CH671399A5

CH671399A5 -

Info

Publication number: CH671399A5
Application number: CH1601/86A
Authority: CH
Inventors: Jun Okumura; Yoshio Abe; Hideaki Hoshi; Takayuki Naito; Shimpei Aburaki
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1989-08-31
Also published as: YU65986A; CY1571A; SG90890G; DK182486A; FR2580652B1; CA1273629A; NL8601011A; NO164659B; YU43697B; NL192205C; FI84268B; FI861634A; JPH0327554B2; AT392072B; NZ215717A; IE861048L; DD244557A5; ES554215A0; AR242581A1; OA08245A

Description

Die Erfindung betrifft Cephalosporin-Zwischenverbin-dungen und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die GB-PS 1 342 241 (veröffentlicht am 3. Januar 1974; entspricht den US-PSen 3 769 277 und 3 994 884) beschreibt 45 die nachstehend gezeigte Verbindung VI

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Ph eine Phenylgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Reaktionsmedium mit Acetaldehyd bei einer Reaktionstemperatur von —10 bis 25 °C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH=CH-CH,

COOR

umsetzt, anschliessend die Benzylidengruppe entfernt, und die 3-(Z)- und 3-(E)-Isomere auftrennt.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel

50

-CH2CONH

CH=CH-CH_

COOH

VI

55

Es wird jedoch nicht beschrieben, dass 7ß-Amino-3-[(Z)-1-propen-l-yl)]- 3-cephem-4-carbonsäure als Zwischenverbindung zur Herstellung der genannten Verbindung einge-60 setzt wurde.

Die US-PS 4 409 214 beschreibt die Herstellung der nachstehend gezeigten Verbindung VII über die Wittig-Re-aktion mit Diphenylmethyl-7-benzylidenamino- 3-triphenyl-phosphoniummethylceph- 3-em-4-carboxylat in den Präpa-65 ratbeispielen 38 und 39. Es findet sich dort jedoch keine Beschreibung der 7ß-Amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carbonsäure oder einer anderen 3-(l-Propen-l-yl)-cephalo-sporinverbindung.

3

671 399

CH=CH,

VII 5

COOH

Die US-PS 4 110 534 befasst sich insbesondere mit der Herstellung von Verbindungen, z.B. den oben gezeigten VI und VII, über die Wittig-Reaktion, man vgl. insbesondere die Spalten 8, 9 und 49 (Beispiel 21).

H.O. House et al. untersuchen in J. Org. Chem. 29, 3327-3333 (1964) die Wirkung von Lösungsmitteln und Additiven einschliesslich Lithiumsalzen auf die Anteile an cis-und trans-Olefinen, die bei der Wittig-Reaktion mit Aldehyden entstehen.

Gegenstand der Erfindung sind Cephalosporin-Zwi-schenverbindungen der allgemeinen Formel I, die synthetisch nützlichen Säureadditions- und Metallsalze davon und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

CH=CH-CH.

10

15

20

25

COOR

30

Die 3-Propenylgruppe der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen Z- bzw. cis-Konfi-guration. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe. Letztere Gruppe bezeichnet Schutzgruppen, die üblicherweise bei der Synthese von Cephalo-sporinverbindungen für Amino- oder Carboxylgruppen eingesetzt werden. Geeignete Carboxylschutzgruppen sind Aral-kylgruppen, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl und Diphenylmethyl (Benzhydryl), Alkylgrup-pen, wie t-Butyl, Haloalkylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl, Alkenylgruppen, wie Allyl und 2-Chlorallyl, Alkoxymethyl-gruppen, wie Methoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)-ethyl, Tri-methylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und tert.-Butyldiphenyl-silyl, und andere Carboxylschutzgruppen, die in der Literatur beschrieben sind, beispielsweise in der GB-PS 1 399 086. Vorzugsweise werden Carboxylschutzgruppen eingesetzt, die mit Hilfe einer Säure leicht entfernt werden können. Dazu zählen insbesondere Benzhydryl- und t-Butylgruppen. Die Säureadditionssalze und die Metallsalze derjenigen Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind gleichfalls erfindungsgemäss umfasst.

Die Z- bzw. cis-Konfiguration der 3-Propenylgruppe ist für die erfindungsgemässen Verbindungen von wesentlicher Bedeutung. Dies stellt ein Merkmal dar, das die vorteilhaften gram-negativen antibakteriellen Eigenschaften der Cephalo-sporin-Endprodukte bestimmen.

Zu den synthetisch nützlichen Säureadditionssalzen zählen die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, mit organischen Sulfonsäuren, wie p-

35

40

45

50

55

60

Toluolsulfonsäure, und anderen Säuren, die in der Cephalo-sporinchemie bekannt sind sind und eingesetzt werden.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, bilden auch Metallsalze. Für synthetische Zwecke geeignete Metallsalze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium- und Zinksalze.

Die am meisten bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden:

1. Diphenylmethyl-7ß-amino-3- [(Z)-l-propen-1-yl]- 3-ce-phem-4-carboxylat.

2. Diphenylmethyl-7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]- 3-ce-phem-4-carboxylat-hydrochlorid.

3. Diphenylmethyl-7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]- 3-ce-phem-4-carboxylat-sulfat.

4. Natrium-7 ß-amino-3-[(Z)-1 -propen-1 -yl]-3-cephem-4-carboxylat.

5. Kalium-7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carboxylat.

6. 7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-1-yl]- 3-cephem-4-carbonsäure.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Bevorzugte Arbeitsweisen sind in den Reaktionsschemata 1 und 2 gezeigt.

Bei der im Reaktionsschema 1 gezeigten Umsetzung ist die Diphenylmethylgruppe als bevorzugte Carboxylschutzgruppe eingesetzt. Selbstverständlich können auch andere Carboxylschutzgruppen eingesetzt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind.

Es wurde gefunden, dass bei der Wittig-Reaktion der Verbindung III mit Acetaldehyd die Zugabe eines geeigneten Lithiumhalogenids, wie Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumjodid, die Ausbeute und das Verhältnis von Z/ E-Isomer des Reaktionsprodukts IIa verbessert. Die Umsetzung führt man vorzugsweise mit 5 bis 15 chemischen Äquivalenten, vorzugsweise 10 Äquivalenten, an Lithiumbromid durch.

Methylenchlorid ist das bevorzugte Reaktionsmedium, das vorzugsweise ein Co-Lösungsmittel, wie Dimethylfor-mamid oder Isopropanol, in geringeren Anteilen von etwa 1/10 bis 1/3 Volumenteilen pro Volumenteil Methylenchlorid enthält. Die Reaktionstemperaturen liegen bei —10 °C bis +25 °C und vorzugsweise bei 0 °C bis 25 °C. Das Wittig-Produkt IIa extrahiert man in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie Ethylacetat. Den Extrakt behandelt man mit Girard's-Reagens T, wobei man die 7-Amino-ceph-3-em-Verbindung Ia der vorliegenden Erfindung erhält, man vgl. Umsetzung 3 im genannten Schema. Anschliessend behandelt man Ia mit Trifluoressigsäure (TFA) und erhält 7ß-Amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carbonsäure (Ib, Umsetzung 7) im Verhältnis Z/E = 9/1. Nach Acylieren von Ib mit p-Hydroxyphenylglycin nach einem üblichen «Säu-rechlorid-Verfahren» oder einem «aktivierten Ester-Verfah-ren» erhält man das oral wirksame Cephalosporin V.

In alternativer Weise kann man den 7ß-Amino-3-propen-1-yl-cephalosporinester la mit N-BOC (tert.-Butoxycarbo-nyl) blockiertem p-Hydroxyphenylglycin in Gegenwart von DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) acylieren. Anschliessend deblockiert man mit TFA (Trifluoressigsäure) und erhält das Cephalosporin V.

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Schema 1

4

Schema 2

PhCH=N

■CH=PPh-,

COOCHPhj III

Umsetzung 3

PhCH=N_

TJ 1

0 Y

COOCHPh,

Umsetzung 3

CH.

IIa

PhCH2CONH ^s

COOCHPh.

nj

Usetzung 10

Vili

PhCH2CONH.

Nv^J-CH=CHCH3

COOCHPh,

Umsetzung 11

IX

— CH=CH-CH-

COOCHPh,

t

Ia

„ox=7- CHCONH

CH=CH-CH

COOCHPh.

COOH

Ib

Umsetzung 6

H0Ì.' xhCHCONH

\=/ i

BMY-28100

Umsetzung 9

COOH

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Dabei werden folgende Abkürzungen benutzt: Ph = Phenyl BOC = -COOC (CH3)3 DCC = Dicyclohexylcarbodiimid TFA = Trifluoressigsäure EtOAc = Ethylacetat DMF = Dimethylformamid

Umsetzung 1

Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3-triphenylphosphonio-methyl- 3-cephem-4-carboxylat-chlorid

Zu einer Suspension von Diphenylmethyl-7-amino-3-chlor-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (200 g; 0,44 Mol) in 940 ml CH2C12 gibt man bei Raumtemperatur 440 ml IN NaOH. Man schüttelt die Mischung 10 min und trennt die organische Schicht ab. Zu dieser organischen Schicht gibt man MgS04 (75 g) und Benzaldehyd (51 g; 0,48 Mol) und lässt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur 55 stehen. Man filtriert das Reaktionsgemisch und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit 200 ml CH2C12. Zum Filtrat, das man mit dem zum Waschen eingesetzten Lösungsmittel vereinigt, gibt man Triphenylphosphin (126 g; 0,48 Mol). Man engt die Mischung bei vermindertem Druck auf etwa 60 400 ml ein und lässt 4 Tage stehen. Das erhaltene viskose Öl verdünnt man mit 11 Ethylacetat und verreibt, um die Titelverbindung als hellgelbes kristallines Pulver abzutrennen, das man abfiltriert und im Vakuum trocknet, Ausbeute 322 g (96%); Schmp. 185-190 °C (Zers.).

65 K"Rr

IR: v r cm-1 1780,1720,1630.

max uv: xmscl2 nm (s) 260 (2410°)-

5

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UR: A. 0 nm (E JA ) 287 (173). max 1 cm

Umsetzung 2

Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3- [(triphenylphosphora-nyliden)- methylJ-3-cephem-4-carboxylat (III)

Eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-benzylidenami-no-3- triphenylphosphoniomethyl-3- cephem-4-carboxylat-chlorid (322 g; 0,42 Mol) und 252 ml 5 N Na2C03 in 1,61 CH2C12 rührt man heftig 15 min bei Raumtemperatur. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet über MgS04 und engt auf etwa 500 ml ein. Das Konzentrat verdünnt man unter Rühren mit 11 Aceton und erhält ein hellgelbes kristallines Pulver, das man abfiltriert, Ausbeute 237 g (78%) an III mit Schmp. 195-198 °C (Zers.)

IR:v^ cm-1 1770, 1620.

max

UV: nm (£)254 (23000), 389 (22000).

NMR: 8 CDC13 ppm 2,56 und 3,16 (2H, Abq); 5,00 (1H, d, J=4Hz); 5,23 (1H, d, J=4Hz); 5,47 (1H, d, J=22 Hz); 6,95 (1H, s); 7,2 ~ 7,8 (30H, m); 8,55 (1H, s).

Umsetzung 3

Diphenylmethyl-7-amino-3-((Z)l-propen-1-yl)- 3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (Ia Hydrochlorid)

Zu einer kalten Lösung von LiBr (19 q; 216 mMol) in einem Lösungsmittelgemisch aus trockenem Dimethylfor-mamid (100 ml) und CH2C12 (300 ml) gibt man bei — 5 °C Acetaldehyd (20 ml, 360 mMol) und Diphenylmethyl-7-ben-zylidenamino-3-[triphenylphosphoranyliden)- methyl]-3-ce-phem-4-carboxylat (III) (15 g; 20 mMol). Man lässt die Mischung 20 h bei — 5 °C bis 10 °C und dann 5 h bei Raumtemperatur stehen. Die erhaltene hellgelbe Lösung engt man im Vakuum auf ca. 100 ml ein und gibt sie in ein Lösungsmittel (zwei Schichten) aus Ethylacetat (400 ml) und H20 (400 ml). Die obere Schicht trennt man ab und verdünnt sie mit 400 ml Isopropylether. Man gibt Silikagel (Wakogel C-100; 40 g) zu der Mischung. Die Mischung schüttelt man 5 min und filtriert dann durch ein Kissen aus Diatomeenerde (Filterhilfe). Die unlöslichen Bestandteile wäscht man mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat/Isopropylether (1/1; 200 ml). Man vereinigt das Filtrat mit dem zum Waschen eingesetzten Lösungsmittel und engt auf 400 ml ein. Eine 0,5 M Girard-Reagens-T-Lösung in 60 ml Methanol und 6 ml Essigsäure gibt man zum oben genannten Konzentrat und rührt die Mischung 15 min bei Raumtemperatur. Man engt die Mischung auf ca. 200 ml ein, wäscht nacheinander mit 200 ml H20, 3 x 20 ml gesättigter wässriger NaH-C03-Lösung und 20 ml Kochsalzlösung, trocknet über MgS04, behandelt mit Kohle und engt auf ca. 50 ml ein. Zum Konzentrat gibt man bei Raumtemperatur 40 ml N HCl in Methanol und lässt 15 min stehen. Man engt die Mischung auf ca. 30 ml ein und verdünnt durch Zugabe von 300 ml Ether. Man filtriert das Präzipitat ab und trocknet es über P205, wobei man 7,9 g eines hellgelben Pulvers erhält. Eine Lösung dieses Pulvers (7,3 g) in einem Lösungsmittelgemisch aus 80 ml Methanol und 80 ml Ethylacetat behandelt man mit Kohle, engt man auf ca. 100 ml ein, impft man mit einem kristallinen Hydrochlorid der Titelverbindung an, verdünnt langsam mit 80 ml Ether und rührt 1 h. Die abgeschiedenen farblosen Kristalle filtriert man ab und trocknet sie im Vakuum über P205, wobei man 6,3 g (71%) der Titelverbindung erhält. Dieses Produkt ist eine Mischung der Z-und E-Isomere bezüglich der Propenyleinheit in der 3-Stel-lung (Z/E=9/l mittels HPLC) (Lichrosorb RP-18, 80% Methanol- pH 7,2 Phosphatpuffer, 254 nm, 1 ml/min).

IR: vKBr cm"1 2850, 1785, 1725.

max '

5 NMR: 5 °MSO-d6 ppm 147 (27/10 H, d-d, J = 7,2 Hz, = CHCH3, eis); 1,74 (3/10 H, d, J=7 Hz, =CHCH3, trans); 3,47 und 3,8 (jeweils 1H, d, J = 16 Hz); 5,13 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 5,62 (1H, d-q, J = 10 und 7 Hz, 3-CH = CH); 6,24 (1H, d-d, J= 10 und 10 2 Hz, 3-CH); 6,81 (1H, s, CHPH2); 7,35 (10H, m, Ph-H).

Umsetzung 4

Diphenylmethyl-7-amino-3-( (Z)-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylat (Ia)

15 Zu einer gerührten Suspension des Hydrochlorids von Diphenylmethyl-7-amino-3-( (Z)-l-propen-l-yl)-3- cephem-4-carboxylat (5 g; 11,3 mMol) in 20 ml H20 und 40 ml Ethylacetat gibt man NaHC03, bis der pH-Wert der Mischung 8 wird. Man wäscht die organische Schicht mit 5 ml 20 gesättigter wässriger NaCl-Lösung, trocknet über MgS04 und engt auf ca. 20 ml ein. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 10 ml Isopropylether und impft mit der kristallinen Verbindung Ia an. Man gibt weiteren Isopropylether (30 ml) langsam unter Rühren zu der Mischung. Nach 15 min fil-25 triert man die abgeschiedenen farblosen Kristalle ab, wäscht sie mit 10 ml Isopropylether und trocknet sie im Vakuum über P205, wobei man 4,3 g (94%) der Titelverbindung erhält (Z/E = 9/1 mittels HPLC) (Lichrosorb RP-18, 80% Methanol-pH 7,2 Phosphatpuffer, 254 nm, 1 ml/min).

30 IR: vKBr cm-1 3450, 1765,1730.

max

UV: ^EtOH nm (E — ) 289 (185).

max 1 cm

35

NMR: Ô CDC13 ppm 1,43 (3H, d-d, J = 2 und 7 Hz, CH = CHCH3); 1,66 (2H, br, s, verschwand mit D20 NH2); 3,23 und 3,55 (jeweils 1H, d, J= 17 Hz, 2-H); 4,73 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 4,96 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H); 5,46 (1H, d-q, 40 J= 10 und 7 Hz, 3-CH=CH); 6,06 (1H, br, d, J = 1 Hz, 3-CH); 6,94 (1H, s, CHPh2); 7,3 (1 =H, m, Ph-H).

Umsetzung 5

Diphenylmethyl-7-[(D)-a-(t-butoxycarbonylamino)- a-(4-45 hydroxyphenylj-acetamidoj- 3-( (Z)-l-propen-l-yl)- 3-ce-phem-4-carboxylat (IV)

Eine Mischung des Diphenylmethyl-7-amino-3-( (Z)-l-propen-l-yl)- 3-cephem-4-carboxylats (Ia) (4,2 g;

10.4 mMol), (D)-a-(t-Butoxycarbonylamino)-a- (4-hydroxy-50 phenyl)-essigsäure (3,3 g; 12,5 mMol) und DCC (2,6 g;

12.5 mMol) in 104 ml Ethylacetat rührt man 1,5 h bei Raumtemperatur. Man filtriert die Mischung und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit 20 ml Ethylacetat. Das Filtrat, das man mit dem zum Waschen eingesetzten Lösungsmittel

55 vereinigt hat, wäscht man nacheinander mit 3 x 5 ml gesättigter wässriger NaHC03-Lösung, 5 ml Kochsalzlösung, 5 ml 10%iger HCl-Lösung und Kochsalzlösung, trocknet über MgS04, behandelt mit Kohle und filtriert. Das Filtrat engt man auf ca. 10 ml ein und verdünnt mit 20 ml n-Hep-60 tan. Man filtriert das Präzipitat ab und trocknet im Vakuum über P205. Ausbeute 7,8 g (90% rein, bezüglich des Gewichts quantitativ), farbloses Pulver (Z/E=9/1 gemäss HPLC) (Lichrosorb RP-18, 80% Methanol-pH 7,2 Phosphatpuffer, 254 nm, 1 ml/min).

65 IR: vKBr cm-1 3400, 1790,1720,1690.

max

UV: nm (E — 278 (113), 289 (115), 295 (95).

max 1 cm

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6

NMR: 8 CDC13 ppm 1,3-1,45 (12H, m, BOC-H und = CH-CH3); 3,08 und 3,33 (jeweils 1H, d, J=18 Hz, 2-H); 4,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,06 (1H, d, J=6 Hz, s bei D20,CHN); 5,5 (1H, d-q, J= 10 und 7 Hz, 3-CH=CH); 5,68 (1H, d-d, J=4,5 und 8 Hz, d, J=4,5 Hz bei D20, 7-H); 6,01 (1H, d, J=1 Hz, 3-CH); 6,65 und 7,08 (jeweils 2H, d,

J = 8 Hz, HO );

6,71 (1H, d, J=8 Hz, verschwand bei D20, 7-NH2); 6,88 (1H, s, CHPh,); 7,3 (10H, m, Ph-H).

Umsetzung 6

BMY-28100; 7-[(D)-2-Amìno-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamì-do]- 3-(propen-l-yl)- 3-cephem-4-carbonsäure (V)

Eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-[(D)-a-(t-butoxy-carbonylamino)- a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-( (Z)-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IV) (hergestellt gemäss Umsetzung 5) (90% rein; 7,7 g; 10,6 mMol), 7,7 ml Anisol und 77 ml Trifluoressigsäure rührt man bei Raumtemperatur 1 h. Man engt die Mischung im Vakuum ein, gibt 50 ml Toluol zum Konzentrat und engt die Mischung im Vakuum ein. Man gibt 200 ml Ether zum zurückbleibenden Öl, filtriert den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht ihn mit 20 ml Ether und trocknet ihn im Vakuum über KOH, wobei man 5,3 g des Trifluoressigsäure-(TFA)-Salzes von BMA-28100 erhält. 5,3 g des Salzes löst man in 100 ml H20, behandelt mit Kohle und gibt auf eine Säule, die mit Diaion HP-20 (0,61) gepackt ist. Die Säule wäscht man mit H20 (41) und eluiert mit 40%igem MeOH. Man sammelt die Methanolfraktionen (1,71), welche das gewünschte Produkt enthalten, und engt auf ca. 20 ml ein. Das Konzentrat verdünnt man langsam mit 100 ml Aceton. Man filtriert das ausgefallene farblose kristalline Pulver ab, wäscht es mit 20 ml Aceton und trocknet im Vakuum über P2O5, wobei man 4 g (97%) BMY-28100 erhält (Z/E=9/1, Zwitterion) (Lichrosorb RP-18, 20% Methanol-pH 7,2 Phosphatpuffer, 254 nm, 1 ml/min).

Umsetzung 7

7-Amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]- ceph-3-em-4-carbonsäure,

IB

Zu einer gerührten Lösung aus 260 ml Anisol und 1,38 1 Trifluoressigsäure (TFA), die auf 0 °C gekühlt ist, gibt man 149,7 g (0,338 Mol) Diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-l-pro-pen-l-yl]- 3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (0,338 Mol); Umsetzung 3 oder 11). Die erhaltene Auf-schlämmung rührt man dann 1 h bei Raumtemperatur. Den Hauptteil der überschüssigen TFA entfernt man im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Die verbleibende überstehende Lösung dekantiert man. Die zurückgebliebene Aufschlämmung reibt man 1 h mit 1,51 trockenem Ether. Man filtriert das kristalline Produkt ab und trocknet es über P205, wobei man 87,24 g Ib-Trifluoracetat erhält. Diese 87,24 g des Trifluoracetats suspendiert man in 900 ml Wasser (pH ca. 2,5) und rührt. Man kühlt die Mischung auf + 5 °C und stellt dann den pH-Wert mit 12 N HCl auf 0,6 ein. Die gelbe Lösung behandelt man mit Kohle und filtriert die Aufschlämmung mit einem Diatomeenerde-Filterhilfekissen. Man kühlt die erhaltene Lösung auf + 5 °C und stellt den pH-Wert mit 20%iger NaOH auf 2,0 ein. Man lässt die Suspension 1 h in einem Kühlschrank stehen, um die Kristallisation zu unterstützen. Man sammelt die Kristalle, wäscht sie mit 800 ml Wasser und 800 ml Aceton und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur, Ausbeute 69,4 g

(85,5%). Das Produkt enthält 9,7% des trans-Isomers (bestimmt mit einer HPLC-Säule RP 18 MERCK; H2 (NH4)P04; 0,1 Mol 95 ml + CH3 CN 5 ml; detektiert bei 290 nm.).

Umsetzung 8

7-Amino-3-( Z)-l-propen-l-yl)- 3-cephem-4-carbonsäure, Ib

Eine Lösung der Phosphoranylverbindung III (hergestellt gemäss Umsetzung 2; 50,0 g; 68,7 mMol) in 500 ml CH2C12 mischt man mit einer Lösung von Lithiumbromid (29,8 g; 343 mMol) in 170 ml trockenem DMF, das eine geringe Menge CH2C12 (10 ml) enthält, und dann mit wasserfreiem Acetaldehyd (39 ml; 687 mMol; hergestellt aus Paraldehyd und Toluolsulfonsäure mittels Destillation gemäss dem Verfahren von N.L. Drake und G.B. Cooke, Org. Syn. Col. Band II, S. 407). Man gibt die Mischung in ein verschlossenes Gefäss und lässt 2 Tage bei 20 °C stehen. Man engt die Reaktionsmischung ein, verdünnt die zurückbleibende Flüssigkeit mit 800 ml EtOAc, wäscht mit 3 x 300 ml Wasser und 300 ml einer gesättigten NaCl-Lösung und engt ein, wobei man das geschützte 3-Propenylderivat IIa als schaumartigen Feststoff (34 g) erhält, den man für die nächste Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.

Das erhaltene Rohprodukt IIa behandelt man mit 98%iger Ameisensäure (35 ml) und konzentrierter HCl (17 ml; 2=6 mMol) 1 h bei Raumtemperatur. Zur Reaktionsmischung gibt man 350 ml Wasser, wobei sich eine ölige Schicht abscheidet, die man mit 3 x 100 ml EtOAc auswäscht. Den pH-Wert der wässrigen Schicht stellt man mit 4N NaOH (ca. 65 ml) unter Rühren auf etwa 3 ein, wobei man einen kristallinen Feststoff erhält, den man abfiltriert und mit 50 ml Wasser wäscht, wobei man die Titelverbindung (Ib; 9,7 g; 59%) erhält. HPLC (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, MeOH: Phosphatpuffer (pH 7) = 15:85) zeigt, dass dieses Produkt eine 83:17-Mischung der Z- und E-Iso-mere bezüglich der Doppelbindung der 3-Propenylgruppe ist; Schmp. 200 °C (Zers.).

IR: vmax (KBr) in cm-1 3420, 1805, 1620.

UV:max (pH 7 Phosphatpuffer) in nm (E) 283 (8900).

NMR: 8 (D20 + NaHC03) in ppm 1,69 und 1,88 (3H, jeweils d, J=6,0 Hz, Z und E von -CH=CH-CH3); 3,38 und 3,72 (2H, Abq, J= 17 Hz, H-2); 5,18 (1H, d, J67=5,0 Hz, H-6); 5,51 (IH, d, H-7); ca. 5,8 (1H, m, -CH=CH-CH3) und 6,06 (1H, d, J= 11 Hz, -CH=CH-CH3).

Analyse für Ci0Hi2N2O3S:

C H N S ber.: 49,99 5,03 11,66 13,34%

gef.: 50,20 4,94 10,93 12,82%

Umsetzung 9

7-[(D)-2-Amino-2- (4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-( (Z 'j-1-propen-l-yl)- 3-cephem-4-carbonsäure, V

Dimethylanilin (1,7 ml; 13,1 mMol), Trimethylsilylchlo-rid (2,1 ml; 16,4 mMol) und Triethylamin (TEA; 2,3 ml; 16,4 mMol) gibt man nacheinander zu einer Suspension der Verbindung Ib (hergestellt gemäss Umsetzung 8; 1,58 g; 6,56 mMol) in CH2C12 (16 ml), wobei man mit Eis kühlt. Man rührt die Mischung 30 min bei Raumtemperatur. Zu dieser Mischung gibt man portionsweise unter Rühren D-p-Hydroxyphenylglycyl-chlorid-hydrochlorid (1,46 g; 6,56 mMol) und überwacht die Umsetzung mittels HPLC (Lichrosorb RP-18; 4 x 300 nm, MeOH: Phosphatpuffer (pH 7) = 25:75). Eine zusätzliche Menge des Glycylchlorids gibt man dreimal in Abständen von 15 min (jeweils 291 mg) zu

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

671 399

der Mischung, um die Acylierung zu vervollständigen. Nach der Zugabe von trockenem MeOH (2,0 ml), das 0,1 ml trok-kenes DMF enthält, neutralisiert man die erhaltene klare Lösung mit 3,2 ml TEA bis pH 6 und verdünnt dann mit 30 ml CH2C12, wobei man ein Präzipitat erhält, das man abfiltriert und mit 10 ml CH2C12 wäscht. Man erhält so die Titelverbindung als Dimethylformamidsolvat (2,39 g; Ausbeute 94%; ca. 50% rein; Z/E = 47:12 mittels HPLC).

Umsetzung 10

Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3- ( (Z)-propen-1-yl)-ceph-3-em-4-carboxylat, IX

ch2con4

rf

ch3cho

CH=P(Ph) .

cci4/ch3oh

COODPM

mw = 758,8

ch2c-n.

/7

1 mw = 524,6

coodpm

Eine gerührte Lösung aus 18 1CC14, 1,8 1 Methanol und 12 g p-Benzoylbenzoesäure, die man auf 8 °C gekühlt hat, gibt man zu 970 ml Acetaldehyd. Die Temperatur der erhaltenen Lösung steigt auf +14 °C. Nach 5 min gibt man 588 g (0,7749 Mol) Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3- [(tri-phenylphoranyliden)-methyl]- 3-cephem-4-carboxylat zu. Man entfernt das Kühlbad und rührt die Mischung heftig 4 h bei 35 °C und Lichtausschluss und unter einer N2-Atmosphäre, bis das Phosphoran vollständig gelöst ist.

Die erhaltene Lösung engt man im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 21 Ethanol und engt die Lösung im Vakuum bis zu einem semi-kristallinen Rückstand ein, den man in 3 1 Ethanol aufschlämmt.

Man rührt die Mischung 2 h bei + 5 °C und lässt über Nacht stehen. Man sammelt die gebildeten Kristalle zweimal, wäscht sie mit Ethanol und trocknet bei Raumtemperatur im Vakuum. Ausbeute 191 g (47%), Schmp. 124-128 °C. Das Produkt enthält 7,5% des trans-Isomers (bestimmt mittels HPLC-Säule Lichrosorb Si 60 5 [im Merck, eluiert mit 85% Toluol, 15% Ethylacetat).

Umsetzung 11

Diphenylmethyl-7-amino-3-( (Z)-propen-l-yl)- ceph-3-em-4-carboxylat-hydrochlorid, Ia

Zu einer gerührten Lösung aus 159,7 g (0,767 Mol) PC15 in 2,8 1CH2C12 gibt man während eines Zeitraums von

30 20 min 56,7 ml (0,700 Mol) Pyridin in 280 ml CH2C12. Unter einer Stickstoffatmosphäre kühlt man die Aufschlämmung auf 2 °C und gibt 256 g der Verbindung IX (hergestellt gemäss Umsetzung 10; 0,488 Mol) zu. Man rührt die Mischung 40 min und giesst die erhaltene Aufschlämmung 35 schnell in eine heftig gerührte Lösung aus 1,41CH2C12 und 209 ml (2,33 Mol) 1,3-Butandiol bei —20 °C, so dass die Temperatur nicht über — 5 °C steigt. Man entfernt das Kühlbad. Nach 45 min steigt die Temperatur auf 10 °C. Man hält diese Temperatur 35 min.

40 Man gibt 1,01 Wasser zu und rührt weitere 5 min und lässt die Schichten sich anschliessend trennen. Die organische Schicht wäscht man mit 600 ml 2N HCl und dann mit 400 ml gesättigter Kochsalzlösung. Die vereinigten wässri-gen Extrakte wäscht man mit 2 x 600 ml CH2C12 zurück und 45 vereinigt mit dem ursprünglichen CH2C12-Extrakt.

Man trocknet die Lösung über wasserfreiem MgS04, filtriert die MgS04-Aufschlämmung und wäscht das MgS04 zweimal mit 500 ml CH2C12. Die vereinigten Filtrate engt man im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers auf 50 2,41 ein und verdünnt mit 2,51 Ethylacetat. Man engt die Lösung wiederum auf 1,3 1 ein, filtriert die erhaltene Kri-stall-Aufschlämmung, wäscht mit 3 x 300 ml Ethylacetat und trocknet an der Luft und Vakuum über P205, wobei man 149,8 g der Titelverbindung als beige Kristalle erhält. 55 Ausbeute 69,3%.

C

Claims

671399

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH=CH-CH.

COOR

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgrup-pe bedeutet und die 3-Propenylgruppe Z-Konfiguration besitzt, sowie die Säureadditionssalze davon und die Metallsalze deijenigen Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxymethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2-(Trimethylsilyl)-ethyl-, t-Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, o-Nitrobenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Tri-methylsilyl, t-Butyldi-methylsilyl-, t-Butyldiphenylsilyl-, Allyl- oder 2-Chlorallyl-gruppe bedeutet sowie die Säureadditionssalze davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei es sich bei den Säureadditionssalzen um die Hydrochloride, Sulfate, p-To-luolsulfonate und Phosphate handelt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei es sich bei den Metallsalzen um ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumsalz handelt.
5. Verbindungen nach Anspruch 2, nämlich: Diphenyl-methyl-7ß-amino- 3-[(Z)-l-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carbo-xylat und 7ß-Amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]- 3-cephem-4-car-bonsäure sowie die Hydrochloride davon.
6. Verbindungen nach Anspruch 4, nämlich: Natrium-7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carboxylat.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel

^~^-CH=N

— CH = PPh.

COOR

I

worin R eine Carboxylschutzgruppe und Ph eine Phenyl-io gruppe bedeutet, in einem inerten organischen Reaktionsmedium mit Acetaldehyd bei einer Reaktionstemperatur von —10 bis 25 °C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

15

20

CH=N

*CH=CH-CH,

COOR

umsetzt, anschliessend die Benzylidengruppe und die Carboxylschutzgruppe entfernt, und die 3-(Z)- und 3-(E)-Isomere 25 auftrennt.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Acetaldehyd in Gegenwart eines Lithiumhalogenids durchführt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, 30 dass man als Lithiumhalogenid Lithiumchlorid, Lithiumbro-

mid oder Lithiumjodid einsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lithiumhalogenid Lithiumbromid einsetzt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, da-

35 durch gekennzeichnet, dass das inerte Reaktionsmedium Di-chlormethan, N,N'-Dimethylformamid, Isopropanol oder eine Mischung davon ist.

— CH=PPh„

COOR

40 BESCHREIBUNG