DD244557A5 - Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-propenyl-cephalosporansaeure und deren ester - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosprin-wischenverbindungen, nämlich 7beta-Amino-3-[()-1-propen-1yl-]-3-cephem-4-carbonsäure und die Ester davon, mit der allgemeinen Formel, worin die 3-Propenylgruppen -Konfiguration besitzt und R ein Wassersttoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet. Auch die Säureadditionssalze dieser Verbindungen und die Metallsalze derjenigen Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bereitgestellt. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verfahrungen sind nützliche wischenverbindungen für die Herstellung oral wirksamer Cephalosporine. Formel

Description

— CH=PPh.

COOR

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Ph eine Phenylgruppe bedeutet,

in einem inerten organischen Reaktionsmedium, wie Dichlormethan, Ν,Ν-Dimethylformamid, Isopropanol oder einer Mischen davon, mit Acetaldehyd bei einer Reaktionstemperatur von O⁰C bis 25⁰C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

-CH=N

COOR

umsetzt,

anschließend die Benzylidengruppe oder sowohl die Benzylidengruppe als auch die Carboxylschutzgruppe entfernt, gewünschtenfalls die 3-(Z)- und 3-(E)-lsomere auftrennt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditions- oder Metallsalz überführt, oder

b) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel

^-CH=PPh-

COOR

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Ph eine Phenylgruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel mit Acetaldehyd zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

-I-

PhCH₂CONH

COOR

umsetzt, anschließend die Phenylacetamidogruppe oder sowohl die Phenylacetamidogruppe als auch die Carboxylschutzgruppe entfernt,

gewünschtenfalls die 3-(Z)- und 3-(E)-lsomere auftrennt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz oder Metallsalz überführt.

2. Verfahren nach Punkt '!,gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) die Umsetzung mit Acetaldehyd in Gegenwart eines Lithiumhalogenids durchführt.

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als Lithiumhalogenid Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumiodid einsetzt.

4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als Lithiumhalogenid Lithiumbromid einsetzt.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxymethyl-^^^-Trichlorethyl-^-iTrimethylsilyll-ethyKt-Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, o-Nitrobenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Trimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, t-Butyldiphenylsilyl-, Allyl- oder 2-Chlorallylgruppe bedeutet,

oder Säureadditionssalze davon herstellt.

6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man Säureadditionssalze herstellt, bei denen es sich um die Hydrochloride, Sulfate, p-Toluolsulfonate oder Phosphate handelt.

7. Verfahren nach einem der Punkte 1-4, gekennzeichnet dadurch, daß man Metallsalze herstellt, bei denen es sich um das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumsalz handelt.

8. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man Diphenylmethyl^ß-amino-S-KZM-propen-i-yll-S-cephem^- carboxylat oder7/3-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure oder die Hydrochloride davon herstellt.

9. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Natrium^-amino-S-KZl-i-propen-i-yll-S-cephem^-carboxylat herstellt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7/3-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure und deren Ester. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind Zwischenverbindungen für die Herstellung von oral wirksamen Cephalosporinen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die GB-PS 1342241 (veröffentlicht am 3.1.1974; entspricht den ÜS-PS 3769277 und 3994884) beschreibt die nachstehend gezeigte Verbindung Vl

CH=CH-CH.

COOH

Es wird jedoch nicht beschrieben, daß 7/3-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure als Zwischenverbindung zur Herstellung der genannten Verbindung eingesetzt wurde.

Die US-PS 4409214 beschreibt die Herstellung der nachstehend gezeigten Verbindung VII über die Wittig-Reaktion mit Diphenylmethyl^-benzylidenamino-S-triphenylphosphoniummethylceph-S-em^-carboxylat in den Präparatbeispielen 38 und 39. Es findet sich dort jedoch keine Beschreibung der7^-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure oder einer anderen 3-(1-Propen-1-yl)-cephalosporinverbindung.

CH=CH.

COOH

Die US-PS 4110 534 befaßt sich insbesondere mit der Herstellung von Verbindungen, z. B. den oben gezeigten Vl und VII, über die Wittig-Reaktion, man vgl. insbesondere die Spalten 8, 9 und 49 (Beispiel 21).

H. O. House et al. untersuchen in J. Org. Chem. 29,3327-3333 (1964) die Wirkung von Lösungsmitteln und Additiven einschließlich Lithiumsalzen auf die Anteile an eis- und trans-Olef inen, die bei der Wittig-Reaktion mit Aldehyden entstehen.

Ziel der Erfindung

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Zwischenprodukte können zu oral wirksamen, anti-bakteriellen Cephalosporin-Endprodukten weiterverarbeitet werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten aufzuzeigen, die bei der Herstellung antibakteriell wirksamer Cephalosporine eingesetzt werden können.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung der neuen und wertvollen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (I):

CH=CH-CH₃

COOR

sowie der synthetisch nützlichen Säureadditions- und Metallsalze davon bereitgestellt.

Die 3-Propenylgruppe der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen Z- bzw. cis-Konfiguration. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe. Letztere Gruppe bezeichnet Schutzgruppen, die üblicherweise bei der Synthese von Cephalosporinverbindungen für Amino- oder Carboxylgruppen eingesetzt werden. Geeignete Carboxylschutzgruppen sind ÄraIkyIgruppen, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl und Diphenylmethyl (Benzhydryl), Alkylgruppen, wie t-Butyl, Haloalkylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl, Alkenylgruppen, wie Allyl und 2-Chlorallyl, Alkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)-ethyl, Trimethyisilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und tert.-Butyldiphenylsilyl, und andere Carboxylschutzgruppen, die in der Literatur beschrieben sind, beispielsweise in der GB-PS 1399086. Vorzugsweise werden Carboxylschutzgruppen eingesetzt, die mit Hilfe einer Säure leicht entfernt werden können. Dazu zählen insbesondere Benzhydryl- und t-Butylgruppen. Die Säureadditionssalze und die Metallsalze derjenigen Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind gleichfalls erfindungsgemäß umfaßt. Die Z- bzw. cis-Konfiguration der 3-Propenylgruppe ist für die erfindungsgemäßen Verbindungen von wesentlicher Bedeutung. Dies stellt ein Merkmal dar, das die vorteilhaften gram-negativen antibakteriellen Eigenschaften der Cephalosporin-Endprodukte bestimmen.

Zu den synthetisch nützlichen Säureadditionssalzen zählen die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, mit organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, und anderen Säuren, die in derCephalosporinchemie bekannt sind und eingesetzt werden. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, bilden auch Metallsalze. Für synthetische Zwecke geeignete Metallsalze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium- und Zinksalze. Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden:

1. Diphenylmethyl^/ß-amino-S-tiZl-i-propen-i-yll-S-cephem^-carboxylat.

2. Diphenylmethyl^ß-amino-S-ItZl-i-propen-i-yll-S-cephem^-carboxylat-hydrochlorid.

3. Diphenylmethyl-Tß-amino-S-IfZl-i-propen-i-ylJ-S-cephem-'i-carboxylat-sulfat.

4. Natrium^/S-amino-S-KZl-i-propen-i-yll-S-cephem^-carboxylat.

5. Kalium-Tß-amino-S-HZl-i-propen-i-yn-S-cephem^-carboxylat.

6. 7/3-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend anhand der Reaktionsschemata 1 und 2 näher erläutert.

Bei der im Reaktionsschema 1 gezeigten Umsetzung ist die Diphenylmethylgruppe als bevorzugte Carboxylschutzgruppe eingesetzt. Selbstverständlich können auch andere Carboxylschutzgruppen eingesetzt werden, die dem Fachmann gut bekannt

Es wurde gefunden, daß bei der Wittig-Reaktion der Verbindung IM mit Acetaldehyd die Zugabe eines geeigneten Lithiumhalogenids, wie Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumjodid, die Ausbeute und das Verhältnis von Z/E-Isomer des Reaktionsprodukts Il a verbessert. Die Umsetzung führt man vorzugsweise mit 5 bis 15 chemischen Äquivalenten, vorzugsweise 10 Äquivalenten, an Lithiumbromid durch.

Methylenchlorid ist das bevorzugte Reaktionsmedium, das vorzugsweise ein Co-Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Isopropanol, in geringeren Anteilen von etwa Vio bis ¹A Volumenteilen pro Volumenteil Methylenchlorid enthält. Die Reaktionstemperaturen liegen bei -10°Cbis +25⁰C und vorzugsweise bei O⁰C bis 25⁰C. DasWittig-Produkt Ha extrahiert man in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie Ethylacetat. Den Extrakt behandelt man mit Girard's-Reagens T, wobei man die 7-Amino-ceph-3-em-Verbindung la der vorliegenden Erfindung erhält, man vgl. Umsetzung 3 im genannten Schema.

Anschließend behandelt man la mitTrifluoressigsäure (TFA) und erhält 7/3-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure (I b, Umsetzung 7) im Verhältnis Z/E = 9/1. Nach Acylieren von I b mit p-Hydroxyphenylglycin nach einem üblichen „Säurechlorid-Verfahren" oder einem „aktivierten Ester-Verfahren" erhält man das oral wirksame Cephalosporin V.

In alternativer Weise kann man den 7/3-Amino-3-propen-1-yl-cephalosporinester la mit N-BOC (tert.-Butoxycarbonyl) blockiertem p-Hydroxyphenylglycin in Gegenwart von DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) acylieren. Anschließend deblockiert man mitTFA(Trifluoressigsäure) und erhält das Cephalosporin V.

Schema 1

Schema 2

PHCH

=N η S

'-CH=PPh₃

COOCHPh₂ III

Umsetzung 3

PhCH=N.

/-N

CH=CH-CH.

COOCHPh,

Ha

Umsetzung 3

PhCH₂CONH η S ^ö N₁

A—is

sy~

CH=PPh.

COOCHPh,

Umsetzung 10

VIII

PhCH₂CONH

CH=CHCH.

COOCHPh,

Umsetzung 11

IX

-CH=CH-CH.

Umsetzung 5

COOCHPh. Ia Umsetzung 7 oder 8

HO-T V-CHCONH

NHBOC

N ^J-CH=CH-CH-

^IV COOCHPh, COOH

CH=CH-CH.

Umsetzung 6

Umsetzung 9

HO

J/- V-CHCONH _ S ^S

NH, CH=CH-CH.

COOH

BMY-28100

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Dabei werden folgende Abkürzungen benutzt:

Ph	= Phenyl
BOC	= -COOC(CH3I3
DCC	= Dicyclohexylcarbodiimid
TFA	= Trifluoressigsäure
EtOAc	= Ethylacetat
DMF	= Dimethylformamid

Umsetzung 1

Diphenylmethyl^-benzylidenamino-S-triphenylphosphoniomethyl-S-cepherrM-carboxylat-chlorid Zu einer Suspension von Diphenylmethyl^-amino-S-chlormethyl-S-cephem-^-carboxylat-hydrochlorid (200g; 0,44MoI) in 940 ml CH2CI2 gibt man bei Raumtemperatur 440 ml 1 N NaOH. Man schüttelt die Mischung 10 min und trennt die organische Schicht ab. Zu dieser organischen Schicht gibt man MgSO₄ (75g) und Benzaldehyd (51 g; 0,48MoI) und läßt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur stehen. Man filtriert das Reaktionsgemisch und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit 200 ml CH₂CI₂. Zum Filtrat, das man mit dem zum Waschen eingesetzten Lösungsmittel vereinigt, gibt man Triphenylphosphin (126g; 0,48MoI). Man engt die Mischung bei vermindertem Druck auf etwa 400 ml ein und läßt 4 Tage stehen. Das erhaltene viskose Öl verdünnt man mit 11 Ethylacetat und verreibt, um die Titelverbindung als hellgelbes kristallines Pulver abzutrennen, das man abfiltriert und im Vakuum trocknet, Ausbeute 322g (96%); Schmp. 185-190⁰C (Zers.).

KBr

IR: ν cm"¹1 780,1 720,1 630.

max

CH₂CI₂

UV: λ nm (ε) 260 (24100).

max

Umsetzung 2

Diphenylmethyl^-benzylidenamino-S-KtriphenylphosphoranylidenJ-methyll-S-cephem^-carboxylatilll) Eine Mischung aus Diphenylmethyl^-benzylidenamino-S-triphenylphosphoniomethyl-S-cephem^-carboxylat-chlorid (322g; 0,42MoI) und 252ml 5N Na₂CO₃Jn 1,61 CH₂CI₂ rührt man heftig 15min bei Raumtemperatur. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet über MgSO₄ und engtauf etwa 500ml ein. Das Konzentrat verdünnt man unter Rühren mit 11 Aceton und erhält ein hellgelbes kristallines Pulver, das man abfiltriert, Ausbeute 237g (78%) an III mit Schmp. 195-198°C (Zers.).

KBr

IR: ν cm"¹1 770,1 620.

max

CH₂CI₂

UV: λ nm (ε) 254 (23 000), 389 (22 000).

max

NMR: 5^CDCI3 ppm 2,56 und 3,16 (2H, Abq); 5,00 (1 H, d, J = 4Hz); 5,23 (1 H, d, J = 4Hz); 5,47 (1 H, d, J = 22Hz); 6,95 (1 H, s); 7,2 ~ 7,8 (3OH, m); 8,55 (1 H, s).

Umsetzung 3

Diphenylmethyl^-amino-S-KZJ-i-propen-i-yll-S-cephem^-carboxylat-hydrochlorid (la Hydrochlorid) Zu einer kalten Lösung von LiBr (19q; 216mMol) in einem Lösungsmittelgemisch aus trockenem Dimethylformamid (100ml) und CH₂CI₂ (300ml) gibt man bei -5⁰C Acetaldehyd (20ml; 36OmMoI) und Diphenylmethyl^-benzylidenamino-S-[(triphenylphosphoranyliden)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (III) 15g; 2OmMoI). Man läßt die Mischung 20h bei -5°C bis -1O⁰C und dann 5 h bei Raumtemperatur stehen. Die erhaltene hellgelbe Lösung engt man im Vakuum auf ca. 100 ml ein und gibt sie in ein Lösungsmittel (zwei Schichten) aus Ethylacetat (400 ml) und H₂O (400 ml). Die obere Schicht trennt man ab und verdünnt sie mit 400ml Isopropylether. Man gibt Silikagel (Wakogel C-100; 40g) zu der Mischung. Die Mischung schüttelt man 5min und filtriert dann durch ein Kissen aus Diatomeenerde (Filterhilfe). Die unlöslichen Bestandteile wäscht man mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat/Isopropylether (1/1; 200ml). Man vereinigt das Filtrat mit dem zum Waschen eingesetzten Lösungsmittel und engt auf 400 ml ein. Eine 0,5 M Girard-Reagens-T-Lösung in 60 ml Methanol und 6 ml Essigsäure gibt man zum oben genannten Konzentrat und rührt die Mischung 15 min bei Raumtemperatur. Man engt die Mischung auf ca. 200 ml ein, wäscht nacheinander mit 200 ml H₂0,3 χ 20 ml gesättiger wäßriger NaHCO₃-Lösung und 20 ml Kochsalzlösung, trocknet über MgSO₄, behandelt mit Kohle und engt auf ca. 50 ml ein. Zum Konzentrat gibt man bei Raumtemperatur 40 ml N HCI in Methanol und läßt 15 min stehen. Man engt die Mischung auf ca. 30 ml ein und verdünnt durch Zugabe von 300 ml Ether. Man filtriert das Präzipitat ab und trocknet es über P₂O₅, wobei man 7,9g eines hellgelben Pulvers erhält. Eine Lösung dieses Pulvers (7,3g) in einem Lösungsmittelgemisch aus 80ml Methanol und 80ml Ethylacetat behandelt man mit Kohle, engt man auf ca. 100 ml ein, impft man mit einem kristallinen Hydrochlorid der Titelverbindung an, verdünnt langsam mit 80 ml Ether und rührt 1 h. Die abgeschiedenen farblosen Kristalle filtriert man ab und trocknet sie im Vakuum über P₂O₅, wobei man 6,3g (71 %) der Titelverbindung erhält. Dieses Produkt ist eine Mischung der Z-und Ε-Isomere bezüglich derPropenyleinheit in der3-Stellung (Z/E = 9/1 mittels HPLC) (LichrosorbRP-18,80% Methanol — pH 7,2 Phosphatpuffer, 254nm, 1 ml/min).

-6- 244 Öt>/

KBr

IR: ν cm"¹ 2 850,1785,1725.

max

EtOH

UR: λ nm (ETem)287(173).

max

NMR: s^DMSOd6 ppm 1,47 (27/10 H, d-d, J = 7, 2Hz, =CHCH₃, eis); 1,74 (3/10H, d, J = 7Hz, =CHCH₃, trans); 3,47 und 3,8 (jeweils 1H,d,J = 16Hz); 5,13(1 H,d,J = 4,5Hz,6-H);5,23(1 H,d,J = 4,5Hz,7-H); 5,62(1 H,d-q,J = 10und7Hz,3-CH=CH); 6,24(1 H,d-d, J = 10 und 2Hz, 3-CH); 6,81 (1 H, s, CHPH₂); 7,35 (1 OH, m, Ph-H).

Umsetzung 4

Diphenylmethyl^-amino-S-IfZM-propen-i-yD-S-cephem^-carboxylat (la)

Zu einer gerührten Suspension des Hydrochlorids von Diphenylmethyl^-amino-S-lfZJ-i-propen-i-ylJ-S-cephem^-carboxylat (5g; 11,3mMol)in20ml H₂O und 40ml Ethylacetat gibt man NaHCO₃, bis der pH-Wert der Mischung 8 wird. Man wäscht die organische Schicht mit 5 ml gesättigter wäßriger NaCI-Lösung, trocknet über MgSO₄ und engt auf ca. 20 ml ein. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 10mI Isopropylether und impft mit der kristallinen Verbindung I a an. Man gibt weiteren Isopropylether (30ml) langsam unter Rühren zu der Mischung. Nach 15min filtriert man die abgeschiedenen farblosen Kristalle ab, wäscht sie mit 10 ml Isopropylether und trocknet sie im Vakuum über P₂Os, wobei man 4,3 g (94%) der Titelverbindung erhält (Z/E = 9/1 mittels HPLC) (Lichrosorb RP-18,80% Methanol — pH 7,2 Phosphatpuffer, 254nm, 1 ml/min).

KBr

IR: ν cm"¹3 450,1765,1730.

max

EtOH

UV: λ nm (E Tom) 289 (185).

max

NMR: 8^CDCI3 ppm 1,43 (3H, d-d, J = 2 und 7Hz, CH=CHCH₃); 1,66 (2H, br, s, verschwand mit D₂O, NH₂); 3,23 und 3,55 (jeweils 1 H, d,J = 17Hz,2-H); 4,73(1 H,d, J = 4,5Hz, 6τΗ); 4,96(1 H,d,J = 4,5Hz,7-H); 5,46(1 H,d-q,J = 10und7Hz,3-CH=CH); 6,06(1 Hbr, d, J = 1 = Hz, 3-CH); 6,94 (1 H, s, CHPh₂); 7,a(1 = H, m, Ph-H).

Umsetzung 5

Diphenylmethyl-7-[(D)-a-(t-butoxycarbonylamino)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (IV)

Eine Mischung des Diphenylmethyl^-amino-S-KZt-i-propen-i-yD-S-cephenrM-carboxylats (la) (4,2g; 10,4mMol), (D)-a-(t-Butoxycarbonylamino)-a-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure(3,3g; 12,5mMol) und DCC (2,6g; 12,5mMol) in 104ml Ethylacetat rührt man 1,5h bei Raumtemperatur. Man filtriert die Mischung und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit 20 ml Ethylacetat. Das Filtrat, das man mit dem zum Waschen eingesetzten Lösungsmittel vereinigt hat, wäscht man nacheinander mit 3 x 5ml gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung, 5 ml Kochsalzlösung, 5 ml 10%iger HCI-Lösung und Kochsalzlösung, trocknet über MgSO₄, behandelt mit Kohle und filtriert. Das Filtrat engt man auf ca. 10 ml ein und verdünnt mit 20 ml n-Heptan. Man filtriert das Präzipitat ab und trocknet im Vakuum über P2O5. Ausbeute 7,8g (90% rein, bezüglich des Gewichts quantitativ), farbloses Pulver (Z/E = 9/1) gemäß HPLC) (Lichrosorb RP-18,80% Methanol-pH 7,2 Phosphatpuffer, 254nm, 1 ml/min).

KBr

IR: ν cm"¹3400,1790,1720,1690.

max

EtOH

UV: λ nm (E] °cm) 278 (113), 289 (115), 295 (95).

max

NMR: 6^CDCI3 ppm 1,3-1,45 (12H, m, BOC-H und =CH-CH₃); 3,08 und 3,33 (jeweils 1 H, d, J = 18Hz, 2-H); 4,92 (1 H, d, J = 4,5Hz, 6-H); 5,06 (1 H, d, J = 6Hz, s bei D₂O, CHN); 5,5(1 H, d-q, J = 10 und 7 Hz,3-CH=CH); 5,68(1 H, d-d, J = 4,5 und 8Hz, d, J =4,5Hz bei D₂0,7-H); 6,01 (1 H, d, J = 1 = Hz, 3-CH); 6,65 und 7,08 (jeweils 2H, d, J = 8Hz,

H 6,71 (1 H, d, J = 8Hz, verschwand bei D₂0,7-NH₂); 6,88 (1 H, s, CHPh₂); 7,3 (10H, m, Ph-H).

Umsetzung 6

BMY-28100; 7-[(D)-2-Amino*2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (V) Eine Mischung ausDiphenylmethyl^-tlDi-a-ft-butoxycarbonylaminol-a-W-hydroxyphenyO-acetamidol-S-HZl-i-propen-i-yll-S-cephem-4-carboxylat (IV) (hergestellt gemäß Umsetzung 5) (90% rein; 7,7g; 10,6mMol), 7,7ml Anisol und 77ml Trifluoressigsäure rührt man bei Raumtemperatur 1 h. Man engt die Mischung im Vakuum ein, gibt 50 ml Toluol zum Konzentrat

und engt die Mischung im Vakuum ein. Man gibt 200 ml Ether zum zurückbleibenden Öl, filtriert den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht ihn mit 20ml Ether und trocknet ihn im Vakuum über KOH, wobei 5,3g des Trifluoressigsäure-(TFA)-Salzes von BMA-28100 erhält. 5,3g des Salzes löst man in 100ml H₂O, behandelt mit Kohle und gibtauf eine Säule, die mit Diaion HP-20 (0,6I) gepackt ist. Die Säule wäscht man mit H₂O (4I) und eluiert mit 40%ig"em MeOH. Man sammelt die Methanolfraktionen (1,7I), welche das gewünschte Produkt enthalten, und engt auf ca. 20 ml ein. Das Konzentrat verdünnt man langsam mit 100 ml Aceton. Man filtriert das ausgefallene farblose kristalline Pulver ab, wäscht es mit 20 ml Aceton und trocknet im Vakuum über P₂O₅, wobei man 4g (97%) BMY-28100 erhält (Z/E = 9/1, Zwitterion) (Lichrosorb RP-18, 20% Methanol-pH 7,2 Phosphatpuffer, 254nm, 1 ml/min).

Umsetzung 7

7-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, I b

Zu einer gerührten Lösung aus 260 ml Anisol und 1,381 Trifluoressigsäure (TFA), die auf O⁰C gekühlt ist, gibt man 149,7 g (0,338MoI) Diphenylmethyl^-amino-S-KZl-i-propen-i-yll-S-cephem^-carbonsäure-hydrochlorid (0,338MoI; Umsetzung 3 oder 11). Die erhaltene Aufschlämmung rührt man dann 1 h bei Raumtemperatur. Den Hauptteil der überschüssigen TFA entfernt man im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Die verbleibende überstehende Lösung dekantiert man. Die zurückgebliebene Aufschlämmung reibt man 1 h mit 1,51 trockenem Ether. Man filtriert das kristalline Produkt ab und trocknet es über P₂O₅, wobei man 87,24g I b-Trifluoracetat erhält. Diese 87,24g desTrifluoracetats suspendiert man in 900 ml Wasser (pH ca. 2,5) und rührt. Man kühlt die Mischung auf +5°C und stellt dann den pH-Wert mit 12 N HCI auf 0,6 ein. Die gelbe Lösung behandelt man mit Kohle unf filtriert die Aufschlämmung mit einem Diatomeenerde-Filterhilfekissen. Man kühlt die erhaltene Lösung auf +5°C und stellt den pH-Wert mit 20%iger NaOH auf 2,0 ein. Man läßt die Suspension 1 h in einem Kühlschrank stehen, um die Kristallisation zu unterstützen. Man sammelt die Kristalle, wäscht sie mit 800 ml Wasser und 800 ml Aceton und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur, Ausbeute 69,4g (85,5%). Das Produkt enthält 9,7% des trans-lsomers (bestimmt mit einer HPLC-Säule RP18 MERCK; H₂ (NH₄)PO₄; 0,1 Mol 95ml + CH₃ CN 5ml; detektiert bei 290nm).

Umsetzung 8

7-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure, Ib

Eine Lösung derPhosphoranylverbindung III (hergestellt gemäß Umsetzung 2; 50,0g; 68,7mMol) in 500ml CH₂CI₂ mischt man mit einer Lösung von Lithiumbromid (29,8g; 343 mMol) in 170 ml trockenem DMF, das eine geringe Menge CH₂CI₂ (10ml) enthält, und dann mit wasserfreiem Acetaldehyd (39 ml; 687 mMol; hergestellt aus Paraldehyd und Toluolsulfonsäure mittels Destillation gemäß dem Verfahren von N.L.Drake und G. B. Cooke, Org. Syn. CoI. Band II, S.407). Man gibt die Mischung in ein verschlossenes Gefäß und läßt 2 Tage bei 20°C stehen. Man engt die Reaktionsmischung ein, verdünnt die zurückbleibende Flüssigkeit mit 800ml EtOAc, wäscht mit 3 x 300ml Wasser und 300ml einer gesättigten NaCI-Lösung und engt ein, wobei man das geschützte 3-Propenylderivat Il a als schaumartigen Feststoff (34g) erhält, den man für die nächste Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.

Das erhaltene Rohprodukt Ila behandelt man mit 98%iger Ameisensäure (35ml) und konzentrierter HCI (17ml; 2 = 6mMol) 1 h bei Raumtemperatur. Zur Reaktionsmischung gibt man 350mi Wasser, wobei sich eine ölige Schicht abscheidet, die man mit 3 x 100ml EtOAc auswäscht. Den pH-Wert der wäßrigen Schicht stellt man mit 4N NaOh (ca. 65ml) unter Rühren auf etwa 3 ein, wobei man einen kristallinen Feststoff erhält, den man abfiltriert und mit 50 ml Wasser wäscht, wobei man die Titelverbindung (Ib; 9,7g; 59%) erhält. HPLC (Lichrosorb RP-18,4 x 300mm, MeOH:Phosphatpuffer[pH7] = 15:85) zeigt, daß dieses Produkt eine 83:17-Mischung der Z- und Ε-Isomere bezüglich der Doppelbindung der 3-Propenylgruppe ist; Schmp. 200⁰C (Zers.).

IR: ν (KBr) in cm"¹3420,1 805,1 620.

max

UV: (pH 7 Phosphatpuffer) in nm (ε) 283 (8 900).

max

NMR: δ (D₂O + NaHCO₃) in ppm 1,69 und 1,88 (3H, jeweils d, J = 6,0Hz, Z und E von -CH=CH-CH₃); 3,38 und 3,72 (2H, Abq, J = 17Hz,H-2); 5,18(1 H,d, J₆₇ = 5,0Hz, H-6); 5,51 (1 H,d,H-7); ca. 5,8(1 H, m,-CH=CH-CH₃) und 6,06(1 H,d, J = 11 Hz,-CH=CH-CH₃).

Analyse für C10H	I2N2O3S:	H	N	S
	C	5,03	11,66	13,34%
ber.:	49,99	4,94	10,93	12,82%
gef.:	50,20

Umsetzung 9

7-[(D)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure, V

Dimethylanilin (1,7ml; 13,1 mMol),Trimethylsilylchlorid (2,1 ml; 16,4mMol) und Triethylamin (TEA; 2,3 ml; 16,4mMol) gibt man nacheinander zu einer Suspension der Verbindung Ib (hergestellt gemäß Umsetzung 8; 1,58 g; 6,56 mMol) in CH₂CI₂ (16 ml), wobei man mit Eis kühlt. Man rührt die Mischung 30 min bei Raumtemperatur. Zu dieser Mischung gibt man portionsweise unter Rühren D-p-Hydroxyphenylglycyl-chlorid-hydrochlorid (1,46g; 6,56mMol) und überwacht die Umsetzung mittels HPLC (Lichrosorb RP-18; 4 χ 300nm, MeOH: Phosphatpuffer (pH7) = 25:75). Eine zusätzliche Menge des Glycylchlorids gibt man dreimal in Abständen von 15 min (jeweils 291 mg) zu der Mischung, um die Acylierung zu vervollständigen. Nach der Zugabe von trockenem MeOH (2,0ml), das 0,1 ml trockenes DMF enthält, neutralisiert man die erhaltene klare Lösung mit 3,2 ml TEA bis pH 6 und verdünnt dann mit 30 ml CH₂CI₂, wobei man ein Präzipitat erhält, das man abfiltriert und mit 10 ml CH₂CI₂ wäscht. Man erhält so die Titelverbindung als Dimethylformamidsolvat (2,39g; Ausbeute 94%; ca. 50% rein; Z/E = 47:12 mittels HPLC).

Umsetzung 10

Diphenylmethyl^-phenylacetamido-S-KZJ-propen-i-yO-ceph-S-em-^carboxylat, IX

-CH₂CON

COODPM

MW = 758,8

CH₃CHO

CH=P(Ph)₃ CCl₄ZCH₃OH

1 MW = 524,6

COODPM

Eine gerührte Lösung aus 181 CCI₄,1,81 Methanol und 12g p-Benzoylbenzoesäure, die man auf 8^CC gekühlt hat, gibt man zu 970 ml Acetaldehyd. Die Temperatur der erhaltenen Lösung steigtauf+14⁰C. Nach 5 min gibt man 588 g (0,7749MoI) Diphenylmethyl^-phenylacetamido-S-Ktriphenylphoranylidenl-methyll-S-cephem^-carboxylatzu. Man entfernt das Kühlbad und rührt die Mischung heftig 4h bei 35°C und Lichtausschluß und unter einer N₂-Atmosphäre, bis das Phosphoran vollständig gelöst ist.

Die erhaltene Lösung engt man im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 21 Ethanol und engt die Lösung im Vakuum bis zu einem semi-kristallinem Rückstand ein, den man in 31 Ethanol aufschlämmt.

Man rührt die Mischung 2 h bei +5°Cund läßt über Nacht stehen. Man sammelt die gebildeten Kristalle zweimal, wäscht sie mit Ethanol und trocknet bei Raumtemperatur im Vakuum. Ausbeute 191 g (47%), Schmp. 124-128°C. Das Produkt enthält 7,5% des trans-lsomers (bestimmt mittels HPLC-Säule LichrosorbSi 60 5p,m Merck, eluiert mit 85%Toluol, 15%Ethylacetat).

Umsetzung 11

Diphenylmethyl^-amino-S-tfZl-propen-i-yll-ceph-S-em^-carboxylat-hydrochlorid, la

Zu einer gerührten Lösung aus 159,7g (0,767MoI) PCI₅ in 2,81 CH₂CI₂ gibt man während eines Zeitraums von 20 min 56,7 ml (0,700MoI) Pyridin in 280 ml CH₂CI₂. Unter einer Stickstoffatmosphäre kühlt man die Aufschlämmung auf 2°Cund gibt 256g der Verbindung IX (hergestellt gemäß Umsetzung 10; 0,488 Mol) zu. Man rührt die Mischung 40min und gießt die erhaltene Aufschlämmung schnell in eine heftig gerührte Lösung aus 1,4ICH₂CI₂ und 209ml (2,33 Mol) 1,3-Butandiol bei -20⁰C, so daß die Temperatur nicht über -5⁰C steigt. Man entfernt das Kühlbad. Nach 45 min steigt die Temperatur auf 10⁰C. Man hält diese Temperatur 35min. Man gibt 1,01 Wasser zu und rührt weitere 5 min und läßt die Schichten sich anschließend trennen. Die organische Schicht wäscht man mit 600ml 2 N HCI und dann mit 400 ml gesättigter Kochsalzlösung. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wäscht man mit 2 χ 600 ml CH₂CI₂ zurück und vereinigt mit dem ursprünglichen CH₂CI₂-Extrakt. Man trocknet die Lösung über wasserfreiem MgSO₄, filtriert die MgSO₄-Aufschlämmung und wäscht das MgSO₄ zweimal mit 500 ml CH₂CI₂. Die vereinigten Filtrate engt man im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers auf 2,41 ein und verdünnt mit 2,51 Ethylacetat. Man engt die Lösung wiederum auf 1,31 ein, filtriert die erhaltene Kristall-Aufschlämmung, wäscht mit 3 χ 300 ml Ethylacetat und trocknet an der Luft und Vakuum über P₂O₅, wobei man 149,8g der Titelverbindung als beige Kristalle erhält, Ausbeute 69,3%.

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel:

   CH=CH-CH.

   COOR

   R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet und die 3-Propenylgruppe Z-Konfiguration besitzt, sowie der Säureadditionssalze davon und der Metallsalze der Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man

   a) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel