DE3613365C2

DE3613365C2 -

Info

Publication number: DE3613365C2
Application number: DE3613365A
Authority: DE
Inventors: Hideaki Ichikawa Chiba Jp Hoshi; Jun Yokohama Jp Okumura; Yoshio Tokio/Tokyo Jp Abe; Takayuki Kawasaki Jp Naito; Shimpei Tokio/Tokyo Jp Aburaki
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1989-06-15
Also published as: FI861634A0; PT82436A; DK182486A; FI84268B; CS287286A2; YU43697B; SE500217C2; NL192205B; JPH0327554B2; CY1571A; FI861634A; MY100694A; ZA862985B; SG90890G; ZW9086A1; YU65986A; ZM4286A1; KR860008189A; HK106290A; GR861065B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Zwischenverbindungen.

Die GB-PS 13 42 241 beschreibt die nachstehend gezeigte Verbindung VI

Es wird jedoch nicht beschrieben, daß 7β-Amino-3-[(Z)-1- propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure als Zwischenverbin dung zur Herstellung der genannten Verbindung eingesetzt wurde.

Die US-PS 44 09 214 beschreibt die Herstellung der nach stehend gezeigten Verbindung VII über die Wittig-Reaktion mit Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3-triphenylphospho niummethylceph-3-em-4-carboxylat in den Präparatbeispie len 38 und 39. Es findet sich dort jedoch keine Beschrei bung der 7β-Amino-3[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbon säure oder einer anderen 3-(1-Propen-1-yl)-cephalosporin verbindung.

Die US-PS 41 10 534 befaßt sich insbesondere mit der Her stellung von Verbindungen, z. B. den oben gezeigten VI und VII, über die Wittig-Reaktion, man vgl. insbesondere die Spalten 8, 9 und 49 (Beispiel 21).

H. O. House et al. untersuchen in J. Org. Chem. 29, 3327-3333 (1964) die Wirkung von Lösungsmitteln und Additiven einschließlich Lithiumsalzen auf die Anteile an cis- und trans-Olefinen, die bei der Wittig-Reaktion mit Aldehyden entstehen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Cephalosporin-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel I

sowie der synthetisch nützlichen Säureadditions- und Metallsalze davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel

worin

R die unten angegebenen Bedeutungen besitzt und
Ph eine Phenylgruppe bedeutet,

in einem inerten organischen Reaktionsmedium, wie Dichlormethan, N,N′-Dimethylformamid, Isopropanol oder einer Mischung davon, mit Acetaldehyd in Gegenwart eines Lithiumhalogenids bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 25°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

umsetzt, anschließend die Benzylidengruppe oder sowohl die Benzylidengruppe als auch die Carboxylschutzgruppe entfernt, und gewünschtenfalls die 3-(Z)- und 3-(E)-Isomere auftrennt.

Die 3-Propenylgruppe der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen Z- bzw. cis-Konfigura tion. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe. Letztere Gruppe bezeichnet Schutz gruppen, die üblicherweise bei der Synthese von Cephalosporinverbindungen für Amino- oder Carboxyl gruppen eingesetzt werden. Geeignete Carboxylschutz gruppen sind Aralkylgruppen, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl und Diphenylmethyl (Benzhydryl), Alkylgruppen, wie t-Butyl, Haloalkylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl, Alkenylgruppen, wie Allyl und 2-Chlorallyl, Alkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)-ethyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyl dimethylsilyl und tert.-Butyldiphenylsilyl, und andere Carboxylschutzgruppen, die in der Literatur beschrieben sind, beispielsweise in der GB-PS 13 99 086. Vorzugs weise werden Carboxylschutzgruppen eingesetzt, die mit Hilfe einer Säure leicht entfernt werden können. Dazu zählen insbesondere Benzhydryl- und t-Butylgruppen. Die Säureadditionssalze und die Metallsalze derjenigen Ver bindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind gleichfalls erfindungsgemäß umfaßt.

Die Z- bzw. cis-Konfiguration der 3-Propenylgruppe ist für die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen von wesentlicher Bedeutung, weil sie die vorteil haften gram-negativen antibakteriellen Eigenschaften der Cephalosporin-Endprodukte bestimmt.

Zu den synthetisch nützlichen Säureadditionssalzen zählen die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, mit organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, und anderen Säuren, die in der Cephalosporinchemie bekannt sind und eingesetzt werden.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, bilden auch Metallsalze. Für synthetische Zwecke geeignete Metallsalze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium- und Zinksalze.

Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind die folgenden:

1. Diphenylmethyl-7β-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.
2. Diphenylmethyl-7b-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid.
3. Diphenylmethyl-7β-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat-sulfat.
4. Natrium-7β-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4- carboxylat.
5. Kalium-7β-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4- carboxylat.
6. 7β-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

Das Verfahren zur Her stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in Reaktionsschema 1 gezeigt.

Bei der im Reaktionsschema 1 gezeigten Umsetzung ist die Diphenylmethylgruppe als bevorzugte Carboxylschutzgruppe eingesetzt. Selbstverständlich können auch andere Carboxylschutzgruppen eingesetzt werden, die dem Fach mann bekannt sind.

Es wurde gefunden, daß bei der Wittig-Reaktion der Ver bindung III mit Acetaldehyd die Zugabe eines geeigneten Lithiumhalogenids, wie Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumjodid, die Ausbeute und das Verhältnis von Z/E-Isomer des Reaktionsprodukts IIa verbessert. Die Umsetzung führt man vorzugsweise mit 5 bis 15 chemischen Äquivalen ten, vorzugsweise 10 Äquivalenten, an Lithiumbromid durch.

Methylenchlorid ist das bevorzugte Reaktionsmedium, das vorzugsweise ein Co-Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Isopropanol, in geringeren Anteilen von etwa 1/10 bis 1/3 Volumenteilen pro Volumenteil Methylenchlorid enthält. Die Reaktionstemperaturen liegen bei 0°C bis 25°C. Das Wittig- Produkt IIa extrahiert man in ein geeignetes organi sches Lösungsmittel, wie Ethylacetat. Den Extrakt behan delt man mit Girard′s-Reagens T, wobei man die 7-Amino- ceph-3-em-Verbindung Ia der vorliegenden Erfindung er hält, man vgl. Umsetzung 3 im genannten Schema. An schließend behandelt man Ia mit Trifluoressigsäure (TFA) und erhält 7β-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4- carbonsäure (Ib, Umsetzung 7) im Verhältnis Z/E=9/1.

Schema 1

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Dabei werden folgende Abkürzungen benutzt:

Ph=Phenyl
BOC=-COOC(CH₃)₃
DCC=Dicyclohexylcarbodiimid
TFA=Trifluoressigsäure
EtOAc=Ethylacetat
DMF=Dimethylformamid

Umsetzung 1 Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3-triphenylphosphonio methyl-3-cephem-4-carboxylat-chlorid

Zu einer Suspension von Diphenylmethyl-7-amino-3-chlor methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (200 g; 0,44 Mol) in 940 ml CH₂Cl₂ gibt man bei Raumtemperatur 440 ml N NaOH. Man schüttelt die Mischung 10 min und trennt die organische Schicht ab. Zu dieser organischen Schicht gibt man MgSO₄ (75 g) und Benzaldehyd (51 g; 0,48 Mol) und läßt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur stehen. Man filtriert das Reaktionsgemisch und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit 200 ml CH₂Cl₂. Zum Filtrat, das man mit dem zum Waschen eingesetzten Lö sungsmittel vereinigt, gibt man Triphenylphosphin (126 g; 0,48 Mol). Man engt die Mischung bei vermindertem Druck auf etwa 400 ml ein und läßt 4 Tage stehen. Das erhaltene viskose Öl verdünnt man mit 1 l Ethylacetat und verreibt, um die Titelverbindung als hellgelbes kristallines Pulver abzutrennen, das man abfiltriert und im Vakuum trocknet, Ausbeute 322 g (96%); Schmp. 185-190°C (Zers.).

IR: ν cm^-1 1780, 1720, 1630;
UV: λ nm (ε) 260 (24 100).

Umsetzung 2 Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3-[(triphenylphosphoran yliden)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (III)

Eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3- triphenylphosphoniomethyl-3-cephem-4-carboxylat-chlorid (322 g; 0,42 Mol) und 252 ml 5 N Na₂CO₃ in 1,6 l CH₂Cl₂ rührt man heftig 15 min bei Raumtemperatur. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet über MgSO₄ und engt auf etwa 500 ml ein. Das Konzentrat verdünnt man unter Rühren mit 1 l Aceton und erhält ein hellgelbes kristalli nes Pulver, das man abfiltriert, Ausbeute 237 g (78%) an III mit Schmp. 195-198°C (Zers.).

IR: ν cm^-1 1770, 1620;
UV: λ nm (ε) 254 (23 000), 389 (22 000);
NMR: δ ^CDCl3 ppm 2,56 und 3,16 (2H, Abq); 5,00 (1H, d, J=4 Hz); 5,23 (1H, d, J=4Hz); 5,47 (1H, d, J=22 Hz); 6,95 (1H, s); 7,2∼7,8 (30H, m); 8,55 (1H, s).

Umsetzung 3 Diphenylmethyl-7-amino-3-((Z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4- carboxylat-hydrochlorid (Ia Hydrochlorid)

Zu einer kalten Lösung von LiBr (19 q; 216 mMol) in einem Lösungsmittelgemisch aus trockenem Dimethylformamid (100 ml) und CH₂Cl₂ (300 ml) gibt man bei -5°C Acetalde hyd (20 ml; 360 mMol) und Diphenylmethyl-7-benzyliden amino-3[(triphenylphosphoranyliden)-methyl]-3-cephem-4- carboxylat (III) (15 g; 20 mMol). Man läßt die Mischung 20 h bei -5°C bis -10°C und dann 5 h bei Raumtemperatur stehen. Die erhaltene hellgelbe Lösung engt man im Vakuum auf ca. 100 ml ein und gibt sie in ein Lösungsmittel (zwei Schichten) aus Ethylacetat (400 ml) und H₂O (400 ml). Die obere Schicht trennt man ab und verdünnt sie mit 400 ml Isopropylether. Man gibt Silikagel (Wakogel C-100; 40 g) zu der Mischung. Die Mischung schüttelt man 5 min und filtriert dann durch ein Kissen aus Diatomeenerde (Filterhilfe). Die unlöslichen Bestandteile wäscht man mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat/Isopropyl ether (1/1; 200 ml). Man vereinigt das Filtrat mit dem zum Waschen eingesetzten Lösungsmittel und engt auf 400 ml ein. Eine 0,5 M Girard-Reagens-T-Lösung in 60 ml Methanol und 6 ml Essigsäure gibt man zum oben genannten Konzentrat und rührt die Mischung 15 min bei Raumtemperatur. Man engt die Mischung auf ca. 200 ml ein, wäscht nacheinander mit 200 ml H₂O, 3×20 ml gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und 20 ml Kochsalz lösung, trocknet über MgSO₄, behandelt mit Kohle und engt auf ca. 50 ml ein. Zum Konzentrat gibt man bei Raumtemperatur 40 ml N HCl in Methanol und läßt 15 min stehen. Man engt die Mischung auf ca. 30 ml ein und verdünnt durch Zugabe von 300 ml Ether. Man filtriert das Präzipitat ab und trocknet es über P₂O₅, wobei man 7,9 g eines hellgelben Pulvers erhält. Eine Lösung dieses Pulvers (7,3 g) in einem Lösungsmittelgemisch aus 80 ml Methanol und 80 ml Ethylacetat behandelt man mit Kohle, engt man auf ca. 100 ml ein, impft man mit einem kristallinen Hydrochlorid der Titelverbindung an, ver dünnt langsam mit 80 ml Ether und rührt 1 h. Die abge schiedenen farblosen Kristalle filtriert man ab und trocknet sie im Vakuum über P₂O₅, wobei man 6,3 g (71%) der Titelverbindung erhält. Dieses Produkt ist eine Mi schung der Z- und E-Isomere bezüglich der Propenylein heit in der 3-Stellung (Z/E=9/1 mittels HPLC) (Lichro sorb RP-18, 80% Methanol-pH 7,2 Phosphatpuffer, 254 nm, 1 ml/min).

IR: ν cm^-1 2850, 1785, 1725;
UR: λ nm (E 287 (173);
NMR: w ^DMSO-d6 ppm 1,47 (27/10 H, d-d, J=7, 2 Hz, =CHCH₃, cis); 1,74 (3/10 H, d, J=7 Hz, =CHCH₃, trans); 3,47 und 3,8 (jeweils 1H, d, J=16 Hz); 5,13 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 5,62 (1H, d-q, J=10 und 7 Hz, 3-CH=CH); 6,24 (1H, d-d, J=10 und 2 Hz, 3-CH); 6,81 (1H, s, CHPH₂); 7,35 (1OH, m, Ph-H).

Umsetzung 4 Diphenylmethyl-7-amino-3-((Z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4- carboxylat (Ia)

Zu einer gerührten Suspension des Hydrochlorids von Diphenylmethyl-7-amino-3-((Z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4- carboxylat (5 g; 11,3 mMol) in 20 ml H₂O und 40 ml Ethylacetat gibt man NaHCO₃, bis der pH-Wert der Mischung 8 wird. Man wäscht die organische Schicht mit 5 ml ge sättigter wäßriger NaCl-Lösung, trocknet über MgSO₄ und engt auf ca. 20 ml ein. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 10 ml Isopropylether und impft mit der kristalli nen Verbindung Ia an. Man gibt weiteren Isopropylether (30 ml) langsam unter Rühren zu der Mischung. Nach 15 min filtriert man die abgeschiedenen farblosen Kristalle ab, wäscht sie mit 10 ml Isopropylether und trocknet sie im Vakuum über P₂O₅, wobei man 4,3 g (94%) der Titelver bindung erhält (Z/E=9/1 mittels HPLC) (Lichrosorb RP-18, 80% Methanol-pH 7,2 Phosphatpuffer, 254 nm, 1 ml/min).

IR: ν cm^-1 3450, 1765, 1730;
UV: λ nm (E 289 (185),
NMR: δ ^CDCl3 ppm 1,43 (3H, d-d, J=2 und 7 Hz, CH=CHCH₃); 1,66 (2H, br, s, verschwand mit D₂O, NH₂); 3,23 und 3,55 (jeweils 1H, d, J=17 Hz, 2-H); 4,73 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 4,96 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 5,46 (1H, d-q, J=10 und 7 Hz, 3-CH=CH); 6,06 (1H, br, d, J=1= Hz, 3-CH); 6,94 (1H, s, CHPh₂); 7,3 (1=H, m, Ph-H).

Umsetzung 5 7-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, Ib

Zu einer gerührten Lösung aus 260 ml Anisol und 1,38 l Trifluoressigsäure (TFA), die auf 0°C gekühlt ist, gibt man 149,7 g (0,338 Mol) Diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-1- propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (0,338 Mol; Umsetzung 3). Die erhaltene Auf schlämmung rührt man dann 1 h bei Raumtemperatur. Den Hauptteil der überschüssigen TFA entfernt man im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Die verbleibende überstehende Lösung dekantiert man. Die zurückgebliebene Aufschlämmung reibt man 1 h mit 1,5 l trockenem Ether. Man filtriert das kristalline Produkt ab und trocknet es über P₂O₅, wobei man 87,24 g Ib-Trifluoracetat erhält. Diese 87,24 g des Trifluoracetats suspendiert man in 900 ml Wasser (pH ca. 2,5) und rührt. Man kühlt die Mi schung auf +5°C und stellt dann den pH-Wert mit 12 N HCl auf 0,6 ein. Die gelbe Lösung behandelt man mit Kohle und filtriert die Aufschlämmung mit Diatomeenerde- Filterhilfe. Man kühlt die erhaltene Lösung auf +5°C und stellt den pH-Wert mit 20%iger NaOH auf 2,0 ein. Man läßt die Suspension 1 h in einem Kühlschrank stehen, um die Kristallisation zu unterstützen. Man sammelt die Kristalle, wäscht sie mit 800 ml Wasser und 800 ml Aceton und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur, Ausbeute 69,4 g (85,5%). Das Produkt enthält 9,7% des trans-Isomers (be stimmt mit einer HPLC-Säule RP 18 MERCK; H₂ (NH₄)PO₄; 0,1 Mol 95 ml+CH₃ CN 5 ml; detektiert bei 290 nm).

Umsetzung 6 7-Amino-3-((Z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure, Ib

Eine Lösungder Phosporanylverbindung III (hergestellt gemäß Umsetzung 2; 50,0 g; 68,7 mMol) in 500 ml CH₂Cl₂ mischt man mit einer Lösung von Lithiumbromid (29,8 g; 343 mMol) in 170 ml trockenem DMF, das eine geringe Menge CH₂Cl₂ (10 ml) enthält, und dann mit wasserfreiem Acetaldehyd (39 ml; 687 mMol; hergestellt aus Paraldehyd und Toluolsulfonsäure mittels Destillation gemäß dem Verfahren von N. L. Drake und G. B. Cooke, Org. Syn. Col. Band II, S. 407). Man gibt die Mischung in ein ver schlossenes Gefäß und läßt 2 Tage bei 20°C stehen. Man engt die Reaktionsmischung ein, verdünnt die zurück bleibende Flüssigkeit mit 800 ml EtOAc, wäscht mit 3×300 ml Wasser und 300 ml einer gesättigten NaCl- Lösung und engt ein, wobei man das geschützte 3-Propenyl derivat IIa als schaumartigen Feststoff (34 g) erhält, den man für die nächste Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.

Das erhaltene Rohprodukt IIa behandelt man mit 98%iger Ameisensäure (35 ml) und konzentrierter HCl (17 ml; 2=6 mMol) 1 h bei Raumtemperatur. Zur Reaktionsmischung gibt man 350 ml Wasser, wobei sich eine ölige Schicht abscheidet, die man mit 3×100 ml EtOAc auswäscht. Den pH-Wert der wäßrigen Schicht stellt man mit 4N NaOH (ca. 65 ml) unter Rühren auf etwa 3 ein, wobei man einen kristallinen Feststoff erhält, den man abfiltriert und mit 50 ml Wasser wäscht, wobei man die Titelverbindung (Ib; 9,7 g; 59%) erhält. HPLC (Lichrosorb RP-18, 4×300 mm, MeOH : Phosphatpuffer (pH 7)=15 : 85) zeigt, daß dieses Produkt eine 83 : 17-Mischung der Z- und E-Iso mere bezüglich der Doppelbindung der 3-Propenylgruppe ist; Schmp. 200°C (Zers.).

IR: ν _max (KBr) in cm^-1 3420, 1805, 1620,
UV: λ _max (pH 7 Phosphatpuffer) in nm (ε) 283 (8900),
NMR: δ (D₂O+NaHCO₃) in ppm 1,69 und 1,88 (3H, jeweils d, J=6,0 Hz, Z und E von -CH=CH-CH₃); 3,38 und 3,72 (2H, Abq, J=17 Hz, H-2); 5,18 (1H, d, J_6,7=5,0 Hz, H-6); 5,51 (1H, d, H-7); ca. 5,8 (1H, m, -CH=CH-CH₃) und 6,06 (1H, d, J=11 Hz, -CH=CH-CH ).

Analyse für C₁₀H₁₂N₂O₃S:
ber.: C 49,99, H 5,03, N 11,66, S 13,34%;
gef.: C 50,20, H 4,94, N 10,93, S 12,82.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I worin R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet und die 3-Propenylgruppe Z-Konfiguration besitzt, sowie der Säureadditionssalze davon und der Metall salze derjenigen Verbindungen, worin R ein Wasser stoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel worinR die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
Ph eine Phenylgruppe bedeutet,in einem inerten organischen Reaktionsmedium mit Acetaldehyd in Gegenwart eines Lithiumhalogenids bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 25°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt, anschließend die Benzylidengruppe oder sowohl die Benzylidengruppe als auch die Carboxylschutzgruppe entfernt, und gewünschtenfalls die 3-(Z)- und 3-(E)-Isomere auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lithiumhalogenid Lithiumbromid einsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Reaktionsmedium Dichlormethan, N,N′-Dimethylformamid, Isopropanol oder eine Mischung davon einsetzt.