SU980625A3 - Способ получени цефалоспориновых соединений - Google Patents
Способ получени цефалоспориновых соединенийInfo
- Publication number
- SU980625A3 SU980625A3 SU742082857A SU2082857A SU980625A3 SU 980625 A3 SU980625 A3 SU 980625A3 SU 742082857 A SU742082857 A SU 742082857A SU 2082857 A SU2082857 A SU 2082857A SU 980625 A3 SU980625 A3 SU 980625A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- cephem
- methoxy
- solution
- carboxylic acid
- added
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Изобретение относитс к улучшенному способу получени цефалоспориновых соединений, которые наход т применение в медицине.
Известен способ получени цефалоспориновых соединений с тиенилацетиламино и метоксигруппой в положении 7 и с различными заместител ми в положении 3 цефалоспоринового кольца, например, взаимодействием 7-(0-5-амино-5-кар6оксивалерамидо)-3-карбамоилокси метил-7-метокси-+-карбоновой кислоты с трихлорэтилхлорформиатом с образованием промежуточного соединени , которое затем этерифицируетс по -карбоксильной группе и ацилируетс тиенилацетилхлоридом с получением в инертном растворителе при температуре 50-90 С соответствующего эфира. Дл получени соединени со свободной карбоксильной группой его эфир обрабатывают известными приемами, например действием анизола в трифторуксусной кислоте ClJ.
Недостатком известного способа вл етс многостадийность способа и необходимость дополнительной стадии сн ти защитных групп.
Целью изобретени вл етс упрощение процесса.
Эта цель достигаетс тем, мто согласно способу превращение природных 7-метокси-цефалоспоринов в антибиотики осу1чествл етс в одну стадию в присутствии алюмосиликатных катализаторов типа молекул рные ситa с применением ацилируюо4егр агента в виде тиенилацетилхлорида.
Способ получени цефалоспориновых соединений формулы (Г)
OCHj
C H Cfllffl-j-Y S
,
COQB Л - карбамоилокси или ацетоксигруппа , заключаетс в том, что с целью упро щени процесса и повышени выхода продукта, подвергают взаимодействию соединение формулы (II) 0(iH3 Т О О C-tHlCtta) iu Q где A имеет указанные значени , R - низша алкоксикарбонильна группа, с ацилирующим агентом, таким как тиенилацетилхлорид, в органическом растворителе при температуре 5090°С 8 присутствии 0,5-2-кратного по весу количества синтетического цеолита типа KgNaJ(ACO)jC5t-0).27H20-, Nd.J(AeO ) (5iO .27Н о; .,Л() 45 3 1 124bt °2W °2W - 2 содермощего 1-25% гидратационной во ды. Подход щей средой дл проведени реакции вл етс наличие раствори- телей, не содержащих активный водород , например хлороформ, ацетонит рил, метиленхлорид, диоксан бензол галоидбензол, четыреххлористый угл род, диэтиловый эфир. В качестве молекул рного сита в изобретений примен ютс алюмосилика ные цеолиты. Цеолиты природного пр исхождени могут быть определены, как группа кристаллических твердых веществ, гидратных алюмосиликатов моно- и двухвалентных оснований, к торые могут тер ть часть или всю с держащуюс воду без изменени крис таллической структуры, а вместо во ды адсорбировать другие вещества и которые могут быть подвергнуты о мену основани ми. С другой стороны синтетический цеолит синтезируют и сочетани основных окисей (ДЮ, S Nn,2.0, и т.д.) в водной системе получением гидратированной или полу ги Е ратированной кристаллической структуры. После тепловой обработк цеолиты могут рассматриватьс как практически, безводные Синтетичес-. кие цеолиты отличаютс и классифицируютс методами nopotUKOsort дифракции Х-лучами. Предпочтительно использовать примерно равные весовые количества исходного материала и сит 1;0,5-2. Как указано выше начальна ацилгруппа расщепл етс многочисленными пут ми. В некоторых случа х достаточно простого старени реакционной смеси, например если сита содержат 10-25% воды в течение от ЗП мин до 30 ч. Дл сокращени периода старени можно добавить алканол, низший алкилтиол или бензиловый спирт,. Алканол или низший алкилтиол могут иметь Т-6 атомов углерода и предпочтительно примен ть метанол, зтанол, изопропанол, трет-бутанол, Дл осущезствлёни расщеплени мон(но добавить также сол ную кислоту, В процессе ацилировани происходит некоторое спонтанное расщепление групп аминоадипоила, вследствие равновеси реакции,, которое зависит от ус ловий проведени процесса ацилировани , Продолжительное нагревание реакционной смеси сказываетс на расщеплении аминоадипоилгруппы и получе НИИ целевого соединени 7 5цилированного цефалоспорина особенно если сита содержат более 10% воды„ Сн тие защищающей или блокирующей группы карбоксирадикала проводитс согласно известным з данной отрасли техники способам. Так, например , метсксиметилгруппа снимаетс применением сол ной кислоты при О-Ю-С; трихлорэтоксикарбонил группа путем реакции с цинком, и уксусной кислотой 5 а трет-бутоксикар бонил и бензгидрилгруппы - путем реакции с трифторуксусной кислотой. Можно использовать также другие методы , Пример К 3 Карбамоилокси-метил-7 метокси 7р тиенилацетами .цо -3 Цефем карбонова кислота Стади А, 7(Ь-(5-тозиламино-5 -карбоксивалерамидо) 3-карбамоилоксиметил 7-метокси-3-цефем-- -карбоноза ки слота о Мононатриевую соль 7Р(D-5-аминс-5-карбоксиналерамидо )-3-карбамоилоксиметил-7-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (5,0 мл 9,5 мг/мл водного раствора) смешиметанола и раствор довод т до и при этой температуре перемешивают 2 ч 0 мин, В этой точке провод т тонкослойную хроматографию. рН смеси довод т вначале барботированием е этиленкосиде до 2-2,5, затем до рН 5-6 путем добавлени твердой гидроокиси натри . Смесь фильтруют Иотдел ют слой дихлорэтана. Холодный водный слой содержит натриевую соль продукта. Этот слой очищают хроматографией на колонке с применением смолы IRA-68 в цикле нитрата , а в качестве разбавител - 0,02М фосфатного буфера.
П р и м е р 2. 3 Карбамоилоксиметил-у-метохси-у/ь-фенила цетамидо-3-цефем- -карбонова кислота.
Стади А. Диметоксиметиловый эфир 7fJ- (0-5-тозиламино-5-карбоксивалерил )-фенилацетиламидоJ-3-карбамоилоксиметмл-у-метокси-З-цефем- -карбоновой кислоты.
Раствор диметоксиметилового эфира 7(0-5-тозиламино-5-карбоксивалерамидо )-З-карбамоилоксиметил-у-метокси-3-цефем- -карбоновой кислоту (9,3 гм, 10 ммоль), цеолит, типа 12 Апорошкованного молекул рного сита (обезвоженное до 20+2% воды) и фенилацетилхлорида (5,3 мл, 0 ммоль) в 50 мл ацетонитрила нагревают до 0°С а течение 20 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха и порошкуют с гексаном . Нерастворимый осадок, содержащий диметоксиметилэфир 7 -t-D-(5-тозиламино-5 карбоксивалерил )фенилацетилами 3- карбамоилоксиметил|-7 метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты используют без очистки на следующей стадии.
Стади В, З-Карбамоилоксиметил -7-метокси-7 фенилацетамидо-3 цефем-карбонова кислота.
Неочищенный продукт стадии А раствор ют в 50 мл 1,2-дихлорэтана, 1,0 мл метанола добавл ют в последующем и раствор перемешивают 1 4i Метоксиметилэфир подвергают гидролизу путем добавлени при раствора и 20 мл концентрированной НС1 в 25 мл метанола и перемешивают при 15°С в течение 3 ч. Продукт выдел ют и очищают как в примере 1. Продукт, 3 -карбамоилоксиметил-7 метокси-7|5-фенилацетамидо-3-Цефем- -карбонова
кислота, получают с т,пл. 159-1б1 С и УФ и ЯМР спектром, соответствующим структуре.
П р и м е р 3. 3-Карбамоилоксиме
тил-7-метокси-7/1- (.-фурилацетамидо) -3-цефем-+-карбонова кислота.
Диметоксиметилэфир (0-5 тозиламино-5-карбоксивалерамидо )-3-карбамоилоксиметил-у-метокси-З-цефем- -карбоновой кислоты привод т во взаимодействие с 2-фурилацетилхлоридом в присутствии 12 гм гидратированного цеолита типа А мол екул рного сита (обезвоженного до воды)
с последующей описанной технологией . Бокова цепь и эфир - блокирующа группа извлекаютс также согласно вышеописанной технологии. Полученный продукт вл етс 3 карбамоилоксиметил-у-метокси-Ур- (2-фурилацетамидо )-3-цефем-Акарбоновой кислотой, т.пл. ISB-lfil C, УФ (рНУ.О буфер) А . 265 м 6 У2ПО и ИК и ЯМР совместимый со структурой.
Таким же образом получают продукт
3-карбамоилоксиметил-у-метакси-у -тиофеноксиацетамидо-3-Цефем-ч-карбоновую кислоту с применением фенилтиоацетилхлорида вместо 2-фурилацетилхлорида . Продукт имеет т.пл. 119 123°С, Уф (рН У,П буфера) Л макс. м 6 и совместимый ЯМР спектр.
П р и м е р i. 3-Ацетоксиметил-У/Ь- (2-тиенилацетамидо) -3 цефем-4-карбонова кислота.
Стади А. (П-5-трихлорэтоксикарбониламино-5-карбоксивалерамидо )-3-ацетилметил-З-цефем- -карбонова кислота.К раствору У(5-()-5-амино-5-карбоксивалерамидо )-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 0,53 моль) в ацетоне (13 мл) и водному 10 -ному вторичному кислому фосфату кали (1i) мл) добавл ют по капл м трихлорэтоксикарбонилхлорид (3,35 г, 0,159 моль). В процессе добавлени рН раствора поддерживают пор дка 8,15-9,0 постепенным добавлением 1У%-ного водного раствора гидроокиси натри . Через 30 мин смесь промывают этилацетатом и водный слой подкисл ют до
рН 2,5 при помощи концентрирюванной сол ной кислоты. Осажденный продукт экстрагируют в этилацетат, раствор сушат над сульфатом натри , фильтру5
вают с ацетоном (50 мл) и водой . CtSO мл). рН смеси довод т до 9s5 9,6 при помощи 50 -ного раствора NaOH и по част м добавл ют тозилхлорид (19 г) в ацетоне {100 мл). рН поддерживают на 9,5-9,6 путем частого добавлени : ч каустического раствора. Через мин рН стз новитс стабильным, сульфонилирование продолжают около 1 ч,. Температура раствора составл ет 20-23 С на прот жении всего реакционного периода„
Затем раствор охлаждают лед ной ванной и понижают рН до 7 добавлением 1:1 НС1 (лед ной), Раствор экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают обратной промывкой 100 мл раствора н-атрийхлорида , Органический слой сбрасывают , а водные слои вместе с 500 мл этилзцетата довод т до рН и затем слои отдел ют. Водный слой экстрагируют мл EtOAc, Этилацетатный слой промывают обратной промывкой 100 мл насыщенного раствора МаС). Экстракты сушат с и растворитель концентрируют до небольшого объема (температура ),
Затем концентрированный раствор раствор ют в 200 мл изопропанолар нагревают до и добавл ют 5,8 мл уксусной кислоты и 21s6 мл дициклогексиламина.
Шлам медленно охлаждают -и оставл ют на ночь при комнатной тем пературе Продукт фильтруют промывают 100 мл изопропанола и сушат в течение ночи при комнатной температуре при высоком, вакууме.
Продукт, 7/5-(D-5 Toзилaминo-5 -кapбoкcивaлepaмидo)-3-кapбaмoилoкcмeтил-7-мeтoкcи-3-цeфeм- -кapбoнoвую кислоту, соль дициклогексиламина , получают с выходом ,5 г, УФ; (рН 7,0 буфера) X макс, 2б2П,Е 9,7. Эквивалентный вес ( рирование) B ,5 (теори 81,5).
Элементный анализ.
Вычислено; С 5В,60; Н 7, N8,72
%H74 bOffS2
Найдено: С 58 ,29; Н7 ,29, N 8 ,73 .
Стади В. Диметоксиметиловый эфир 7/1-(0-5-тозиламино-5 карбоксивалерамидо )-З-карбамоилоксиметил-7-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты .
06256
Соль стадии А (20 г) загружают в 3-х горлую колбу. Добавл ют метиленхлорид (2ПО мл) и шлам охлаждают до 0°С на лед ной ванне в атмосфере азота. К реакционной смеси добавл ют хлорметилметиловый эфир (,1 мл) в 30 мл метиленхлорида в течение 90 мин при тщательном перемешивании и лед ном охлаждении, Через час после добавлени ввод т раствор коллидина (1,58 мл) в 5 мл метиленхлорида ,
Затем смесь перемешивают еще 2 ч, фильтруют и фильтрат промывают хим метиленхлоридом. После экстрз ,гировани водными растворами фосфор .ной кислоты 5 натрийхлорида, бикар;боната натри и натрийхлорида, фильтрат промывают обратной промывкой 20 метиленхлоридом.. Органический слой сушат, фильтруют, концентрируют до .небольшого объема и подвергают кристаллизации . Продукт, диметоксиметилэфир 7/5- (0-5-тозиламино-5-карбокси25 валерамидо)-З-карбамоилоксиметил-у-метокси-3-цефем- -карбоновой кислоты , получают в количестве 9,6 г (выход 83,5%). Хроматографи УФ и тонкослойна указывают на один ком39понент а продукте.
Стади С. З-Карбамоилоксиметил-7-метокси-7р -тиенилацетамидо- 3-цефем- -кар (юнова кислота,
К перемешанному шламу из 6 ,9 г 5 тозилметоксиметилэфира стадии 8 и 7,5 г цеолита типа А в порошке молекул рного сита (бОО меш„ обезвоженный до 17±2 воды) в 85 мл 1,2-дихлорэтана добавл ют 5 мл дистиллиро40ванного Я-тиенилацетилхлорида. Перемешанный шлам нагревают при в течение 16 ч в атмосфере азота.
Реакци провер етс тонкослойной хроматографией. После указанного 5 времени основным компонентом реакционной смеси вл етс целевое промежуточное вещество. Затем добавл ют метанол (0,8 мп) и шлам перемешивают еще 2 ч. Здесь основным компо-. нентом шлама вл етс -метоксимети эфир .
эфир подвергают гидролизу путем охлаждени раствора до температуры выше 25°С, фильтруют и промывают холодным метанолом. Фильтрат и промйвку собирают и охлаждают до . При 0°С добавл ют раствор из 20,8мл концентрированной НС1 и 23,6 мл ют и растворитель удал ют с получением 2,7 г 7/Ь-(0-5-трихлорэтоксикарбониламино-5-кар6оксивалерамидо ) -3 ацетилметил-3-цефем- -кар6оновой кислоты. Стади В. Дибензгидриловый эфир 7 {0-5 трихлорэтоксикарЬониламино-5-карбоксивалерамидо )-3 ацетоксиметил-3-це0ем-4-кзрбоновой кислоты. К раствору (1Ь5-трихлорэтокси карбониламино-5-карбоксивалерамидо) -3-ацетилметил-3 цефем-+-карбоновой кислоты в этилацетате (30 мл) добавл ют по капл м дифенилдиазометан (2,0 г) в эфире (25 мл). Смесь рстаал ют на ночь и удал ют растворитель с получением 4,0 г неочищенного продукта.. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с применением хлороформа в качестве элюанта с получением существенно чистого дибензгидрилового эфи рд у (о- -трихлороэтоксикарбонйлами но-5-карбоксивалерамидр)-3-ацетокси метил-3-цефем-карбоновой кислоты. ЯМР: (растворитель - СОС1з),0 (метил, s) ,Э (, квартет) 3,2 (2-Н2, квартет), i,95 (6-H,-d) 5,92 (7-Н,), 7,0 (бензгидрилпротоны, 2s).,. Стади С. Дибензгидриловый .эфир 7- L(D-5-трихлорэтоксикарбониламино-5-карбоксиВалери )-2-тиенилацетиламино гЗ-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоцовой кислоты. Смесь из дибензгидрилового эфира 7/Ь- (П- -трихлороэтоксикарбониламино-5-карбоксивалерамидо )-3-ацетокси метил-3-цефем- -карбоновой кислоты (2,0 г 0,02 моль), 1 1 ,0 цеолита типа 52 молекул рного сита обезвожен ного до 23±2), 2-тиенилацетилхлори ( 1,31 г, 0,08l5 моль) и метиленхлорид (6 мл) . нагревают до 0-45С на масл ной бане в атмосфере азота в. течение 20 ч. Реакционную смесь вы вают в гексан (100 мл) и фильтруют. После удалени растворител полумают Дибензгидриловый эфир 7-{(D-5.|-трихлороэтоксикарбониламино-5-карбоксивалерил )-2-тиенилацетиламино-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Стади Д. Бензгидриловый эфир 3 -ацетоксиметил-7(2-тиенилацетамидо 3-цефем- -карбоновой кислоты. валерил-3-тиенилацетиламино-3 ацетоксиметил-З-цефем- -карбоновой кислоты раствор ют в этилацетате (10мл) и добавл ют к смеси 90|-ной водной уксусной кислоты (10 мл) и порош.ка цинка (1,0 г). Смесь перемешивают 2 ч, при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют с извлечением цинка. Реакционную смесь промывают последовательно 2 порци ми воды, холодным раствором бикарбоната нитри и затем насыщенным раствором хлорида натри (15гО мл).Раствор этилацетата сушат над сульфатом натри . Фильтруют и извлекают растворитель с получением 1,9 г неочищенного продукта, который подвергают хроматографии на силикагеле с применением смеси хлороформа и этилацетата (50:1) в качестве элюанта с получением 0,380 г продукта, который после рекристаллизации из этилацетата имеет т.пл. Ul,. УФ: () X макс. 263 е 7580. Элементный анализ. Вычислено: С 61,81- Н i,66; N 4,j8. , , , Найдено: С 62,14; Н4,84; N .91. Стади Е. 3-(Aцeтoкcимeтил)-7- (2-тиенилацетамидо)-3-цефем- -карбонова кислота. Холодный раствор бензгидрилового эdзиpa З-ацетоксиметил-7- (2-тиенилацетамидо ) -З-цефем-4-карбоновой кислоты (100 мл) в анизоле (ЦО мл) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл) перемешивают при 35 мин. Добавл ют тетрахлорид (50 мл) и реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток порошкуют с гексаном. Гексан извлекают декантацией и остаток раствор ют в этилацетате (10 мл) концентрируют до 1 мл и добавл ют диэтилэфир к полученному осадку. Этот осадок перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и этилацетата с получением 0,025 г З-(ацетоксиметил)-7 (2-тиенилацетамидо)З-цефем- -карбоновой кислоты, т.пл. , Смешанна точка плавлени с идентичным образцом 1бЗ°С. П р и м е р 5о Натрий 7(2-тиенилацетамидо ) -7-метокси-3 карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилат„ Стади А, (D-5-бензоиламино-5-карбоксивалерамидо )-3-карбамоилоксиметил-7-метокси-3-цефем- -карбонова кислота, двунатриева соль.
К 500 мл водного раствора, содержащего 48,5 мм мононатри 7/Э (D-5-амино-5 карбоксивалерамидо )-3 карбамоилоксиметил-7 метокси-3-цефем- -карбоксилата добавл ют 50%-ную гидроокись натри до доведени рН до . К этому раствору добавл ют 15 мл (128 мм) бензоилхлорида при тщательном перемешивании ,, рН поддерживают 9,5 в течение 30 мин путем добавлени каусти ческой соды.
Затем рН раствора довод т цо k,Q концентрированной сол ной кислотой и дважды промывают этилацетатом
Водную фракцию охлаждают до 0°С и добавл ют 200 мл изопропанола, 300 мл этилацетата при перемешивании , рН довод т до 2,0 сол ной кислотой « Органическую фракцию сбрасывают , а водную реэкстрагируют трижды этилацетатом. Комбинированные фракции промывают раствором хлбрида натри , сушат сульфатом натри и концентрируют в вакууме с получением 3,0 г темного масла.
Масло раствор ют а 200 мл этанола и добавл ют раствор 30 г натриевой соли 2-этилгексановой кислоты. Шлам охлаждают до 0°С, фильтруют, промывают этанолом и сушат в вакууме с получением 28,8 г (10) динатрий-7/Ь (0-5 бензоиламино-5-карбоксивалерамидо )-3-кapбaмoилoкcимeтил-7 мeтoкcи-3 цeфeм-4-кapбoкcилaтa который очищают до 67% хроматографией при сравнении -с чистым стандартом .
Стади В. Диметоксиметиловый эфир 7|5 {0-5 бензоиламино-5 карбоксивалврамидо )-3 карбамоилоксиметил-7 метокси-3 цефем-А-карбоновой кислотыК шламу из 20 г двунатрий - (0-5-бензоиламино-5-карбоксивалерамидо )-3-карбамоилоксиметил-7 метокси-ЗЦефем- -карбоновой кислоты в 200 мл ацетонитрила при добавл ют по капл м 1б мл 6м хлорометилметилэфира в течение 90 мин. Через час добавл ют 6 мл коллидина. Шлам перемешивают еще 2 ч при . Затем смесь разбавл ют 500 мл метиленхлорида и дважды промывают разбавленной фосфорной кислотой с .разбавленным бикарбонатом натри и один раз хлоридом натри . Водные фракции промывают обратной промывкой 50 мл метиленхлоридао Органическую .
фазу сушат над сульфатом натри и концентрируют в вакууме до 100 мл.
Раствор пропускают через 200 мл силикагел Г, промывают 200 мл метиле1нхлорида , затем элюируют 800 мл этилацетата„ Этилацетатэлюаты концентрируют в вакууме с получением 18,5 г желтого масла.
Неочищенный продукт перекристаллизовывают из 50 мл этилацетата с получением 10,0 г (67%) диметоксиметилового эфира 7jft (D-5гбeнзoилaминo-5-кapбoкcивaлepaмидo ) -3-карбамоилоксиметил-7-метокси-З-цефем- -карбоновой кислоты.
Стади С. Натрий 7-(2-тиениламцеамидо )-7-метокси-З-карбамоилоксиметил--3 цефем-4-карбоксилато
У1пам, содержащий 192 мг (0,3 мм) диметоксиметилэфира 7Р (0-5 бензоиламино-5-карбоксивалерамидо )-3-карбамои охсиметил-7-метокси-З-цефем 4-карбоновой кислоты, 225 мг распыленного Линда-типа 4А молекул рного сита, содержащего 10+2 воды 0,3 мл 2-тиенилацетилхЛорида и 4 мл дихлорэтана подвергают нагреванию с обратным холодильником при тщательном перемешивании ч. Смесь охлаждают до 65 С и в течение 2 ч„ добавл ют 10 мл 0,05 М трет-бутаНола в дихлорэтане, затем нагревают еще 1 ч при 65°С. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, фильтруют и промывают 5 мл метанола Фильтрат охлаждают до при перемешивании, затем добавл ют 1,Ц мл 1:1 сол ной кислоты: метанола и полученную смес перемешивают при 15С в течение 3 ч Смесь выливают в 10 мл воды, содержащей 1s6 г бикарбоната натри . Фракции органической фазы сбрасывают ,, Водные фракции дают выход 65 продукта, натрий 7(2-тиeнилaцe aмидo)7 мeтoкcи-3-кapбaмoилoкcимeтил 3-цeфeм-4-кapбoкcилaт .
Стади Д. Аналогичным образом на стадии А примен ют п-хлорбензоилхлорид ,п -нитробензоилхлорид или толуолхпорид . Выход единственного продукта натрий 7(2-тиeнилaцeтaмидo)-7-мeтoкcи-3-кapбaмoилoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбot cилaтa в каждом случае составл ет соответственно 10%, 68% и 72%. 139 Смесь из 2,76 г (4 моль) диметок симетил 7/Ь-(0-5 Тозиламино-5-карбоксивалерамидо )-3-карбамоилоксиметил -7с -метокси-3-цефем- -кар6оксилата, 3 г сухого Линда-типа молекул рно го сита с менее 1% воды, 2 мл тиенил ацетилхлорида(l6 .моль) в 3 мл дихло этана перемешивают при нагревании с обратным холодильником 5 ч. Затем добавл ют трет-бутанол, 0,38 мл С Моль) и перемешивают 2 м„ Далее ввод т еще 0,095 мл (1 .моль) трет-бутанола и реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником еще 1/2 ч. Смесь охлаждают до 0-5°С в ванне лед ной воды. Извлекаютмолекул рное сито отсасывающей фильтрацией и затем про мывают iO мл лед ного метанола о Филь трат и промывку комбинируют и охлаждают до 0°С Лед ной раствор из8,,3м концентрированной НС1 и 9,5 f-iJT МеОН добавл ют и раствор нагревают до и перемешивают при 15 С в течение 2 ч П мин. После гидролиза реакцию гас т добавлением суспензии 22 г бикарбоната натри в 120 мл воды при , Двухфазовый раствор перемешивают 10 мин. Образовавшавс т жела соль отдел етс фильтрованием и промываетс затем небольшим количеством 5 -ного раствора хлорида натри , содержащего бикарбоната натри о Слой дихлорэтана от5l t дел ют и экстрагируют мл 0,5 -ного раствора NaHCOi+5% NaCl, Водные фракции собирают вместе и промывают 20 мл дихлорэтана Бикарбонат натР обнаруживают жидкой хроматографией содержанием-73 натрий 7(2-тиенилацетамиде )-7 метокси-3-карбамоилоксиметил-3-цефем- -карбоксилата и 2,1 неизменного исходного материала о Пр и м 6 р ы 7-20, Натрий 7-(2-тиенилацетамидо ) -7с метокси-3-кар .бамоилоксиметил-3-цефем- -карбоксилат„ Согласно технологии примера 6, -моль (2,8 г) диметоксиметилэфирэ (0-5,-тозиламино-5-карбоксив2перамидо )-3-карбамоилоксиметил-7{|(-метокси-3-цефем- -карбоксилата привод т во взаимодействие со следующими количествами реагентов, приведенными в табл. .1. Реакционный цикл дл каждого случа составл ет примерно 16 ч. В каждом случае примен ют молекул рные сита типа «А, которые подвергают нагреванию до 700°С до реакции, при этом потери веса составл ют примерно 3% при сушке. Сита счита} ись обезвоженными при содержании воды менее 2 весД. Температура реакции дл каждого случа 67°С. Таблица 1
16
16
ОЛ О ,.8
69
,50 ,8
3
68
6,2
1 1 3
1 2,4
980625
15
Примечание: - добавление А-врем между добавлением по част агентов расщеплени имида,после 3 ч расщеплени изопропанолом и реакци продолжаетс еще 16 ч до конечного имидного расщеплени , - добавл ли еще 1,5 г сита s конце трансацилировани и до добавлени спирта, - период трансацилировани составл ет 1-1/2 ч, ровани добавл ли еще 1 г сита.
Примеры 21-23. По технологии примеров 6-20 провод т процесс, но температура реакции измен етс как указано в табл, 2, Реакционной смесью вл етс моль (2,8 г) диметоксиметилэфира 1 (0-5 тозилами16
Продолжение табл,
в конце трансацилино-5 карбоксивалерамидо )-3-карбамолйооксиметил-7 о -метокси-3-цефем-4-карбоксилат , 3 г сухого типа Линда ЦА сита (менее 2 вес.% воды) и 16 .моль тиенилацетилхлорида в З мл дихлорэтана,,
с ацилирующим агентом, таким как тиенилацетилхлорид , в органическом растворителе при 50-90°С, отличающийс тем, что, с целью упрощени процесса, его ведут в присутствии О, 5 2-кратного по весу количества синтетического цеолита типа
KgNa3peo,)(5tO,.27H20} Nc()j(5iGjJ -27HjO;
Со145Нс з()-ЭН20;
)e6(5 °2UJ Vсодержащего 1-25S5 гидратационной воды .
Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе
1. Патент СССР по за вке N 1673667/0, кл. С 07 D 501/60, 09.07.70.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42041873A | 1973-11-30 | 1973-11-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU980625A3 true SU980625A3 (ru) | 1982-12-07 |
Family
ID=23666389
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU742082857A SU980625A3 (ru) | 1973-11-30 | 1974-11-29 | Способ получени цефалоспориновых соединений |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT334532B (ru) |
CS (1) | CS188209B2 (ru) |
SU (1) | SU980625A3 (ru) |
ZA (1) | ZA747635B (ru) |
-
1974
- 1974-11-26 CS CS806774A patent/CS188209B2/cs unknown
- 1974-11-27 AT AT950674A patent/AT334532B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-11-29 SU SU742082857A patent/SU980625A3/ru active
- 1974-11-29 ZA ZA00747635A patent/ZA747635B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA950674A (de) | 1976-05-15 |
AT334532B (de) | 1976-01-25 |
ZA747635B (en) | 1976-07-28 |
CS188209B2 (en) | 1979-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4065620A (en) | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins | |
CS195262B2 (en) | Method of producing novel penicillin and cephalosporin derivatives | |
NO147916B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser. | |
HU195223B (en) | Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters | |
HU176446B (en) | Process for the reduction of cepham or cephem sulphoxides | |
US4316024A (en) | Dioxo piperazine compounds | |
SU546282A3 (ru) | Способ получени 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров | |
US4147863A (en) | 7-D-(-)-mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
US3775408A (en) | Process for producing cephalosporin derivatives | |
SU980625A3 (ru) | Способ получени цефалоспориновых соединений | |
US3701775A (en) | Esters of mandeloylaminocephalosporanic acids | |
US4044000A (en) | Substituted β-lactam antibiotics | |
US4994454A (en) | Cepham derivatives | |
US3928333A (en) | Process for the preparation of 3 cephalosporin esters | |
JPS59167576A (ja) | β−ラクタム化合物 | |
US3922268A (en) | 3-Halomethyl-{66 {hu 3-Cephalosporin esters | |
US3971780A (en) | Thio-β-lactam cephalosporins | |
US4659812A (en) | Cephalosporin intermediates | |
US3767655A (en) | Intermediates for the production of cephalosporin compounds | |
US4334065A (en) | Cephalosporin intermediates | |
US4007178A (en) | O-acyl-7-acylaminocephalosporadesic acids | |
US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
CA2037688A1 (en) | Organo cuprate process for cefprozil | |
FI60210B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7beta-acylamido-cefalosporansyraesterfoereningar | |
US4003893A (en) | 3-Heterothio[(thioalkyl)thioacetyl]cephalosporanic derivatives |