriert und danach im Hochvakuum getrocknet wird. Es werden 15 g der Titelverbindung als
Feststoff erhalten.
B) ()- (trans)-3-Azido-2-oxo-4-phenyl-l-azetidin-tert. butyldiphenylsilan
In einem 50 ml fassenden Kolben, der mit einem Rührstab, Gaseinleitungsrohr und einem
Septum versehen ist, und der unter Argon als Schutzgas getrocknet worden ist, werden 0, 65 ml einer 1, 6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan vorgelegt. Die Lösung wird auf-40 C ab- gekühlt und mit 2 ml Tetrahydrofuran vermischt. Sodann werden 0, 16 ml Diisopropylamin einge- tropft. Das erhaltene Gemisch wird 30 min gerührt und auf-78 C abgekühlt. Hierauf wird inner- halb 5 min eine Lösung von 400 mg ()- (trans)-2-oxo-4-phenyl-l-azetidin-tert. butyldiphenylsilan in 1, 5 ml Tetrahydrofuran eingetropft.
Nach weiterem 20minütigem Rühren wird die Lösung mit einer Lösung von 204 mg p-Toluolsulfonylazid in 0, 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene
Gemisch wird 10 min bei-78 C gerührt und danach tropfenweise mit 0, 4 ml Chlortrimethylsilan versetzt. Nach weiterem 10minütigem Rühren wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch
2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf OOC abgekühlt und zunächst mit 20 ml Äthylacetat und hierauf mit 8 ml einer Phosphatpufferlösung vom PH-Wert 4, 5 versetzt. Die organische Lösung wird noch zweimal mit jeweils 8 ml der Pufferlösung, dreimal mit jeweils 10 ml einer 5%igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung, 10 ml 50%iger Kochsalzlösung und schliesslich mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Danach wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterbleiben 500 mg eines Öls, das mit 5% Äthylacetat enthaltendem Hexan der Entspannungschromatographie unterworfen wird. Es werden 253 mg der Titelverbindung erhalten.
C) (i)- (trans)-3-Azido-2-oxo-4-phenyl-l-azetidin
Eine Lösung von 17 g der rohen, in (B) erhaltenen Verbindung in 240 ml Methanol wird bei 0 C tropfenweise mit 25 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Danach wird das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch erneut auf 0 C abgekühlt und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das erhaltene Gemisch wird einmal mit 300 ml und viermal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit einem l : l-Gemisch aus 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 50%iger Kochsalzlösung, und schliesslich gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Danach wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 15 g eines schweren Öls erhalten, das an 100 g Kieselgel chromatographiert wird. Zum Eluieren wird 20% Äthylacetat enthaltendes Hexan verwendet. Es werden 460 mg der Titelverbindung erhalten.
D) ()- (trans)-3-Azido-4-phenyl-l-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 300 mg ( (trans)-3-Azido-2-oxo-4-phenyl-l-azetidin in 3 ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas auf 0 C abgekühlt und mit 4, 78 ml einer 0, 5 molaren Lösung des Dimethylformamid-Schwefeltrioxydkomplexes in Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Danach wird das Kältebad entfernt, das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in 80 ml einer 0, 5 molaren wässerigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat vom PH-Wert 5, 5 gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird verworfen. Danach werden 541 mg Tetrabutylammoniumbisulfat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert.
Der Dichlormethanextrakt wird mit 10%iger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 800 mg eines Öls erhalten, das zu etwa 40% aus der Titelverbindung, Rest Dimethylformamid besteht. Dieses Gemisch wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
E) ()- (trans)-3-Amino-4-phenyl-l-azetidinsulfonsäure
Eine Lösung von (i)- (trans)-3-Amino-4-phenyl-l-azetidinsulfonsäure-tetrabutylammoniumsalz in 4 ml Methanol wird in Gegenwart von 30 mg Platinoxyd bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 15 min wird an das System Unterdruck angelegt und frischer Wasserstoff eingeleitet. Nach weiteren 45 min ist die Hydrierung beendet und das System wird mit Stickstoff gespült. Nach mehrtägigem Stehen bei Raumtemperatur in 200 ml eines 4 : 1-Gemisches aus Dichlor-
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methan und Methanol hat sich der Katalysator zusammengeballt und lässt sich filtrieren. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 18 ml eingeengt und das erhaltene Konzentrat wird mit 0, 2 ml 97%iger Ameisensäure versetzt.
Nach mehrstündigem Kühlen bei 5 C wird der erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Nach dem Trocknen werden 150 mg der Ti-
EMI18.1
EMI18.2
<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 44, <SEP> 62% <SEP> 4, <SEP> 17% <SEP> 11, <SEP> 57% <SEP> 13, <SEP> 23% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 43, <SEP> 36% <SEP> 4, <SEP> 31% <SEP> 11, <SEP> 09% <SEP> 13, <SEP> 02% <SEP>
<tb>
Beispiel 7 :
()- (trans)-2-0xo-4-phenyl-3- [ (phenylacetyl)-amino]-l-azetidinsulfonsäure-Kalium- salz A) ()-trans-2-0xo-4-phenyl-3- [ (phenylacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammo- niumsalz
Eine Lösung von 52 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat und 46 mg Phenylessigsäure in 0, 3 ml Dimethylformamid wird mit 70 mg Dicyclohexylcarbodiimid bei 0 C unter Argon als Schutzgas versetzt. Danach wird das Kältebad entfernt und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit 0, 3 ml Dimethylformamid verdünnt und mit 75 mg ()- (trains)- - 3-Amino-2-oxo-4-phenyl-l-azetidinsulfonsäure sowie tropfenweise mit 0,05 ml Triäthylamin versetzt.
Das Gemisch wird 23 h bei Raumtemperatur gerührt, danach filtriert und der Filterrückstand mit Dimethylformamid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und in 20 ml einer 0, 5 molaren Lösung von einbasischem Kaliumphosphat vom PH-Wert 4, 5 gegeben.
Das Gemisch wird dreimal mit jeweils 8 ml Äthylacetat gewaschen. Die Äthylacetatextrakte werden verworfen. Danach werden 105 mg (0,31 Mol) Tetrabutylammoniumbisulfat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird dreimal mit jeweils 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden zweimal mit jeweils 15 ml 10%iger Kochsalzlösung und schliesslich 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Schliesslich wird im Hochvakuum auf 32 C erhitzt. Es werden 165 mg eines Öls erhalten. Etwa 40% des Öls besteht aus der Titelverbindung, der Rest ist Dimethylformamid.
B) (¯)-trans-2-Oxo-4-phenyl-3-[(phenylacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von ()-trans-2-0xo-4-phenyl-3- [ (phenylacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure- - Tetrabutylammoniumsalz in 1, 5 ml Aceton wird mit 41 mg (0,121 mMol) Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt und danach mit 12 ml Diäthyläther verdünnt. Es bildet sich ein Glas, aus dem beim Digerieren mit Diäthyläther 43 mg eines Feststoffes erhalten werden, der etwa 20% einer Verunreinigung mit einem Tetrabutylammoniumrest enthält. Der Feststoff wird in 50% igem wässerigem Aceton gelöst und auf 1 ml des Kationenharzaustauschers Dowex 50W-X2 in der Kaliumform aufgesetzt. Eluiert wird mit dem gleichen Lösungsmittelsystem. Das Eluat wird eingedampft.
Es hinterbleibt ein Feststoff, der mit Aceton und Hexan gewaschen und danach bei 60 C im Hochvakuum getrocknet wird. Ausbeute 15 mg der Titelverbindung.
C1,H15N2O5S.K :
EMI18.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 23% <SEP> 3, <SEP> 80% <SEP> 7, <SEP> 03% <SEP> 8, <SEP> 05% <SEP> 9, <SEP> 81% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 50,44% <SEP> 4,20% <SEP> 7,01% <SEP> 7,59% <SEP> 9,40%
<tb>
Beispiel 8 : (¯)-(trans,Z)-3-{[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino}-2-oxo-4- -phenyl-l-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 52 mg N-Hydroxybenzotriazol-hydrat und 69 mg (Z) -2-Amino-a- (methoxyimi- no)-4-thiazolylessigsäure in 0, 3 ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur mit 70 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird 1 h gerührt
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und sodann mit 75 mg ()- (trans)-3-Amino-2-oxo-4-phenyl-l-azetidinsulfonsäure sowie tropfenweise mit 0, 05 ml Triäthylamin versetzt. Danach wird das Gemisch 23 h bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf wird das Dimethylformamid im Hochvakuum bei 300C entfernt und der erhaltene Rückstand mit 2 ml Aceton digeriert und filtriert. Der Filterrückstand wird noch zweimal mit jeweils 3 ml Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und mit 86 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach dem Verdünnen mit 10 ml Diäthyläther fällt ein gummiartiger Feststoff an, der mit Aceton und Hexan digeriert und gewaschen wird. Nach dem Trocknen werden 82 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
CHNsO, S,. K :
EMI19.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 26% <SEP> 3, <SEP> 16% <SEP> 15, <SEP> 65% <SEP> 14, <SEP> 33% <SEP> 8, <SEP> 74% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 60% <SEP> 3, <SEP> 19% <SEP> 15, <SEP> 07% <SEP> 13, <SEP> 87% <SEP> 7, <SEP> 5% <SEP>
<tb>
Beispiel 9 : (cis)-2-0xo-4-phenyl-3- [ (phenylacetyl)-amino] -l-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz A) N-Benzyliden-2, 4-dimethoxybenzylamin
100 ml 1 n Natronlauge werden mit 12, 0 g 2, 4-Dimethoxybenzylamin-hydrochlorid versetzt und das Gemisch wird mit 125 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 10, 2 g 2, 4-Dimethoxybenzylamin als Öl.
Das Amin wird in 150 ml Benzol gelöst und mit 6, 47 g Benzaldehyd sowie 0, 6 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Danach wird das Gemisch unter Rückfluss erhitzt, wobei das Wasser in einem Wasserabscheider abgetrennt wird. Nach 2 h ist die berechnete Menge Wasser (1, 1 ml) abgetrennt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Beim weiteren Abkühlen der Benzollösung bildet sich eine Fällung. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 60 ml Petroläther versetzt. Es scheidet sich eine ölige Phase und eine Fällung ab. Nach Zusatz von 10 ml Benzol werden die Schichten homogen und die entstandene Fällung
EMI19.2
21, 62 g a-Azidoessigsäure werden unter Stickstoff als Schutzgas in 25 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird mit 3, 24 g Triäthylamin sowie einer Lösung von 1, 02 g (4,0 Mol) N-Ben- zyliden-2, 4-dimethoxybenzylamin in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit 3, 36 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Dabei färbt sich die Lösung dunkel.
Nach lstündigem Rühren in einem Eisbad wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 15 min gerührt. Hierauf wird die Lösung mit 60 ml Wasser, zweimal mit jeweils 50 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung und 60 ml 1 n Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1, 72 g Rohprodukt als dunkle Schmiere. Diese Schmiere wird mehrmals mit Aktivkohle behandelt. Das erhaltene braune Gemisch wird an 40 g Kieselgel chromatographisch gereinigt. Eluiert wird mit einem l : l-Gemisch aus Petroläther und Äthylacetat. Die Fraktionen werden vereinigt. Beim raschen Einfrieren in einem Trockeneis-Acetonbad bilden sich Kristalle. Unter Verwendung dieser Kristalle als Impfkristalle wird das Produkt aus einem Gemisch von Petroläther und Äthylacetat umkristallisiert.
Es werden 817 mg der Titelverbindung in Nadeln erhalten, die beim Erwärmen auf Raumtemperatur schmelzen.
C) ()- (cis)-4-Phenyl-2-oxo-3-azidoazetidin
EMI19.3
Lösung innerhalb 1 h mit 943 mg Kaliumpersulfat sowie 570 mg Kaliummonohydrogenphosphat in 25 ml Wasser gelöst und versetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch weitere 7 h auf 80 bis 83 C erhitzt. Hierauf wird das Gemisch abgekühlt und mit festem Kaliummonohydrogenphosphat auf einen PH-Wert von 6 bis 7 eingestellt. Der grösste Teil des Acetonitrils wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbleibende Gemisch wird mit 60 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt
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wird mit 60 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl. Dieses Rohprodukt wird in 40 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem l: l-Gemisch aus Petroläther und Äthylacetat.
Die Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Petroläther und Äthylacetat umkristallisiert.
Es werden 267 mg der Titelverbindung erhalten.
EMI20.1
(cis)-4-Phenyl-2-oxo-3-azido-l-azetidinsulfonsäure-TetrabutylammoniumsalzOOC abgekühlt und mit 3, 5 ml einer etwa 0, 5 molaren Lösung des Dimethylformamid-Schwefeltrioxydkomplexes in Dimethylformamid tropfenweise mittels einer Spritze versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird 15 min bei 0 C gerührt. Danach wird das Gemisch in 50 ml einer 0, 5 molaren wässerigen einbasischen Kaliumphosphatlösung gegossen und dreimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden verworfen. Die wässerige Lösung wird mit 292 mg Tetra-n-butylammoniumbisulfat versetzt und das Gemisch wird sechsmal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Es hinterbleiben 272 mg der Titelverbindung als Schmiere.
E) ()- (cis)-2-0xo-4-phenyl-3- [ (phenylacetyl)-amino]-l-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 293 mg ()- (cis)-4-Phenyl-2-oxo-3-azido-l-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylam- moniumsalz in 4 ml Äthanol wird mit 80 mg Platinoxyd versetzt und bei Atmosphärendruck hydriert.
Nach stündigem Rühren wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 4 ml Dimethylformamid gelöst, mit 81 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat, 78 mg Phenylessigsäure und 117 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 16 h unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 10 ml Aceton digeriert. Die erhaltene Aufschlämmung wird abfiltriert und das braune Filtrat mit 193 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach Zusatz von 20 ml Diäthyläther scheidet sich eine Schmiere aus. Die Flüssigkeit wird abgetrennt und die Schmiere mit Diäthyläther gewaschen. Sodann wird die Schmiere in 10 ml Methanol gelöst und mit Diäthyläther versetzt. Es bildet sich in geringer Menge eine Fällung.
Das Gemisch wird filtriert und das gefärbte Filtrat mit weiteren Mengen an Äther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und zweimal aus einem Gemisch von Äther und Methanol umkristallisiert. Es werden 26 mg der Titelverbindung erhalten.
Ct, HtsOsNSK. 2H20 :
EMI20.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 99% <SEP> 4, <SEP> 41% <SEP> 6, <SEP> 45% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 24% <SEP> 4, <SEP> 19% <SEP> 6, <SEP> 34% <SEP>
<tb>
EMI20.3
: (cis, Z)-3-f [ (2-Amino-4-thiazolyl)- (methoxyimino)-acetyl 1-amino 1-2-oxo-4-phenyl--1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 560 mg des Produkts vom Beispiel 184 (D) in 5 ml Äthanol wird mit 110 mg Platinoxyd versetzt und bei Atmosphärendruck hydriert. Nach stündigem Rühren wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 4 ml Dimethylformamid gelöst.
Die Lösung wird mit 168 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat, 221 mg (Z) -2-Amino-a - (methoxyimino) -4-thiazolessigsäure und 227 mg Dicyclohexylcarbodiimid vermischt. Das Gemisch wird 16 h unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 15 ml Aceton digeriert.
Die erhaltene Aufschlämmung wird durch Kieselgur filtriert und das Filtrat mit 372 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach Zusatz von 15 ml Diäthyläther scheidet sich eine Schmiere ab. Die Flüssigkeit wird dekantiert und die Schmiere mit Diäthyläther gewaschen. Danach wird die Schmiere in 5 ml Wasser gelöst und auf eine mit 150 ml HP-20 gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 30 ml aufgefangen. Die Fraktionen 16 bis 34 werden gereinigt und gefriergetrocknet.
Es werden 201 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
EMI21.2
<tb>
<tb> SC <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 36, <SEP> 73% <SEP> 3, <SEP> 49% <SEP> 14, <SEP> 28% <SEP> 13, <SEP> 07% <SEP> 7, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 36, <SEP> 65% <SEP> 3, <SEP> 00% <SEP> 13, <SEP> 99% <SEP> 13, <SEP> 48% <SEP> 8, <SEP> 30% <SEP>
<tb>
EMI21.3
Eine Lösung von 12, 32 g p-Anisidin in 160 ml Methylenchlorid wird mit 20 g wasserfreiem
Magnesiumsulfat versetzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 13, 22 g trans- - Zimmtaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 2 h unter Stickstoff als Schutzgas gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es wird ein Feststoff erhalten, der aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther umkristallisiert wird.
Es werden 20, 96 g der Titelverbindung erhalten.
B) (i)- (cis)-3-Azido-l- (4-methoxyphenyl)-2-oxo-4- (2-phenyläthenyl)-azetidin
Eine Lösung von 24, 26 g 2-Azidoessigsäure in 100 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 48, 57 g Triäthylamin sowie einer Lösung von 14, 24 g N- (3-Phenyl-2-prope- nyliden)-4-methoxyanilin in 250 ml Methylenchlorid versetzt. Hierauf werden innerhalb 1 h
50, 41 g Trifluoressigsäureanhydrid eingetropft. Nach Istündigem Rühren im Eisbad wird das Ge- misch auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16 h gerührt. Danach wird das Gemisch mit 250 ml
Methylenchlorid verdünnt und mit 750 ml Wasser, zweimal jeweils 750 ml 5%iger wässeriger Natri- umbicarbonatlösung und 750 ml 1 n Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Natrium- sulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert.
Es wer- den 11, 39 g der Titelverbindung erhalten.
C) ()- (cis)-3-Azido-2-oxo-4-(2-phenyläthenyl)-azetidin
Eine Lösung von 10, 22 g Cerammoniumnitrat in 13 ml Wasser wird bei 0 C innerhalb 15 min mit einer Lösung von 1, 99 g (¯)-(cis)-3-Azido-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-(2-phenyläthenyl)-azeti- din in 65 ml Acetonitril versetzt. Weitere 10 ml Acetonitril werden zum Spülen verwendet. Das Gemisch wird weitere 15 min bei 0 C gerührt, danach mit 750 ml Äthylacetat verdünnt, 6mal mit jeweils 600 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 90 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird zunächst mit 250 ml 30% Äthylacetat enthaltendem Petroläther und sodann mit 50% Äthylacetat enthaltendem Petroläther. Es werden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen.
Die Fraktionen 11 bis 16 werden vereinigt und eingedampft. Es werden 802 mg der Titelverbindung als Öl erhalten.
D) (¯)-(cis)-3-Azido-2-oxo-4-(2-phenyläthenyl)-1-azetidinsulfonsäure, Tetra-n-butylammoni- umsalz
Eine Lösung von 334 mg ( (cis)-Azido-2-oxo-4-(2-phenyläthenyl)-azetidin in 3 ml Dimethylformamid wird mit 868 mg Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas 40 h bei Raumtemperatur gerührt, danach in 200 ml einer 0, 5 molaren wässerigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat gegossen und mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen. Danach wird die wässerige Lösung mit 530 mg Tetra-n-butylammoniumbisulfat versetzt und viermal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, zweimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 824 mg der Titelverbindung als Schmiere.
E) (¯)- (cis)-3-Amino-2-oxo-4- (2-phenyläthenyl)-l-azetidinsulfonsäure
Eine Lösung von 300 mg der in (D) erhaltenen Verbindung in 4 ml Tetrahydrofuran wird unter kräftigem Rühren mit 600 mg Zinkstaub und danach mit 0, 8 ml einer 1 n wässerigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat versetzt. Das Gemisch wird auf 45 C erhitzt und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit 40 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser versetzt und ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird noch dreimal mit jeweils 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und eingedampft. Es hinterbleiben 256 mg eines Schaums.
Das erhaltene Rohprodukt wird in einer geringen Menge
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etwa 30% Aceton enthaltendem Wasser gelöst und auf 7, 5 ml eines Kationenaustauschers in der Kaliumform (0, 7 mÄq/vnl) aufgesetzt und mit 40 ml Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft.
Es hinterbleiben 151 mg eines Schaums, der in 2 ml Wasser gelöst und mit 1 n Salzsäure auf einen PH-Wert von 2 angesäuert wird. Eine geringe Menge Acetonitril wird zum Auflösen der Fällung zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird auf 15 ml HP-20 aufgesetzt und mit 150 ml Wasser und danach mit 10% Aceton enthaltendem Wasser eluiert. Es werden Fraktionen von 15 ml aufgefangen.
Die Fraktionen 2 bis 13 werden vereinigt und eingedampft. Es werden 101 mg der Titelverbindung als Schaum erhalten.
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droxybenzotriazol-monohydrat in 2 ml Dimethylformamid wird mit 69 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 90 mg (cis)-3-Amino-2-oxo-4- (2-phenyläthenyl)-l-azetidinsulfonsäure und 34 mg Triäthylamin zugesetzt, und das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas 20 h gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 10 ml Aceton digeriert. Die Aufschlämmung wird filtriert und das Filtrat mit 113 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit 30 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert.
Es werden 169 mg eines Feststoffes erhalten, der in einer geringen Menge von 10% Acetonitril enthaltendem Wasser gelöst und auf 34 ml HP-20 aufgesetzt wird. Es wird mit 150 ml Wasser und danach mit 10% Aceton enthaltendem Wasser eluiert. Es werden Fraktionen von 15 ml aufgefangen. Die Fraktionen 16 bis 19 werden vereinigt und eingedampft. Es werden 110 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
(HteOeNsSzK. HzO :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 23% <SEP> 3, <SEP> 57% <SEP> 13, <SEP> 80% <SEP> 12, <SEP> 63% <SEP> 7, <SEP> 70% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 03% <SEP> 3, <SEP> 05% <SEP> 13, <SEP> 61% <SEP> 12, <SEP> 31% <SEP> 7, <SEP> 56% <SEP>
<tb>
Beispiel 13: (cis)-3-Amino-4-(methoxycarbonyl)-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
A) [ (4-Methoxyphenyl)-imino]-essigsäuremethylester
In einem 1 l fassenden trockenen Dreihalskolben, der mit einem Stickstoffeinleitungsrohr und Rührwerk versehen ist, werden 56, 88 g Magnesiumsulfat sowie eine Lösung von 19, 43 g umkristallisiertem Anisidin in 250 ml Dichlormethan vorgelegt.
Nach dem Abkühlen auf 0 C wird innerhalb 90 min eine Lösung von 19, 92 g Glyoxylsäuremethylester-halbacetal in 250 ml Dichlormethan zugegeben. Nach weiterem 20minütigem Rühren bei 0 C wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf ein Viertel seines Volumens konzentriert.
Das Konzentrat wird mit 300 ml Hexan versetzt und die Lösung ein-
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(1, 3-Dihydro-1, 3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-4-methoxycarbonyl-2-oxo-l- (4-methoxyphe-nyD-azetidin
In einem 500 ml fassenden trockenen Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk, Tropftrichter, Septum und Stickstoffeinleitungsrohr ausgerüstet ist, wird eine Lösung von 21, 09 g [ (4-Methoxyphe- nyl)-imino]-essigsäuremethylester in 150 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 0 C abgekühlt. Sodann werden 19, 2 ml (0, 14 Mol) Triäthylamin eingetropft, und hierauf wird innerhalb 1 h eine Lösung von 28, 4 g N-Phthalimidoacetylchlorid in 150 ml Dichlormethan zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 90 min bei 0 C gerührt und danach mit 2, 5 l Dichlormethan verdünnt.
Die organische Lösung wird zweimal mit jeweils 500 ml einer 0, 5 molaren wässerigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat PH 4, 5, zweimal jeweils 500 ml 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 500 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Feststoff, der mit Äthyl-
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wird der Katalysator abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat und die Waschlö- sung werden vereinigt, mit 97%iger Ameisensäure behandelt und auf-50 C abgekühlt. Die Gegen- wart von Impfkristallen auf dieser Stufe ist zur Einleitung der Kristallisation erforderlich.
Nach beginnender Kristallisation wird das Gemisch etwa 16 h bei 10 C stehengelassen. Der erhaltene Feststoff wird mit Dichlormethan und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Ausbeute 50 mg der Titelverbindung.
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: (cis)-3-1 [2-Amino-4-thiazolyl)-1- (diphenylmethoxycarbonyl)-1-methyläthoxyoxycarbonyD-1-methyläthoxy]-imino}-4-thiazolylessigsäure in 0, 5 ml Dimethylformamid wird mit 45 mg festem Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und unter Argon als Schutzgas 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 45 mg (cis)-3-Amino-4-(methoxycarbonyl)-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure und anschliessend 0, 03 ml Triäthylamin tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird etwa 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Dimethylformamid im Hochvakuum bei 30 C abdestilliert und der Rückstand mit Aceton digeriert. Der Überstand wird dekantiert und mit 67 mg Kaliumperfluorbutansulfonat behandelt.
Nach dem Verdünnen mit Diäthyläther bildet sich eine feste Fällung, die abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Ausbeute 93 mg der Titelverbindung.
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bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Feststoff wird abzentrifugiert und mit Diäthyläther gewaschen. Sodann wird die Substanz in 0, 5 ml kaltem Wasser suspendiert und mit 1 n Kalilauge auf einen PH-Wert von 6 eingestellt. Danach wird die Lösung an 30 ml HP-20 AG chromatographiert. Eluiert wird mit Wasser. Nach dem Eindampfen des Eluats wird der Rückstand mit Acetonitril versetzt und zweimal eingedampft. Es werden 30 mg der Titelverbindung erhalten.
C., H K2Ns0, S, :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 31, <SEP> 15% <SEP> 2, <SEP> 81% <SEP> 12, <SEP> 98% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 08% <SEP> 3, <SEP> 03% <SEP> 12, <SEP> 19% <SEP>
<tb>
Beispiel 16 : (S)-(trans)-3-Amino-4-äthinyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
A) 2- (Trimethylsilyl)-äthinylmagnesiumbromid
In einem 50 ml fassenden trockenen Kolben, der unter positivem Stickstoffdruck steht, werden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran, 2, 20 ml Trimethylsilylacetylen und 5, 05 ml einer 3, 06 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther vorgelegt. Das Gemisch wird 140 min gerührt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B) (S)-(trans)-4-[2-(Trimethylsilyl)-äthinyl]-2-oxo-3-[(triphenylmethyl)-amino]-azetidin
In einem 250 ml fassenden trockenen Dreihalskolben werden 6, 0 g (S)- (cis)-4- (Methylsulfonyl)- - 2-oxo-3- [ (triphenylmethyl)-amino]-azetidin vorgelegt. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült und sodann unter positivem Stickstoffdruck gehalten. Der Kolben wird in einem Trockeneis-Isopropanolbad abgekühlt, und sodann werden mittels einer Injektionsspritze unter raschem Rühren 4, 65 ml einer 3, 06 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther eingetropft.
Die in (A) hergestellte Lösung von 2- (Trimethylsilyl)-äthinylmagnesiumbromid wird durch einen Schlauch aus Polytetrafluoräthylen unter positivem Stickstoffdruck in den Kolben gegeben. 7 ml Tetrahydrofuran werden noch zum Spülen verwendet. Nach beendeter Zugabe wird das Kältebad entfernt und nach
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45 min wird eine Lösung von 3, 5 g Kaliumbisulfat in 20 ml Wasser zugegeben. Hierauf wird der grösste Teil des Tetrahydrofurans in einem Drehverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird zu- sammen mit Diäthyläther und Wasser in einen Scheidetrichter gegeben. Die wässerige Phase wird abgetrennt und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein Schaum, der an Kieselgel chromatographiert wird. Eluiert wird mit 2 l Dichlormethan, 1 I 1% Diäthyläther enthaltendem Dichlormethan, 2 l
2% Diäthyläther enthaltendem Dichlormethan und 1, 5 l 10% Diäthyläther enthaltendem Dichlorme- than. Die erste Fraktion besteht aus 1000 ml, die zweite und dritte Fraktion aus jeweils 500 ml und die vierte Fraktion und die folgenden Fraktionen aus jeweils 250 ml. Die Fraktionen 2 bis 8 werden vereinigt und eingedampft. Es werden 1, 30 g der Titelverbindung erhalten. Desgleichen werden die Fraktionen 12 bis 19 vereinigt und eingedampft. Es werden 1, 80 g des entsprechenden trans-Isomeren erhalten. Die Fraktionen 9 bis 11 enthalten 1, 19 g eines Gemisches des cis- und trans-isomeren.
C) (S)- (trans)-4-Äthinyl-2-oxo-3- [ (triphenylmethyl)-amino]-azetidin
Eine Lösung von 2, 97 g der in (B) erhaltenen Verbindung in 30 ml Dichlormethan wird mit 330 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Wassergehalt 20 bis 25%) versetzt. Nach 20 min wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das 15 min mit 60 ml Pentan gerührt wird. Das Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 2, 35 g der Titelverbindung als Pulver erhalten.
D) (S)- (trans)-3-Amino-4-äthinyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure
In einem 25 ml fassenden Kolben werden 404 mg der in (C) erhaltenen Verbindung und 560 mg Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex vorgelegt. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült, sodann mit 4, 0 ml wasserfreiem Pyridin versetzt und das erhaltene Gemisch 3 h auf 80 bis 85 C erhitzt. Hierauf wird das Gemisch unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 4, 0 ml konzentrierter Salzsäure, 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gegeben. Der PH-Wert wird mit Natriumcarbonat auf 3, 15 eingestellt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Es hinterbleibt ein Schaum, der in 10 ml Dichlormethan aufgenommen wird. Sodann werden 8 ml 98%ige Ameisensäure zugegeben und nach 15 min wird das Gemisch auf 4 ml eingeengt und mit 10 ml Dichlormethan versetzt. Hierbei scheidet sich ein Feststoff aus. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert. Es werden 100 mg der Titelverbindung erhalten, die 1800C unter Verfärbung schmilzt.
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sigsäure, 85 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat und 113 mg Dicyclohexylcarbodiimid vorgelegt.
Der Kolben wird mit Stickstoff gespült und in einem Eiswasserbad abgekühlt. Sodann werden 0, 6 ml Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wird 10 min gerührt. Hierauf werden weitere 0, 6 ml Dimethylformamid und sodann 95 mg (S)- (trans)-3-Amino-4-äthinyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure als Feststoff und 1, 0 ml Dimethylformamid und 56 Ill Triäthylamin zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und das Gemisch 22 h gerührt. Dann werden 3 ml Aceton zugegeben, und die auskristallisierten Feststoffe werden abfiltriert und mit weiteren 4 ml Aceton ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Methanol aufgenommen und mit 162 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach dem Stehen scheidet sich ein Feststoff ab, der abzentrifugiert wird.
Es werden 68 mg der Titelverbindung erhalten, die oberhalb 230 C schmilzt.
Biologische Aktivität
Die minimale Hemmkonzentration (MHK) der Verbindungen der Erfindung wird folgendermassen bestimmt :
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Die Testkeime werden in etwa 5 bis 20 ml Antibiotic Assay Brühe (Difco) vermehrt. Die Nähr- brühe in Reagenzgläsern wird mit einer Platinöse des Testkeimes aus einem BHI (Difco) Agar- Schrägröhrchen beimpft. Die beimpften Reagenzgläser werden 18 bis 20 h bei 37 C inkubiert. Von diesen Kulturen wird angenommen, dass sie 109 -Kolonie bildende Einheiten (CFU) pro ml enthalten.
Die Kulturen werden 1 : 100 verdünnt bis zu einem Wert von 104 DFU ; Verdünnungen werden mit
K-10 Nährbrühe*) durchgeführt.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in dem geeigneten Verdünnungsmittel zu einer
Konzentration von 1000 g/ml gelöst. Zweifach-Verdünnungen werden in K-10 Nährbrühe durchge- führt. Dies ergibt einen Bereich von 1000 bis 0, 5 Ilg/ml. Jeweils 1, 5 ml jeder Verdünnung werden in einzelne quadratische Petrischalen gegeben und mit 13, 5 ml K-10 Agar**) versetzt. Die End- konzentration der zu untersuchenden Verbindung im Agar beträgt 1000 bis 0,05 g/ml. Wachstums- kontrollplatten, die lediglich Agar enthalten, werden hergestellt und vor und nach den Testplat- ten beimpft. Die Testkeime werden auf die Agaroberfläche jeder Platte mit einem Denley-Multipoint- - Inoculator übertragen, der etwa 0, 001 ml jedes Keims abgibt. Dies ergibt einen Inoculum-Wert von 10'CFU auf der Agar-Oberfläche.
Die Platten werden 18 h bei 37 C inkubiert. Sodann wird die MHK bestimmt. Die MHK ist die niedrigste Konzentration der Verbindung, welche die Vermehrung der Testkeime hemmt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.