FI84268B - 7 -amino-3-propenylcefalosporansyra och dess estrar och ett foerfarande foer framstaellning av dessa. - Google Patents
7 -amino-3-propenylcefalosporansyra och dess estrar och ett foerfarande foer framstaellning av dessa. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84268B FI84268B FI861634A FI861634A FI84268B FI 84268 B FI84268 B FI 84268B FI 861634 A FI861634 A FI 861634A FI 861634 A FI861634 A FI 861634A FI 84268 B FI84268 B FI 84268B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- cephem
- mixture
- propen
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 84268 7-amino-3-propenyylikefalosporaanihappo ja sen estereitä ja menetelmä niiden valmistamiseksi
Keksintö koskee uusia kefalosporaanihappojohdannai-5 siä, joiden kaava on
H,N-j/ X
h—n^^>-ch=ch-ch. (i) 0v j
10 COOR
jossa 3-propenyyliryhmällä on Z-konfiguraatio ja R on vety tai tavanomainen karboksisuojaryhmä, ja niiden happoaddi-15 tio- ja metallisuoloja. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa oraalisesti aktiivisia kefalosporiineja.
GB-patenttijulkaisussa 1 342 241 (vastaa US-patent-teja 3 769 277 ja 3 994 884) kuvataan yhdistettä VI, mutta 20 siinä ei kuvata 7B-amino-3-[ ( Z)-l-propen-l-yyli]-3-kefee-mi-4-karboksyylihappoa yhdisteen VI valmistuksessa käytettävänä välituotteena.
25 O-CH2C0™T-fS^ ^ N CH=CH—CH^
COOH
US-ptenttijulkaisussa 4 409 214 kuvataan esimer- 30 keissä 38 ja 39 yhdisteen VII valmistusta Wittig-reaktiolla käyttäen lähtöaineena difenyylimetyyli-7-bentsylideeniamino-3-trifenyylifosfoniometyylikef-4-eemi- 4-karboksylaattia, mutta julkaisussa ei kuvata 73-amino- 3-[(Z)-l-propen-l-yyli]-3-kefeemi-4-karboksyylihappoaeikä 35 muutakaan 3-(1-propen-l-yyli)kefalosporiiniyhdistettä.
2 84268 a2»l-f I It vh <y—
5 COOH
US-patenttijulkaisussa 4 110 534 käsitellään erityisesti yhdisteiden VI ja VII tapaisten yhdisteiden valio mistusta Wittig-reaktion avulla. Ks. erityisesti palstat 8, 9 ja 49 (esimerkki 21).
Julkaisussa Jour. Org. Chem. 29, 3327-3333 (1964) kuvataan liuottimien ja lisäaineiden, mm. litiumsuolojen, vaikutusta Wittig-reaktiossa aldehydien kanssa muodostu-15 neiden cis- ja trans-olefiinien suhteeseen.
Esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä 3 proponyyliiyhmällu on Z- eli cis-konfiguraatio. R on vety tai tavanomainen karboksin suojaryhmä. Jälkimmäinen sanonta tarkoittaa suojaryhmää, jollaisia käytetään tavanomai-20 sesti amino- tai karboksyyliryhmille syntetisoitaessa ke-falosporiiniyhdisteitä. Sopivia karboksyylin suojaryhmiä ovat aralkyyliryhmät kuten bentsyyli, p-metoksibentsyyli, o-nitrobentsyyli, p-nitrobentsyyli ja difenyylimetyyli (bentshydryyli), alkyyliryhmät kuten tert-butyyli, halo-25 geenialkyyliryhmät kuten 2,2,2-trikloorietyyli, alkenyyli-ryhmät kuten allyyli, 2-klooriallyyli, aikoksimetyyliryh-mät, kuten metoksimetyyli, 2-(trimetyylisilyyli)etyyli, trimetyylisilyyli , tert-butyylidimetyylisilyyli, tert-bu-tyylidifenyylisilyyli ja karboksyylin muut kirjallisuudes-30 sa, esim. GB-patenttijulkaisussa 1 399 086 kuvatut suoja-ryhmät. Edullisia suojaryhmiä ovat ne, jotka ovat helposti poistettavissa happokäsittelyllä, erityisesti bentshydryyli tai tert-butyyli.
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä 3-propenyyliryhmän 35 Z- eli cis-konfiguraatio muodostaa kriittisen kohdan.
3 84268 Tämä on tunnusomainen piirre, joka määrää kefalosporiini-lopputuotteiden edulliset gram-negatiiviset antibakteeri-set ominaisuudet.
Syntesitoinnissa käyttökelpoisia happoadditiosuolo-5 ja ovat ne, jotka muodostuvat mineraalihappojen kuten kloorivetyhapon, rikkihapon ja fosforihapon, orgaanisten sulfonihappojen kuten p-tolueenisulfonihapon ja muiden kefalosporiinikemiassa käytettyjen happojen kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, muo-10 dostavat myös metallisuoloja. Syntetisoinnissa sopivia metalliusoloja ovat natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, alumiini- ja sinkkisuolat.
Edullisimmat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat: 1. Difenyylimetyyli-76-amino-3-[(Z)-1-propen-l-yyli]-3- 15 kefeemi-4-karboksylaatti 2. Difenyylimetyyli-76-amino-3-[(Z)-1-propen-l-yyli]-3-kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridi 3 . Difenyylimetyyli-76-amino-3-[(Z)-1-propen-l-yyli]-3-kefeemi-4-karboksylaattisulfaatti 20 4. Natrium-7B-amino-3-[(Z)-1-propen-l-yyli]-3-kefeemi-4- karboksylaatti 5. Kalium-7B-amino-3-[(Z)-1-propen-l-yyli]-3-kefeemi-4-karboksylaatti 6. 7B-amino-3-[(Z)-1-propen-l-yyli]-3-kefeemi-4-karbok- 25 syyhappo.
Keksintö koskee myös menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on 30 — N vv^>J”CH=p?h3
35 . C00R
4 84268 jossa R on vety tai tavanomainen karboksisuojaryhmä, ja Ph on fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan asetaldehydin kanssa inertissä orgaanisessa reaktioväliaineessa, joka on dikloorimetaani. N,N-dimetyyliformamidi, isopropanoli tai 5 näiden seos, reaktiolämpötilassa 0-25°C, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on <¥ n\^^ch=gh-ch3
COOR
15 minkä jälkeen bentsylideeniryhmä tai sekä bentsylideeni-ryhmä että karboksisuojaryhmä poistetaan ja haluttaessa erotetaan 3-(Z) ja 3-(E)-isomeerit, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 20 - —-S' ^ ^CH=CH_CH3
COOR
25 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. Edulliset suoritusmuodot ilmenevät reaktiokaavioista 1 ja 2.
Reaktiokaaviossa 1 karboksin suojaryhmänä on edul-30 lisesti difenyylimetyyliryhmä. Ammaattimiehelle on selvää, että voidaan käyttää muitakin tunnettuja karboksyylin suo-jaryhmiä.
On havaittu, että lisäämällä yhdisteen III ja asetaldehydin Wittig-reaktiossa asianmukaista litiumhalogeni-35 dia kuten litiumkloridia, litiumbromidia tai litiumjodidia 5 84268 voidaan parantaa reaktiotuotteen Ha saantoa ja Z/E-iso-meerisuhdetta. Reaktio suoritetaan mieluiten 5-15 kemiallisella ekvivalentilla, mieluiten 10 ekvivalentilla li-tiumbromidia.
5 Metyleenikloridi on suositeltava reaktioväliaine ja mieluiten se sisältää keraliuotinta kuten dimetyyliform-amidia tai isopropanolia vähäisinä määrinä eli n. 1/10 -1/3 tilavuusosaa yhtä metyleenikloridiosaa kohti. Reaktio-lämpötila on sopivasti alueella -10 - +25°C ja edullisesti 10 0 - 25°C. Wittig-tuote Ha uutetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen, esim. etyyliasetaattiin, ja uute käsitellään Girard-reagenssi T:llä, jolloin saadaan keksinnön mukainen 7-aminokef-3-eemiyhdiste Ia. Ks. tätä koskevaa menettelyä 3. Käsittelemällä tämän jälkeen yhdistettä Ia trifluori-15 etikkahapolla (TFA) saadaan 76-amino-3-[(Z)-1-propen-l-yyli]-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (Ib, menettely 7) Z/E-suhteessa 9:1. Asyloimalla yhdiste Ib p-hydroksifenyyli-glysiinillä tavanomaisen happokloridimenettelyn tai aktivoi tu-esterimenettelyn avulla kefalosporiini V.
20 Kefalosporiini V saadaan myös vaihtoehtoista tietä asyloimalla 7e-amino-3-propen-l-yylikefalosporiiniesteri Ia N-Boc:llä (tert-butoksikarbonyylillä) suojatulla p-hydroksifenyyliglysiinillä DDC:n (disykloheksyylikarbodi-imidin) läsnä ollessa, jonka jälkeen suojaus poistetaan 25 TFA:11a (trifluorietikkahapolla).
6 84268
Kaavio 1 Kaavio 2 PBCH=N-j-f N PhCH2CONH-r-^ s \ 5 /Mv^J-ca-PPh 3 J-NsJ^H=PPh3 COOCHPh, XII O coocH?h^
Menettely 3 _ VIII
^ Menettely 10 ^ ^ . sL· 1 o f \
lu PhCH=N__^s\ I
j j PhCH2CONHn-fN
L o^T J /-NnJ-ch=chch3 COOCHPh2 O COOCHPh2
Ha 15 \ / Ix \ Monettely 3 / Menettely 11 //—CH=CHrCH3 20 COOCHPh2
Menettely V \ Menettelv 7 tai 8 vT xa V -
Η°·\_)-iHC0NHT—I^SX| H^-p-j-'S'N
25 NHB0C Jr—N^xJ-CH=CH-CH3 CH=CH-CH3 0 COOCHPh2 COOH Ib
Menettely 6\ ,/ Menettely 9 30 ^ /—\ ^ H0 v_y"fHC0NHn—rs^
nh2 ^-nnJ-ch=ch-ch3 V
COOH
35 BMY-28100 7 84268
Seuraavia lyhenteitä on käytetty:
Ph = fenyyli, BOC = -COOC(CH3)3, DCC = disykloheksyylikar-bodi-imidi, TFA = trifluorietikkahappo, EtOAc = etyyliasetaatti, DMF = dimetyyliformamidi.
5 Menettely 1
Difenyylimetyyli-7-bentsylideeniamino-3-trifenyyli-fosfoniometyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattikloridi_
Suspensioon, jossa oli 200 g (0,44 mol) difenyyli-metyyli-7-amino-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaat-10 tihydrokloridia 940 ml:ssa CH2Cl2:ssa, lisättiin 440 ml 1 N NaOH:ta huoneen lämpötilassa. Seosta ravisteltiin 10 minuuttia ja orgaaninen kerros eristettiin. Tähän orgaaniseen kerrokseen lisättiin 75 g magnesiumsulfaattia ja 51 g (0,48 mol) bentsaldehydiä ja sitten seosta seisotettiin 15 kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja liukenematta jäänyt aines pestiin 200 ml:11a CH2Cl2:ta. Suodoksen ja pesunesteiden yhdistelmään lisättiin 126 g (0,48 mol) trifenyylifosfiinia. Seos konsentroitiin n. 400 ml:ksi vakuumissa ja seisotettiin 4 vrk. 20 Muodostunut viskoosi öljy laimennettiin 1 litralla etyyliasetaattia ja hierrettiin, jolloin saostui vaaleankeltainen, kiteinen jauhe, joka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa. Saanto 322 g (96 %), sp. 185-190°C (hajoaa).
25 IR: \)™Z cm'1 1780, 1720, 1630.
ch2ci2 UV: λ nm (ε) 260 (24100).
max
Menettely 2
Difenyylimetyyli-7-bentsylideeniamino-3-[(trifenyy-30 lifosforanylideeni)metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaatti (III)
Seosta, jossa oli 322 g (0,42 mol) difenyylimetyy-li-7-bentsylideeniamino-3-trifenyylifosfoniometyyli-3-ke-feemi-4-karboksylaattikloridia ja 252 ml 5 N Na2C03-liuosta 35 1,6 litrassa CH2Cl2:ta, sekoitettiin voimakkaasti 15 mi- 8 84268 nuuttia huoneen lämpötilassa. Orgaaninen kerros eristettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroitiin tilavuuteen n. 500 ml. Konsentraatti laimennettiin sekoittaen 1 litralla asetonia ja saatiin vaaleankeltai-5 nen, kiteinen jauhe, joka eristettiin suodattamalla ja saatiin 237 g (78 %) yhdistettä 3, sp. 195-198°C (hajoaa). IR: cm'1 1770, 1620.
UV: > CH2C12 nm (, ) 254 (23000), 389 (22000).
ma x 10 NMR: δ CDC1-3 ppm 2; 56 & 3,16 (2H, ABq), 5,00 (1H, d, J = 4
Hz), 5,23 (1H, d, J = 4 Hz), 5,47 (1H, d, J = 22 Hz), 6,95 (1H, s), 7,2 7,8 (30H, m), 8,55 (1H, s).
Menettely 3
Difenyylimetyyli-7-amino-3-( ( Z_) - 1-propen-l-yyli ) -15 3-kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridi (Ia hydrokloridi)
Kylmään liuokseen, jossa oli 19 g (216 mmol) LiBr:ää liuotinseoksessa, jossa oli 100 ml kuivaa dimetyy-liformamidia ja 300 ml CH2Cl2:ta, lisättiin -5°C:ssa 20 ml (360 mmol) asetaldehydiä ja 15 g (20 mmol) difenyylimetyy-20 li-7-bentsylideeniamino-3- [ (trifenyylifosforanylideeni )me- tyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaattia (III). Seosta seisotettiin 20 tuntia -5 -n. -10°C:ssa ja sitten 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut vaaleanruskea liuos konsentroitiin tilavuuteen n. 100 ml vakuumissa ja lisättiin kaksi-25 kerrosliuottimeen, jossa oli 400 ml etyyliasetaattia ja 400 ml vettä. Ylempi kerros eristettiin ja laimennettiin 400 ml:11a isopropyylieetteriä. Seokseen lisättiin 40 g silikageeliä (Wako gel C-100). Seosta ravisteltiin 5 minuuttia ja suodatettiin piimaasuodatusapuainekerroksen 30 läpi. Liukenematta jäänyt aines pestiin 200 ml:11a etyyliasetaatin ja isopropyylieetterin muodostamaa liuotinseos-ta 1:1. Suodoksen ja pesunesteiden yhdistelmä konsentroitiin tilavuuteen n. 400 ml. Yllä mainittuun konsentraat-tiin lisättiin 0,5 M Girardreagenssi T-liuosta 60 ml:ssa 35 metanolia ja 6 ml:ssa etikkahappoa ja seosta sekoitettiin 9 84268 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin tilavuuteen n. 200 ml, pestiin peräkkäin 200 ml:11a vettä, 3 x 20 ml :11a kyllästettyä MaHC03-vesiliuosta ja 20 ml :11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, käsiteltiin 5 aktiivihiilellä ja konsentroitiin n. 50 ml:ksi. Konsen-traattiin lisättiin huoneen lämpötilassa 40 ml 1 N HCl:ää metanolissa ja seisotettiin 15 minuuttia. Seos haihdutettiin n. 30 ml:ksi ja laimennettiin lisäämällä 300 ml eetteriä. Sakka eristettiin suodattamalla, kuivattiin P205:n 10 päällä ja saatiin 7,9 g vaaleankeltaista jauhetta. Liuos, jossa oli 7,3 g tätä jauhetta liuotinseoksessa 80 ml meta-nolia ja 80 ml etyyliasetaattia, käsiteltiin aktiivihiilellä, konsentroitiin n. 100 ml:ksi, ympättiin otsikkoyh-disteen hydrokloridikiteillä, laimennettiin hitaasti 80 15 ml:11a eetteriä ja sekoitettiin tunti. Saostuneet värittömät kiteet eristettiin suodattamalla, kuivattiin P205:n päällä ja saatiin 5,3 g (71 %) otsikkoyhdistettä. Tämä tuote oli Z- ja E-isomeerin seos 3-asemassa olevan prope-nyyliryhmän suhteen (Z/E = 9:1 HPLC:n mukaan) (Lichrosorb 20 RP-18, 80 %:inen metanoli - pH 7,2 fosfaattipuskuri, 254 nm, 1 ml/min).
IR: v Hl cm'1 2850, 1785, 1725.
UR: λ nm (E i*J 287 ( 173).
NMR: 6DMS0-d6 ppm 1,47 (27/10H, d-d, J = 7, 2 Hz, =CHCH3, 25 cis), 1,74 (3/10H, d, J = 7 Hz, =CHCH3, trans), 3,47 & 3,8 kumpikin lH,d, J=16 Hz), 5,13 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,23 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H), 5,62 (1H, d-q, J=10 & 7 Hz, 3-CH=CH), 6,24 (1H, d-d J=10 & 2 Hz, 3-CH), 6,81 (1H, s, CHPH2), 735 (10H, m, Ph-H).
30 Menettely 4
Difenyylimetyyli-7-amino-3-( ( Z ) -1 - propen- 1-yyli )- 3-kefeemi-4-karboksylaatti (Ia)
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5 g (11,3 mmol) difenyylimetyyli-7~amino-3-((Z)-1-propen-l-yyli)-3-kefee-35 mi-4-karboksylaattia 20 ml:ssa vettä ja 40 mlrssa etyyli- ίο 84268 asetaattia, lisättiin niin paljon NaHC03, että seoksen pH:ksi tuli 8. Orgaaninen kerros pestiin 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroitiin tilavuuteen n. 20 ml. Muo-5 dostunut liuos laimennettiin 10 ml:11a isopropyylieetteriä ja ympättiin yhdisteen Ia kiteillä. Seokseen lisättiin vielä hitaasti ja sekoittaen 30 ml isopropyylieetteriä. Viidentoista minuutin kuluttua saostuneet värittömät kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin 10 ml:11a isopro-10 pyylieetteriä, kuivattiin P205 :n päällä vakuumissa ja saatiin 4,3 g (94 %) otsikkoyhdistettä (Z/E = 9:1 HPLCrn mukaan) (Lichrosorb RP-18, 80 %:inen metanoli - pH 7 fos faattipuskuri, 254 nm, 1 ml/min).
IR: 'm®* cm'1 3450, 1765, 1730.
15 UV: :i°H nm (E “J 289 (185).
NMR: 6CDC1, ppm 1,43 (3H, d-d, J = 2 & 7 Hz, CH=CHCH3), 1,66 (2H, leveä, s, D20:n peittämä, NH2), 3,23 S. 3,55 (kumpikin 1H, d, J=17 Hz, 2-H), 4,73 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 4,96 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,46 (1H, d-q, J=10 6 7 Hz, 20 3-CH=CH), 6,06 (1H, leveä, d, J=10 Hz, 3-CH), 6,94 (1H, s, CHPh2), 7,3 (10H, m, Ph-H).
Menettely 5
Difenyylimetyyli-7-[(D)-a-(tert-butoksikarbonyyli-amino)-g-(4-hydroksifenyyli)asetamido]-3-((Z)-1-propen-1-25 yyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti (IV)
Seosta, jossa oli 4,2 g (10,4 mmol) difenyylimetyy-li-7-amino-3-( ( Z )-l-propen-l-yyli ) -3-kefeemi-4-karboksy-laattia (Ia), 3,3 g (12,5 mmol) (D)-a-(tert-butoksikarbo-nyyliamino)-α-4-hydroksifenyyli)etikkahappoa ja 2,6 g 30 (12,5 mmol) DCC:tä 104 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitet tiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin ja liukenematta jäänyt aines pestiin 20 ml:11a etyyliasetaattia. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja pestiin peräkkäin 3x5 ml :11a kyllästettyä NaHCO,-vesiliuosta, 5 ml :11a 35 keittosuolaliuosta ja 5 ml:11a 10 %:ista HCl:ää, kuivat- n 84268 tiin magnesiumsulfaatin päällä, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Sitten suodos konsentroitiin n. 10 mlrksi ja laimennettiin 20 ml :11a n-heptaania. Sakka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin P205:n päällä vakuumis-5 sa. Saatiin 7,8 g (puhtaus 90 %, kvantitatiivinen painon mukaan) väritöntä jauhetta (Z/E = 9:1 HPLC:n mukaan) (Lichrosorb RP-18, 80 %:inen metanoli - pH 7,2 fosfaatti-puskuri, 254 nm, 1 ml/min).
IR: vma* cm'1 3400, 1790, 1720, 1690 10 UV: λ“°Η nm (E 278 (113), 289 (115), 295 (95).
NMR: 6 (CDC13) ppm 1,3-1,45 (12H, m, BOC-H ja =CH-CH3), 3,08 ja 3,33 (kumpikin 1H, d, J = 18 Hz, 2-H), 4,92 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,06 (IHm d, J = 6 Hz, s, D20:n peittämä, CHN), 5,5 (1H, d-q, J = 10 ja 7 Hz, 3-CH=CH), 5,68 15 (1H, d-d, J = 4,5 ja 8 Hz), d, J = 4,5 Hz D20:n peittämä, 7-H). 6,01 (1H, d, J = 10 Hz, 3-CH), 6,65 ja 7,08 (kumpikin 2H, d, J = 8 Hz, ), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz,
H H
20 D20:n peittämä, 7-NH,), 6,88 (1H, s, CHPh2), 7,3 (10H, m,
Ph-H).
Menettely 6 BMY-28100;__7-[(D)-2-amino-2-(4-hydroksifenyyli)- asetamido]-3-(propen-l-yyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo 25 m
Seosta, jossa oli 7,7 g (10,6 mmol), puhtaus 90 %) esimerkissä 5 valmistettua 7-[(D)-a-(tert-butoksikarbonyy-liamino)-a-(4-hydroksifenyyli)asetamido]-3-((Z)-l-propen-1-yyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia (IV), 7,7 ml anisolia 30 ja 77 ml trifluorietikkahappoa, sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa. Seos konsentroitiin vakuumissa. Konsentraat-tiin lisättiin 50 ml tolueenia ja seos haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jääneeseen öljyyn lisättiin 200 ml eetteriä. Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, 35 pestiin 20 ml :11a eetteriä, kuivattiin K0H:n päällä vakuu- 84268 missä ja saatiin 5,3 g BMY-28100:n trifluorietikkahappo-(TFA)suolaa. Suola (5,3 g) liuotettiin 100 ml:aan vettä, käsiteltiin aktiivihiilellä ja kaadettiin kolonniin, jossa oli 0,6 litraa HP-20:tä. Kolonni pestiin 4 litralla vettä 5 ja eluoitiin 40 %:isella MeOH-vesiliuoksella. Otettiin talteen haluttua tuotetta sisältävät metanolifraktiot (1,7 litraa) ja haihdutettiin tilavuuteen n. 20 ml. Konsen-traatti laimennettiin hitaasti 100 ml:11a aseonia. Saostunut väritön, kiteinen jauhe eristettiin suodattamalla, 10 pestiin 20 ml :11a asetonia, kuivattiin P2Os:n päällä vakuu-missa ja saatiin 4 g (97 %) BMY-28100 (Z/E = 9:1, kahta-isioni) (Lichrosorb RP-18, 20 %:inen metanoli - pH 7,2 fosfaattipuskuri, 254 nm, 1 ml/min).
Menettely 7 15 7-amino-3- [ ( —Z ) — 1 — propen-l-yyli ] kef-3-eemi-4-kar- boksyylihappo Ib
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 260 ml anisolia ja 1,38 litraa trifluorietikkahappoa (TFA) jäähdytettynä 0°C:seen, lisättiin 149,7 g (0,338 mol) difenyylimetyyli-20 7-amino-3- [ ( Z ) -1 -propen -1 -yyli ] -3-kef eemi-4-karboksyyli- happohydrokloridia (menettely 3 tai 11). Sitten muodostunutta lietettä sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa. TFA poistettiin suurimmaksi osaksi kiertohaihduttimessa vakuumissa. Jäljelle jäänyt supernatanttiliuos poistettiin 25 dekantoimalla ja jäljelle jäänyttä lietettä hierrettiin tunti 1,5 litrassa kuivaa eetteriä. Kiteinen tuote eristettiin suodattamalla, kuivattiin P205:n päällä ja saatiin 87,24 g Ib-trifluoriasetaattia. Nämä 87,24 g trifluoriase-taattia suspendoitiin sekoittaen 900 ml:aan vettä (Ph n. 30 2,5). Seos jäähdytettiin +5°C:seen ja pH säädettiin arvoon 0,6 12 N HCl:llä. Keltaista liuosta käsiteltiin aktiivi-hiilellä ja liete suodatettiin piimaasuodatusapuaineker-roksen läpi. Muodostunut liuos jäähdytettiin +5°C:een ja pH säädettiin arvoon 2,0 20 %:isella NaOH-liuoksella. Suspen-35 siota pidettiin tunti, jääkaapissa kiteytymisen edistämi- 13 84268 seksi. Kiteet eristettiin, pestiin 800 ml:11a vettä ja 800 ml:11a asetonia ja kuivattiin vakuumissa huoneen lämpötilassa. Saanto 69,4 g (85,5 %), joka sisälsi 9,7 % trans-isomeeriä (HPLC:n mukaan, kolonni RP 18 Merck, H2(NH4)P04, 5 0,1 mol 95 ml + CH3CN 5 ml, määritetty aallonpituudella 290 nm).
Menettely 8 7-amino-3-(( Z )-1 -propen-l-yyli ) -3-kefeemi-4-karbok-syylihappo Ib 10 Liuos, jossa oli 50,0 g (68,7 mmol) esimerkissä 2 valmistettua fosforanyyliyhdistettä III 500 ml:ssa CH2Cl2:ta, sekoitettiin liuoksen kanssa, jossa oli 29,8 g (343 mmol) 170 mlrssa kuivaa DMFrää, jossa oli pieni määrä eli 10 ml CH2Cl2:ta, ja sitten 39 ml:n (687 mmol) kanssa 15 vedetöntä asetaldehydiä, joka oli valmistettu tislaamalla paraldehydistä ja tolueenisulfonihaposta N.L. Drake ja G.B. Cooke, Org. Syn. Col. Voi. II, s. 407 menetelmän mukaan. Seos asetettiin suljettuun astiaan ja pidettiin 2 vrk 20°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäljelle jää-20 nyt neste laimennettiin 800 ml:11a EtoAcrtä, pestiin 3 x 300 ml:11a vettä ja 300 ml :11a kyllästettyä NaCl-liuosta, haihdutettiin ja saatiin 34 g suojattua 3-propenyylijohdannaista Ha vaahtomaisena kiintoaineena, joka käytettiin puhdistamatta seuraavassa reaktiossa.
25 Yllä saatu epäpuhdas Ha käsiteltiin tunti huoneen lämpötilassa 35 ml :11a 98 %:ista muurahaishappoa ja 17 ml:11a (206 mmol) väkevää HCl:ää. Reaktioseokseen lisättiin 350 ml vettä ja erottui öljymäinen kerros, joka poistettiin pesemällä 3 x 100 ml :11a EtOaC:tä. Vesikerroksen 30 pH säädettiin arvoon n. 3 n. 65 ml :11a 4 N NaOH-liuosta samalla sekoittaen ja saatiin kiteinen kiintoaine, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin 50 ml:11a vettä ja saatiin 9,7 g (59 %) otsikkoyhdistettä Ibm HPLC (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, MeOH-fosfaattipuskuri (pH 35 7) = 15:85) osoitti, että tämä tuote oli Z- ja E-isomeerin 14 84268 83:17-seos 3-propenyyliryhmän kaksoissidoksen suhteen, sp. 200°C (hajoaa).
IR: ma* (KBr) cm’1 3420, 1805, 1620.
UV: A max (PH 7 fosfaattipuskuri) nm (t) 283 (8900).
5 PMR: 6 (D20 + NaHC03) ppm 1,69 ja 1,88 (3H, kumpikin d, J=6,0 Hz, Z ja E -CH=CH-CH3), 3,38 ja 3,72 (2H, Abq, J=17 Hz, H-2), 5,18 (1H, d, J6.7 = 5,0 Hz, H-6), 5,51 (1H, d, H-7), n. 5,8 (1H, m, -CH=CH-CH3) ja 6,06 (1H, d, J = ll Hz, -CH=CH-CH3) .
10 Analyysi C10H12N2O3S
Laskettu: C 49,99 H 5,03 N 11,66 S 13,34 %
Saatu: C 50,20 H 4,94 N 10,93 S 12,82 %
Menettely 9
7- [(D)-2-amino-2-( 4-hydroksifenyyli)asetamido]-3-15 ((Z)-1-propen-1-yyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo V
Lisättiin peräkkäin ja jäissä jäähdyttäen 1,7 ml (13,1 mmol) dimetyylianiliinia, 2,1 ml (16,4 mmol) trimetyylisi-lyylikloridia ja 2,3 ml (16,4 mmol) trietyyliamiinia (TEA) suspensioon, jossa oli 1,58 g (6,56 mmol) esimerkissä 8 20 valmistettua yhdistettä Ib 16 ml:ssa CH2Cl2:ta. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Seokseen lisättiin annoksittain ja sekoittaen 1,46 g (6,56 mmol) D-p-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridia ja reaktiota seurattiin HPLC:llä (Lichrosorb RP-18, 4 300 mm, MeOH -25 fosfaattipuskuri (pH 7) = 25:75). Asyloinnin saattamiseksi loppuun seokseen lisättiin kolme kertaa 15 minuutin välein lisämäärä glysyylikloridia (joka kerta 291 mg). Kun oli lisätty 2,0 ml kuivaa MeOH:ta, jossa oli 0,1 ml kuivaa DMF:ää, muodostunut kirkas liuos neutraloitiin 3,2 ml:11a 30 TEA:ta pH-arvoon 6 ja laimennettiin sitten 30 ml:11a CH2Cl2:ta ja saatiin sakka, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin 10 ml:lla CH2Cl2:ta ja saatiin 2,39 g (saanto 94 %, puhtaus n. 50 % Z/E = 47:12 HPLC:n mukaan) otsik-koyhidstettä dimetyyliformamidisolvaattina.
35 15 84268
Menettely 10
Difenyylimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-((Z)-propen-1-yyli)-kef-3-eemi-4-karboksylaatti IX
s /TA_CH2“
Yzz/ j j CH^CHO
,,-N Jv CCl./CSjOE'* 0y CE=P (Ph) 2
COODPM
10 MP-= 758f8 _/ S \ 15 0
1_ mp. _ 524,6 COODPM
Sekoitettu liuos, jossa oli 18 litraa CCl4:ää 1,8 litraa metanolia ja 12 g p-bentsosyylibentsoehappoa, jääh-20 dytettiin 8°C:seen ja lisättiin 970 ml asetaldehydiä. Muodostuneen liuoksen lämpötila kohosi +14°C:seen. Viiden minuutin kuluttua lisättiin 588 g (0,7749 mol) difenyylime-tyyli-7-fenyyliasetamido-3-[(trifenyylifosforanylideeni)-metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Jäähdytyshaude pois-25 tettiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 4 tuntia 35°C:ssa suojattuna valolta typpisuojassa fosforaanin täydelliseen liukenemiseen saakka.
Muodostunut liuos konsentroitiin vakuumissa, jäännös liuotettiin 2 litraan etanolia ja liuos konsentroitiin 30 vakuumissa puolikiteiseksi jäännökseksi, joka lietettiin 3 litraan etanolia.
Seosta sekoitettiin 2 tuntia +5°C:ssa ja seisotettiin yli yön ja kiteet eristettiin kahdesti, pestiin etanolilla ja kuivattiin vakuumissa huoneen lämpötilassa.
35 Saanto 191 g (47 %), sp. 124-128°C. Näyte sisälsi 7,5 % transisomeeriä (määritettiin HPLC:llä, Lichrosorb Si 60 5 i6 84268 pm Merck, eluenetti: 85 % tolueenia, 15 % etyyliasetaattia ).
Menettely 11
Difenyylimetyyli-7-amino-3-((Z)-propen-l-yyli)kef-5 3-eemi-4-karboksylaattihydrokloridi Ia
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 159,7 g (0,767 mol) PCl5:tä 2,8 litrassa CH2Cl2:ta, lisättiin 20 minuutin aikana 56,7 ml (0,700 mol) pyridiiniä 280 ml:ssa CH2Cl2:ta. Liete jäähdytettiin typpisuojassa 2°C:ssa ja lisättiin 256 10 g (0,488 mol) menettelyssä 10 valmistettua yhdistettä IX. Seosta sekoitettiin 40 minuuttia ja muodostunut liete kaadettiin nopeasti voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,4 litraa CH2Cl2:ta ja 209 ml (2,33 mol) 1,3-butaa-nidiolia -20°C:ssa, siten, että lämpötila ei kohonnut yli 15 -5°C. Jäähdytyshaude poistettiin ja 45 minuutin kuluttua lämpötila kohosi 10°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 35 minuuttia. Lisättiin 1,0 litra vettä, sekoitusta jatkettiin 5 minuuttia ja kerrosten annettiin sitten erottua toisistaan. Orgaaninen kerros pestiin 600 ml:11a 2 N 20 HCl:ää ja sitten 400 ml :11a kyllästettyä keittosuolaliuosta. Yhdistetyt vesiuutteet vastapestiin 2 x 600 ml:11a CH2Cl2:ta ja yhdistettiin alussa saatuun CH2Cl2-uutteeseen.
Liuos kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Magnesiumsulfaattiliete eristettiin suodattamalla 25 ja magnesiumsulfaatti pestiin 2 x 500 ml :11a CH2Cl2:ta. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin vakuumissa kiertohaih-duttimessa tilavuuteen 2,4 litraa ja laimennettiin 2,5 litralla etyyliasetaattia. Liuos konsentroitiin uudelleen tilavuuteen n. 1,3 litraa. Muodostunut kideliete eristet-30 tiin suodattamalla, pestiin 3 x 300 ml :11a etyyliasetaattia. Kun oli kuivattu ilmassa ja vakuumissa P205:n päällä saatiin 149,8 g otsikkoyhdistettä hiekanvärisinä kiteinä, saanto 69,3 %.
Claims (8)
1. Kefalosporaanihappojohdannainen, jonka kaava on
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kefalosporaani-15 happojohdannainen, tunnettu siitä, että R on dife- nyylimetyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kefalosporaani-happojohdannainen, tunnettu siitä, että happoaddi-tiosuola on hydrokloridi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kefalosporaani- happojohdannainen, tunnettu siitä, että se on di-fenyylimetyyli-7B-amino-3- [ ( Z ) -1-propen-l-yyli] -3-kefeemi- 4-karboksylaatti tai sen hydrokloridi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kefalosporaani-25 happojohdannainen, tunnettu siitä, että se on 76- amino-3-[ ( Z )-l-propen-l-yyli] -3-kefeemi-4-karboksyylihappo tai sen hydrokloridi.
5 H2N-j-S' S N I (I) h— N n. ch=ch-ch3 Q' COOR 10 jossa 3-propenyyliryhmällä on Z-konfiguraatio ja R on vety tai tavanomainen karboksisuojaryhmä, ja sen happoadditio-ja metallisuolat.
6. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen kefalo-sporaanihappojohdannaisen valmistamiseksi, tunnettu 30 siitä, että yhdiste, jonka kaava on ' / i N s/— CB= PPh -
35 Q<> 3 COOR ie 84268 jossa R on vety tai tavanomainen karboksisuojaryhmä ja Ph on fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan asetaldehydin kanssa inertissä orgaanisessa reaktioväliaineessa, joka on di-kloorimetaani, N,N-dimetyyliformamidi, isopropanoli tai 5 näiden seos, reaktiolämpötilassa 0-25°C, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on ©·~·π"Ί c/ ^Xi^CH=CH-CH3 COOP. 15 minkä jälkeen bentsylideeniryhmä tai sekä bentsylideeni-ryhmä että karboksisuojaryhmä poistetaan ja haluttaessa erotetaan 3-(Z) ja 3-(E)-isomeerit, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 20 c 77f x Jch=ch-ch3 COOP 25 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio asetaldehydin kanssa suo- 30 ritetaan litiumhalogenidin läsnä ollessa.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että litiumhalogenidi on litiumkloridi, litiumbromidi tai litiumjodidi, edullisesti litiumbromidi. 19 84268
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72587185A | 1985-04-22 | 1985-04-22 | |
| US72587185 | 1985-04-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861634A0 FI861634A0 (fi) | 1986-04-17 |
| FI861634A FI861634A (fi) | 1986-10-23 |
| FI84268B true FI84268B (fi) | 1991-07-31 |
| FI84268C FI84268C (fi) | 1991-11-11 |
Family
ID=24916301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861634A FI84268C (fi) | 1985-04-22 | 1986-04-17 | 7 -amino-3-propenylcefalosporansyra och dess estrar och ett foerfarande foer framstaellning av dessa. |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61249989A (fi) |
| KR (1) | KR860008189A (fi) |
| CN (1) | CN1015714B (fi) |
| AR (1) | AR242581A1 (fi) |
| AT (1) | AT392072B (fi) |
| AU (1) | AU589170B2 (fi) |
| BE (1) | BE904646A (fi) |
| CA (1) | CA1273629A (fi) |
| CH (1) | CH671399A5 (fi) |
| CS (1) | CS270435B2 (fi) |
| CY (1) | CY1571A (fi) |
| DD (1) | DD244557A5 (fi) |
| DE (1) | DE3613365A1 (fi) |
| DK (1) | DK163584C (fi) |
| EG (1) | EG18001A (fi) |
| ES (1) | ES8800236A1 (fi) |
| FI (1) | FI84268C (fi) |
| FR (1) | FR2580652B1 (fi) |
| GB (1) | GB2173798B (fi) |
| GR (1) | GR861065B (fi) |
| HK (1) | HK106290A (fi) |
| HU (1) | HU195223B (fi) |
| IE (1) | IE59014B1 (fi) |
| IT (1) | IT1228241B (fi) |
| LU (1) | LU86402A1 (fi) |
| MY (1) | MY100694A (fi) |
| NL (1) | NL192205C (fi) |
| NO (1) | NO164659C (fi) |
| NZ (1) | NZ215717A (fi) |
| OA (1) | OA08245A (fi) |
| PT (1) | PT82436B (fi) |
| SE (1) | SE500217C2 (fi) |
| SG (1) | SG90890G (fi) |
| SU (1) | SU1435155A3 (fi) |
| YU (1) | YU43697B (fi) |
| ZA (1) | ZA862985B (fi) |
| ZM (1) | ZM4286A1 (fi) |
| ZW (1) | ZW9086A1 (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| DE3933934A1 (de) * | 1989-10-03 | 1991-04-11 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-((z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsaeure |
| ATE201025T1 (de) * | 1991-03-08 | 2001-05-15 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen und zwischenprodukte in diesem verfahren |
| AT399876B (de) * | 1992-02-05 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur abreicherung von 7-amino-3-((e)-1- propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure |
| CA2124322C (en) * | 1992-02-05 | 2007-04-17 | Johannes Ludescher | Process for the purification of a 3-cephem-4-carboxylic acid derivative |
| JPH07173168A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | セフェム系化合物、その製法、およびそれのセフェム系抗生物質製造への利用 |
| US20060173176A1 (en) * | 2002-10-08 | 2006-08-03 | Yatendra Kumar | Process for the preparation of (z)-isomer enriched 7-amino-3-propen-1-yl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| WO2005042543A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Cj Corporation | Processes for the preparation of cephem derivatives |
| JP4046708B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-02-13 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| DE602004025631D1 (de) | 2004-11-01 | 2010-04-01 | Hetero Drugs Ltd | Ischenprodukts |
| CN103183686B (zh) * | 2011-12-30 | 2016-06-29 | 浙江新和成股份有限公司 | 7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1342241A (en) * | 1970-01-23 | 1974-01-03 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
| US4110534A (en) * | 1970-01-23 | 1978-08-29 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the preparation of 3-vinyl and substituted vinyl cephalosporins |
| US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
| AU566944B2 (en) * | 1983-10-07 | 1987-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-cephem derivatives |
-
1986
- 1986-03-21 FR FR8604051A patent/FR2580652B1/fr not_active Expired
- 1986-04-07 NZ NZ215717A patent/NZ215717A/xx unknown
- 1986-04-11 NO NO861430A patent/NO164659C/no unknown
- 1986-04-16 SU SU864027263A patent/SU1435155A3/ru active
- 1986-04-16 AU AU56168/86A patent/AU589170B2/en not_active Expired
- 1986-04-17 FI FI861634A patent/FI84268C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 EG EG219/86A patent/EG18001A/xx active
- 1986-04-18 CA CA000507037A patent/CA1273629A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 AR AR86303699A patent/AR242581A1/es active
- 1986-04-21 IE IE104886A patent/IE59014B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 ZM ZM42/86A patent/ZM4286A1/xx unknown
- 1986-04-21 GB GB08609661A patent/GB2173798B/en not_active Expired
- 1986-04-21 ES ES554215A patent/ES8800236A1/es not_active Expired
- 1986-04-21 DD DD86289446A patent/DD244557A5/de unknown
- 1986-04-21 ZW ZW90/86A patent/ZW9086A1/xx unknown
- 1986-04-21 ZA ZA862985A patent/ZA862985B/xx unknown
- 1986-04-21 CH CH1601/86A patent/CH671399A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 PT PT82436A patent/PT82436B/pt unknown
- 1986-04-21 SE SE8601825A patent/SE500217C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 HU HU861664A patent/HU195223B/hu unknown
- 1986-04-21 DE DE19863613365 patent/DE3613365A1/de active Granted
- 1986-04-21 IT IT8620162A patent/IT1228241B/it active
- 1986-04-21 DK DK182486A patent/DK163584C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 CS CS862872A patent/CS270435B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 NL NL8601011A patent/NL192205C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 OA OA58840D patent/OA08245A/xx unknown
- 1986-04-21 BE BE0/216572A patent/BE904646A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 LU LU86402A patent/LU86402A1/fr unknown
- 1986-04-21 CN CN86102630A patent/CN1015714B/zh not_active Expired
- 1986-04-22 KR KR1019860003085A patent/KR860008189A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 JP JP61091419A patent/JPS61249989A/ja active Granted
- 1986-04-22 AT AT0106786A patent/AT392072B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 YU YU659/86A patent/YU43697B/xx unknown
- 1986-04-22 GR GR861065A patent/GR861065B/el unknown
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002270A patent/MY100694A/en unknown
-
1990
- 1990-11-09 SG SG908/90A patent/SG90890G/en unknown
- 1990-12-18 HK HK1062/90A patent/HK106290A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-20 CY CY1571A patent/CY1571A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1303029A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| FI74019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. | |
| US4267320A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| FI84268C (fi) | 7 -amino-3-propenylcefalosporansyra och dess estrar och ett foerfarande foer framstaellning av dessa. | |
| US4482710A (en) | Process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporin derivatives | |
| GB1571683A (en) | Ester derivatives of cefuroxime | |
| US4368325A (en) | Processes for preparing 3-cephem compounds | |
| US4699979A (en) | 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof | |
| US4148997A (en) | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| US5109132A (en) | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives | |
| US4699981A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4139701A (en) | 7-Amino-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolythiomethyl)cephalosporin intermediates | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| CA1073901A (en) | Cephalosporins | |
| HU200184B (en) | Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie | |
| FI72521C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat. | |
| US4659812A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| US4115646A (en) | Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives | |
| FI72122C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av derivat av kefalosporin. | |
| US5162522A (en) | Method for producing cephem compounds | |
| EP0136177A2 (en) | 3-Azidocephalosporins as intermediates and novel antibacterial agents | |
| US4841044A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US5066799A (en) | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US4226806A (en) | 7-[(Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| EP0638574A1 (en) | Oxime derivatives of cephalosporanic structure and compounds for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| MA | Patent expired |