CH618702A5

CH618702A5 -

Info

Publication number: CH618702A5
Application number: CH1481775A
Authority: CH
Inventors: Hiroaki Yanagisawa; Akiko Ando; Masami Fukushima; Hideo Nakao
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1974-11-15
Filing date: 1975-11-14
Publication date: 1980-08-15
Also published as: GB1488068A; FR2291205A1; JPS5521753B2; FR2291205B1; NL183650C; JPS5159890A; SE431210B; NL7513423A; NL183650B; DK155671C; SE7512830L; DE2550867A1; CA1059990A; US4048155A; DK155671B; DE2550867C2; DK515875A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 7a-Alkoxy-3-cephem-4-carbon-säurederivaten der folgenden Formel:

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 das Wasserstoffatom, die Methylgruppe, die Cyanomethylgruppe,

eine Acyloxymethylgruppe, die Carbamoyloxymethylgruppe, is eine Alkoxymethylgruppe, eine Alkylthiomethylgruppe oder eine heterocyclisch substituierte Thiomethylgruppe und R2, R3, R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, 20 Cyanogruppen oder Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxykomponente bedeuten, oder aber R2 und R3 oder aber R4 und R5 miteinander unter Bildung eines ankondensierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen carbocyclischen Ringes verbunden sein können und n 25 die Zahl 1 oder 2 und Y+ ein Kation bedeuten.

In der obigen Formel I bedeutet das Symbol R vorzugsweise die Methylgruppe, während R1 vorzugsweise das Wasserstoffatom, die Methylgruppe, die Cyanomethylgruppe, eine Acyloxymethylgruppe, z.B. eine Alkanoyloxymethylgruppe, z.B. 30 die Acetoxymethylgruppe, die Propionyloxymethylgruppe oder die Pivaloyloxymethylgruppe, oder eine Aroyloxymethyl-gruppe, z.B. die Benzoyloxymethylgruppe, die Carbamoyloxymethylgruppe, eine Alkoxymethylgruppe und Butyloxymethyl-gruppe, eine Alkylthiomethylgruppe, z.B. die Methylthiome- 35 thylgruppe, Äthylthiomethylgruppe oder Propylthiomethyl-gruppe, eine heterocyclische Thiomethylgruppe, z.B. die 2-Pyridylthiomethyl-, 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl-, 2-(l,3,5-Triazolo)-thiomethyl-, 3-Pyrazolothiomethyl-, 1-Imida-zolinylthiomethyl- oder 5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2-thiome- 40 thylgruppe, bedeutet. Die Symbole R2 bis R5, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten vorzugsweise Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und tert.-Butylgruppe, geradkettige oder verzweigte 45 Alkoygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder tert.-Butoxy-gruppe, ein Halogenatom, wie z.B. Chlor oder Brom, die Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkomponente, wie z.B. die Methoxy- 50 carbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe. Die Symbole R2 und R3 oder R4 und R5 können unter Bildung eines ankodensierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen carbocyclischen Ringes miteinander verbunden sein. So können sie beispielsweise Cyclopentan, Cyclohexan, Cyclohep- 55 tan oder Benzol darstellen. Das Symbol n bedeutet die Zahl 1 oder 2. Sofern das Symbol n die Zahl 2 bedeutet, kann es sich beispielsweise um den Biphenyl-, Binaphthalin- oder p-(4-Naphthyl)-benzolrest handeln. Die Symbole R3 und R4 können vorzugsweise sterisch gehinderte Alkylgruppen, z.B. Isopropyl «« oder tert.-Butyl, sein. Das Symbol Y+ ist ein Kation, welches vorzugsweise ein Alkalimetallion oder ein Ammoniumion der folgenden Formel:

Rb

I 65

Rc-N+-Ra

I

Rd sein kann, worin die Symbole Ra, Rb, Rc und Rd, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Octyl-oder tert.-Octylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohep-tylgruppen, Phenylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkomponente, z.B. Benzyl-oder Phenyläthylgruppen, bedeuten, oder aber Ra und Rb mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring, z.B. einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest, bilden können oder aber Ra, Rb und Rc mit dem Stickstoffatom einen heteroaromatischen Ring, z.B. einen Pyridin-, Picolin-, Luti-din-, Chinolin-, Chinaldin- oder Pyrimidinring, bilden können. Als bevorzugteste Kationen Y+ gelten Lithium-, Natrium-, tert.-Butylammonium-, tert.-Octylammonium-, Dicyclohexyl-ammonium-, Diisopropylammonium-, Triäthylammonium-und Trimethylbenzylammoniumionen.

Für die Einführung von Alkoxygruppen in die 7a-Stellung des Cephemkernes wurden bisher die folgenden Methoden vorgeschlagen:

a) Eine Methode, welche darin besteht, dass man 7-Amino-cephalosporansäure diazotiert und den in den 7-Stellung vorhandenen Substituenten in eine Alkoxygruppe überführt (vgl. Japanische Pat. Pro. Pub. 931/72),

b) eine Methode, welche darin besteht, dass man eine 7-Benzylidenaminoverbindung mit einem Dialkylperoxyd oder dergleichen umsetzt (vgl. Japanische Pat. Pro. Pub. 42691/72),

c) eine Methode, welche darin besteht, dass man eine 7-Benzylidenaminoverbindung alkylthioniert oder fluoriert und dann acyliert und den in 7-Stellung vorhandenen Substituenten anschliessend in eine Alkoxygruppe überführt [vgl.] J. O. C.

38 943 und 2857,(1973)].

d) eine Methode, welche darin besteht, dass man die 7-Acylaminogruppe N-chloriert, die N-chlorierte Gruppe in eine Acyliminogruppe überführt und dann Methanol zusetzt [vgl.

J. A. C. S. 95 2403 (1973)].

Jede dieser bekannten Methoden bringt aber Probleme oder Schwierigkeiten mit sich.

Aufgrund von ausgedehnten Versuchen wurde nun ein wirtschaftlich und industriell interessantes Verfahren entwik-kelt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I sind neue Verbindungen und wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosporinverbindungen, welche in der 7a-Stellung eine Alkoxygruppe aufweisen. Behandelt man beispielsweise eine Verbindung der obigen Formel I mit einer Hydrazinverbindung unter Abspaltung der Benzylidengruppe in der 7-Stellung, so wird die Aminogruppe in der 7-Stellung acyliert, worauf man die acylierte Verbindung mit einer Säure behandelt, um die freie Carbonsäure und damit eine Cephalosporinverbindung zu erhalten, welche als Arzneimittel wertvoll ist. Somit lassen sich 7a-Alkoxycephalo-sporinverbindungen sehr leicht in wirtschaftlicher und indu-

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strieller Weise aufgrund der vorliegenden Erfindung herstellen.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der obigen worin R1, R2, R3, R4, R5, n und Y+ die obigen Bedeutungen haben, oxydiert und das so erhaltene Produkt mit einem Alka-nol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Oxydationsstufe durch Behandeln einer Verbindung der Formel II mit einem Oxydationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Hierzu kann man beliebige Oxydationsmittel anwenden unter der Bedingung, dass solche Oxydationsmittel die Phenolkomponente in der Benzyl-idengruppe in die entsprechende Chinoidform überzuführen vermag, ohne aber den Cephemkern anzugreifen. Gute Beispiele hierfür sind Metalloxyde, wie Bleidioxyd und Mangandioxyd, Chinonderivate mit starker Oxydationswirkung, wie Dicyanodichlorbenzochinon, Hypochloritderivate, wie z. B. tert.-Butylhypochlorit, in Gegenwart einer Base, welche ein Phenolation erzeugt, oder Halogenverbindungen, welche Oxydationseigenschaften aufweisen, wie N-Bromsuccinimid und N-Chlorsuccinimid. Als Lösungsmittel kann man aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, und Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwenden. Die Umsetzung kann in einer stöchiometrischen Menge eines Oxydationsmittels durchgeführt werden, doch kann man üblicherweise einen Überschuss an Reaktionsmittel von ungefähr 1 bis 10 Mol zwecks Beschleunigung der Reaktion verwenden. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht von Bedeutung, doch kann man die Umsetzung mit Vorteil bei Zimmertemperatur durchführen. Man kann aber auch höhere oder niedrigere Temperaturen anwenden. Die erforderliche Zeitdauer für die Umsetzung hängt weitgehend von den Ausgangsmaterialien, von den Oxydationsmitteln, von der Art der Lösungsmittel, von der Reaktionstemperatur usw. ab, liegt aber im allgemeinen zwischen ungefähr 10 Minuten und einigen 10 Minuten.

Die die oben erwähnte allgemeine Formel II aufweisenden Verbindungen, welche man gemäss vorliegender Erfindung verwendet, können in situ durch Umsetzung einer 7-Aminoce-phalosporinverbindung mit einem Arylaldehyd, vor der Durchführung des vorliegenden Verfahrens, als solche hergestellt und verwendet werden. Die bei der Umsetzung gebildeten Produkte können in üblicher Weise isoliert werden. So kann man beispielsweise das Oxydationsmittel durch Filtrieren vom Reaktionsgemisch abtrennen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernen, worauf man das gewünschte Produkt erhält, das man in an sich bekannter Weise, z.B. durch Säulenchromatographie, reinigen kann. Man kann auch das Filtrat als solches ohne weitere Isolierung oder Reinigung als Lösung des Ausgangsmaterials für die anschliessende Stufe verwenden.

Die Alkoxylierungsstufe kann leicht so bewirkt werden, dass das erhaltene Produkt mit einem Alkanol ROH behandelt wird. Beispiele hierfÜF sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol. Die Umsetzung kann in einer stöchiometri-

Formel I dadurch hergestellt, dass man ein 7-Methyliden-amino-3-cephem-4-carbonsäurederivat der Formel:

(II)

sehen Menge des Alkohols durchgeführt werden. Eine überschüssige Menge des Alkohols in einer Menge von ungefähr 10 bis 100 Mol kann für die beschleunigte Umsetzung mit Vorteil verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung kann gewöhnlich bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, doch kann man auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen arbeiten. Die erforderliche Zeitdauer für die Umsetzung hängt weitgehend vom Ausgangsmaterial, von der Art des niedrigen Alkanols, von der Reaktionstemperatur usw. ab, liegt aber gewöhnlich bei ungefähr 0,5 bis mehreren Stunden. Ausser in jenen Fällen, in denen ein Oxydationsmittel, wie z.B. ein Metalloxy, verwendet wird, welches nach beendeter Umsetzung leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann, können die beiden Stufen mit Vorteil gleichzeitig durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel in Gegenwart eines Alkanols durchgeführt werden.

In diesem Falle kann die Umsetzung leicht in folgender Weise geschehen. Eine Lösung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel wird mit dem für die Umsetzung verwendeten niedrigen Alkanol versetzt und dann mit dem Oxydationsmittel, beispielsweise Dicyanodichlorbenzochinon oder tert.-Butylhypochlorit, in Gegenwart einer Base versetzt. Als für diese Umsetzung in Frage kommendes Lösungsmittel lassen sich beliebige Lösungsmittel einsetzen, vorausgesetzt, dass sie an der Umsetzung nicht teilnehmen. Man kann daher verschiedene inerte organische Lösungsmittel anwenden. Beispiel solcher Lösungsmittel sind Äther, Tetrahydrofuran usw. Das für die Alkoxylierungsreaktion verwendete niedrige Alkanol kann gleichfalls als Lösungsmittel Verwendung finden. Das Oxydationsmittel wird vorzugsweise in einer stöchiometrischen Menge oder in einem leichten Überschuss verwendet. Verwendet man eine halogenierte Verbindung als Oxydationsmittel, sc wird man eine äquimolare Menge einer geeigneten Base zusätzlich zugeben.

Die bei dieser Umsetzung zur Anwendung gelangende Base kann eine basische Metallverbindung oder eine basische Stickstoffverbindung sein. Beispiele solcher basischen Verbindungen sind Alkoxyde, wie Lithiummethoxyd und dergleichen.

Als Beispiel von basischen Stickstoffverbindungen kommen verschiedene Arten von Aminen in Frage, wobei man tert.-Amine, wie z.B. DBU (l,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-7-undecen), bevorzugt. Alkalimetallalkoxyde werden gleichfalls mit Vorteil verwendet.

Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht von Bedeutung, doch wird man zur Verhinderung von Nebenreaktionen mit Vorteil eine relativ niedrige Temperatur anwenden und die Umsetzung bei Zimmertemperatur oder noch lieber unterhalb 0°C durchführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt weitgehend von der Art des Oxydationsmittels, von der Art des Alkohols und von der verwendeten Reaktionstemperatur usw. ab, liegt aber im allgemeinen zwischen mehreren Minuten und mehreren 10 Minuten.

=N-

20

25

30

35

40

50

55

60

eoo T

65

5

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Die alkoxylierten Verbindungen können in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. So können beispielsweise das Lösungsmittel und das überschüssige Alkanol aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, wobei man ein amorphes Endprodukt bei dieser Arbeitsstufe erhält, welches man hierauf in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatographie, reinigen kann.

Die für das vorliegende Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien obiger Formel II sind ebenfalls neue Verbindungen und lassen sich in folgender Weise herstellen:

CHO

NH.

0*

-N.

-R

C0(T Y+

■> HO

eoo

R1 bis R5, n und Y+ haben in den obigen Formeln die gleichen Bedeutungen, wie dies weiter oben ausgeführt worden ist.

Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden und wird nachstehend näher erläutert.

Beispiel A

Dicyclohexylammonium-7ß-(4-hydroxy-

3,5 -di-tert. -butylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat Zu einer Suspension von 29,2 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 600 ml Methanol gibt man 18,1 g Dicyclohexylamin hinzu. Dann wird dieses Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die so erhaltene halb durchsichtige Lösung wird mit 24,0 g 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd versetzt und dann während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 50 g Molekularsieb 3 A hinzugegeben und das ganze Gemisch während weiteren 5 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck kondensiert, wobei man eine kristalline Substanz erhält, welche nach der Zugabe von Isopropanol durch Filtrieren gewonnen wird. Auf diese Weise erhält man 45,03 g des gewünschten Produktes als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 183 bis 185°C (unter Zersetzung).

THF

UV-Spektrum \ : 280 nm max.

NMR-Spektrum (CDCb) ô ppm:

8,53 (Singulett, -CH= N-)

7,66 (Singulett, Benzolring-H)

5,60 (breit, OH)

5,37 (Dublett, H in 7-Stellung)

5,19 (Dublett, H in 6-Stellung)

5,05 (Dublett von Dublett, -CH2- in 3-Stellung) 3,40 (Dublett in Dublett, H2 in 2-Stellung)

2,07 (Singulett, CHsCO)

1,50 (Singulett, C(CH3)3)

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : Entwicklerlösungsmittel: Chloroform:Methanol =4:1

35 Rf = 0,71

Elementaranalyse für C37H55N3O6S:

C H N S

40

Berechnet: 66,35% 8,28% 6,27% 4,79%

Gefunden: 66,60% 8,44% 6,20% 4,65%

Beispiel B

45 Lithium-7 ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyl-

idenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat Zu einer Suspension von 430 mg 7ß-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 6 ml Methanol wird tropfenweise eine Lösung von 14 mg Lithium in 2 ml Methanol eingerührt, so worauf man mit einer Lösung von 470 mg 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd und 4 ml Chloroform versetzt. Nach dem Rühren des Gemisches bei Zimmertemperatur über Nacht wird die unlösliche Substanz durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und das Lösungsmittel vollstän-55 dig aus dem Filtrat bei Zimmertemperatur entfernt, wobei das gewünschte Produkt in Form eines gelben Pulvers hinterbleibt. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): Entwicklerlösungsmittel: Chloroform:Methanol = 4:1 Rf = 0,50.

60

Beispiel C

Trimethylbenzylammonium-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-

tert.-butylbenzylidenamino)-3-(l-methyl~lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat Ein Gemisch von 8 ml Methanol und 13 ml Tetrahydrofuran wird mit 984 mg 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure versetzt. Dann wird das Gemisch unter Rühren und Eiskühlung mit 1,36 ml einer

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6

40%igen Methanollösung vom Triton B (Trimethylbenzylam-moniumhydroxyd) versetzt. Nachdem das Gemisch Zimmertemperatur erreicht hat und eine homogene Lösung erzielt worden ist, versetzt man die Lösung mit 712 mg 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd und 2 g wasserfreiem Calcium-sulfat. Dann wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches wird das Filtrat eingeengt, wobei man die gewünschte Schiff-sche Base in Form eines blassbraunen Pulvers in quantitativer Ausbeute erhält.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : Entwicklungslösungsmittel: Chloroform:Methanol = 3:1 Rf = 0,50.

Beispiel 1

Dicyclohexylammonium-7 a-methoxy-7 ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3 -acetoxymethyl-3 -cephem-4-carboxylat Eine Lösung von 13,4 g Dicyclohexylammonium-7ß-(4-hydroxy-3,5-ti-tert.-butylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in 200 ml Methanol wird auf — 15°C gekühlt und innerhalb von ungefähr 5 Minuten mit einer Lösung von 4,74 g 2,3-Dichlor-5,6-di~cyano-l,4-benzochinon in 40 ml Methanol versetzt. Dann wird während 10 Minuten bei 0°C weiter gerührt, worauf man dem Reaktionsgemisch 5,60 ml Triäthylamin hinzugibt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ungefähr 50 ml eingeengt. Anschliessend wird das Gemisch mit 300 bis 400 ml Chloroform versetzt und anschliessend dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, der Extrakt eingeengt und mit n-Hexan versetzt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 13,03 g Dicyclohexylammonium-7 a-methoxy-7 ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines gelben Pulvers erhält. Eine reine Probe dieses Salzes mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 141°C wird durch Auskristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und n-Hexan erhalten.

THF

UV-Spektrum X : 283 nm r max.

NMR-Spektrum (CDCb) ô ppm:

8,38 (Singulett, -CH=N-)

7,57 (Singulett, Benzolring-H)

5,52 (breit, OH)

4,96 (Singulett, H in 6-Stellung) 4,87 (Singulett,-CH2-in 3-Stellung) 3,47 (Singulett, OCH3)

3,23 (Dublett von Dublett, H2 in 2-Stellung) 1,92 (Singulett, CH3CO)

1,40 (Singulett, C(CH3)3)

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) :

Entwicklerlösungsmittel: Chloroform:Methanol =4:1

Rf = 0,74

Elementaranalyse für C38H57N3O7S • 1/2CóHi4:

C H N S

Berechnet: 66,29% 8,68% 5,66% 4,31% Gefunden: 66,12% 8,64% 5,70% 4,20%

Beispiel 2

Dicyclohexylammonium-7 a-methoxy-7 ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino) -3 -(1 -methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat Einer auf — 15"C gekühlten Lösung von 1,45 g Dicyclo-hexylammonium-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzyliden-amino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Methanol gibt man tropfenweise eine Lösung von 475 mg 2,3-Dichlor-5,6-di-cyano-l,4-benzochi-non in 4 ml Methanol hinzu. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 10 Minuten bei —15 °C gerührt, dann mit 100 mg 2,6-Di-tert.-butyl-p-kresol versetzt und das Gemisch während 10 Minuten bei 0°C weiter gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 0,56 ml Triäthylamin versetzt, dann auf ungefähr 10 ml eingeengt, hierauf mit 5 ml Chloroform versetzt und viermal mit dem gleichen Volumen Wasser gewaschen.

Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einer Mischung von Chloroform und Äther (Mischungsverhältnis 3:7) extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und dann mit einem reichlichen Überschuss an N-Hexan versetzt. Auf diese Weise erhält man einen Niederschlag, den man durch Filtrieren sammelt, wobei man 926 mg Dicyclohexylammonium-7a-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat als gelbes Pulver erhält.

THF

UV-Spektrum X : 285 nm max.

NMR-Spektrum (CDCb) ô ppm:

8.47 (Singulett, -CH= N-)

7,61 (Singulett, Benzolring-H)

5,60 (breit, OH)

4,98 (Singulett, H in 6-Stellung)

4,42 (Singulett, -CH2- in 3-Stellung)

3,80 (Singulett, N-CHs)

3.48 (Singulett, OCH3)

ca3,4 (Dublett, H2 in 2-Stellung)

1,35 (Singulett, C(CH3)3)

Rf = 0,72.

Beispiel 3

tert.-Octylammonium-7 a-methoxy-7 ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat Eine auf 5 bis 10°C gekühlte Lösung von 1,67 gtert.-Octyl-ammonium-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzyliden-amino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylatin 150 ml Methanol wird mit 0,70 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon versetzt und während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 100 ml Äthyl-acetat gelöst und die Lösung nacheinander mit einer wässrigen 5 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 0,54 g tert.-Octylam-monium-7a-methoxy~7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyl-idenamino)-3-cephem-4-carboxylat.

NMR-Spektrum (CDCb) ô ppm:

8,23 (Singulett, -CH= N-)

7,50 (Singulett, Benzolring-H)

5,05 (Singulett, H in 6-Stellung)

3,42 (Singulett, OCH3)

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Beispiel 4

Trimethylbenzylammonium-7 a-methoxy-7 ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3 -acetoxymethyl-3 -cephem-4-carboxylat Unter Verwendung von 3,185 g Trimethylbenzylammo-nium-7-ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden-amino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat als Ausgangsmaterial unter Verwendung der gleichen Reaktionsteilnehmer und der gleichen Massnahmen wie in Beispiel 2 erhält man 2,56 g Trimethylbenzylammonium-7a-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di--tert.-butylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

THF

UV-Spektrum X : 284 nm.

r max.

Beispiel 5

Natriumsalz der 7a-Methoxy-7ß-(4-hydroxy-

3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure Zu einer auf — 50°C abgekühlten Lösung von 400 mg Natriumsalz der 7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden-amino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 4 ml Methanol gibt man tropfenweise 1 ml einer methanolischen Lösung von 20 mg metallischem Natrium und anschliessend 110 mg tert.-Butylhypochlorit hinzu. Dann wird das Gemisch unter Kühlen während 30 Minuten gerührt und das Lösungsmittel bei Zimmertemperatur entfernt, wobei man 350 mg Natrium-7a-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhält.

NMR-Spektrum (DMSO-dfi) ô ppm:

8.40 (breites Singulett, —CH= N-)

7,61 (Singulett, Benzolring-H)

5,25 (Singulett, H in 6-Stellung)

4,80 (Quartett, CH2- in 3-Stellung)

3,46 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)

3.41 (Quartett, H2 in 2-Stellung)

2,00 (Singulett, CHsCO)

1,38 (Singulett, C(CH3)3)

Beispiel 6 Lithium-7 a-methoxy-7 ß-(4-hydroxy-3,5-di-isopropyl-benzylidenamino)-3 -acetoxymethyl-3 -cephem-4-carboxylat Einer auf — 40°C abgekühlten Lösung von 467 mg Lithium-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-isopropylbenzylidenamino)-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 3 ml Methanol, worin 7 mg metallisches Lithium gelöst ist, und hierauf 130 mg tert.-Butylhypochlorit hinzu. Dann wird das Gemisch während 40 Minuten unter Kühlen gerührt und anschliessend zur Trockne eingeengt,

wobei man Lithium-7a-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-isopro-pylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhält. Durch Reinigen der so erhaltenen Cephemverbindung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von getrocknetem Kieselgel als Adsorbens und einer Mischung von Chloroform und Methanol (Mischungsverhältnis 9:1) als Elutionsmittel erhält man 70 mg einer reinen Probe.

NMR-Spektrum (DMSO-de-CDCb) ô ppm:

8,48 (Singulett, -CH=N-)

7,55 (Singulett, Benzolring-H)

5,08 (Singulett, H in 6-Stellung)

5,03 (breites Singulett, -CHz in 3-Stellung)

3,57 (Singulett, OCH3)

3,05-3,65 (Multiple«, H2 in 2-Stellung

CH3

und CH^ ) s CH3

2,07 (Singulett, CH3CO) CH3

1,27 (Dublett, C!

:H\

)

CHs

15

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : Entwicklerlösungsmittel: Chloroform:Methanol =3:1

Rf = 0,44.

20

Beispiel 7

Lithium-7 a-methoxy-7 ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat 25 Eine auf — 40°C gekühlte Lösung von 436 mg Lithium-7 ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, erhalten nach den Angaben gemäss obigem Beispiel B, in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol gibt man eine methanolische Lösung von 7 mg 30 metallischem Lithium und hierauf eine Lösung von 190 mg N-Bromsuccinimid in 2 ml Tetrahydrofuran hinzu. Dann wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten gerührt und anschliessend bei Zimmertemperatur eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung von getrock-35 netem Kieselgel als Adsorptionsmittel und einer Mischung von Methanol und Chloroform (Mischungsverhältnis 1:9) als Entwicklerlösungsmittel gereinigt, wobei man 200 mg Lithium-7a-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyIbenzyIiden-amino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat als blassgelbes Pulver 40 erhält.

MR-Spektrum (DMSO-dô) ô ppm:

8,42 (Singulett, — CH=N-)

7,58 (Singulett, Benzolring-H)

45 5,05 (Singulett, H in 6-Stellung)

3,45 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)

3,42 (Quartett, H2 in 2-Stellung)

2,10 (Singulett, CH3 in 3-Stellung) 1,38 (Singulett,-C(CH3)3)

50

Beispiel 8

Lithium-7 a-methoxy-7 ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzylidenamino)-3-methy]-3-cephem-4-carboxylat ss Eine Lösung von 436 mg Lithium-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 1 g Bleidioxyd unter Rühren und unter Eiskühlung versetzt. Nach weiterem Rühren während 20 Minuten werden die unlöslichen Bestand-60 teile durch Filtrieren entfernt, worauf man das Filtrat mit 10 ml Methanol versetzt und die Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt. Dann wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von getrocknetem Kieselgel als Adsor-«s bens und einer Mischung von Methanol und Chloroform (Mischungsverhältnis 1:9) als Entwicklerlösungsmittel gereinigt, wobei man 100 mg der gewünschten Verbindung erhält, welche das gleiche magnetische Kernresonanzspektrum auf

618702

weist wie jenes der nach dem obigen Beispiel 7 erhaltenen Probe aufweist.

Beispiel 9

Trimethylbenzylammonium-7 a-methoxy-7 ß-(4-hydroxy-3,5 -di-tert .-butylbenzylidenamino)-3 - (1 -methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat Eine Lösung von 2,17 g Trimethylbenzylammonium-7 ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-(l-methyl-lH-te trazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in 13 ml Methanol und 13 ml Tetrahydrofuran wird gerührt und in einem aus einer Mischung von Trockeneis und Äthanol beschickten Bad gekühlt. Diese Lösung wird hierauf mit 4 ml Methanol, worin 42 mg metallisches Lithium gelöst sind, versetzt und hierauf tropfenweise mit einer Lösung von 780 mg tert.-Butylhypochlorit in 2 ml Dichloräthan versetzt. Hierauf wird während weiteren 30 Minuten unter Kühlen gerührt und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur auf ungefähr 5 ml eingeengt und anschliessend mit 50 ml Chloroform ver-s setzt. Das Gemisch wird viermal mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von ungefähr 5 ml eingeengt. Dann versetzt man den Rückstand mit Cyclohexan worauf man erneut einengt. Auf diese Weise erhält man 1,5 g Trimethylbenzylammonium-7 a-methoxy-7 ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiome-thyl-3-cpehem-4-carboxylat als blassgelbes Pulver. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : Entwicklerlösungsmittel: Chloroform:Methanol = 3:1 is Rf = 0,53.

10

B

Claims

618 702 2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 7 ß-Methyliden-amino-7a- alkoxy-3-cephemverbindungen der Formel:

eoo

(I)

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 das Wasserstoffatom, den Methylrest, die Cyanomethylgruppe, eine Acyloxymethylgruppe, die Carbamoyloxymethylgruppe, eine Alkoxymethylgruppe, eine Alkylthiomethylgruppe oder eine heterocyclisch substituierte Thiomethylgruppe und die Symbole R2, R3, R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Halogenatome, Cyanogruppen oder Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeuten oder aber R2 und R3 oder R4 und R5 miteinander einen ankondensierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen carbocy-20 clischen Ring bilden können, das Symbol n die Zahl 1 oder 2 bedeutet und das Symbol Y+ ein Kation darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7-Methylidenamino-3-cephem-verbindung der Formel:

CD

COO Y

worin R1, R2, R3, R4, R5, n und Y+ die obigen Bedeutungen haben, oxydiert und das so erhaltene Produkt mit einem Alka-nol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol Y+ ein Alkalimetallion oder ein Ammoniumion der folgenden Formel bedeutet:

Rb

Rc-N+-Ra Rd worin Ra, Rb, Rc und Rd, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder Phenylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten oder die Symbole Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können oder aber die Symbole Ra, Rb und Rc zusammen mit dem Stickstoffatom einen heteroaromatischen Ring bilden können.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R den Methylrest R1 den Methylrest, einen Niederalka-noyl-oxymethylrest oder einen Tetrazol-5-ylthiomethylrest, welcher in 1-Stellung einen niederen Alkylrest aufweist, R2 und R5 Wasserstoffatome, R3 und R4 den Isopropyl- oder tert.-Butylrest, das Symbol n die Zahl 1 und das Symbol Y+ Natrium-, Lithium-, tert.-Butylammonium-, tert.-Octylammo-nium-, Dicyclohexylammonium-, Diisopropylammonium-,

Triäthylammonium- oder Trimethylbenzylammoniumion bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 40 dass die Oxydation unter Verwendung eines Metalloxyds,

eines Chinonderivates, eines Hypochloritderivates oder einer Halogenverbindung als Oxydationsmittel durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Metalloxyd Bleidioxyd ist.

4s 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Chinonderivat Dicyanodichlorchinon ist.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Hypochloritderivat tert.-Butylhypochlorid ist.
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, so dass die halogenierte Verbindung N-Bromsuccinimid oder N-

Chlorsuccinimid ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation und die Alkoxylierung gleichzeitig in einer Stufe unter Verwendung eines Chinonderivates, eines Hypo-

ss chloritderivates oder einer halogenierten Verbindung als Oxydationsmittel durchgeführt werden.

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