DE2365582C2 - Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamidocephalosporinverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7-AcylamidocephalosporinverbindungenInfo
- Publication number
- DE2365582C2 DE2365582C2 DE2365582A DE2365582A DE2365582C2 DE 2365582 C2 DE2365582 C2 DE 2365582C2 DE 2365582 A DE2365582 A DE 2365582A DE 2365582 A DE2365582 A DE 2365582A DE 2365582 C2 DE2365582 C2 DE 2365582C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- group
- acid
- ester
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- -1 carbamoyloxy radical Chemical class 0.000 claims description 98
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 13
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- 150000004897 thiazines Chemical class 0.000 description 4
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 3
- SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN=[N+]=[N-] SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VVWNENUJKRQDTB-UHFFFAOYSA-N o-ethyl methanethioate Chemical compound CCOC=S VVWNENUJKRQDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- YBNZVBUWVIIJND-UHFFFAOYSA-N (2z)-1-cyclononyl-2-diazocyclononane Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCCCCC1C1CCCCCCCC1 YBNZVBUWVIIJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCMPIWIWBGHBOY-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-oxopropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)CCl LCMPIWIWBGHBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBZHVXGEFLNBQU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-oxopropyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(=O)CCl PBZHVXGEFLNBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTMHRSNNPQOAW-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-oxopropyl) n-(2,2,2-trichloroethyl)carbamate Chemical compound ClCC(=O)COC(=O)NCC(Cl)(Cl)Cl KKTMHRSNNPQOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWBYNDNWBIXGNZ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 5-(acetyloxymethyl)-6h-1,3-thiazine-4-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=C(COC(C)=O)CSC=N1 UWBYNDNWBIXGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRBWNVDTHHRYCQ-TVKKRMFBSA-N (6R)-7-azido-6-phenyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1[C@@]2(N(CCCS2)C1=O)C1=CC=CC=C1 QRBWNVDTHHRYCQ-TVKKRMFBSA-N 0.000 description 1
- FODVAYZBHAKEJN-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-(carbamoyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(COC(=O)N)S[C@@H]2CC(=O)N21 FODVAYZBHAKEJN-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- CHHKRTCPQQGZMS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(methoxymethoxy)propan-2-one Chemical compound COCOCC(=O)CBr CHHKRTCPQQGZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEDICXAZBUPQT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-[(4-nitrophenyl)methoxy]propan-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COCC(=O)CCl)C=C1 QBEDICXAZBUPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCZWDGDDGMLHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropan-2-one Chemical compound COCC(=O)CCl JLCZWDGDDGMLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHASLAUEJHRDFZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-phenoxypropan-2-one Chemical compound ClCC(=O)COC1=CC=CC=C1 SHASLAUEJHRDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFJAPTGKACTACX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-phenylmethoxypropan-2-one Chemical compound ClCC(=O)COCC1=CC=CC=C1 GFJAPTGKACTACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 3-diazo-1-diazonioprop-1-en-2-olate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)C=[N+]=[N-] ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- XYAJTKMHJHBKOC-UHFFFAOYSA-N [Cl].CC(C)O Chemical compound [Cl].CC(C)O XYAJTKMHJHBKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDVVUVVMHZQAQV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-carbamoyloxyacetate Chemical compound C(N)(OCC(=O)OC)=O BDVVUVVMHZQAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N thiophene oxide Chemical compound O=S1C=CC=C1 LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Cephalosporine sind wertvolle Antibiotica für die
Behandlung von pathogenen Infektionen bei Menschen und Tieren und haben ferner verschiedene technische
Anwendungsmöglichkeiten.
Sie können aus Cephalosporinen, wie Cephalosporin C und 7«-Methoxy-7j3-(D-5-amino-5-carboxyvaleramidoJ-S-carbamoyl-oxymethyl-S-cepheiTM-carbonsäure
hergestellt werden, die ihrerseits aus Fermentationsflüssigkeiten gewonnen werden, welche durch Züchten
geeigneter Stämme von Mikroorganismen erzeugt werden. So kann z. B. Cefalothin aus Cephalosporin C
hergestellt werden, indem man die Aminoadipoylseitenkette durch eine 2-Thienylacetylgruppe ersetzt. 7j?-Thie-
nylacetamido^Ä-methoxy-S-carbamoyloxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure,
ein wertvolles Antibioticum, kann aus 7-Aminocephalosporansäure oder 7a-Methoxy-7j3-(D-5-amino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen leiden aber an
verschiedenen Nachteilen. In erster Linie fallen die Cephalosporine bei der Fermentation in niedriger
H3N
O
P(OR)2
P(OR)2
(A)
Ausbeute an, und der Ersatz der Aminoadipoylgruppe
r, erfordert eine Reihe von Verfahrensstufen, die sich
technisch schwer durchführen lassen.
Es sind auch andere Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen, bei denen man von dem Penicillinkern
ausgeht, sowie synthetische Methoden bekannt. Diese
2(i Verfahren lassen sich aber ebenfalls in technischem
Maßstabe schwer durchführen und liefern niedrige Ausbeuten an den gewünschten Produkten. Daher hat
man nach anderen Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen in großtechnischem Maß-
2i stäbe gesucht
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren für die Totalsynthese von 7-Acylamidocephalosporinverbind'jngen
zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch das in den Patentansprü-
id chen beschriebene Verfahren gelöst.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft über die Herstellung von 7-Azidocephalosporinverbindungen,
die sich durch folgende? Reaktionsschema veranschaulichen läßt:
HCHN
CO2R1
(D
(C)
R'HjC
P(OR)2
CO2R1
(III)
CH2R'
CO2R1
rvi
Als Ausgangsstoffe (1) der Stufe (A) eignen sich z. B.
die niederen Dialkylester oder die Diarylester. Als niedere Alkylgruppen werden hier solche mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen bezeichnet. Die Reste R können gleich oder verschieden sein und z. B. Methyl, Äthyl,
Propyl, Butyl, Pentyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
Beispiele für geeignete Carboxylschutzgruppen Ri
sind Alkohol- und Phenolgruppen. Vorzugsweise ist R, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis etwa 20
Kohlenstoffatomen.
So kann Ri eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl,
Äthyl oder tert. Butyl, eine substituierte Alkylgruppe, wie Phthalimidomethyl oder Succinimidoniethyl, Phenacyl,
eine substituierte Phenacylgruppe, wie p-Bromphenacyl, eine ^-substituierte Äthylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthyl,
2-Methylthioäthyl oder 2-(p-Methylphenyl)-äthyl,
eine Alkenylgruppe, wie 3-Butenyl, Propenyl oder Allyl, eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl, eine
Aryloxyalkylgruppe, wie p-Methoxyphenoxymethyl. eine Aralkyloxyalkylgruppe, wie Benzyloxymethyl,
Benzyl oder eine slubstituierte Benzylgruppe, wie p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,5-Dinitrobenzyl.
2,4,6-Trimcthylbenzyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxybenzyl,
Benzhydryl oder eine substituierte Benzhydrylgruppe, wie p-Methoxybenzhydryl, sein. Bevorzugte Schutzgruppen
sind Methyl, tert. Butyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, p-Nitrobenzyl, 2,2,2-TrichIoräthyl, p-Methoxybenzyl,
Benzhydryl, Methoxymethyl und p-Methoxyphenoxymethyl.
Ill Beispiele für Ausgangsve/bindungen (1) sind
«-Aminodiäthylphosphonessigsäuretri-
chloräthylester,
a-Aminodiphenylphosphonessigsäuretri-
a-Aminodiphenylphosphonessigsäuretri-
chloräthylester,
Λ-Aminodimethylphosphonoessigsäure-
Λ-Aminodimethylphosphonoessigsäure-
phenylester,
a-Aminodiäthylphosphonoessigsäure-p-methoxy-
a-Aminodiäthylphosphonoessigsäure-p-methoxy-
benzylester,
a-Aminodiphenylphosphonoessigsäurebenz-
a-Aminodiphenylphosphonoessigsäurebenz-
hydrylester,
a-Aminodimethylphosphonoessigsäure-
a-Aminodimethylphosphonoessigsäure-
tert.butylester,
Ä-Aminodipropylphosphonoessigsäure-
Ä-Aminodipropylphosphonoessigsäure-
tert.butylester,
(x-Aminodiphenylphosphonoessigsäure-
(x-Aminodiphenylphosphonoessigsäure-
methylester,
a-Aminodiäthylphosphonoessigsäurephenacyl-
a-Aminodiäthylphosphonoessigsäurephenacyl-
oder -p-bromphenacylester, a-Aminodimethylphosphonoessigsäure-
methoxymethylester,
Λ-Aminodimethylphosphonoessigsäure-
Λ-Aminodimethylphosphonoessigsäure-
p-methoxyphenoxymethylester und \-Aminodimethylphosphonoessigsäurep-nitrobenzylester.
Die Herstellung des Λ-Aminophosphonoessigsäureesters (I) kann durch die nachstehend dargestellten
Reaktionen erfolgen:
+ HC
C6H5CH2NH2
C H2C6H5
.N
r ί
C6H5H2CN NCH2C6H5
O
HCIH2N P(OR)2 <-
HCIH2N P(OR)2 <-
+ H, C„H,CH2NH
+ Phosphit
P(OR)2
+ NH3
H,N
ί
P(OR)2
P(OR)2
+ C6H5C
(als Hydrochlorid)
0 C6H5CH = N P(OR)2
+ CICO2R1
i)
}
H2N ''(0R)2
H2N ''(0R)2
+ p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
CO2R1 (I)
C6H5CH =
O P(OR)2
CO1R,
Wenn man in Stufe (A) die Verbindung (I) mit einem ^"hionoameisensäure-niederalkylcstcr umsetzt, so hat
dessen Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise verwendet man Thionoameisensäure-älhylester.
Vorzugsweise führt man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol. Tetrachlorkohlenstoff,
Methylenchlorid oder Hexan, durch. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart von flüssigem Schwefelwasserstoff
bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel
zwecks Gewinnung des gewünschten Produkts abgedampft.
In der Stufe (B) des Verfahrens wird die Thioformamidverbindung
(II) mit einem substituierten Aceton der allgemeinen Formel R'CH2COCH>X umgesetzt.
Wenn R' eine Alkoxygruppe bedeutet, so kann dies
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Propoxy, sein. Beispiele für andere
Bedeutungen von R' sind: Für Aryloxy: Phenoxy; für Aralkyloxy: Benzyloxy; für Alkoxyalkoxy: Niederalkoxy-niederalkoxy
mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxymethoxy; für Acyloxy: Acetoxy und lsobutyryloxy;
für substituiertes Carbamoyloxy: Carbamoyloxy, substituiert durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
z. B. Methyl. Äthyl, Propyl. tcrt.Butyl und Hcxyl, halogeniertes Alkyl mit 1 bis b Kohlenstoffatomen, z. B.
Trichioräthyl. Alkoxy mil I bis 6 Kohlenstoffatomen,
z. B. Methoxy. Äthoxy und Propoxy. Benzyl, substituiertes Benzyl, w ie p-Methoxybenzyl, Phenäthyl, substituiertes
Phenäthyl. wie p-Methoxyphenäthyl und p-Aminophenäthyl. Chlor. Brom oder Fluor.
X gleich Halogen kann Brom. Fluor. Jod oder Chlor sein.
X gleich Sulfonsäureestergruppc kann z. B. Mcsyloxy,
Tosyloxy oder Trifluormethyisulfonyioxy bedeuten.
In Stufe (B) arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart von etwa 1 Äquivalent einer anorganischen Base, wie
eines Alkaücarbonats. z. B. Kaliumcarbonat, oder von NaH oder von nicht-nukleophilen organischen Basen.
wie Diazobicyclononan und Bis-l,8-(dimethylamino)-naphthalin,
bei Raumtemperatur. Sobald die Umsetzung beendet ist, wird das Produkt durch Filtrieren des
Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrals zur Trockne isoliert.
Repräsentative Beispiele von substituierten Acetonen, die in diesem Sinne verwendet werden können, sind
Chloraceton,
1 -Chlor^-acetoxyaceton.
l-Chlor-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-
thio]-2-propanon,
l.S-Dichloraceton,
1 -Chlor^-carbamoyloxyaceton, 1-Chlor-3-(N-trichloräthylcarbamoyloxy)-aceton, i-Chlor-3-methoxymetl"iOxypropan-2-ori, i-Chlor-S-iN.N-di-p-methoxybenzylcarbamoyloxy)-aceton,
l.S-Dichloraceton,
1 -Chlor^-carbamoyloxyaceton, 1-Chlor-3-(N-trichloräthylcarbamoyloxy)-aceton, i-Chlor-3-methoxymetl"iOxypropan-2-ori, i-Chlor-S-iN.N-di-p-methoxybenzylcarbamoyloxy)-aceton,
1 -Chlor-3-phenoxyaceton,
l-Chlor-S-ip-methoxybenzyloxyJ-aceton, l-Chlor-S-isobutyryloxy^-propanon, 1 -Chlor-3-benzyloxyaceton,
l-Chlor-3-(p-nitrobenzyloxy)-aceton. 1 -Brom-3-methoxymethoxyaceton und 1 -Chlor-3-methoxyaceton.
l-Chlor-S-ip-methoxybenzyloxyJ-aceton, l-Chlor-S-isobutyryloxy^-propanon, 1 -Chlor-3-benzyloxyaceton,
l-Chlor-3-(p-nitrobenzyloxy)-aceton. 1 -Brom-3-methoxymethoxyaceton und 1 -Chlor-3-methoxyaceton.
Die substituierten Acetonverbindungen sind bekannte Verbindungen und lassen sich leicht nach bekannten
Verfahren herstellen. Zum Beispiel wird l-Chlor-3-carbamoyloxyaceton
hergestellt, indem man l-Chlor-3-acetoxyaceton
in das Dimethylketal überführt, das letztere zu der 3-Hydroxyverbindung hydrolysiert und diese mit
Natriumcyanat und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid umsetzt. Ein anderes Verfahren zur Herstellung des
substituierten Acetons ist die Umwandlung der Säure in das Säurehalogenid, die Umsetzung des Säurehalogenides
zu dem entsprechenden Diazomethylketon und die Umsetzung des letzteren mit Chlorwasserstoff zu dem
Chlormethylketon nach der folgenden Gleichung:
R-CH;- COOH
R-CH2-COCl
CH1N2
HCl
R-CH2COCHN2
R-CH2-COCH2Cl
Wenn man die in Stufe (B) erhaltene Thioformimidvprbindung
(III) mi; rinrm Allcrilirarhnnal oder -hyririrf
oder mit Phenyllithium. umsetzt (Stufe C). geht sie in die entsprechende Thiazinverbindung (IV) über. Die Thiazinverbindung
kann aber auch durch Kondensation der Thioformamidverbindung (II) und des substituierten
Acetons. in Gegenwart von mehr als etwa 1 Äquivalent der Base in situ hergestellt werden. So bildet sich das
Thiazin nahezu ausschließlich, wenn man 2 oder mehr
Äquivalente Kaliumcarbonat in Stufe (B) verwendet.
In der Stufe D wird die Thiazinverbindung (IV) mit einer Azidoacetylverbindung in Gegenwart eines
tertiären Amins in Methylenchlorid bei Temperaturen von —78 bis +30'C zu der dl-7-AzidocephaIosporinverbindung
(V) umgesetzt. Aus Tetrahedron. Bd. 25 (1969). Seiten 1191-1195 ist es bekannt, daß 2-Phenyl-5.6-dihydro-4H-13-thiadiazin
mit Azidoacetyichlorid in Gegenwart von Triäthylamin in Methylenchlorid unter
Rückfluß 7-Azido-6-phenylcepham ergibt.
Hie Umsetzung in Stufe (D) wirH vorzugsweise bei
niedrigen Temperaturen, z.B. bei etwa O0C durchgeführt.
So gibt man zweckmäßig eine Lösung des Azids in Methylenchlorid zu einer kalten Lösung des Thiazins
und eines tertiären Amins, wie Triäthylamin. in dem gleichen Lösungsmittel, wobei das Amin in geringem
Überschuß über die molare äquivalente Menge vorliegt. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte gerührt, bis die
Bildung der gewünschten 7-Azidocephalosporinverbindung vollständig verlaufen ist.
Azidoacetylhalogenid und 2-Azido-2-methylacetyIhalogenid sind bekannte Verbindungen und können nach
bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung von 2-Azido-2-methoxyacetylhalogeniden und
Azidoacetylsullonaten wird nachstehend bcs( trieben.
Beispiele für repräsentative Thiazinvcrbi ndungen
(IV) sind
S-Acetoxymethyl-öH-l.S-thiazin^-carbon-
säure-p-methoxybenzylester,
S-Methyl-öH-LS-thiazin^-carbonsäure·
S-Methyl-öH-LS-thiazin^-carbonsäure·
methylester,
S-Benzyloxymethyl-öH-l.S-thiazin-'l-carbon-
S-Benzyloxymethyl-öH-l.S-thiazin-'l-carbon-
säure-2,2,2-trichlorälhylester,
S-Carbamoyloxymethyl-öH-I.S-thiazin-
S-Carbamoyloxymethyl-öH-I.S-thiazin-
4-carbonsäure-p-methoxybenzy lesler,
S-lsobutyryloxymethyl-öH-l.S-thiazin-
S-lsobutyryloxymethyl-öH-l.S-thiazin-
4-carbonsäuremethoxymethylester,
5-(N,N-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoyl-
5-(N,N-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoyl-
oxymethyl-eH-l^-thiazin^-carbonsäure-
p-methoxybenzylester und
IO
5-(N-2,2,2-Triehloräthyl)-carbamoyloxymethyl-eH-l^-thiazin^-carbonsäurep-methoxybenzylester.
Nach einer Verfahrensvariante erhält man die gewünschte 7-Azidoverbindung (V) auch durch Umsetzung
eines Gemisches der Thioformimidverbindung (111)
und der Thiazinverbindung (IV) oder der Verbindung (III) allein mit der Azidoacetylverbindung unter den
beschriebenen Bedingungen. Wenn die Verbindung (III) mit dem Azidoacetylhalogenid umgesetzt wird, ist
anzunehmen, daß sich ein cyclisches Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
CH2R'
P(OR)2
CO2R,
bidet, und daß dieses Zwischenprodukt dann unter den
Reaktionsbedingungen Ringschluß zu der gewünschten 7-Azidoverbindung (V) erleidet.
Wenn B ein Wasserstoff a torn bedeutet, führt die Umsetzung mit der Azidoacetylverbindung zur Bildung
eines 7<x-Azidocephalosporins: wenn dagegen B den
Methyl- oder Methoxyrest bedeutet, bildet sich bei der Umsetzung mit dem Azidomethoxyacetylhalogenid
bzw. dem Azidomethylacetylhalogenid eine 7/3-Azidoverbindung.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren dient die Phosphonatgruppe als aktivierende Gruppe und wird
schließlich bei der Herstellung der als Zwischenprodukt dienenden Thiazinverbindung abgespalten.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukt erhaltene dl-7«-Azidoverbindung (V)
wird, wenn B ein Wasserstoffatom ist, in an sich bekannter Weise zu der entsprechenden dl-7«-Aminoverbindung
(Vl) reduziert.
H2NH
CH1R'
CH1R'
Die Reduktion zur Aminoverbindung erfolgt z. B. zweckmäßig mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Edelmetallkatalysators, wie Platinoxid, Aluminiumamalgam, Zink und Essigsäure oder Kupfer und Thiophenon
nach bekannten Methoden. Die Carboxylschutzgruppe kann leicht nach bekannten Verfahren abgespalten
werden, um die 7-Amino-3-CH2R'-3-cephem-4-carbonsäuren zu erhalten. So werden z. B. die Benzhydryl-,
tert.Butyl-, p-Methoxybenzyl- und p-Methoxyphenoxymethylgruppen mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure,
abgespalten, und die 2,2,2-Trichloräthyl- sowie die
Phenacylgruppe werden durch Umsetzung mit Zink und Essigsäure abgespalten. Der Ausdruck »Schutzgruppe«
oder »Blockierungsgruppe« wird hier im Sinne der US-PS 36 97 515 verwendet
Die Reduktion der als Zwischenprodukte erhaltenen dl-7j?-Azido-7-methyIcephalosporinverbindungen erfolgt
z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Katalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxid.
Die Reduktion der 7-Azido-7-OCH3-Verbindungen zu den entsprechenden 7-Amiro-7-OCH3-Verbindungen
kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden; vorzugsweise erfolgt die Reduktion der
Azidogruppe zur Aminogruppe jedoch durch katalytisches Hydrieren an einem Edelmetallkatalysator, wie
Platin, Palladium oder Oxiden dieser Metalle. Die Verfahren werden auf bekannte Art durchgeführt
Andererseits kann man die Reduktion auch in Gegenwart eines geeigneten Acylierungsmittels durchführen,
wobei man die gewünschte 7-AcyIamido-7-OCH3-Verbindung
erhält
Die als Zwischenprodukte erhaltenen dl-7/?-Aminocephalosporinverbindungen
werden nach bekannten Verfahren zu den entsprechenden dI-7/J-Acylamidocephalosporinverbindungen
acyliert
Die Acylierung der als Zwischenprodukte erhaltenen dl-7-Aminocephalosporans.iureverbindungen kann durch
das folgende Reaktionsschenia erläutert werden:
CH,R'
COOR1
CH, R'
COOR1
(XVlIl)
(XIX)
COOM
(XX)
COOM
(XXI)
wcrin B ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Methylgruppe, M ein Wasserstoffatom, ein Metallkation
oder ein Amin bedeutet, R' und Ac die obigen Bedeutungen haben und Ri eine Schutzgruppe bedeutet.
Gemäß dem obigen Reaktionsschema wird der dl-7a- oder -7/J-Aminocephalosporansäureester XVIII zu dem
entsprechenden Cephalosporinderivat XlX acyliert, aus dem durch Abstaltung der Schutzgruppe das gewünschte
Cephalosporin XXI oder ein Salz desselben hergestellt wird. Man kann aber auch zunächst die
Schutzgruppe von dem Aminocephalosporin abspalten, so daß aus diesem die entsprechende Säure oder ein
Salz derselben XX entsteht, welches dann zu dem gewünschten Cephalosporin oder einem Salz desselben
acyliert wird.
Die Acylierung der 7-Aminocephalosporansäureverbindung
läßt sich leicht durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylhalogenid (Chlorid
oder Bromid) oder einem funktioneilen Äquivalent desselben, wie einem Säureanhydrid, einem gemischten
Säureanhydrid mit anderen Carbonsäuren und insbesondere niederen aliphatischen Estern von Carbonsäuren,
einer Carbonsäure in Gegenwart eines Carbodiimids, wie l.S-Dicyclohexylcarbodiimid, einem aktivierten
Ester und dergleichen, oder durch enzymatisch^ Acylierung nach für die Herstellung der bekannten
Cephalosporine angewandten Acylierungsmethoden durchführen.
Die zu acylierende 7-substituierte 7-Aminocephalosporansäureverbindung
kann zweckmäßig eine Verbindung mit einer Esterschutzgruppe, wie der Benzhydryl-,
Trichloräthyl-, Trimethylsilyl-, Phenacyl- oder Methoxymethylester,
sein, und die Estergruppe wird dann nach bekannten Verfahren unter Bildung des gewünschten
Cephalosporins oder eines Salzes desselben abgespalten. Wenn z. B. die Schutzgruppe eine Benzhydrylgruppe
ist, läßt sich diese leicht durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol abspalten.
Die erhaltenen dl-7*-Acylamidoverbindungen können nach bekannten Methoden in neue, antibiotisch
wirksame dl-yß-Acyiamidocephalosporinc übergeführt
werden, worin die Acylgruppe Ac beispielsweise eine solche ist, wie sie sich bei den bekannten Penicillinen
s'i und Cephalosporinen findet. Die dl-7-Acylamidocephalosporine
können nach bekannten Verfahren in die entsprechenden d- und 1-lsomeren zerlegt werden.
Man kann so z. B. racemische
Man kann so z. B. racemische
r> 7-Methoxy-7/^phenyIacetamidocephalospo■
ransäure,
7-Methyl-7/?-(2-thienyIacetamido)-3-carb-
7-Methyl-7/?-(2-thienyIacetamido)-3-carb-
amoyloxymethyl-S-cephem^-carbonsäureund
7-Methoxy-7j3-(2-thieny!acetamido)-3-carb-4(1 amoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7-Methoxy-7j3-(2-thieny!acetamido)-3-carb-4(1 amoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
herstellen, die gegen verschiedene gram-negative und gram-positive Krankheitserreger wirksam sind. Diese
Racemate können auch nach bekannten Verfahren in j -, ihre einzelnen Isomeren zerlegt werden.
Der Substituent in der 3-Stellung des Cephalosporinkerns
läßt sich leicht nach bekannten Methoden in andere Substituenten R' umwandeln oder durch solche
ersetzen.
1. α.- Thioformamidodimethylphosphonoessigsäurep-methoxybenzylester
0,75 g Schwefelwasserstoff werden in eine im Eisbad gekühlte Lösung von 6,06 g Λ-Aminodimethylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
in 5 ml wasserfreiem Methanol eingeleitet. Nach Zusatz von 0,53 g
Cyanwasserstoff wird das Eisbad entfernt. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch zu
50 ml Wasser zugesetzt und dreimal mit je 20 ml Äther extrahiert Die vereinigten Extrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und zur Trockne eingedampft Durch Chromatographie des Rückstandes
an Kieselsäuregel erhält man ct-Thioformamidodimethylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester.
faO
65
II. S-iN.N-Di-p-methoxybenzylJ-carbamoyloxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbotisäure-p-
methoxybenzylester
Ein Gemisch aus 3,04 g rvThioformaiiiidodinielhylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylestcr,
50 ml Aceton. 3,62 g l-Chlor-3-(N.N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxy-2-propanon
und 3,64 g gepulvertem Kaliumcarbonat wird 5 Stunden bei Raumtemperatur in einem durch Stopfen verschlossenen Kolben gerührt.
Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff
aufgenommen und die Lösung zweimal mit Phosphatpufferlösung (30 ml 1-molare DikaliuTiphosphatlösung
+ 70 ml Wasser) und mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Fihrats erhält man den rohen 5-(N.N-Di-p-methoxybenzyl)-carbamovlowmethvl-bl
I-U-thia/in-4-carbonsäure-pmeiruiyvben/ylesier
als goldfarbenes Öl:
IR (CCl4) μ: 5.87, 6,22, 6.63, 6,85, 7,68. 8.02. 8.51, 8,96 und
9.60;
KMR (CDCIi), r 6.82 (sL, 2, SChl·). 6,20 (si.. 9, OCHj).
KMR (CDCIi), r 6.82 (sL, 2, SChl·). 6,20 (si.. 9, OCHj).
5,65 (brs, 4, NCH2), 4.74 (s, 4, OCH2). 3.3-2.5 (m. i 2,
ArIi) und 1,63 (s, 1,CH = N).
Das 1 -Chlor-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxy-2-propanon wird folgendermaßen hergestellt:
Stufe 1
(N.N-Di-p-methoxybcnzyl)-carbamoyloxyessigsäuremethylester
Eine Lösung von 6,15 g Methylglykolat und 9.6 ml Triäthylamin in 35 ml trockenem Benzol wird innerhalb
30 Minuten unter Rühren zu 57 g einer eiskalten 12,5prozentigen Lösung von Phosgen in Benzol
zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur im Verlaufe von 30 Minuten wird das überschüssige
Phosgen durch Hindurchleiten von Stickstoff abgetrieben. Das Gemisch wird wieder im Eisbad gekühlt,
worauf man im Verlaufe von 45 Minuten unter Rühren eine Lösung von 17,58 g Di-p-methoxybenzylamin und
9,6 ml Triäthylamin in 70 ml trockenem Benzol zutropft. Dann wird das Kühlbaci entfernt und das Gemisch über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen.
Das Filtrat wird mit Wasser, mit 0,5molarer Phosphatpufferlösung (pH 2). wieder mit Wasser und mit
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem
halbfesten Stoff eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Methanol erhalt man (N.N-Di-p-
methoxybenzyl)-carbamoyloxyessigsäuremethylester als weißes Pulver; F.66-67°C.
IR (CHCl3) 5,67,5,87,6,22,6,66,6,87,6,99,8,90 und 9,72 μ;
KMR (CDCl3) τ 6,20 (s, 9, OCH3), 5,63 (s, 4, NCH2), 5,28
(s, 2, OCH2) und 3,17,2,82 (dd, 8, J = 9Hz, ArH).
Stufe 2
(N,N-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxyessigsäure
Ein Gemisch aus 12,66 g (N,N-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxyessigsäuremethylester,
300 ml Methanol und 38 ml 1-normaler wäßriger Natronlauge wird 20
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wird in
300 ml Wasser aufgenommen und das unlösliche Material abfiltriert. Das wäßrige Filtrat wird mit 200 ml
Äthvlacetal überschichtel und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2.5 angesäuert. Die
wäßrige Phase wird abgetrennt und mit weiterem Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält
(N.N-Di-p-meihoxybcnzylj-carbamoyloxyessigsäure als
weißes Pulver; F. 122-123 C.
IR (CHCl1) 5.74 (Sch), 5,87, 6,19, 6.51, 6,82, 8,83 und
9.64 μ;
KMR (CDCIi) r 6.20 (s, 6. OCH ,), 5,60 (s. 4, NCH2). 5.20
KMR (CDCIi) r 6.20 (s, 6. OCH ,), 5,60 (s. 4, NCH2). 5.20
(s. 2. OCH:). 3,12, 2,77 (dd. 8, | =9Hz, ArH) und 0,07
(S.1.OH).
Stufe 3
(N,N-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxyacetylchlorid
Eine Suspension von 9.5 g (N.N-Di-p-mcthoxybcnzyl)-carbamoyloxycssigsäure
in 300 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren im Eisbad gekühlt. Dann setzt man4.47 mlOxalsäurechloridundO.45 ml Dimethylformamid
zu und rührt das Gemisch 1 Stunde bei 50C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Lösung wird
mit eiskalter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu
(N.'; Di-p-mcthoxvbeiizylJ-earbamoyloxyaceiylchlorid
eingedampft, welches als klares Öl anfällt.
IR (rein) 5.53. 5.85. 6,20. 6.62. 6.85. 6,97. 8.02. 8.51. 8.87 und
9,67 μ;
KMR (CDCI)) r 6.19 (s. 6. OCH1). 5.62 (s. 4, NCH:). 4.98
KMR (CDCI)) r 6.19 (s. 6. OCH1). 5.62 (s. 4, NCH:). 4.98
(s. 2. OCH..) und 3.10.2,80 (dd. 8. j= 9Hz. ArH).
Stufe 4
l-Chlor-3-(N.N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxy-2-propanon
Eine Lösung von 10.4 g(N.N-üi-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxy-acetylchlorid
in 125 ml wasserfreiem Äther wird im Verlaufe von 45 Minuten unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von 3.7 ml Triäthylamin und
überschüssigem Diazomethan (aus 15 g N-Methyl-N-nitrosoharnsioff)
in 150 ml Äther zugetropft. Das Gemisch wird eine weitere Stunde in der Kälte gerührt,
ι worauf man das überschüssige Diazomethan durch Hindurchleiten von Stickstoff austreibt. Das Gemisch
wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, tt'i-»K<3l man 1 _Γ)ΐ22Λ-3-^Ν W-ri'-r»-jy;eth0X"^0""*"'V~"*"U-amoyloxy-2-propanon
als gelbes Öl erhält.
; IR (rein) 4,72, 5,86. 6,04. 6,62, 6,83, 7,32, 8,0, 8,50, 8,91 und
9,64 μ;
KMR (CDCI3) τ 6,20 (s, 6, OCH3). 5,60 (s. 4, NCH,), 5.30
(s. 2, OCH2), 4,80 (s. 1, CHN.) und 3,12, 2,78 (dd, 8.
J = 9Hz, ArH).
In eine Lösung des obigen Diazoketons in 300 ml Äther wird unter Kühlen im Eisbad 5 Minuten
wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird mit kaltem Wasser, mit kalter 5prozentiger
wäßriger Natnumbicarbonailosung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Abdampfen des
Äthers und Trocknen über Magnesiumsulfat erhält man einen weißen festen Stoff. Durch Umkristallisieren aus
einem Gemisch aus Äther und Petroläther erhält man
1-ChIOrO-(N.N-di-p-methoxybenzylJ-carbamoyloxy-2-propanon
in Form von weißlichen Flocken: F. 78-8CTC.
IR (CHCIj) 5.73.5,88.6,20.6.63.6,83 und 9.64 μ:
KMR (CDCI3) r 6.20 (s. 6. OCHj), 5.87 (s, 2. CH2Cl). 5,62
(s, 4, NCH2), 5,03 (s, 2, OCH2) und 3,13. 2.80 (dd, 8,
J= 9Hz. ArH).
lll.dl-7i\-Azido-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-
carbamoyloxymethyl-S-cephem^-carbonsäure-
p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 6.5 g 5-(N.N-Di-p-methoxybenzylJ-carbamoyloxymethyl-öH-l.S-thiazin-S-carbonsäure-p-methoxybenzylester
in 110 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Kühlen im Eisbad unter
Stickstoff gerührt. Man setzt zunächst in einem Schuß 1,95 ml Triethylamin zu und tropft dann im Verlaufe von
90 Minuten eine Lösung von 1,22 ml Azidoacetylchlorid
in 85 ml Methylenchlorid zu. Die dunkle Lösung wird viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem dunklen Öl eingedampft. Dieses Material wird an
Kieselsäuregel Chromatographien. Durch Eluieren der Produkte mit 5prozentigem Äthylacetat in Benzol
erhält man dI-7«-Azido-3-(N.N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethylO-cepheirM-carbonsäure-p-methoxybenzyl-ester
in Form eines Harzes.
IR (CHCl)) μ: 4,73. 5.60. 5,81. 5,91, 6.20. 6,64, 6.85, 7,68,
8.02.8,05.8.94 und 9.64:
KMR (CDCl3) r: 6,94,6.58 (dd, 2, j = 18Hz, SCH2), 6,20 (s.
KMR (CDCl3) r: 6,94,6.58 (dd, 2, j = 18Hz, SCH2), 6,20 (s.
9, OCH3), 5.67 (br s, 4. NCH2), 5.47 (m, 2, H6 und H7),
5,17, 4.85 (dd. 2, J = 13Hz, NCO2CH2), 4.77 (m, 2,
OCH2Ar) und 3.3 - 2,5 (m, 12. ArH).
IV. dl-7a-Amino-3-(N.N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyioxymethyl-S-cephem^-carbonsäure-
p-methoxybenzylester
Ein Gemisch aus 3.00 gdl-7«-Azido-3-(N,N-di-p-methoxybenzylJ-carbamoyloxymethyl-S-cephem^-carbonsäure-p-methoxybenzylester,
1,50 g Platinoxid und 150 ml Benzol wird 3 Stunden bei 2.8 kg/cm2 hydriert.
Das Gemisch wird dann im Vakuum zu einem schwarzen Öl eingedampft. Dieses Material wird in
Äthylacetat aufgenommen und durch eine Schicht aus gleichen Teilen Filterhilfsmittel und Kieselsäuregel G
filtriert. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu dl-7a-Amino-3-(N,N-di-
p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzy
!ester eingedampft.
IR (CHCl3) 2,94, 5,62, 5,79, 5,81, 6.20, 6,62, 8,03, 8,51, 8,97
und 9,66 μ.
V.dl-7«-(2-Thienylacetamido)-3-(N,N-di-
p-methoxybenzylJcarbamoyloxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylesterund
dl-7/9-(2-Thienylacetamido)-3-(N,N-di-
p-methoxybenzylJ-carbamoyloxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
Eine eiskalte Lösung von 0,538 g dl-7-Amino-3-(N,N-di-p-methoxybenzy
l)-ca rbamoyloxy met hy 1-3-ccphem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
(Gemisch aus dem 7λ- und dem 7/Msomeren), erhalten durch Isomerisieren des 7<\-Isomeren. wie in der DE-OS
23 18 829 beschrieben, in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Rühren mit 0,30 ml Pyridin un(
0,11 ml 2-Thienylacetylchlorid versetzt
Nach 15 Minuten langem Rühren bei 0°C wird da: Reaktionsgemisch mit 50 ml Benzol verdünnt. Di<
-, Benzollösung wird mit kalter Iprozentiger wäßrige
Phosphorsäure, kalter 5prozentiger wäßriger Natrium bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, mi
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach den Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleib
κι ein öliger Rückstand. Dieses Material ergibt beir Reinigen durch Chromatographie an Kieselsäuregel
dl-7*-(2-Thieny!acetamido)-3-(N,N-dip-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-S-cepherrM-carbonsäure-p-methoxy-''
benzylester und
dl-7j9-(2-Thieny!acetamido)-3-(N,N-dip-methoxybenzyl)carbamoyloxymethyl-S-cephem^-Carbonsäure-p-methoxybenzylester.
Ι.Λ-Thioformamido-diäthylphosphonoessigsäure-1-,
trichloi ^thylester und -methylester
Eine Lösung von 2.224 g (6,5 Millimol) «-Aminodi
äthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester in 2,5 m Tetrachlorkohlenstoff wird im Verlaufe von 20 Minuter
in unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von 0,640 g (7,
Millimol) Thionoameisensäureäthylester in 1,0 ml Te trachlorkohlenstoff zugetropft. Die Lösung wird weite
re zwei Stunden bei 0°C und dann 15 Stunden be Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen de:
j-, Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt ein gelbes Öl
Durch Chromatographie des Rohproduktes an 50 j Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches au:
8 Teilen Äthyläther und 2 Teilen Aceton zum Eluierei erhält man a-Thioformamido-diäthylphosphonoessig
säuretrichloräthylesterals Öl.
In ähnlicher Weise wird der entsprechende Methyl ester aus Λ-Aminodiäthylphosphonoessigsäuremethyl
ester hergestellt:
IR (CCl4): 3195,1751,1427,1295,1239 und 1031 cm -';
KMR (CDCI3) r: 8,65 (aufgespalten t, 6, J = 7Hz
CH2CH3), 6,18 (s, 3, CH3), 5,80 (aufgespalten p, 4
CH2CH3). 3,96 (d von d.'l, J = 22H? und J=8,5Hz
CH), 0,50 (d, 1, J= 6Hz. S = CH) und 0,27 (br m, 1 NH).
11.2-Oxo-propyl-N-(trichloräthoxycarbonyldiäthylphosphonomethyl)-thioformimidund
2-Oxopropyl-N-(methoxycarbonyl-diäthyl-•55 phosphonomethyl-thioformimid
2-Oxopropyl-N-(methoxycarbonyl-diäthyl-•55 phosphonomethyl-thioformimid
Eine Lösung von 0,470 g (5,08 Millimol) Chlor-2-pro panon in 4 ml Aceton wird innerhalb 15 Minuten untei
schnellem Rühren zu einem Gemisch aus 1,783 g (4.6;
Wi Millimol) -x-Thioformamido-diäthylphosphonoessigsäu
retrichloräthylester, 0,702 g (5,08 Millimol) Kaliumcar bonat und 6 ml Aceton zugetropft. Nach 15 Stunder
langem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemiscl mit 30 ml Methylchlorid verdünnt, und die Salze werder
ι,-, abfiltriert. Das Filtrat liefert nach dem Eindampfer unter vermindertem Druck 2-Oxopropyl N (trichlor
äthoxycarbonyl-diäthyl-phosphononiethyl) t Ii informimid.
230 212/17(
Der entsprechende Methylester wird aus a-Thioformamido-diäthylphosphonoessigsäuremethylester
in analoger Weise hergestellt:
IR (CCU): 1751, 1733, 1597 1263. 1155, 1055, 1028 und
972 cm-1;
KMR (CDCI3) τ: 8,67 (t, 6, J = 7Hz, CH2CH3), 7,66 (s, 3,
COCH3). 6,20 (s, 3, CH3), 6,16 (s, 2, CHCH2). 5,83 (d
von q, 4, ]=8Hz und J = 7Hz. CH2CH3), 5,36 (d, 1,
] = 21 Hz, CH) und 1,59 (d, 1, J = 4Hz, =CH).
III. dl-7a-4-carbonsäuretrichlor-äthylester
und -methylester
Zu einer eiskalten Lösung von 1,821 g (4,43 Millimol)
2-Oxo-propyl-N-(trichloräthoxycarbonyl-diäthylphosphonomethyl)-thioformimd
und 0,496 g (4,9 Millimol) Triäthyiamin in 25 ml trockenem Methylenchlorid
werden unter Rühren im Verlaufe von 2 Stunden 0,585 g (4,9 Millimol) Azidoacetylchlorid in 15 ml Methylenchlorid
zugetropft. Die Lösung wird noch 1 Stunde bei 0°C unter Stickstoff gerührt, dann dreimal mit je 25 ml
Wasser und einmal mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleibt ein Öl, aus welchem
man durch Chromatographie an 40 g Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat
und Benzol zum Eluieren dl-7a-Azido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuretrichloräthylester
erhält.
Der entsprechende Methylester wird in analoger Weise aus 2-Oxopropyl-N-(methoxycarbonyldiäthylphosphonomethylthioformimid
hergestellt:
IR (CCl4): 2115, 1790, 1735, 1370, 1300, 1241, 1209 und
1125 cm-';
KMR (CDCl3) τ: 7,85 (s, 3, 3-CH3), 6,75, 6,48 (ABq, 2, J = 17Hz, 2-CH2), 6,08 (s, 3, CO2CH3), 5,45 (d, 1, J = 2Hz, H6 oder H7 und 5,33 (d, 1, H = 2Hz, H6 oder H7);
KMR (CDCl3) τ: 7,85 (s, 3, 3-CH3), 6,75, 6,48 (ABq, 2, J = 17Hz, 2-CH2), 6,08 (s, 3, CO2CH3), 5,45 (d, 1, J = 2Hz, H6 oder H7 und 5,33 (d, 1, H = 2Hz, H6 oder H7);
Massenspektrum m/e 226 und 171.
IV. dl-7a-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuretrichloräthylester
Ein Gemisch aus 250 mg dl-7«-Azido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuretrichloräthylester,
250 mg Platinoxid und 15 ml Benzol wird 4 Stunden bei 2,8 kg/cm2 hydriert. Der Katalysator wird durch Diatomeenerde
abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält dl-7<x-Amino-3-methyl-S-cephem^-carbonsäuretrichloräthylester
als Öl.
Der entsprechende Methylester wird in analoger Weise aus dl^a-Azido-S-methyl-S-cephem^-carbonsäuremethylester
hergestellt.
1R (Film) 5,69,5,81,7,34,8,09 und 8,94 μ;
KMR (CDCl3) τ 8,12 (m, 2, NH2), 7,93 (s, 3, CH3), 6,86 and
6,56 (ABq, 2, ) = 18Hz, CH2), 6,15, (s, 3, CO2CH3),
5,93(d, 1, H6 oder H7) und 5,58 (d, 1, H7 oder H6).
Die erhaltene 7«-Aminoverbindung läßt sich in an sich bekannter Weise zur 7«-Acylaminoverbindung
acvlieren.
!.«-Thioformamido-diäthylphosphonoessigsäurep-methoxybenzylester
τ 0,11 g flt-Amino-diäthylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
werden in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird in ein hermetisch verschließbares,
dickwandiges Rohr eingebracht. Das Methylenchlorid wird durch Ausblasen mit Stickstoff abgetrieben. Zu
ίο dem Rohr wird 0,1 ml Thionoameisensäureäthylester
zugesetzt, und das Rohr wird unter Hindurchleiten von Stickstoff in ein Bad aus festem Kohlendioxid und
Aceton eingesetzt. In das Rohr wird 0,1 ml Schwefelwasserstoff einkondensiert. Dann wird der Verschluß
auf das Rohr aufgesetzt und das Rohr aus dem Kühlbad herausgenommen. Nach einer halben Stunde wird das
Rohr geschüttelt, um den Inhalt zu vermischen, und dann über Nacht stehengelassen. Das Rohr wird wieder
in einem Bad aus festem Kohlendioxid und Aceton
2(i gekühlt und der Verschluß abgenommen. Man läßt das
Reaktionsgemisch langsam Raumtemperatur annehmen und leitet Stickstoff hindurch, um die letzten Spuren
Schwefelwasserstoff abzutreiben. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und filtriert. Nach dem
v-, Eindampfen der Lösung hinterbleiben 0,166 g roher
(X-Thioforrnamidodiäthylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester.
Ein größeres Präparat von 4 g Rohmaterial wird in einer Säule an 60 g Kieselsäuregel chromatographiert
jo und mit Äthylacetat eluiert. Nach einem Vorlauf von
100 ml werden Fraktionen zu je 10 ml aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 10 bis 22 enthalten 2,8 g Produkt.
IR(CCl4) μ:3,14,5,72,6,61,7,00,8,01 und9,65;
,. KMR (CDCl3) τ: 8,78 (t, 3, J = 7Hz, CH2CH3), 8,73 (t, 3, J = 7Hz, CH2CH3), 6,20 (s, 3, ArOCH3), 5,88 (m, 4, CH2CH3), 4,81 (s, 2, ArCH2), 3,96 (d von d. 1, J = 8,5 und J =22Hz, CH), 3,11 (d, 2, J=9Hz, ArH), 2.66 (d, 2, J = 9Hz, ArH) und 0,55 (d, 1, J = 5Hz, HCS).
,. KMR (CDCl3) τ: 8,78 (t, 3, J = 7Hz, CH2CH3), 8,73 (t, 3, J = 7Hz, CH2CH3), 6,20 (s, 3, ArOCH3), 5,88 (m, 4, CH2CH3), 4,81 (s, 2, ArCH2), 3,96 (d von d. 1, J = 8,5 und J =22Hz, CH), 3,11 (d, 2, J=9Hz, ArH), 2.66 (d, 2, J = 9Hz, ArH) und 0,55 (d, 1, J = 5Hz, HCS).
II. S-Acetoxymethyl-öH-U-thiazin-
4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 114 mg (0,3 Millimol) Λ-Thioformamido-diäthylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzyl-
> ester in 1,5 ml Aceton wird unter Rühren mit 124 mg (0,9
Millimol) gepulvertem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten bei Raumtemperatur unter
Stickstoff gerührt und dann mit einer Lösung von 48 mg (0,32 Millimol) 1-Acetoxy-3 chlor-2-propanon in 0,5 ml
ίο Aceton versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur
werden die Salze aus dem Gemisch abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das mit den
Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird im Vakuum zu einem dunklen Öl eingedampft. Der Rückstand wird
in 6 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit wäßriger Phosphatlösung (1 ml 1-molare Dikaliumphosphatlösung
+ 2 ml Wasser) und sodann zweimal mit je 3 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft, wobei man 106 mg
bo rohen 5-Acetoxymethyl-6H-l,3-thiazin-4-carbonsäurep-methoxybenzylester
als orangefarbenes öl erhält.
IR (CCl4) μ: 5,71, 5,82 (Schulter), 6,21, 6,61, 7,67,8,01,8.17,
8,49 und 9,58.
b-> KMR (CDCl3) τ: 7,95 (s, 3, OCOCHj), 6,63 (s, 2, 5-CH2),
6,20 (s, 3, OCH3), 4,86 (s, 2, CH2), 4,75 (s, 2, CH2), 3,13
(d, 2. ] = 811/. ArIJ). 2.63 ] =811/, ArH) und 1.65 (s. 1.
N=CH-).
11!. dl-7*-Azidocepha!osporansäurep-methoxybenzylester
Eine Lösung von 100 mg (0,3 Millimol) rohem
S-Acetoxymethyl-öH-1 ,S-thiazin^-carbonsäure-p-methoxybenzylester
in 3 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff im Eisbad gerührt Nach Zusatz von
56 μ! (0,4 Millimol) Triethylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze wird im Verlaufe von 90 Minuten eine
Lösung von 35 μΙ (0,4 Millimol) Azidoacetylchlorid in
2 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Die so erhaltene Lösung wird weitere 60 Minuten bei 00C
gerührt, dann mit 5 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zu 115 mg eines dunklen Öls eingedampft. Das Öl wird zweimal mit je
5 ml Tetrachlorkohlenstoff geschüttelt und die Tetrachlorkohlcnstofflösung
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 110 mg eines gelben Öls eingedampft. Durch Chromatographie des Rohproduktes
an 3 g Kieselsäuregel, welches unter einer 5prozentigen Lösung von Äthylacetat in Benzol in die
Säule eingefüllt ist, erhält man durch Eluieren mit 5prozentiger Äthylacetatlösung in Benzol 13 mg dl-7;x-Azidocephalosporansäure-p-methoxybenzylester
als klares Öl.
IR (CCl4) μ: 4,73, 5,58, 5,73,6,20,6,61, 7,20, 7,38, 8,15, 8,47,
8,92 und 9,57.
KMR (CDClj) τ: 7,97 (s, 3, OCOCH3), 6,65, 6,42 (AB q, 2,
J = 18Hz, 2-CH2), 6,13 (s, 3, OCH3), 5,45 (d, 1,
J = 1,8Hz, 7H oder 6H), 5,38 (d, 1, J = 1,8Hz, 6H oder
7H), 5,20, 5,00 (AB q, 2. J = 13Hz, CH2OAc), 3,08 (d,
2, J = 9Hz, ArH) und 2,60 (d, 2, J= 9Hz, ArH).
Setzt man in Stufe H statt des «-Thioformamidodiäthylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylesters
den gemäß Beispiel 2, I hergestellten ot-Thioformainidodiäthylphosphonoessigsäuremethylester
ein, so erhält man in Stufe III dl-7a-Azidocephalosporansäuremethylester.
IR (CCl4) μ: 4,74, 5,56, 5,72, 6,10, 6,96, 7,23, 8,14, 8,93 und
9,67.
KMR (CDCl3) r: 7,90 (s, 3, OCOCH3), 6,58, 6,32 (AB q, 2,
J = 18Hz, 2-CH2), 6,04 (s, 3, CO2CH3), 5,30 (m, 2, 6H
und 7H) und 5,13,4,90 (AB q, 2, J = 13Hz, CH2OAc).
IV. dl-7ix-Amino-cephalosporansäurep-methoxybenzyiester
Ein Gemisch aus 31 mg dl-7a-Azidocephalosporansäure-p-methoxybenzylester,
25 mg Platinoxid und 3 ml Benzol wird 60 Minuten bei 2,8 kg/cm2 hydriert. Der
Katalysator wird durch Diatomeenerde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben. Man erhält
19 mg dl-7a-Amino-cep_halosporansäure-p-methoxybenzylester
als blaßgelbes Öl.
IR (CHCI3) 2,94, 5,62, 5,75, 6,20, 6,61, 7,16, 7,37, 8,02, 8,48,
8,94,9,62undl0,92μ;
KMR (CDCl3) τ 8,18 (br s, 2, NH2, 7,96 (s, 3, O = CCH3),
6,70 und 6,46 (ABq. 2, J = 19Hz, 2-CH2), 6,18 (s, 3,
ArOCH3), 5,87 (d, 1, J = 2Hz, H„ odor H7), 5,5? (d, 1,
J =2Hz, H7 oder H6), 5,30 und 5,03 (ABq, 2,J = I3Hz,
CHiOAc), 4,75 (aufgespalten s, 2, ArCH2), 3,11 d, 2,
J =9Hz, ArH) und 2,61 (d, 2, J = 9Hz, ArH).
Die erhaltene 7ix-Aminoverbindung kann in an sich
bekannter Weise zur 7a-Acylaminoverbindung acyliert ίο werden.
dl-3-Acetoxymethyl-7«-(2-thienyIacetamido)- -) S-cephem^-carbonsäure-p-methoxybenzylester
unddl-3-Acetoxymethyl-7£-(2-thienylacetamido)-S-cephem^-carbonsäure-p-methoxybenzylester
101 mg (0,26 Millimo!) eines Gemisches aus 3 Teilen
:<i dl-3-Aceloxymethyl-7«-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
und 2 Teilen dl-3-Acetoxymethyl^/J-amino^-cephem^-carbonsäure-p-methoxybenzylester,
die in analoger Weise zu den vorstehenden Beispielen hergestellt wurden, werden in 2 ml trocke-
2) nem Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird im
Eisbad unter Stickstoff gekühlt. Man setzt zunächst 100 μ! Pyridin und dann eine Lösung von 42 mg (0,26
Millimol) Thienylacetvlchlorid in 1 ml Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei C°C
jo gerührt und dann mit 20 ml Benzol verdünnt. Die
Benzollösung wird zweimal mit Phosphatpufferlösung (pH 2), dann mit Wasser, mit Phosphatpufferlösung (pH
9), wieder mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
π im Vakuum zu 121 mg eines orangefarbenen Öls eingedampft.
Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an 10,0 g Kieselsäuregel (in die Säule eingefüllt unter
15prozentigem Äthylacetat in Benzol) gereinigt. Die Produkte werden mit 15prozentigem Äthylacetat in
Benzol eluiert, wobei 100 Fraktionen zu je 2 ml aufgefangen werden. Die Fraktionen Nr. 38 bis 47
liefern 16 mg dl-3-Acetoxymethyl-7i?-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
als
•r. blaßgelben festen Stoff:
UV (ÄtOH) 229 und 226 ηιμ; IR (CHCI1) 5,60, 5,77, 5,93,
6,63,8,04 und 9,63 μ;
KMR (CDCl3) τ 7,98 (s, 3, CH3CO), 6,77, 6,43 (dd, 2,
-,„ J = 18Hz, 2-CH2), 6,22 (s, 3, ArOCH3), 6,18 (s, 2,
ArCH2), 5,25,4,86 (dd, 2, J = 13Hz, CH2OAc), 5,10 (d,
1, J =4,5Hz, H6), 4,80 (s, 2, ArCHj), 4,20 (d von d, 1.
J=4,5Hz und J=9Hz) und 3,22-2,55 (m, 8, ArH und NH).
Die Fraktionen Nr. 61 bis 90 werden vereinigt und liefern 31 mg dl-3-Acetoxymethyl-7ix-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenz.ylester
als gelbes Öl.
Claims (2)
- Patentansprüche:ι. Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamidocephalosporinverbindungen der allgemeinen FormelCH1R1COOR2in der Ac eine übliche Acylgruppe, B ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Methylgruppe, R' Wasserstoff, Halogen, einen heterocyclischen Thiorest, einen Carbamoyloxyrest, einen N-substituierten Carbamoyloxyrest, einen N,N-di-substituierten Carbamoyloxyrest, einen Alkoxyalkoxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy- oder Acyloxyrest und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten, sowie von Salzen und Estern derjenigen Verbindungen, bei denen Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Λ-Aminophosphonoessigsäureester der dlgemeincn FormelO
H2N P(OR)2 (I)CO2R1in der R einen Alkyl- oder Arylrest und Ri eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit einem Thionoameisensäure-niederalkylester bei O bis 3Q°C in einem inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel oder mit Kalium- oder Natriumdithioformiat bei O bis 300C in Wasser, Wasser/Äther, Wasser/-Äthylalkohol oder Wasser/Methylalkohol oder mit Schwefelwasserstoff und Cyanwasserstoff bei 0 bis 30°C in Methylalkohol, Äthylalkohol, Wasser, Wasser/Methylalkohol oder Wasser/Äthylalkohol umsetzt, die gebildete Thioformamidverbindung der allgemeinen Formelr>S OIl THC-HN P(OR)2(H)COOR,mit einem substituierten Aceton der allgemeinen Formel w>RCH2COCH2Xin der X ein Halogenatom oder eine Sulfonsäurecstergruppe bedeutet, b-,entweder (a) bei O bis 50°C in Gegenwart von etwa 1 Äquivalent eines üblichen säurebindenden Mittels umsetzt und die dabei erhaltene Thio-formimidverbindung der allgemeinen Forme!R1CH2-CO-CH2-S-CH=NP(OR), (HI)COOR,oder die daraus durch Umsetzung mi* einem Alkalicarbonat oder mit Phenyllithium oder mit einem Alkalihydrid erhaltene Thiazinverbinöung der allgemeinen FormelCH2R'(IV)COOR1mit einer Azidoacetylverbindung der allgemeinen FormelN3CH- COX'in der X' ein Halogenatom, eine Gruppe der Formel -OSO2CF3 oder -OSO2CH3 bedeutet, in Methylenchlorid bei —78 bis +300C in Gegenwart eines tertiären Amins in an sich bekannter Weise umsetzt
oder (b) bei O bis 5O0C in Gegenwart von mehr als 1 Äquivalent eines üblichen säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltene Thiazinverbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Azidoacetylverbindung der allgemeinen FormelN3CH-COX'in Methylenchlorid bei -78 bis +300C in Gegenwart eines tertiären Amins in an sich bekannter Weise umsetzt, die erhaltene dl-7-Azidocephalosporinverbindung der allgemeinen FormelCH2R'(V)CO2R,in der die Azidogruppe in der ir-Stellung steht, wenn B ein Wasserstoffatom ist, und in der die Azidogruppe in der /^-Stellung steht, wenn B eine Methyl- oder Methoxygruppe ist, in an sich bekannter Weise reduziert und die erhaltene dl-y-Aminocephalosporinverbindung der allgemei-nen FormelB HCH,R'COOR,in an sich bekannter Weise acylicrt. gegebenenfalls κι die erhaltene dl-7-Acylamidocephalosporinverbindung in an sich bekannter Weise in ihre optischen Isomeren spaltet und/oder gegebenenfalls Ri in an sich bekannter Weise abspaltet und gegebenenfalls die freie Säure in an sich bekannter Weise in ein Salz oder einen Ester überführt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der Azidoverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchführt.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24427172A | 1972-04-14 | 1972-04-14 | |
US26784672A | 1972-06-30 | 1972-06-30 | |
US26784572A | 1972-06-30 | 1972-06-30 | |
US29635672A | 1972-10-10 | 1972-10-10 | |
US05/336,561 US3962224A (en) | 1972-10-10 | 1973-03-05 | Cephalosporin compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2365582A1 DE2365582A1 (de) | 1975-06-26 |
DE2365582C2 true DE2365582C2 (de) | 1982-03-25 |
Family
ID=27540192
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2365406*A Ceased DE2365406A1 (de) | 1972-04-14 | 1973-04-13 | Dl-7-azidocephalosporinverbindungen |
DE2365582A Expired DE2365582C2 (de) | 1972-04-14 | 1973-04-13 | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamidocephalosporinverbindungen |
DE2365456*A Ceased DE2365456A1 (de) | 1972-04-14 | 1973-04-13 | Dl-7-aminocephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2365406*A Ceased DE2365406A1 (de) | 1972-04-14 | 1973-04-13 | Dl-7-azidocephalosporinverbindungen |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2365456*A Ceased DE2365456A1 (de) | 1972-04-14 | 1973-04-13 | Dl-7-aminocephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5538957B2 (de) |
CH (1) | CH599220A5 (de) |
DD (3) | DD112455A5 (de) |
DE (3) | DE2365406A1 (de) |
FR (1) | FR2182953B1 (de) |
GB (2) | GB1424375A (de) |
IE (1) | IE37510B1 (de) |
IL (1) | IL41986A (de) |
NL (1) | NL7304755A (de) |
SE (2) | SE7513006L (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3947413A (en) * | 1972-11-13 | 1976-03-30 | Merck & Co., Inc. | 3-α-Substituted cephalosporins |
GB2300856A (en) * | 1995-05-16 | 1996-11-20 | Pfizer Ltd | Beta-lactam preparation |
-
1973
- 1973-04-05 NL NL7304755A patent/NL7304755A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-04-09 IL IL41986A patent/IL41986A/en unknown
- 1973-04-10 GB GB596475A patent/GB1424375A/en not_active Expired
- 1973-04-10 IE IE562/73A patent/IE37510B1/xx unknown
- 1973-04-10 GB GB1705073A patent/GB1424373A/en not_active Expired
- 1973-04-11 CH CH525173A patent/CH599220A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-11 FR FR7313062A patent/FR2182953B1/fr not_active Expired
- 1973-04-13 DD DD179995*A patent/DD112455A5/xx unknown
- 1973-04-13 DE DE2365406*A patent/DE2365406A1/de not_active Ceased
- 1973-04-13 DD DD179575*A patent/DD112272A5/xx unknown
- 1973-04-13 DD DD170170A patent/DD107053A5/xx unknown
- 1973-04-13 DE DE2365582A patent/DE2365582C2/de not_active Expired
- 1973-04-13 DE DE2365456*A patent/DE2365456A1/de not_active Ceased
- 1973-04-14 JP JP4184973A patent/JPS5538957B2/ja not_active Expired
-
1975
- 1975-11-19 SE SE7513006A patent/SE7513006L/xx unknown
- 1975-11-19 SE SE7513005A patent/SE7513005L/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1424375A (en) | 1976-02-11 |
JPS5538957B2 (de) | 1980-10-07 |
SE7513006L (sv) | 1975-11-19 |
DE2365406A1 (de) | 1975-01-23 |
NL7304755A (de) | 1973-10-16 |
DD107053A5 (de) | 1974-07-12 |
SE7513005L (sv) | 1975-11-19 |
DE2318829B2 (de) | 1976-01-02 |
DE2365456A1 (de) | 1975-02-20 |
DE2318829A1 (de) | 1973-10-31 |
DD112455A5 (de) | 1975-04-12 |
FR2182953A1 (de) | 1973-12-14 |
DE2365582A1 (de) | 1975-06-26 |
IE37510L (en) | 1973-10-14 |
IL41986A0 (en) | 1973-06-29 |
DD112272A5 (de) | 1975-04-05 |
IL41986A (en) | 1976-12-31 |
GB1424373A (en) | 1976-02-11 |
IE37510B1 (en) | 1977-08-03 |
FR2182953B1 (de) | 1976-07-02 |
CH599220A5 (de) | 1978-05-12 |
JPS4914488A (de) | 1974-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69130410T2 (de) | Cephalosporine mit in der Lage 3 ein Propenylradikal, substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, ihr Verfahren zur Herstellung, ihre Anwendung als Medikamente, ihre sie enthaltende Präparate und ihre Zwischenprodukte | |
DE2258221C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cepholosporinen mit einem weiteren Substituenten in 6- bzw. 7-Stellung | |
DE2110388A1 (de) | 2-Methylen- und 2-Methyl-delta?-cephalosporin- und sulfoxidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2331148C2 (de) | 7-Amino-cepham-3-on-4-carbonsäureverbindungen | |
DE2331078C2 (de) | 3-Substituierte 7&beta;-Amino-cepham-4-carbonsäureverbindungen | |
AT392072B (de) | Verfahren zur herstellung der neuen 7-amino-3propenylcephalosporansaeure sowie von estern und salzen derselben | |
DE2318852C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl--cepham-4-carbonsäureestern | |
DE2725712A1 (de) | Verfahren zur reduktion von cephalosporinsulfoxiden | |
DE2400067C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7&beta;-Amino-3-methylen-cepham-carbonsäureverbindungen | |
DE2365582C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamidocephalosporinverbindungen | |
DE2205144B2 (de) | Azetidino [3,2-d] zu thiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2451931A1 (de) | 7beta-acylamido-7alpha-methoxycephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2534926A1 (de) | Sauerstoffanaloge von cephalosporinen | |
CH638781A5 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-lactamen. | |
DE2818025A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen | |
DE2318829C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von dl-7-Azidocephalosporinverbindungen | |
DE3516777A1 (de) | Cephalosporin-antibiotika | |
AT340592B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen dl-7-azidocephalosporinverbindungen | |
DE2015317C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor- oder -Brommethyl-Delta hoch 3 cephalosporinestern | |
DE2408171C3 (de) | Silyl-oxazolidinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2656144C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-2-cephemverbindungen | |
DE2707404B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dehydropenicillinen | |
AT390617B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 7beta-(d-2-amino(p-hydroxyphenyl)-acetamido)-3-((z)-1-propen-1yl)-3-cephem-4-carbons|ure-derivate | |
DE2208273A1 (de) | alpha Phosphonoacetylcephalosponne und deren Salze | |
DE2065708B2 (de) | 3-halogenmethyl-delta hoch 3 -cephalosporinsulfoxidester und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
8125 | Change of the main classification | ||
AC | Divided out of |
Ref country code: DE Ref document number: 2318829 Format of ref document f/p: P |
|
D2 | Grant after examination | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |