HU195223B - Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters - Google Patents
Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU195223B HU195223B HU861664A HU166486A HU195223B HU 195223 B HU195223 B HU 195223B HU 861664 A HU861664 A HU 861664A HU 166486 A HU166486 A HU 166486A HU 195223 B HU195223 B HU 195223B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- cephem
- process according
- propen
- lithium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű cefalosporin közbenső termékek, a 7béta-amino-3- [ (Z) -1-propén-1-il]-3-cefém-4-karbonsav észterei, és savaddíciós sói előállítására, ahol a 3-propenil-csoport konfigurációja a, amelyet a szakirodalomban helyenként cisz geometriaként adnak meg, és R jelentése hidrogénatom vagy difenil-metilcsoport, előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan adagolható hatásos cefalosporinok szintézisének közbenső termékei.
A találmány szerinti eljárás részben folytatása az 564,604 számú, 1983. december 28-án benyújtott szabadalmi bejelentésünknek, amely a 4,520,022'számú, 1985. május 28-án elfogadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással azonos, és amely folytatása részben a 461,833 számú, 1983. január 28án benyújtott, később visszavont szabadalmi bejelentésünknek.
Az 1,342,241 számú, 1974. január 3-án közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírás (amely megfelel a 3,769,277 számú és 3,994,884 számú, 1973. október 30-án és 1976. november 30-án elfogadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak) tartalmazza a (VI) képletű vegyület leírását, de nem tartalmazza a 7béta-amino-3-[ (Z)-1-propén-1-il] -3-cefém-4-karbonsavat, mint előállításának közbenső termékét.
A 4,409,214 számú, 1983. október 11-én elfogadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 38. és 39. előállítások leírásában tartalmazza a (VII) képletű vegyület előállítását a 7-/benzilidén-amino(-3-)-trifenil-foszfon io-metil/-3-cefém-4-karboxil át Wittig reakciója segítségével történő előállítását, de sem a 7béta-amino-3- [(Z)-l-propén-l-il]-3-cefém-4-karbonsav sem más 3-(l-propén-l-il)-cefalosporin vegyület leírását nem tartalmazza.
A 4,110,534 számú, 1978.04.29-én elfogadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (VI) és (VII) vegyületek Wittig reakcióval történő előállítását tartalmazza. Lásd a 8, 9 és 49 oszlopot (21. Példát).
II. O. House és munkatársai a Jour. Org. Chem. 29, 3327—3333 (1964) közleményünkben tanulmányozták, hogyan befolyásolják az oldószerek és az adalékanyagok, a lítiumsókat is beleértve, az aldehidek Wittig reakciójával előállított olefinek cisz-,illetve transzgeometriáját.
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű cefalosporin közbenső termékek és ezek savaddíciós sói előállítására. Az (I) általános képletű vegyületekben a 3-propenil-csoport konfigurációja Z, illetve cisz. R jelentése hidrogénatom vagy difenil-metil-csoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás a savaddíciós sók előállítására.
A 3-propenil-csoport Z, illetve cisz konfigurációja a találmány szerinti eljárás alapvető jellemzője. Ez az a szerkezeti sajátság, ami meghatározza a cefalosporin végtermék 2 előnyös Gram-negatív baktérium ellenes hatását, ami az alap 564,604 számú szabadalmi -bejelentés tárgyát képezi.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói például az ásványi savakkal, mint például sósavval, kénsavval, és foszforsavval és szerves szulfonsavakkal, mint például p-toluol-szulfonsavval és más cefalosporin szakirodalomban használt savakkal képzett sók.
A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek:
1. (difenil-metil)-7béta-amino-3- [(Z)-l-propén-l-il] -3-cefém-4-karboxilát;
2. (difenil-metil)-7béta-amino-3- [(Z)-l-propén-1 -il] -3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid;
3. (difenil-metil)-7béta-amino-3- [(Z)-1 -propén- 1 -il] -3-cefém-4-karboxilát-szulfát;
4. 7béta-amino-3- [ (Z) -1-propén-1-il]-3-cefém-4-karbonsav.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány szerinti előnyös eljárásokat az 1. és 2. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A (III) képletű vegyület acetaldehiddel végrehajtott Wittig reakciója során azt találtuk, hogy megfelelő lítium-halogenid, mint például lítium-klorid, lítium-bromid vagy lííium-jodid adagolása a reakcióelegybe javítja a (Ha) képletű reakciótermék Z/E izomerarányát. A reakciót előnyösen 5—15 kémiai ekvivalens, különösen előnyösen 10 ekvivalens ítium-bromid alkalmazásával végezzük.
A reakció közegeként előnyösen diklórmetánt alkalmazunk, amely előnyösen dimetilformamid vagy izopropanol koszolvenst tartalmaz a metilén-kloridra vonatkoztatva körülbelül 1/10—1/3 térfogatarányban. A reakciót megfelelően —10°C—(-25°C, előnyösen 3°C—25°C közötti hőmérsékleten végezzük. A (Ha) képletű Wittig reakcióban képződött terméket alkalmas oldószerrel, például etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot Girard (T) reagenssel reagáltatjuk és a 7-amiπο-3-cefém (la) képletű kívánt vegyületet kapjuk. (Lásd a 3. Eljárást.) Az (la) képletű vegyület trifluor-ecetsavval való reagáltatása Z/E=9/l izomerarányban a 7. Eljárásnak megfelelően az (lb) képletű 7béta-amino-3- [ (Z) -1 -propén- 1-il] -3-cefém-4-karbonsavat szolgáltatja. Az (Ib) képletű vegyü let p-hidroxi-fenil-glicinnel a megfelelő savkloridos vagy aktív észteres technika alkalmazásával történő acilezése az orális adagolás esetén hatásos (V) képletű, és az 564,604 számú alap szabadalmi bejelentésben leírt cefalosporint szolgáltatja.
A 7béta-amino-3-propén- 1-il-cefalosporin észter (la) másik átalakítási eljárása során ennek acilezését N-BOC (t-butoxi-karbonil-csoport) védőcsoportot tartalmazó p-hidroxi-fenil-glicinnel, DDC (diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében végezzük, majd a védőcsoportot trifluor-ecetsavval eltávolítjuk és ugyancsak az (V) képletű cefalosporint kapjuk.
-2195223
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk; a leírásban alkalmazott rövidítések az alábbiak: Ph=fenilcsoport
BOC=t-butoxi-karbonil-csoport (-COOC/CH3/3)
DCC=diciklohexil-karbodiimid
TRA=trifluor-ecetsav
EtOAc=etil-acetát
DMF=dimetil-formamid
1. Eljárás (Difenil-metil) -7- (benzilidén-amino) -3- (trifenil-foszf onio-metil) -3-cefém-4-karboxi Iá t-hidro-klorid
200 g (0,44 mól) (difenil-metil)-7-amino-3- (klór-metil) - 3-cefém-4-karboxil át-hidroklorid 940 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 440 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 10 percig rázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves oldathoz 75 g magnézium-szulfátot és 51 g (0,48 mól) benzaldehidet adunk, és 3 óráig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyet leszűrjük, és az oldhatatlan csapadékot 200 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosóíolyadékot egyesítjük, és 126 g (0,48 mól) trifenil-foszfint adunk hozzá. Az elegyet vákuumban körülbelül 400 ml-re töményítjük és négy napig állni hagyjuk. A kapott viszkózus olajat 1 liter etil-acetáttal hígítjuk és digerálással a kívánt terméket sárga kristályos porként választjuk ki, amelyet leszűrünk és vákuumban szárítunk. 322 g (96%) kívánt anyagot kapunk, 0. p.: 185—190°C (bomlik).
IR(KBR v, max): cm-' 1780, 1720, 1630. UV(X max, CH2C12): (ε) 260(24100).
2. Eljárás (Difenil-metil) -7- (benzilidén-amino) -3- [ (trifenil - foszfor á n ili dén) -metil] -3-cefém-4-karboxilát (III)
322 g (0,42 mól) (difenil-metil)-7-(benzilidén-amino)-3- [ (trifenil-foszfonio)-metil] -3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid és 252 ml 5 n nátrium-karbonát oldat 1,6 liter diklór-metánnal készült elegyét 15 percig szobahőmérsékleten erősen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután vákuumban körülbelül 500 ml-re töményítjük. A koncentrált oldatot keverés közben 1 liter acetonnal hígítjuk. Világossárga kristályos por válik ki, amelyet leszűrünk. 237 g (78%) (III) vegyületet kapunk, o. p.: 195—198°C (bomlik).
1R(KBR v, max): cm-1, 1770, 1620
LJV(>. max, CH2CI2): nm, (ε), 254(23000),
389(22000).
NMR(CDC13, δ): ppm, 2,56—33,16 (2H, AB, q), 5,00 (IH, d, J=4Hz),
5,23 (IH, d, J=4Hz), 5,47 (IH, d, J=22Hz), 6,95 (IH, s), 7,2-7,8 (3OH, m), 8,55 (IH, s).
3. Eljárás (Di fenil-m etil) -7-amino-3-[(Z)-l - prop én -1-il] -3-cefém-4-karboxilát-hidroklórid (la hidroklorid) g (216 mól) lítium-bromid 100 ml dimetil formamid és 300 ml diklór-metán elegyében készült száraz, hideg oldatához —5°Con 20 ml (360 mól) acetaldehidet és 15 g (20 mól) (difenil-metil)-7- (benzil idén-amino) -3- [ (trifeni 1 -foszforanilidén) -metil] -3-cefém-4-karboxilátot (III) adunk. Az elegyet 20 óráig —5— I0°C-on, majd 5 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott világosbarna oldatot vákuumdesztilláció segítségével körülbelül 100 -ml térfogatra töményítjük, és egy két rétegből álló, 400 ml etil-acetátot és 400 ml vizet tartalmazó oldószerelegyhez adjuk A felső fázist elválasztjuk és 400 ml izopropilészterrel hígítjuk. Ezután 40 g szilikagélt (Wako gél C—100) adunk az elegyhez, és azt 5 percig rázzuk, majd kovaföldön leszűrjük. Az oldhatatlan csapadékot 200 ml 1:1 arányú etil-acetát-izopropiléter eleggyel mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és körülbelül 400 ml térfogatra töményítjük. A koncentrált elegyhez 0,5 mólos Girard (T) reagens metanolos oldatot (60 ml) és 6 ml ecetsavat adunk, majd 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet körülbelül 200 ml-re töményítjük, 200 ml vízzel 3x20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és 20 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük, és körülbelül 50 ml térfogatra töményítjük. A tömény oldathoz 40 ml 1 n metanolos sósavat adunk és 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet körülbelül 30 ml térfogatra pároljuk, majd 300 ml étert adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük és foszfor-pentoxid (P2O5) felett megszárítjuk. 7,9 g világossárga port kapunk. 7,3 g kapott anyagot 80 ml metanol és 80 ml etil-acetát elegyében oldunk, aktív szénnel derítjük, majd körülbelül 100 ml-re betöményítjük. Beoltjuk a kívánt hidroklorid kristályaival, lassan 80 ml éterrel hígítjuk, majd 1 óráig állni hagyjuk. A kivált színtelen kristályos anyagot leszűrjük és foszfor-pentoxid feleit vákuumban megszárítj uk. 6,3 g (71 %) kívánt terméket kapunk amely a 3-helyzetű propenilcsoport tekintetében Z és E izomerek keveréke. (Nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint az izomerarány Z/E=9/l Lichosorb RP—18, 80% metanol — pH 7,2 foszfát puffer, 254 nm, 1 ml/perc).
IR(KBR v, max): cm'1 2850, 1785, 1725 UV(Z max, EtOH): nm (E]lcm)287(173). NMR(DMSO-d6, δ): ppm, 1,47 (27/1OH, d-d,
J=7, 2Hz, =CHCH3, cisz)
1,74 (3/1OH, d, J=7Hz, =CHCH3, transz), 3,47 és 3,8 (mindegyik IH, d, J = 16Hz). 5,13 (IH, d, J=4,5 Hz, 6—H), 5,23
-3195223 (IH, d, J=4,5 Hz, 7—H),
5,62 (IH, d-q, J=10 és =Hz, 3—CH=CH), 6,24 (IH, d-d, J=10 és 2Hz,
3—CH), 6,81 (IH, s, CHPH2), 7,35 (10H, m, Ph—H).
4. Eljárás (Dífenil-metil)-7-amino-3- [(Z) -1-propén-1-il]-3-cefém-4-karboxilát (la) g (11,3 mól) (difenil-metíl)-7-amino-3- [ (Z) -1 -propén-1 -il] -3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid 20 ml víz és 40 ml etil-acetát elegyében készült, kevert szuszpenziójához anynyi nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, hogy a pH értéke 8 legyen. A szerves fázist telített sóoldattal (5 ml) mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és 20 ml térfogatra betöményítjük. A kapott oldatot 10 ml izopropiléterrel hígítjuk és az (la) vegyület kristályaival beoltjuk. Az elegyhez lassan keverés közben további 30 ml izopropilétert adunk. 15 perc múlva a kivált színtelen kristályos anyagot leszűrjük, 10 ml izopropiléterrel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 4,3 g (94%) kívánt terméket kapunk. (Z/E=9/l, nagynyomású folyadék-kromatográfia, Lichrosorb RP—18, 80% metanol-pH
7,2 foszfát puffer, 254 nm, 1 ml/perc). IR(KBR v, max): cm-1 3450, 1765, 1730 UV(Z max, EtOH): nm (E^cm)289(185). NMR(CDC13, ő):ppm 1,43 (+H, d-d, J=2 és 7Hz, CH=CHCH3), 1,66 (2H, széles s, D2O-zel cserélhető, NH2), 3,23 és 3,55 (mindegyik IH, d, J=17 Hz,
2— Η), 4,73 (IH, d, J=4,5 Hz
6— H) 4,96(1H, d, J=4,5 Hz,
7- -H), 5,46 (IH, d-q, J = 10 és. 7Hz, 3—CH—CH), 6,06 (IH, széles d, J=10 Hz,
3— CH), '6,94 (IH, s,
CHPh2), 7,3 (1OH, m,
Ph—H).
5. Eljárás (Difenil-metil) -7- [ (D) -alfa- (t-butoxi-karbonil-amino) -alfa- (4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3-] (Z) -1 - propén -1 - il] -3-cefém-4-karboxilát (IV)
4,2 g (10,4 mól) (difenil-metil) -7-amino-3- [ (Z)-l-propén -1 - il] -3-cefém-4-karboxilát (la), 3,3 g (12,5 mól) (D)-alfa-(t-butoxi-karbonil-amino)-alfa - (4-hidroxi-fenil) -ecetsav és 2,6 g (12,5 mól) DCC (diciklohexil-karbodiimid) 104 ml etil-acetátban készült elegyét
1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután leszűrjük és az oldhatatlan anyagot 20 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a masófolyadékot egyesítjük és 3x5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 5 ml telített sóoldattal, 5 ml 10%-os sósavval és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük és leszűrjük. 4
A szűrletet körülbelül 10 ml-re töményítjük, és 20 ml heptánnal hígítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 7,8 g (90%-os tisz5 taságú, súlyára nézve kvantitatív) színtelen port kapunk. (Z/E=9/l, nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint; Lichrosorb RP—18, 80% metanol-pH 7,2 foszfát puffer, 254 nm, 1 ml/perc).
IR(KBR, v max): cnT1 3400, 1790, 1720, 1690 UV(X max, EtOH): nm (Eftm)278(113),
289(115),
295(95)
NMR(CDC13, ő):ppm 1,3—1,45 (12H, m,
BOC—H, és =CH—CHs),
3,08 és 3,33 (mindegyik IH, d, J=18 Hz, 2—H), 4,92 (IH, d, J=4,5 Hz, 6—H), 5,06 (IH, d, J=6 Hz, D2O20 zel cserélhető, CEIN), 5,5 (IH, d-q, J=10 és 7 Hz,
3—CH—CH), 5,68 (IH, d-d, J=4,5 és 8 Hz, d, J=4,5 Hz, cserélhető D2O-zel, z H),
6,01 (IH, d, J=10 Hz,
3—CH), 6,65 és 7,08 (mindegyik 2H, d, j=8 Hz, 4-hidroxi-fenil-csoport 2 és 3 proton), 6,71 (IH, d, J=8 Hz cserélhető D2O-zel, 7—NH2)
6,99 (IH, s, CHPh2), 7,3 (1OH, m, Ph—H).
6. Eljárás
BMY—28100; 7-[ (D)-2-Amino-2-(4-hidroxi-fenil) -acetamido] -3- (propén-l-il)-3-cefém-4-karbonsav (V)
Az 5. Eljárás szerint előállított 7,7 g (90%40 os tisztaságú, 10,6 mól) (difenil-metil)-7- [ (D) - alfa - (t-butoxi-kar bonil-amino) - alfa- (4-hidroxi-íenil)-acetamido] -3- [ (Z) -1 -propén- 1 -il] -3-cefém-4-karboxilát (IV), 7,7 ml anizol és 77 ml trifluor-ecetsav elegyét 1 órá45 ig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml toluolt adunk és az elegyet vákuumban ismét bepároljuk. A maradék olajhoz 200 ml étert adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük,
20 ml éterrel mossuk és vákuumban kálium-hidroxid felett megszárítjuk. 5,3 g BMY— 28100 trifluor-ecetsavas sót kapunk. A sót (5,3 g) 100 ml vízben oldjuk, aktív szénnel derítjük és Diaion HP—20 (0,6 1) ioncseré55 lővel töltött oszlopra visszük. Az oszlopot 4 1 vízzel mossuk, majd 40%-os vizes metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó metanolos frakciókat (1,7 1) összegyűjtjük és körülbelül 20 ml térfogatra pároljuk. A
-θ koncentrátumot lassan 100 ml acetonnal hígítjuk. A kivált színtelen kristályos anyagot leszűrjük, 20 ml acetonnal mossuk és vákuumban, foszfor-pentoxid felett megszárítjuk 4g (97%) BMY—28100-t kapunk (Z/E=9/l; ikerion), (Lichrosorb RP—18, 20% metanol-pH 7,2 foszfát puffer, 254 nm, 1 ml/perc).
-4195223
Ί
7. Eljárás
7-amino-3- [(Z)-l-propén-1-il] -3-cefém-4-karbonsav, (lb)
260 ml anizol és 1,38 1 trifluor-ecetsav kevert elegyéhez 0°C-on 149,7 g (0,338 mól) (difenil-metil) -7-amino-3- [(Z)-1-propén-1-il] -3-cefém-4-karboxilát hidrokloridot adunk (3. vagy 11. Eljárás, 0,338 mól mennyiség). A kapott sűrű szuszpenziót 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a trifluor-ecetsav feleslegének nagyrészét vákuumban rotációs bepárlással eltávolítjuk. A felüluszót dekantáljuk és az iszapos maradékot 1 óráig 1,5 1 száraz éterrel eldolgozzuk. A kristályos terméket leszűrjük és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 87,24 g ib-trifluor-acetátot kapunk. A 87,24 g trifluor-acetátot 900 ml vízben szuszpendáljuk (pH kb. 2,5), a kevert elegyet +5°C-ra hütjük, és 12 n sósavval a pH értékét 0,6-re állítjuk be. A sárga oldatot aktív szénnel derítjük és a szuszpenziót kovaföldön leszűrjük. A kapott oldatot J-5°Cra hűtjük és pH értékét 20%-os nátrium-hidroxid segítségével 2-re állítjuk be. A szuszpenziót 1 óráig hűtőszekrényben tartjuk, hogy a kristályosodást segítsük. Ezután a kristályos anyagot leszűrjük, 800 ml vízzel és 800 ml acetonnal mossuk, majd· szobahőmérsékleten, vákuumban megszárítjuk. 68,4 g (85,5%) terméket kapunk. Ez 9,7% transz-izomert tartalmaz (nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint, RP—18, Merck oszlop, H2(NH4)PO4,0,1 mól 95 ml +CH3CN 5 ml 290 nm mérve).
8. Eljárás
7-amino-3- [ (Z) -1 - propén-1 - il] -3-cefém-4-karbonsav, (lb)
50,0 g (68,7 mól) 2. Eljárás szerinti előállított (III) képletű foszforanil vegyület 500 ml diklórmetánban készült oldatát 29,8 g (343 mól) lítium-bromid 170 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatával, amely kis mennyiségű (10 ml) diklór-metánt is tartalmaz, elegyítjük. Ezután paraldehidből toluol-szulfonsavval történő desztillációval, N. L. Drake és G. B. Cooke, Org. Syn, Col. Vol. II, p. 407 eljárása szerint előállított 39 ml vízmentes acetaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet leforrasztott reaktorba helyezzük és 2 napig 20°C-on tartjuk. Ezután bepároljuk és a maradék folyadékot 800 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldatot 3x300 ml vízzel, és 300 ml telített sóoldatta] mossuk, majd bepároljuk. Habos szilárd anyagként a (Ila) képletű védett 3-propenil-származékot kapjuk (34 g), amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
A fent kapott nyers (Ila) képletű vegyületet 35 ml 98%-os hangyasavval és 17 ml (206 mól) tömény sósavval reagáltatjuk 1 óráig szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután 350 ml vizet adunk és az olajos réteget elválasztjuk, majd a vizes fázist 3x100 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH értékét 4 π nátrium-hidroxiddal (kb. 65 ml) körülbelül 3 értékre állítjuk, miközben keverjük. Kristályos anyag válik ki, amelyet leszűrünk és 50 ml vízzel mossuk. A kívánt terméket kapjuk (lb, 9,7 g, 59%). Nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis (Lichrosorb RP—18, 4x300 mm, MeOH: foszfát puffer (pH 7) = 15:85) szerint a termék a 3-propenil-csoport kettőskötésének geometriája tekintetében 83:17 arányban Z és E izomert tartalmaz. O. p.: 200°C (bomlik).
IR(KBR, v max): cm-1 3420, 1805,1620 UV(7 max, pH 7, foszfát puffer): nm (ε)
283(8900)
NMR (D2O+NaHCO3, 6): ppm, 1,69 és 1,88 (3H, mindegyik d, J=6,0 Hz, Z és E -CH = CH-CH3) ,
3,38 és 3,72 (2H, AB q, J = 17HZ, H-2), 5,18 (IH, d, J67=5,0 Hz, H-6), 5,&1 (IH, d, H-7), körülbelül 5,8 (IH, m, -CH=CH-CH3), és 6,06 (IH, d, J=I1 Hz, -CH= =CH-CH3).
Elemanalízis a C10H12N2O3S képlet alapján; Számított: C, 49,99; H, 5,03; N, 11,66;
S, 13,34%.
Mért: C, 50,20° H, 4,49; N, 10,93;
S 12,82%.
9. Eljárás
7- [ (D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil) - acetamido] -3- [ (Z) - 1 - propén - 1-il] -3-cefém-4-karbonsav, (V)
1,7 ml (13,1 mól) d imetil - anil int, 2,1 ml (16,4 mól) trimetil-szilil-kloridot és 2,3 ml (16,4 mól) trietil-amint adagolunk egymást követően 1,58 g (6,56 mól) 8. eljárásban előállítót (lb) vegyület 16’ml diklór-metánban készüli oldatához jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 1,46 g (6,56 mól) D-p-hidroxi-fenil-glicil-klorid hidrokloridot adagolunk hozzá kis adagonként. A reakció előrehaladását nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével követjük (Lichrosorb RP 18,4x300 mm, MeOH:foszfát puffer (pH7) =25:75). Háromszor további 291 — 291 mg glicil-klöridot adunk tizenöt perces időintervallumonként a reakcióelegyhez, hogy az acilezést teljessé tegyük. Ezt követően 0,1 ml száraz dimetil-formamidot tartalmazó 2,0 ml száraz metanolt adunk az elegyhez, és a kapott tiszta oldatot 3,2 ml trietilamin hozzáadással semlegesítjük (pH 6). A semlegesítés után az elegyet 30 ml diklór-metánnal hígítjuk, és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot 10 ml diklór-metánnal mossuk, és a kívánt vegyület dimetil-formamiddal képzett szolvátját kapjuk.
(2,39 g. termelés 94%; kg. 50%-os tisztaságú; Z/E=47:12 nagynyomású folyadék-kro matografiás analízis szerint.)
-5195223
10. Eljárás (Difenil-metil) -7- (fenil-acetamido) -3- [ (Z) -1 -propén-1 -il] -3-cefém-4-karboxilát, (IX)
1 szén-tetraklorid, 1,8 1 metanol és 12 g p-benzoil-benzoesav elegyét 8°C-ra hűtjük és keverés közben 970 ml acetaldehidet adunk hozzá. Az adagolás közben a hőmérséklet + 14°C-ra emelkedik, öt perc elteltével 588 g (0,7749 mól) (difenil-metil)-7-(fenil-acetamido)-3- [(trifenil-foszforanilidén)-metil] -3-ceíém-4-karboxilátot adunk az elegyhez. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 4 óráig 35°C-on erősen keverjük. Az elegyet fénytől óvjuk és nitrogén atmoszféra alatt tartjuk, amíg a foszforán teljesen feloldódik.
A kapott oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 2 1 etanolban oldjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a félig kristályos iszapos maradékot 3 1 etanolban szuszpendáljuk.
Az elegyet 2 óráig +5°C-on keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A kristályos anyagot leszűrjük, a csapadékot kétszer etanollal mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. 191 g (47%) kívánt terméket kapunk. O. p.: 124—128°C, 7,5% transz-izomert tartalmaz (nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint; Lichrosorb Si 60 5 um Merck oszlop, 85% toluol — 15% etil-acetát eleggyel eluálva).
11. Eljárás
-(Difenil-metil)-7-amino-3-[ (Z)-l-propén-1 -il] -3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid, (la)
159,7 g (0,767 mól) foszfor-pentaklorid (PC15) 2,8 1 diklór-metánban készült kevert oldatához 56,7 ml (0,700 mól) piridin 280 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk 20 perc alatt. Az iszapos elegyet nitrogén atmoszférában 2°C-ra hűtjük és 256 g (0,488 mól) 10. eljárásban előállított (IX) képletű vegyületet adunk hozzá. Az elegyet 40 percig keverjük, majd az iszapos elegyet gyorsan 209 ml (2,33 mól) 1,3-butándiol, 1,4 1 diklór-metánban készült, erősen kevert oldatához öntjük, —20°C-on úgy, hogy eközben a hőmérséklet ne emelkedjen —5°C fölé. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a hőmérséklet 45 perc alatt 10°C-ra emelkedik, ezt követően 35 percig a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 1,0 1 vizet adunk hozzá és a keverést 5 percig folytatjuk. A szerves és vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 600 ml 2 n sósavval, majd 400 ml telített sóoldattal mossuk. Az egyesített vizes mosóoldatokat 2x600 ml diklór-metánnal mossuk és ezt a mosóoldatot hozzáadjuk a diklór-metános extraktumhoz.
Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és a magnézium-szulfátot
2x500 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban rotációs desztillációval 2,4 1 térfogatra bepároljuk és 2,5 1 etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot körülbelül
1,3 1 térfogatra ismét bepároljuk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, 3x300 ml etil-acetáttal mossuk, levegőn és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 149,8 g kívánt okkersárga szilárd terméket kapunk. Termelő lés 69,3%.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyülő let, ahol R jelentése hidrogénatom vagy difenil-metil-csoport, és a vegyületek savaddíciós sói előállítására, ahol az általános képletben a 3-propenil-csoport Z-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy valamely (III) álta20 lános képletű vegyületet, adott esetben sója formájában, ahol R jelentése a fent megadott, Ph jelentése fenilcsoport, inért szerves reakcióközegben, célszerűen diklór-metánban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, izopropanolban25 vagy ezek keverékében, 0°C—25°C közötti hőmérsékleten acetaldehiddel reagáltatunk, és a kapott (II) általános képletű termékről a benzilidén-csoportot, vagy kívánt esetben mind a benzilidén-csoportot, mind a di30 fenil-metil-csoportot eltávolítjuk, és a 3-(Z) és 3- (E)-izomereket elválasztjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acetaldehiddel végzett reakciót lítium-halogenid jelenlétében végez35 zük.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lítium-halogenidként lítium-kloridot, lítium-bromidot vagy lítium-jodidot használunk.40
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lítium-halogenidként lítium-bromidot alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol R az 1.45 igénypont szerinti, hidrokloridjainak, szulfátjainak, p-toluol-szulfátjainak vagy foszfátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.50
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (difenil-metil) -7béta-amino-3- [ (Z) -1 -propén-1-il]-3-cefém-4-karboxilát és hidrogén-kloridja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indu55 lünk ki.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 7béta-amino-3- [ (Z) -1 -propén-1 -il] -3-cefém-4-karbonsav és hidrogén-kloridja. előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubszti60 tuált anyagokból indulunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72587185A | 1985-04-22 | 1985-04-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41033A HUT41033A (en) | 1987-03-30 |
| HU195223B true HU195223B (en) | 1988-04-28 |
Family
ID=24916301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861664A HU195223B (en) | 1985-04-22 | 1986-04-21 | Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61249989A (hu) |
| KR (1) | KR860008189A (hu) |
| CN (1) | CN1015714B (hu) |
| AR (1) | AR242581A1 (hu) |
| AT (1) | AT392072B (hu) |
| AU (1) | AU589170B2 (hu) |
| BE (1) | BE904646A (hu) |
| CA (1) | CA1273629A (hu) |
| CH (1) | CH671399A5 (hu) |
| CS (1) | CS270435B2 (hu) |
| CY (1) | CY1571A (hu) |
| DD (1) | DD244557A5 (hu) |
| DE (1) | DE3613365A1 (hu) |
| DK (1) | DK163584C (hu) |
| EG (1) | EG18001A (hu) |
| ES (1) | ES8800236A1 (hu) |
| FI (1) | FI84268C (hu) |
| FR (1) | FR2580652B1 (hu) |
| GB (1) | GB2173798B (hu) |
| GR (1) | GR861065B (hu) |
| HK (1) | HK106290A (hu) |
| HU (1) | HU195223B (hu) |
| IE (1) | IE59014B1 (hu) |
| IT (1) | IT1228241B (hu) |
| LU (1) | LU86402A1 (hu) |
| MY (1) | MY100694A (hu) |
| NL (1) | NL192205C (hu) |
| NO (1) | NO164659C (hu) |
| NZ (1) | NZ215717A (hu) |
| OA (1) | OA08245A (hu) |
| PT (1) | PT82436B (hu) |
| SE (1) | SE500217C2 (hu) |
| SG (1) | SG90890G (hu) |
| SU (1) | SU1435155A3 (hu) |
| YU (1) | YU43697B (hu) |
| ZA (1) | ZA862985B (hu) |
| ZM (1) | ZM4286A1 (hu) |
| ZW (1) | ZW9086A1 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| DE3933934A1 (de) * | 1989-10-03 | 1991-04-11 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-((z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsaeure |
| DE69231815T2 (de) * | 1991-03-08 | 2001-09-27 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen und Zwischenprodukte in diesem Verfahren |
| AT399876B (de) * | 1992-02-05 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur abreicherung von 7-amino-3-((e)-1- propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure |
| DE69232048T2 (de) * | 1992-02-05 | 2002-07-04 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur reinigung eines 3-cephem-4-carboxyl säure derivates |
| JPH07173168A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | セフェム系化合物、その製法、およびそれのセフェム系抗生物質製造への利用 |
| AU2003267733A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of (z)-isomer enriched 7-amino-3-propen-1-yl-3-cephem-4- carboxylic acid |
| WO2005042543A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Cj Corporation | Processes for the preparation of cephem derivatives |
| JP4046708B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-02-13 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| DE602004025631D1 (de) | 2004-11-01 | 2010-04-01 | Hetero Drugs Ltd | Ischenprodukts |
| CN103183686B (zh) * | 2011-12-30 | 2016-06-29 | 浙江新和成股份有限公司 | 7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110534A (en) * | 1970-01-23 | 1978-08-29 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the preparation of 3-vinyl and substituted vinyl cephalosporins |
| GB1342241A (en) * | 1970-01-23 | 1974-01-03 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
| US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
| AU566944B2 (en) * | 1983-10-07 | 1987-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-cephem derivatives |
-
1986
- 1986-03-21 FR FR8604051A patent/FR2580652B1/fr not_active Expired
- 1986-04-07 NZ NZ215717A patent/NZ215717A/xx unknown
- 1986-04-11 NO NO861430A patent/NO164659C/no unknown
- 1986-04-16 AU AU56168/86A patent/AU589170B2/en not_active Expired
- 1986-04-16 SU SU864027263A patent/SU1435155A3/ru active
- 1986-04-17 EG EG219/86A patent/EG18001A/xx active
- 1986-04-17 FI FI861634A patent/FI84268C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 AR AR86303699A patent/AR242581A1/es active
- 1986-04-18 CA CA000507037A patent/CA1273629A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-21 ZW ZW90/86A patent/ZW9086A1/xx unknown
- 1986-04-21 ZM ZM42/86A patent/ZM4286A1/xx unknown
- 1986-04-21 LU LU86402A patent/LU86402A1/fr unknown
- 1986-04-21 ZA ZA862985A patent/ZA862985B/xx unknown
- 1986-04-21 GB GB08609661A patent/GB2173798B/en not_active Expired
- 1986-04-21 PT PT82436A patent/PT82436B/pt unknown
- 1986-04-21 CN CN86102630A patent/CN1015714B/zh not_active Expired
- 1986-04-21 IE IE104886A patent/IE59014B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 HU HU861664A patent/HU195223B/hu unknown
- 1986-04-21 DK DK182486A patent/DK163584C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 BE BE0/216572A patent/BE904646A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 CS CS862872A patent/CS270435B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 ES ES554215A patent/ES8800236A1/es not_active Expired
- 1986-04-21 SE SE8601825A patent/SE500217C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 OA OA58840D patent/OA08245A/xx unknown
- 1986-04-21 CH CH1601/86A patent/CH671399A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 IT IT8620162A patent/IT1228241B/it active
- 1986-04-21 DE DE19863613365 patent/DE3613365A1/de active Granted
- 1986-04-21 DD DD86289446A patent/DD244557A5/de unknown
- 1986-04-21 NL NL8601011A patent/NL192205C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 AT AT0106786A patent/AT392072B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 GR GR861065A patent/GR861065B/el unknown
- 1986-04-22 KR KR1019860003085A patent/KR860008189A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 YU YU659/86A patent/YU43697B/xx unknown
- 1986-04-22 JP JP61091419A patent/JPS61249989A/ja active Granted
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002270A patent/MY100694A/en unknown
-
1990
- 1990-11-09 SG SG908/90A patent/SG90890G/en unknown
- 1990-12-18 HK HK1062/90A patent/HK106290A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-20 CY CY1571A patent/CY1571A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5614623A (en) | Diastereomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl 3-cephem-4-carboxylate and processes for their preparation | |
| HU195223B (en) | Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters | |
| SU1487814A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-З-[3(4-КАРБАМОИЛ-1-ПИРИДИНИО)-1-ПРОПЕН1-ИЛ]-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ч. | |
| EP0233271B1 (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| US4482710A (en) | Process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporin derivatives | |
| KR930007416B1 (ko) | 3-(치환된)프로페닐아미노 티아졸릴 세팔로스포란산 및 그 에스텔의 제조방법 | |
| EP0113568B1 (en) | Intermediates for the preparation of ceftazidine, and process for their preparation | |
| US4699979A (en) | 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof | |
| JP4022070B2 (ja) | 新規チアゾール化合物およびその製造方法 | |
| JP2004536870A (ja) | セフロキシムアキセチルの改良された調製方法 | |
| RU2073680C1 (ru) | Кристаллические кислотно-аддитивные соли чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты и способы их получения | |
| WO1991009037A1 (en) | Process for producing 3-substituted thio-3-cephem compound | |
| US4659812A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| KR100472048B1 (ko) | 아즈트레오남의 신규제조방법 | |
| SU543353A3 (ru) | Способ получени производных 7-монохлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты | |
| EP0175544A2 (en) | An improved process for cephalosporin intermediates | |
| KR960011777B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JP2605096B2 (ja) | セフェム誘導体 | |
| JP2904810B2 (ja) | ７―チアゾリルアセトアミド―３―プロペニルセフェム誘導体 | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JP2959821B2 (ja) | チアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 | |
| JPH051271B2 (hu) | ||
| SU980625A3 (ru) | Способ получени цефалоспориновых соединений | |
| KR100202279B1 (ko) | 세푸록심 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| KR830000376B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |