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Die Cephalosporine sind wertvolle Antibiotica für die Behandlung von pathogenen Infektionen bei Menschen und Tieren und haben ferner verschiedene technische Anwendungsmöglichkeiten. Diese Produkte können
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Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen leiden aber an verschiedenen Nachteilen. In erster Linie fallen die Cephalosporine bei der Fermentation in niedriger Ausbeute an und der Ersatz der Aminoadipoylgruppe er-
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eine Reihe von Verfahrensstufen, die sich technisch schwer durchführen lassen. E s sind auch andereMethoden bekannt. Diese Verfahren lassen sich aber ebenfalls in technischem Massstab schwer durchführen und liefern niedrige Ausbeuten an den gewünschten Produkten. Daher hat man nach anderen Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen in grosstechnischem Massstab gesucht.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein neues Verfahren für die Totalsynthese von Cephalsporinen zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von bekannten antibiotischen Cephalosporinverbindungen eignen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen dl-7-Azidocephalosporinverbindungen haben die allgemeine Formel
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meinen Formel
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in der RI und Ei die obigen Bedeutungen haben und R einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, in Gegenwart einer Base mit dem Azidoacetylreagens der allgemeinen Formel
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in der X Halogen, OSOCFg oder OS02 eH3 bedeutet und B die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, z. B. bei etwa OOC, in Gegenwart einer ausreichenden Menge einer Base, wie eines tertiären Amins, durchgeführt, die als säurebindendes Mittel dient und ausserdem den Ringschluss katalysiert.
Es ist anzunehmen, dass sich ein cyclisches Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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bildet und dass dieses Zwischenprodukt dann unter den Reaktionsbedingungen einem Rinschluss zu der gewünschten 7-Azidoverbindung (V) unterliegt.
Die Umsetzung wird zweckmässig durchgeführt, indem man eine Lösung des Azids in Methylenchlorid zu einer kalten Lösung der Verbindung (III) und eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, in dem gleichen Lösungsmittel zusetzt, wobei das Amin in geringem Überschuss über die molare äquivalente Menge vorliegt. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte gerührt, bis die Bildung der gewünschten 7-Azidocephalosporinverbindung vollständig verlaufen ist. Azidoacetylhalogenid und 2-Azido-2-methylacetylhalogenid sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung von 2-Azido-2-methoxyacetylhalogeniden und Azidoacetylsulfonaten wird nachstehend beschrieben.
Wenn B ein Wasserstoffatom bedeutet, führt die Umsetzung mit dem Azidoacetyl-Reagens zur Bildung eines 7a-Azidocephalosporins ; wenn dagegen B den Methyl- oder Methoxyrest bedeutet, bildet sich bei der Umsetzung mit dem Azidomethoxyacetylhalogenid bzw. dem Azidomethylacethylhalogenid eine Tb'-Azidover- bindung.
Die Ausgangsstoffe (III) können nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden :
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Dabei wird ein o'-Aminophosphonessigsäureester mit einem Thionoameisensäureester zu dem entspre-
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chendenThioformamidoester (II) umgesetzt. Als m-Aminophosphonoessigsäureester (1) können bei der obigen Verfahrensweise verschiedene Ester verwendet werden. So eignen sich z. B. für diese Verfahrensweise Phosphonoester, wie z. B. die niederen Dialkylester oder die Diarylester.
Zu repräsentativen Estern, die verwendet werden können, gehören diejenigen, bei denen die Reste R i gleich oder verschieden sein können und z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten können. Die Carboxylgruppe der Ausgangsphosphonoverbindung kann blockiert oder geschützt sein, vorzugsweise durch eine Gruppe (R1), die sich zum Schluss abspalten lässt, so dass man die freie Säureform des Cephalosporins erhält, ohne den ss-Lactamring zu zerstören. Für diesen Zweck geeignete Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt. Beispiele für geeignete Schutzestergruppen sind Alkohole und Phenole. Ri ist vorzugweise eine Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen. So kann Ri eine niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl oder tert.
Butyl, eine substituierte Alkylgruppen, wie Phthalimidomethyl, Succinimidomethyl, Phenacyl, eine substituierte Phenacylgruppe, wie p-Bromphenacyl, eine ss-substituierte Äthylgruppe, wie 2,2, 2-Trichloräthyl, 2-Methylthioäthyl oder 2-(p-Methylphenyl)-äthyl, eine Alkenylgruppe, wie 3-Butenyl, Propenyl, Allyl usw., eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl, eine Aryloxyalkylgruppe, wie p-Methoxyphenoxymethyl, eine Aralkyloxyalkylgruppe, wie Benzyloxymethyl, Benzyl, oder eine substituierte Benzylgruppe, wiep-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 3, 5-Dinitrobenzyl, 2, 4, 6-Trimethylbenzyloder 3, 5-Dichlor-4-hydroxybenzyl, Benzhydryl oder eine substituierte Benzhydrylgruppe, wiep-Methoxybenzhydryl, sein. Bevorzugte Schutzgruppen sind Methyl, tert. Butyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, p-Nitrobenzyl,
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2, 2-Trichloräthyl, p-Methoxybenzyl,- nitrobenzylester.
Die Verfahrensweise (A) zur Unwandlung der Verbindung (I) in das entsprechende Thioformamidoderivat (II) wird durchgeführt, indem man den Phosphonoessigsäureester mit einem Thioameisensäureester, wie einem niederen Alkylester (Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) bei Temperaturen von 0 bis 1000C
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lenstoff, Methylenchlorid oder Hexan, durch. Die Umsetzung kann aber auch in Gegenwart von flüssigem Schwefelwasserstoff bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungszwecks Gewinnung des gewünschten Produkts abgedampft.
Andere Verfahrensweisen zum Thioformylieren des α-Aminophosphonoessigsäureestere sind die folgenden :
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oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln ; (b) Natriumdithioformiat oder Kaliumdithioformiat bei 0 bis 300C in Lösungsmitteln, wie H20, H20- -Äther, H2O-Äthylalkohol oder H20-Methylalkohol ; (c) HS+HCN bei 0 bis 300C in Lösungsmitteln, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Wasser, Wasser/
Methylalkohol oder Wasser/Äthylalkohol.
In der Stufe (B) des Verfahrens wird das Thioformamido-Zwischenprodukt (II) mit einem substituierten Aceton der allgemeinen Formel
R'CH2COCH2X umgesetzt, worin RI Wasserstoff, eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy oder Propoxy, einen Aryloxyrest (z. B. Phenoxy), einen Aralkyloxyrest (z. B. Benzyloxy), einenied.-Alkoxy-nied.-alkoxygruppe, wieMe- toxymethoxy, eine heterocyclische Thiogruppe wie 5- (1-Methyltetrazolyl)-thiound 2- (5-Methyl-1, 3, 4- thiadia- zoly-thio, Halogen (Chlor, Brom, Fluor), eine Acyloxygruppe, wie Acetoxy oder Isobutyryloxy, einen Carbamoyl- rest, einenN-substituiertenCarbamoyloxyrest, einen N,N-disubstituierten Carbamoyloxyrest, dessen SubstituentenAlkylgruppen (vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomern, Z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, tert.
Butyl,Hexyl0sein Können, einen halogenierten niederen Alkylrest (z.B. Trichloräthyl), einen niederen Alkoxyrest mit l bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Äthoxy oder Propoxy), einen araliphatischen Rest (z. B.
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einen substituierten Benzylrest, wie p-Methoxybenzyl, Phenäthyl, oder einen substituierten Phenäthylrest,oder Chlor), Mesyloxy, Toxyloxy oder Trifluormethysulfonyloxy, Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 0 bis 500C in Gegenwart eines säurebindendes Mittels durchgeführt werden, um die entsprechende S-substi- tuierte Thioformimidatverbindung (ill) zu erhalten.
Die Umsetzung wird zweckmässig durchgeführt, indem man das Zwischenprodukt (H) mit dem halogensubstituierten Aceton in Gegenwart von etwa 1 Äquivalent einer anorganischen Base, wie eines Alkalicarbonats, z. B. NaH, Kaliumearbonat oder von nicht-nukleophilen organischen Basen, wie Diazobicyclononan und Bis-1, 8- (dimethylamino)-naphthalin, bei Raumtemperatur umsetzt. Sobald die Umsetzung beendet ist, wird das Produkt durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrats zur Trockne isoliert.
Repräsentative Beispiele von substituierten Acetonen, die in diesem Sinne verwendet werden können,
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1-Chlor-3- [2- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazolylbekannten Verfahren herstellen. Beispielsweise wird 1-Chlor-3-carbamoyloxyaceton hergestellt, indem man 1- -Chlor-3-acetoxyaceton in das Dimethylketal überführt, das letztere zu der 3-Hydroxyverbindung hydrolisiert und diese mit Natriumcyanat und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid umsetzt.
Eine andere Verfahrensweise zur Herstellung des substituierten Acetons istdie Umwandlung der Säure indas Säurehalogenid, die Umsetzung des Säurehalogenids zu dem entsprechenden Diazomethylketon und die Umsetzung des letzteren mit Chlorwasserstoff zu dem Chlormethylketon nach der folgenden Gleichung :
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Die neuen 7α-Azidocephalosporinverbindungen fallen als Gemische der d-und 1-Enantiomeren an, die nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Formen zerlegt werden können. Aus den erfindungsgemäss erhältichen Verfahrensprodukten kann man 7α-Aminocephalosporinverbindungen gewinnen.
So erhaltene neue dl-7 a-Aminoverbindungen oder die Enantiomeren derselben können in an sichbekannter Weise in die entsprechenden neuendl-7ss-Aminocephalosporinverbindungen überführt werden und diese 7 (3--substituierten Verbindungen können durch Acylieren in neue dl-Cephalosporine mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften unr gewandelt werden. Anderseits können die dl-7a-Azidoverbindungen auch in antibiotisch wirksame 7-substituierte Cephalosporine, z. B. die 7-Methoxyverbindung oder die 7-Methylverbindung, überführt werden.
Vorschrift l : [Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel (III) 1. a) α-Aminodiäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester Ein Gemisch aus 1, 875 g (9, 47 mMol) a, 4- - Dinitrophenylhydrazin und 1, 800 g (9, 47 mMol) p-Toluolsulfonsäuremonohydratin 200 ml Äthanolwird 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Die orangefarbene Suspenion wird mit 3,881 g (9,02 mMol) N-Benzyliden-a- -aminodiäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester in einem kleinen Volumen Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Benzaldehyd-2, 4-dinitrophenylhydrazon abfiltriert.
Das Filtrat wird im Vakuum zu einem orangefarbenen Öl eingedampft, welches in 50 ml Wasser aufgenommen und viermal mit je 25 ml Chloroform gewaschen wird, um das restliche Hydrazon zu entfernen, Die wässerige Phase (PH 2) wird in Eis gekühlt, mit 2n-Natronlauge auf einen PH-Wert von 10 eingestellt, mit Kochsalz gesättigt und zweimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu α-Aminodiäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester eingedampft, der als blassgelbe Flüssigkeit anfällt. Der in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Methylester als AusgangsmaterialhergestellteMethyl-
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:(7, 1 mMol) Thionoameisensäureäthylester in 1, 0 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft.
Die Lösung wird weitere 2 h bei 00C und dann 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach demAbdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt ein gelbes Öl. Durch Chromatographie des Rohproduktes an 50 g Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches aus 8 Teilen Äthyläther und 2 Teilen Aceton zum E luieren erhält mana-Thioformamido- -diäthylphosphonoessigsäuretriohloräthylester als Öl.
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ester hergestellt : IR (CC14) 3195,1751, 1427,1295, 1239 und 1031 cm-1 ; KMR (CDCl3)8,65 (aufgespalten 5,6,J=7hz, CH2CH3), 6,28 (s, 3, CH3), 5, 80 (aufgespalten p, 4, CHsCH3), 3, 96 (d von d, 1, J = 22 Hzund
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= 8, 5Hz,c) 2-Oxopropyl-N-(trichloräthoxycarbonyl-diäthylphosphonomethyl)-thioformimidat.
Eine Lösung von 0, 470 g (5,08 mMol) Chlor-2-propanon in 4 ml Aceton wird innerhalb 15 min unter schnellem Rühren zu einem Gemisch aus 1, 783 g (4,62 mMol)α-Thioformamido-diäthylphosphonoessigsäure- trichloräthylester, 0, 702 g (5, 08 mMol) Kaliumcarbonat und 6 mlAceton zugetropft.. Nach 15 h langem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 30 ml Methylchlorid verdünnt und die Salze werden abfiltriert.
Das Filtrat liefert nach dem Eindampfen unter vermindertem Durck 2-Oxopropyl-np(trichloräthoxycarbonyl- - diäthylphosphonomethyl)-thioformimidat.
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a) 2-Azido-2-methoxyacetylchlorid.
Ein Gemisch aus 13, 86 g (0, 1 Mol) 2-Chlor-2-methoxyessigsäuremethylester, 8, 46 g (0, 13 Mol) ge-
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unter Rührenauf Rückflusstemperaturerhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur werden die salze von dem Gemisch abfiltriert und mit tockenem Äther gewaschen. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel, unter dem Druck der Wasserstrahlpumpe, hinter- bleibt eine gelbe Flüssigkeit, aus der man durch Destillation 10, 5 g 2-Azido-2-methoxyessigsäuremethyl- ester als wasserweisse Flüssigkeit erhält (Kp... = 75 bis 770C).
Zu einer Lösung von 10, 40 g (72 mMol) 2-Azido-2-methoxyessigsäuremethylester In 8, 5 ml Methanolwer- den innerhalb 45 mi n unter Rühren 30 ml 2, 5n-wässerige Natronlauge zugetropft. Bei dem Zusatz erwärmt und trübt sich das Gemisch. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der wässerige
Rückstand mit konzentrierter Schwefelsäure bis zumprr-Wert l angesäuertund mit Äther extrahiert. Die ver- einigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 8, 82 g 2- - Azido-2-methoxyessigsäure als klare Flüssigkeit hinterbleiben.
Eine Lösung von 4, 2 g 2-Azido-2-methoxyessigsäure in 10 ml Thionylchlorid wird 20 min in einem 8 (PC heissen Ölbad erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingedampft, um das überschüssige Thionylchlorid abzutreiben, und der Rückstand destilliert. Man erhält 2, 26 g 2-Azido-2- - methoxyacethylchlorid als wasserweisse Flüssigkeit (Kp. 27 = = 64 bis 660C). b) Azidoacetyl-trifluomethylsulfonat.
(1) 4, 65 g Silberoxyd werden in 20 ml Acetonitril suspendiert und das Gemisch wird auf 00C gekühlt. Zu weiteren 20 ml auf 00C gekühltemAcetonitril werden 6, 64 g Trifluormethylsulfonsäure zugetropft, und diese Lösung wird im Verlauf von 15 min zu der Suspension des Silberoxyds indemAcetonitril zugesetzt. Nach weiteren 30 min wird der geringe Überschuss an Silberoxyd abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druckeingedampft und der Rückstand in 20 ml Benzol aufgenommen und unter vermindertem Druck einge- dampft. Beim Anlegen eines Vakuums kristallister der Rückstand und wird unter Vakuum zu Silbertrifluorme- thylsulfonat getrocknet.
(2) Eine Lösung von 0, 149 g Silbertrifluormethylsulfonat in 5 ml Methylenchlorid wird auf 00C gekühlt.
Nach Zusatz von 0, 059 gAzidoacetylchlorid wird das Gemisch 2 min gerührt. Dabei fällt schmell Silberchlorid aus. Das das Azidoacetyltrifluormethylsulfonat enthaltende Reaktionsgemisch wird auf -780C gekühlt und bis
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matographie an40 g Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Benzol zum Eluieren -Azido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuretrichloräthylester erhält.
Der entsprechende Methylester wird in analoger Weise aus Oxopropyl-N-(methoxycarbonyldiäthylphos-
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: IR (CClCO2CH3) und 5, 12 (s, 1, 6H).
Ausser den Signalen bei r7, 80, 6, 76 und 6, 13 zeigt das KMR-Spektrum des 7Q ! -Azido-Isomeren Absorptionen bei 7-6, 30 (OCH3) und 5, 20 (6H). dl-7-Azido-3- (N, N-di-p-methoxybenzyl)carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (als Harz).
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