DE2221035A1 - Cephalosporin- und Penicillin-Zwischenprodukte - Google Patents

Cephalosporin- und Penicillin-Zwischenprodukte

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DE2221035A1 DE19722221035 DE2221035A DE2221035A1 DE 2221035 A1 DE2221035 A1 DE 2221035A1 DE 19722221035 DE19722221035 DE 19722221035 DE 2221035 A DE2221035 A DE 2221035A DE 2221035 A1 DE2221035 A1 DE 2221035A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Description

  • Cephalosporin- und Penicillin-Zwischenprodukte Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Cephalosporinen und Penicillinen. Das Verfahren geht von 7-Aminodecephalosporansäure oder von 6-Aminopenicillansäure aus und setzt diese mit einer Carbonylverbindung zu einer Schiff'schen Base (einem Imino-Addukt) um. Die letztere Verbindung wird dann mit einem bestimmten Reagens zu einer neuen Schiff'schen Base umgesetzt, die an dem dem Iminost-ickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom eine Seitenkette aufweist. Der Aminorest kann regeneriert und weiter zu Endprodukten umgesetzt werden, die gegen gram-positive und gram-negative Bakterien wirksam sind.
  • Die Erfindung betrifft ein. neues erfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte, die chemisch als 7-Aminodecephalosporansäure mit Substituenten in der Stellung Nr. 7 identifiziert werden können. Diese Verbindungen eignen sich zur Herstellung neuer und wertvoller Antibiotica. Das Verfahren eignet sich ebenso zur Herstellung der analogen 6-substituierten Verbindungen der Penioillinreihe.
  • Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel in der (Z) die Gruppe oder die Gruppe bedeutet.
  • Die Verbindungen entsprechen den folgenden allgemeinen Formeln (in denen die Ringstellungen durch Zahlen gekennzeichnet sind): und Die hier angewandte Nomenklatur wird weiter folgenderinassen definiert: Die Verbindung wird als 7-Aminocephalosporansäure bezeichnet. Die Seitenkette in der Stellung Nr. 3 ist ein Merkmal der genannten Säure.
  • Im Vergleich dazu wird die Skelettstruktur als solche als 7-Aminodecephalosporansäure bezeichnet. Derivate dieser Verbindung, die in der 3-Stellung substituiert sind, werden als 7-Amino-3-R-decephalosporansäure bezeichnet.
  • Von den obigen allgemeinen Formeln bedeutet daher die Verbindung IA 7-Amino-7-R1-3-CH2A-decephalosporansäure, und die Verbindung IB bedeutet 6-Amino-6-R1-penicillansäure.
  • Die Substituenten der Verbindungen I, IA und IB sind die folgenden: R1 ist ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Alkylthio-, niederer Alkanoyl-, niederer Halogenalkoxy-, niederer Halogenalkylthio-, Halogen-, niederer Halogenalkyl-, niederer Alkanoyloxy-, niederer cc-Hydroxyalkyl-, niederer cc-Hydroxyalkenylrest, ein ß-substituiertes Äthylderivat, ein Allyl-, Benzyl-, Nitroso-, Carbamoyl-, Carbo-nied.alkoxy-, Sulfo-, Sulfainoyl-, niederer Alkylsulfo-, Phospho-, Nitre-, Carboxy-, Dithiocarboxy-, Carbobenzoxy- oder Dimetrhylaminomethylrest. Diese Substituenten sind nachstehend im einzelnen definiert.
  • Der Substituent A in der allgemeinen Formel IA ist ein Wasserstoffatom, ein Hydroxy-, Halogen, Mercapto-, Cyan-, Alkanoyloxy-, Alkanoylthio-, Aroyloxy-, Aroylthio-, Heteroaryloxy-oder Heteroarylthiorest, wobei der Heteroring 5 bis 6 Glieder und 1 bis 3 Heteroatome, nämlich 0, S oder N oder Kombinationen derselben aufweist, ein Azido-, Amino-, Carbamoyloxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Carbamoylthio-, Thiocarbamoyloxy-, Benzyloxy-, (p-Chlorbenzoyl)-oxy-, (p-Methylbenzoyl)-oxy, Pivaloyloxy-, (1-Adamantyl)-carboxy-, substituierter Aminorest, wie ein Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylainino-, Carbamoylamino-, N-(2-Chloräthylamino)-rest, ein 5-Cyan-triazol-1-yl-, 4-Methoxycarbonyl-triazol-1-yl oder ein quartärer Ammoniumrest, wie ein Pyridinium-, 3-Methylpyridinium-, 4-Methylpyridinium-, 3-Chlorpyridinium-, 3-Brompyridinium-, 3-Jodpyridinium- 4-Carbamoylpyridinium-, 4-(N-Hydroxymethylcarbamoyl)-pyridinium-, 4-(N-Carbomethoxycarbamoyl)-pyridiniuin-, 4-(N-Cyancarbamoyl)-pyridinium-, 4-(Carboxymethyl)-pyridinium-, 4-(Hydroxymethyl)-pyridinium-, 4-(Trifluormethyl)-pyridinium-, Chinolinium-, Picolinium- oder tutidiniumrest, ein N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Alkanoylcarbamoyloxy-, Hydroxyphenyl-, Sulfamoyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonorest.
  • Der Substituent M in den obigen allgemeinen Formeln kann ein Alkalimetall, ein Benzyl-, Alkanoyloxymethyl-, Alkylsilyl-, Phenalkanoyl-, Benzhydryl-, Alkoxyalkyl-, Alkenyl-, Trichloräthylrest, ein Wasserstoffatom, ein Benzoylmethyl- oder Nethoxyrest sein.
  • Vorzugsweise bedeuten in den obigen allgemeinen Pormeln I, IA und IB R1 einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Alkanoyl-, niederen Halogenalkoxy-, niederen Halogenalkylthio-, Halogen-, niederen Halogenalkyl-oder niederen Alkanoyloxyrest, A ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Azido-, Cyan-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.-Alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy-, N-nied.-Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied-alkylthiocarbamoyloxy-, Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Alkanoylamino-, Hydroxyphenyl-, Sulfamoyloxy-, quartären Ammonium-, Alkylsulfonyloxy- oder (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonorest, und M ein Alkalimetall, einen Benzyl-, Alkylsilyl-, Diphenylmethyl-, Alkoxyalkyl-, Pivaloyloxymethyl-, Alkenyl-, Trichloräthylrest, ein Wasserstoffatom, einen Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest.
  • In noch stärker bevorzugter Weise bedeuten R1 einen niederen Alkoxy-, niederen Alkyl-, niederen Alkylthio-, niederen Halogenalkoxy-, niederen Halogenallqylthio-, Halogen-, niederen Halogenalkyl- oder niederen Alkanoyloxyrest, A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Heteroarylthio-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-1)i-nied.-alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest und M Natrium, Kalium, einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethylrest, ein Wasserstoffatom, den Benzoylmethyl- oder den Nethoxybenzylrest.
  • In besonders bevorzugter Weise bedeuten R1 einen niederen Alkoxy-, niederen Allylrest oder ein Halogenatom, A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, N-nied .Alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest, und M Natrium, Kalium, einen Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Methoxymethylrest oder ein Wasserstoffatom.
  • Es ist ohne weiteres ersichtlich, dass auch andere einfache Derivate der Carbonsäurefunktionalität (COOM) leicht hergestellt werden können und offensichtliche Ausführungsformen der Erfindung sind. Viele derartige Derivate sind in der Literatur beschrieben. Alle solche Derivate fallen in den Rahmen der Erfindung, da sie für den Fachmann leicht zugänglich und leicht bestimmbar sind. Die einzige Bedingung, der (M) genügen muss, ist die, dass es sich leicht entfernen lässt und die Umsetzungen nicht stört.
  • Die Verfahren gemäss der Erfindung lassen sich schematisch durch die folgenden Fliessdiagramme darstellen: Fliessdiagramm I Das Grundverfahren gemäss der Erfindung lässt sich kurz in den folgenden drei Hauptverfahrensstufen zusammenfassen: Die erste Stufe ist die Herstellung des Iminoderivats der 6- (oder 7-)-Aminogruppe des Penicillins bzw. Cephalosporins.
  • Dieses-Iminoderivat wird dann durch den jeweiligen Reaktionsteilnehmer substituiert, der die gewünschte Gruppe R1 einführt. Welchen Reaktionsteilnehmer man hierzu verwendet, hängt von der Art der Gruppe R1 ab. Die dritte Verfahrensstufe besteht dann in der Regenerierung der Aminogruppe.
  • Der Ausgangsstoff III ist entweder 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminodecephalosporansäure oder ein Ester einer solchen Säure. In der allgemeinen Formel III bedeutet "-Z-" bei Penicillinderivaten die Gruppe und bei Cephalosporinderivaten die Gruppe A und M haben die obigen Bedeutungen. Die Verwendung des Symbols Z ist geeignet, da sowohl in der Penicillinreihe als auch in der Cephalosporinreihe eine grosse Anzahl von Substituenten an diesen Teil des Ringes gebunden sein kann. Da die Umsetzung gemäss der Erfindung an dem der Aminogruppe benachbarten Kohlenstoffatom durchgeführt wird, bleibt sie von dem Substituenten bei Z unbeeinflusst. Man sieht ohne weiteres, dass die beispielsweise genannten Substituenten nur zur Erläuterung angegeben wurden und bevorzugte Ausführungsformen darstellen, dass man aber auch viele andere Substituenten verwenden kann.
  • Der in der ersten Verfahrensstufe verwendete Reaktionsteilnehmer IV ist ein aromatischer Aldehyd, der gegebenenfalls mindestens einen elektronegativen Substituenten in der o-oder p-Stellung aufweist. Mit anderen Worten: mindestens eines der Symbole J, G und K kann einen Substituenten, wie eine Nitro-, Methyl-, Halogen-, Sulfonylgruppe, Carboxylderivate, wie Ester oder Amide, eine Cyangruppe und dergleichen, bedeuten. Die anderen beiden der drei Reste J, G und K können-entweder einen der obengenannten elektronegativen Substituenten oder Wasserstoffatome bedeuten. Die bevorzugten Reaktionsteilnehmer sind p-Nitrobenzaldehyd (K = Nitrogruppe und G und J = Wasserstoff) und Benzaldehyd.
  • Auch andere Carbonylverbindungen, z.B. Aldehyde und Ketone, wie Aceton, Hexafluoraceton oder Chloral, die stabile Iminoderivate bilden, sind erfindungsgemäss verwendbar. Ebenso kann man polycyclische aromatische Aldehyde,.d.h. solche mit 2 oder 3 kondensierten Ringen, verwenden.
  • Der Ausgangsstoff III und der aromatische Aldehyd IV werden in einem inerten Lösungsmittel in etwa äquimolekularen Mengen miteinander gemischt. Geeignete Lösungsmittel sind Athanol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Die Umsetzung geht bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels leicht vonstatten. Da diese Kondensation eine Gleichgewichtsreaktion ist und eines der Reaktionsprodukte Wasser ist, wird Wasser auf bekannte Weise entfernt, damit es nicht an weiteren Reaktionen teilnehmen kann, z.B. durch azeotrope Destillation, mit Hilfe von Molekularsieben, durch chemischen Einschluss unter Verwendung von Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat usw., oder durch Borsäureester. Die Jeweilige Methode richtet sich nach den Reaktionsparametern. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird die Umsetzung beendet. Dann gewinnt man das Iminoderivat V und verwendet es für die nächste Verfahrensstufe, Diese Verfahrensstufe besteht in der Einfuhrung des Substituenten R1 an dem dem Iminostickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom. Diese Umsetzung findet in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines der obengenannten Lösungsmittel, und ausserdem in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base als Aktivierungsmittel statt.
  • Als Aktivierungsmittel kann man verschiedene organische oder anorganische Basen verwenden. Geeignet sind tertiäre niedere Alkylamine, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, wobei die niederen Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und gleich oder verschieden sein können. Auch Pyridin kann verwendet werden. Ebenso eignen sich Lithiumalkyle und Lithium aryle, wie Lithiumalkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B.
  • tert.Butyllithium oder Phenyllithium. Auch Natriumhydrid kann verwendet werden.
  • Das Aktivierungsmittel wird zu der Lösung der Verbindung V bei tiefen Temperaturen (-100 bis Oo C, vorzugsweise -100 bis -600 C) und in einer inerten Atmosphäre zugesetzt. Die Menge des Aktivierungsmittels muss ausreichen, um eine starke Parbänderung in der Lösung hervorzubringen. Die Farbe ist ein Anzeichen dafür, dass die aktivierte Form der Verbindung V vorliegt.
  • Die aktivierte Verbindung V wird nicht isoliert, sondern man setzt unmittelbar den nächsten Reaktionsteilnehmer zu dem Reaktionsgemisch zu.
  • Welchen Reaktionsteilnehmer man für die Umsetzung mit der aktivierten Verbindung V zwecks Einführung des Substituenten R1 verwendet, hängt von der Art der gewünschten Gruppe R1 ab.
  • In der folgenden Tabelle werden Reaktionsteilnehmer angegeben, die zur Einführung verschiedener Substituenten R1 verwendet werden können.
  • Tabelle e Reaktionsteilnehmer R1 1. nied.Alkylsulfat oder -halogenid nied.Alkyl 2. nied.Alkanoylhalogenid nied.Alkanoyl 3. nied.Alkylperoxid nied.Alkoxy 4. nied.Halogenalkylperoxid nied.Halogenalkoxy 5. nied.Alkyldisulfid oder nied.Alkylthio nied.Alkansulfenylhalogenid 6. nied .Halogenalkyldisulfid nied .Halogenalkyltliio 7. tert.Butylhypohalogenit oder Halogen Perhalogenmethylhypohalogenit oder N-Halogensuccinimid oder N-Halogenacetamid oder molekulares Halogen 8. nied Dihalogenalkan nied.Halogenalkyl 9. nied.Alkanoylperoxid nied.Alkanoyloxy 10. Formaldehyd oder nied.Alkylaldehyd nied.α-Hydroxyalkyl 11. reaktionsfähiges nied.Alkylketon verzweigtkettiges nied.a-lIydroxyalkyl 12. reaktionsfähige Äthylen- ß-substituiertes Äthyl derivate 13. Allylhalogenid Allyl 14. Benzylhalogenid Benzyl 15. Nitrosylhalogenid Nitroso 16. Carbamoylhalogenid Carbamoyl 17. nied. Halogenameisensäure- Carbo-nied.alkoxy alkylester 18. Sulfurylchlorid Sulfo 19. Sulfamoylchlorid Sulfamoyl 20. nied.Alkylsulfonylhalogenid nied.Alkylsulfo 21. Phosphoroxychlorid Phospho 22. Acetoncyanhydrinnitrat Nitro 23. Kohlendioxid Carboxy 24. Schwefelkohlenstoff Dithiocarboxy 25. Halogenameisensäureester Carbobenzoxy 26. Jodlnethyltrimethylammonium jodid oder Bis-(diniethyl amino)-methan Dimethylaminomethyl Der jeweilige Reaktionsteilnehmer wird in einer der Molzahl der aktivierten Verbindung V ungefähr äquivalenten Menge zugesetzt. Die Umsetzung verläuft sofort, was sich aus der Farbänderung ergibt. Dann lässt man das Reaktionsgemisch Temperaturen von O C bis Raumtemperatur annehmen.
  • Die in Tabelle I und an anderer Stelle der Beschreibung verwendeten Bezeichnungen haben die folgenden Bedeutungen: "nied.Alkyl' bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • "nied.Alkanoyl" und "nied.Alkoxy" beziehen sich auf eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • "Halogenid", "Halogen" und "Halogenit" beziehen sich auf Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodverbindungen. Wenn der gleiche Rest mehrere Halogenatome enthält, so können diese gleich oder verschieden sein.
  • "Peroxid" bedeutet eine Verbindung mit dem -O-O-Rest.
  • "Disulfid" bedeutet eine Verbindung mit dem -S-S-Rest.
  • "nied.Alkanoylperoxid" bedeutet eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • "nied.Alkylaldehyd" bedeutet einen Aldehyd der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • "nied.«-Hydroxyalkyl" bedeutet eine Gruppe der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • "Reaktionsfähiges nied.Alkylketon" bedeutet ein Keton der allgemeinen Formel in der einer der Reste R' und R" eine niedere Halogenalkylgruppe, bei der das halogensubstituierte Kohlenstoffatom der Carbonylfunktion benachbart ist, oder eine Alkylcarbonylgruppe bedeutet, deren Carbonylrest der Carbonylgruppe des Ketons benachbart ist, während der andere der Reste R' oder R" einen niederen Alkylrest bedeutet. Eine Art von "reaktionsfähigen niederen Alkylketonen" hat die allgemeine Formel in der X ein Halogenatom, X" ein Halogen- oder Wasserstoffatom, X' ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R" eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
  • Eine andere Art hat die allgemeine Formel in der R' ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R" einen niederen Alkyl-, niederen Halogenalkyl-, niederen Alkoxy- oder niederen Halogenalkoxyrest bedeuten. "Verzweigtkettiges nied .oc-Hydroxyalkyl" bedeutet eine Gruppe der allgemeinen Formel worin X, X', X", R' und R" die. obigen Bedeutungen haben.
  • "Reaktionsfähiges Äthylenderivat" bedeutet ein Olefin, welches durch die Anwesenheit einer oder mehrerer stark elektronenentziehender Gruppen aktiviert ist, z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel CH2=CHY, worin Y die Bedeutung und dergWeiehen hat, wobei R einen Alkylrest bedeutet.
  • Der Ausdruck "ß-substituierter Äthylrest" bedeutet eine Gruppe der allgemeinen Formel -CH2-CH2Y, in der Y die obige Bedeutung hat.
  • Ausser den im Fliessschema I erläuterten Verfahren gibt es noch Abwandlungen, bei denen R1 einen niederen Alkoxyrest, und zwar insbesondere den Methoxyrest, bedeutet. Diese Abwandlungen werden durch das Fliessdiagramm II erläutert.
  • Fliessdiagramm II Das Fliessdiagramm II ist im wesentlichen das gleiche wie das Fliessdiagramm I mit der Ausnahme, dass die Verbindung VIA das Methoxyderivat ist. Die Herstellung der Verbindung VIA erfolgt durch direkte Einführung des Methoxysubstituenten an dem dem Iminostickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom. Dies ist die gleiche Methode, die im Fliessdiagramm I erläutert ist, jedoch verwendet man gewisse besondere Reaktionsteilnehmer zur Einführung des Nethoxysubstituenten. Die Umsetzung findet in Gegenwart eines der oben angegebenen inerten Lösungsmittel und ausserdem in Gegenwart eines der oben angegebenen Aktivierungsmittel statt. Diese Methode 1 ist die "direkte Methoxylierungsmethode", und als Reaktionsteilnehmer kann man Dimethylperoxid, Methyl-tert.butylperoxid, Methylphenylsulfenat, o-Methyldimethylsulfoxoniummethosulfat oder N-Nethoxypyridiniummethosulfat verwenden.
  • Wenn die neuen Verbindungen VI (Fliessdiagramm I) oder VIA (Fliessdiagramm II) hergestellt worden sind, wird der Iminorest in den Aminorest der Verbindung VII bzw. VIIA übergeführt. Bei der weiteren Erörterung dieses Verfahrens wird nur auf die Verbindung VII Bezug genommen, weil die Verbindung VIIA offensichtlich nur ein besonderes Beispiel für die Verbindungen ist, die unter den Umfang der Strukturformel VII fallen.
  • Die Regenerierung der Verbindung VII aus der Verbindung VI erfolgt durch Umsetzung von VI mit einem Amin in Gegenwart eines sauren Katalysators. Als Amin kann man Anilin, Hydrazin oder Hydrazinderivate, wie Phenylhydrazin, 2,4-Dinitrophenylhydrazin und dergleichen, verwenden. Als sauren Katalysator kann man alle für diesen Zweck gebräuchlichen starken organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, verwenden. Nach einer bevorzugten Kombination arbeitet man mit Aniiin-hydrochlorid, welches dabei gleichzeitig als Säure und als Amin wirkt. Eine andere bevorzugte Kombination ist 2,4-Dinitrophenylhydrazin und p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktionsbedingungen für die Regenerierung werden so gewählt, dass es zu keiner unerwünschten Hydrolyse oder Ringschädigung kommt; vorzugsweise arbeitet man in einem niederen Alkanol (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), wie Methanol, Äthanol und dergleichen; man kann Jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan oder Dimethylformamid, verwenden. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur durchgeführt. Die relativen Mengen an Säure und Amin richten sich nach dem Jeweiligen Aldehyd IV und dem Amin, da die Regenerierung eine Gleichgewichtsreaktion ist. Die Auswahl der geeigneten Mengen an Reaktionsteilnehmern liegt im Rahmen des fachmännischen Xönnens.
  • Die bei diesen Umsetzungen entstehenden neuen Verbindungen V und VI des Yliessdiagramms I können zur Herstellung von wertvollen antibakteriellen Mitteln verwendet werden, die gegen gram-positive und gram-negative Bakterien wirksam sind. Wenn die Aminogruppe der Verbindung VII acyliert wird, haben die entstehenden Produkte eine erhöhte Wirksamkeit gegen gram-negative Mikroorganismen und sind ausserdem gegen ß-iactamasen beständig. Zu dieser Aktivität gehört Wirksamkeit gegen viele Bakterien, wie in vivo-Aktivität gegen Proteus morganii, und ausserdem Wirksamkeit gegen die folgenden gram-negativen Bakterien: Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae AD, Klebsiella pneumoniae B und Paracolobactrum arizoniaeO Die Jeweilige bactericide Aktivität richtet sich nach der Struktur des Endprodukts; nicht alle Verbindungen wirken gegen sämtliche Mikroorganismen.
  • Die Penicillinverbindung der allgemeinen Formel VII kann nach der Acylierung auch zur Herstellung von aktiven Cephalosporinen nach Ringerweiterungsmethoden verwendet werden. Diese Methoden werden folgendermassen durchgeführt: Das Schwefelatom in der Penicillinverbindung wird mit einem Oxydatiolismittel, wie Ozon oder einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, Trifluorperessigsäure oder dergleichen, zu dem Sulfoxid-Valenzzustand oxydiert. Das dabei entstehende Penicillin-1-oxid wird dann bei erhöhten Temperaturen mit einem sauren Katalysator behandelt. Als sauren Katalysator kann man Phosphorsäure, Schwefelsäure, eine Phosphonsäure, eine Sulfonsäure oder Monoester sowie organische Derivate dieser Säuren verwenden. Man arbeitet in einem inerten Lösungsmittel, das sich vorzugsweise in wasserfreiem Zustand befindet. Wenn es erfofderlich ist, Wasser zu entfernen, kann man dafür ein Trockenmittel verwenden. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 75 und 140° C, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt. Nach der Ringerweiterung kann man in den Stellungen Nr. 3 und 4 des Cephalosporins andere Umsetzungen durchführen, um das gewunschte aktive Endprodukt herzustellen.
  • Die bei dem Verfahren der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffe werden nach bekannten Methoden, z.B. nach der belgischen Patentschrift 650 444 oder der USA-Patentschrift 3 117 126, oder nach den nachfolgend beschriebenen Methoden hergestellt.
  • Ferner können diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel VI, bei denen R1 ein Bromatom bedeutet, zur Herstellung der Verbindungen verwendet werden, bei denen R1 die Methoxygruppe ist. Mit anderen Worten: Die 7-Brom- bzw. 6-Bromimino-Zwischenprodukte können unter Verwendung von Methanol in Gegenwart eines Metallsalzkatalysators als Reaktionsteilnehmer in die 7-Methoxy- bzw. 6-Methoxyimino-Zwischenprodukte übergeführt werden. Diese Umwandlung bildet keinen Teil der Erfindung, wird aber hier beschrieben, um eine weitere Verwertbarkeit der bromierten Zwischenprodukte aufzuzeigen. Das Verfahren bildet den Gegenstand der USA-Patentanmeldung Serial No.
  • 203 057 vom 29. November 1971. Die genaue präparative Methode für diese Umsetzung ist im einzelnen nachstehend beschrieben.
  • Ferner wurde unter Bezugnahme auf Tabelle I gefunden, dass man zwei neue Zwischenprodukte erhält, wenn man tert.Butylhydroperoxid oder molekularen Sauerstoff mit der aktivierten Verbindung V umsetzt. Eines dieser Zwischenprodukte ist ein Nitron der allgemeinen Formel und die andere ist ein Dimeres der allgemeinen Formel worin M, K, G, J und Z die obigen Bedeutungen haben, Diese Verbindungen können beide zur Herstellung von aktiven neuen Endprodukten verwendet werden. Das Nitron der allgemeinen Pormel VIB kann bei ähnlichen Umsetzungen verwendet werden, wie sie an Hand von Tabelle I beschrieben sind, um einen gewünschten Substituenten an dem benachbarten Kohlenstoffatom, d.h.
  • in der Stellung Nr. 7 des Cephalosporinkerns oder in der Stellung Nr. 6 des Penicillinkerns, einzuführen. Der N-Oxysubstituent kann dann gegebenenfalls abgespalten werden. Umsetzungen, die an einem dem N-Oxysubstituenten benachbarten Kohlenstoffatom durchgeführt werden können, sind in der Literatur und ausserdem in der vorliegenden Beschreibung offenbart.
  • Nach der Herstellung des Nitrons VIB kann die Aminogruppe, wie oben beschrieben, regeneriert und dann zu dem Endprodukt acyliert werden.
  • Mit Hilfe der oben beschriebenen Umsetzungen kann das Dimere der allgemeinen Formel VIC in das Diamino-Dimere und dann in das Diacylamino-Dimere übergeführt werden, so dass man 6-penicillinsubstituierte Penicilline oder 7i-cephalosporinsubstituierte Cephalosporine erhält. Diese Verbindungen wirken ebenfalls als antibakterielle Mittel.
  • Als Acylaminreste kann man verschiedene Substituenten verwenden; im allgemeinen entspricht das dimere Endprodukt der allgemeinen Formel in der Z und M die obigen Bedeutungen haben, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Amino-, Guanidino-, Phosphono-, Hydroxy-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, Sulfo- oder Sulfaminorest und R einen Phenylrest, substituierten Phenylrest, monocyclisehen heterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome im Ring enthält, einen substituierten heterocyclischen Ring, einen Phenylthiorest, eine heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppe oder einen Cyanrest bedeuten, wobei die Substituenten der Gruppe R Halogen-, Carboxymethyl-, Guanidino-, Guanidinomethyl-, Carboxamidomethyl-, Aminomethyl-, -Nitro-, Methoxy- oder Methylgruppen sein-können. Vorzugsweise ist X ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder Carboxylgruppe und R ein Phenylrest oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, die Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome sein können.
  • In besonders bevorzugter Weise bedeutet X ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe und R die Phenylgruppe oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff-oder einem Schwefelatom als Heteroatom.
  • Die Acylgruppe wird mit dem Diamino-Dimeren umgesetzt, wobei man ein substituiertes Acetylhalogenid oder Anhydrid für die Kondensationsreaktion verwendet. Dieser Reaktionsteilnehmer entspricht der allgemeinen Formel in der R undX die obigen Bedeutungen haben, während Q ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder einen Rest der Zusammensetzung bedeutet.
  • Das substituierte Acetylhalogenid oder Anhydrid IX wird in molarem Überschuss angewandt und die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -200 a und Raumtemperatur durchgeführt. Das Endprodukt lässt sich leicht nach herkömmlichen Verfahren, am zweckmässigsten durch präparative Dünnschichtchromatographie, isolieren.
  • Wenn X in den obigen allgemeinen Formeln eine reaktionsfähige Gruppe, wie die Carboxylgruppe, bedeutet, z.B. wenn der Reaktionsteilnehmer Phenyl-(«-carboxyacetyl)-chlorid ist, wird die Gruppe mit Hilfe von beispielsweise einem Carbobenzoxysubstituenten blockiert, der sich nach der Kondensation leicht abspalten nässe, Die blockierende Gruppe an der Säurefunktionalität in der Stellung Nr, 4 des Cephalosporinringes oder in der Stellung Nr. 5 des Penicillinringes wird dann in der letzten Stufe nach bekannten Methoden abgespalten (wobei man die entsprechenden Verbindungen mit M = Wasserstoff, Natrium oder Kalium erhält).
  • Präparat 1 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporansäure 7-Aminocephalosporansäure wird nach bekannten Verfahren mit tert . Butoxycarbonylazid zu dem 7ß-(tert.Butoxyearbonyl)-derivat umgesetzt. Dieses Derivat wird dann 15 Stunden in einer wässrigen Phosphatpufferlösung bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7 in innige Berührung mit Citrus-Acetylesterase gebracht, und die 3-Hydroxymethyl-7ß-(tert.butoxyearbonyl)-aminodecephalosporansäure wird aus dem Reaktionsgemisch gewonnen.
  • Eine auf 0o C gekühlte Suspension von 0,2 g 3-Hydroxymethyl-7ß-( tert. butoxycarbonyl )-aminodecephalosporansäure in 5 ml Acetonitril wird unter Stickstoff mit 0,15 ml Chlorsulfonylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 70 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat und 10 ml 0,1 n Phosphatpufferlösung aufgenommen. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 1,6 eingestellt und das Gemisch 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann stellt man den pH-Wert mit wässriger Trikaliumphosphatlösung auf 8 ein und trennt die wässrige Phase ab. Die organische Phase wird mit 10 ml Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 8 extrahiert, Die vereinigte wässrige Phase wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,1 eingestellt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,055 g Rückstand. Naeh dem Waschen des Rückstandes mit Äther erhält man 3-Carbamoyloxymethyl-7ß-(tert.butoxyearbonyl)-aminodecephalosporansäure, die als gelber fester Stoff gewonnen wird.
  • 0,5 g 3-Carbamoyloxymethyl-7ß-(tert.butoxyearbonyl)-aminodecephalosporansäure in 3,5 ml Anisol werden 5 Minuten bei 0o C mit 2 ml Trifluoressigsäure verrührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, und man erhält 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporansäure, die durch Umkristallisieren aus Wasser bei einem pH-Wert von 2 weiter gereinigt wird.
  • P r ä p a r a t 2 3-Hydroxymethyl-7-aminodecephalosporansäure Die 3-Hydroxymethyl-7-aminodecephalosporansäure wird als Lacton durch saure Hydrolyse von Cephalosporin a nach bekannten Verfahren gewonnen.
  • Präparat 3 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporansäuretrimethylsilylester Ein Gemisch aus 0,5 mg 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporansäure, 2 ml Hexamethyldisilazan und 8 ml Chloroform wird, gegen Feuchtigkeit geschützt, übernacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Hexamethyldisilazan werden unter vermindertem Druck abgetrieben, und es hinterbleibt ein Rückstand, der 3-Carbamoyloywymethyl-7-aminodecephalosporansäuretrimethylsilylester enthält.
  • P r ä p a r a t 4 3-Pyridiniummethyl-7-aminodecephalosporansäure Diese Verbindung wird durch Umsetzung von Cephalosporin C mit Pyridin und anschliessende saure Hydrolyse gemäss der USA-Patentschrift 3 117 126 hergestellt.
  • Präparat 5 3-Methyl-7-aminodecephalosporansäure Diese Verbindung wird aus Cephalosporin C durch katalytische Reduktion und anschliessende hydrolytische Abspaltung der 5-Aminodipoyl-Seitenkette gemäss der USA-Patentschrift 3 129 224 hergestellt.
  • P r ä p a r a t 6 3-Chlormethyl-7-aminodec ephalosporansäure Diese Verbindung wird aus der 3-Methylverbindung durch Umsetzung mit Chlor hergestellt. Die Brommethyl- oder Jodmethylderivate können aus der 3-Hydroxymethylverbindung durch Umsetzung mit Phosphortribromid bzw. Phosphortrijodid erhalten werden.
  • fleispiel 1 7-Aminocephalosporansäurebenzhydrylester 272 mg 7-Aminocephalosporansäure werden 5 Minuten bei 25O C in 7 ml Dioxan mit 170 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat aufgeschlämmt. Nach Zusatz von 2 ml Methanol werden die Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben, und man setzt zweimal Dioxan zu und dampft im Vakuum ein. Dann werden 8 ml Dioxan und hierauf 290 mg Diphenyldiazomethan zugesetzt. Wenn die Stickstoffentwicklung beendet ist, destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verrührt den Rückstand mit 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser, dessen pH-Wert mit K2HPO4 auf 8 eingestellt worden ist. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ölige Kristalle hinterbleiben. Durch Waschen mit Äther erhält man 150 mg eines trockenen festen Stoffes (Ausbeute 35 ) mit einem Schmelzpunkt von 110-115° C, der das Produkt 7-Aminocephalosporansäurebenzhydrylester darstellt.
  • In ähnlicher Weise kann man die Benzhydrylester und andere Ester von 3-Methyl-7-aminodecephalosporansäure, 3-Chlormethyl-7-aminodecephalosporansäure, 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporansäure und 3-Pyridiniummethyl-7-aminodecephalosporansäure herstellen.
  • Beispiel 2 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester Ein Gemisch aus 438 mg 7-Aminocephalosporansäurebenzhydrylester und 151 mg p-Nitrobenzaldehyd in 5 ml Methylenchlorid, die 0,2 bis 0,5 g Magnesiumsulfat enthalten,wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das durch das kernmagnetische Resonanz, spektrum als p-Nitrobenzylidenaminoderivat identifizierte Produkt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.
  • In ähnlicher Weise können 7-(p-Methylsulfonylbenzylidenamino )-cephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(o-Nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(o,p-Dinitrobenæylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydryleSter, 7-(p-Cyanbenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester bzw.
  • 7-(p-Benzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydryleSter hergestellt werden, indem man als aromatischen Aldehyd p-Methylsulfonylbenzaldehyd, o-Nitrobenzaldehyd, o,p-Dinitrobenzaldehyd, p-Cyanbenzaldehyd bzw. Benzaldehyd verwenden.
  • Nach dem obigen Verfahren lassen sich die nach Beispiel 1 hergestellten Ester zu den Iminoderivaten umsetzen.
  • B e i s p i e 1 3 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-methylcephalosporansäurebenzhydrylester 286 mg 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester werden in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst.
  • Bei -780 a werden unter Stickstoff 0,218 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium zugesetzt. Dann setzt man eine Lösung von 0,4 ml Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid zu.
  • Man lässt das Reaktionsgemisch innerhalb einer halben Stunde Raumtemperatur annehmen und setzt es dann zu 100 ml Benzol zu, worauf man nacheinander dreimal mit Wasser, mit wässriger Phosphatpufferlösung (pH 2), mit Wasser und mit Phosphatpufferlösung (pH 8) wäscht. Nach dem Trocknen, Abfiltrieren und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 330 mg Rohprodukt.
  • Das Produkt wird durch die folgenden Signale bei der kernmagnetischen Resonanzanalyse und der Infrarotanalyse gekennzeichnet: KMR: 1,8 { , (7«-Methyl), 1,9 6 (Acetyl), 3,3, 3,4 (SCH2), 4,7, 4,8 # (CH20Ac), 4,8 # (6a-H), 6,9 6 (CH2), 8,65 g (CH=N), 7,2-8,2 g (Aromaten). IR: ß-Lactam- und Estercarbonyl bei 5,64 bzw. 5,74 . Das Produkt wird als 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-methylcephalosporansäurebenzhydrylester identifiziert.
  • 7-Äthyl-7- ( p-nitrobenzylidenamino )-cephalosporansäurebenz hydrylester wird in ähnlicher Weise unter Verwendung von 143 mg 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester in 2 ml Tetrahydrofuran bei -780 C unter Stickstoff hergestellt. Eine Lösung von 0,8 ml Äthyljodid in 10 ml Hexamethylphosphoramid wird im Verlaufe von 4 Minuten bei -780 C zugesetzt. Man lässt das Gemisch Raumtemperatur annehmen, verdünnt es mit 50 ml Benzol und wäscht, wie oben beschrieben. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat, filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels gewinnt man den rohen 7-Äthyl-7-(p-nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester. Die Kennzeichnung erfolgt durch die folgenden Werte: KMR: 1,08 , t; 2,16 g , q; J=7Hz (7«-Äthyl), 1,97 g (Acetyl), 3-,03, 3,34, 3,41, 3,71 g (SCH2), 4,95 # (6α-H), 4,53, 4,76 4,89 5,11 # (CH2OAc), 6,95 # (CH#2), 8,82 # (CH=N), 7,2-8,2 # (Aromaten).
  • IR: 5,65 ii (ß-LactamY, 5,74 µ (Ester).
  • In ähnlicher Weise lassen sich die anderen 7-nied.Alkylderivate herstellen. Wenn man Methylsulfat, Isopropylsulfat, Butylsulfat, Pentylsulfat bzw. Hexylsulfat verwendet, erhält man 7- ( p-Nitrobenzylidenamino )-7-methylcephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(p-nitrobenzylidenamino)-7-isopropylcephalo sporansäurebenzhydrylester, 7-(p-Nitrobenzylidenamino )-7-butylcepahlosporansäurebenzhydrylester, 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-pentylcephalosporansäurebenzhydrylester bzw.
  • 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-hexylcephalosporansäurebenzhydrylester.
  • Ferner lassen sich die 7-nied.Alkylderivate der nach Beispiel 2 hergestellten Iminoverbindungen leicht mit Hilfe dieser Reaktion synthetisch herstellen.
  • In analoger Weise erhält man 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-allylcephalosporansäurebenzhydrylester bzw. 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-benzylcephalosporansäurebenzhydrylester bei Verwendung von Allyljodid bzw. Benzylåodid.
  • Beispiel 4 7-(Benzylidenamino)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester 527 mg des nach Beispiel 2 hergestellten 7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylesters werden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Bei -78° a setzt man unter Stickstoff 0,435 ml einer 2,3-molaren- Lösung von Phenyllithium zu. Dann gibt man 62 mg Bis-(methyl)-peroxid zu und lässt das Reaktionsgemisch innerhalb einer Stunde Raumtemperatur annehmen. Nach Zusatz von 150 ml Benzol, die 0,1 ml Essigsäure enthalten, wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das Rohprodukt gewinnt. Man trennt die Bestandteile durch Chromatographie an Kieselsäuregel und eluiert mit einem Gemisch aus 25 Teilen Chloroform und 1 Teil Äthylacetat. Das gewünschte Produkt, nämlich 7-(Benzylidenamino)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester, wird identifiziert.
  • In ähnlicher Weise kann man 104 mg Methyl-tert.butylperoxid, 140 mg Methylphenylsulfenat oder 221 mg N-Methoxypyridiniummethosulfat anstelle des Dimethylperoxids zur Herstellung der 7-Methoxyverbindungen verwenden.
  • In ähnlicher Weise kann man Bis-(äthyl)-peroxid, Bis-(isopropyl)-peroxid bzw. Bis-(pentyl)-peroxid zur Herstellung von 7-(p-Nitrobenzylidenamino )-7-äthoxycephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-isopropoxycephalosporansäurebenzhydrylester bzw. 6-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-pentoxycephalosporansäurebenzhydrylester verwenden.
  • Die nachstehend angegebenen Bis-(nied.alkyl)-disulfide können zur Herstellung von analogen nied.Alkylthioderivaten verwendet werden: Zum Beispiel kann man Bis-(methyl)-disulfid, Bis-(äthyl)-disulfid, Bis-(isopropyl)-disulfid bzw. Bis-(n-butyl)-disulfid zur Herstellung von 7z(p-Nitrobenzylidenamino)-7-methylthiocephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-äthylthiocephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-isopropylthiocephalosporansallrebenzhydrylester bzw. 7-(p-Nitrobenzylidenamino )-7-n-butylthiocephalosporansäurebenzhydrylester verwenden.
  • Die niederen Alkylthioverbindungen dieses Beispiels können auch unter Verwendung eines niederen Alkansulfenylchlorids als Reaktionsteilnehmer hergestellt werden. Der Reaktionsteilnehmer, z.B. Methansulfenylchlorid, wird aus Chlor und Methyldisulfid nach dem Verfahren von Douglass und Mitarbeitern, Journal of Organic Chemistry, Band 25 (1960),'Seite 221, hergestellt. Nach der Herstellung und Destillation wird eine normale Lösung in Tetrahydrofuran hergestellt. 200 mg 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester werden dann bei -780 C mit 0,2 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium in 2,0 ml Tetrahydrofuran versetzt. Ein Äquivalent der Methansulfenylchloridlösung wird zugetropft. Wenn die Umsetzung beendet ist, hellt sich die Farbe plötzlich auf. Man lässt das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen und dampft es dann schnell unter verminderten Druck zu einem Harz ein, Das Harz wird in Benzol aufgenommen und nacheinander mit Dikaliumphosphatlösung, Mononatriumphosphatlösung und Wasser gewaschen und schliesslich mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen unter vermindertem Druck wird das Harz mehrmals mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und dann durch präparative Dünnschichtchromatographie an vier 1000 µ dicken Siliciumdioxidplatten von 20 cm x 20 cm gereinigt, wobei man mit 5-prozentigem Äthylacetat in Chloroform entwikkelt. Das gewünschte Produkt, nämlich der 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-methylthiocephalosporansäurebenzhydrylester, fällt nach dem Isolieren in einer Menge von 57,4 mg an. Das KMR-Spektrum in CDCl3 zeigt Signale bei 525 (1 H), 495, 487, 434, 468 (4 H), 437 (5 H), 370 (1 H), 308, 295, 288, 274 (2 H), 304 (1 H), 225, 207, 203, 184 (2 H), 135 (3 H), 119 (3 H) in Hz, gemessen feldabwärts von TMS.
  • B e i sp i e 1 5.
  • 7-Benzylidenamino)-7"methoxy-3-carbamoyloxymethyldacephalosporansäurebenzhydryle ster 527 mg 7- ( Benzylidenamino )-7-carbamoyloxym e thylde c ephalo sporansäurebenzhydrylester werden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Bei -780 C werden unter Stickstoff 0,435 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium zugesetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf -500 C erwärmen und setzt dann eine frisch hergestellte Lösung von o-Methyldimethylsulfoxoniuminethosulfat, (CH3)2S+OCH35SO2CH3, in einem Gemisch aus gleichen Teilen Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphor amid zu. Dieses Reagens wird folgendermassen hergestellt: 252 mg Dimethylsulfat werden in 25 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst, und die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Zu dieser Lösung setzt man 25 ml Hexamethylphosphoramid zu, und dieses Gemisch wird zli dem obigen Reaktionsgemisch zugegeben. Das Methoxylierungsreaktionsgemisch wird 10 Minuten bei -500 C gerührt, worauf man es Raumtemperatur annehmen lässt. Nach Zusatz von 200 ml Benzol wird die Lösung sechsmal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält als Produkt 7-(Benzylidenamino)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester.
  • Beispiel 6 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-(2,2,2-trichloräthoxyearbonyl)-cephalosporansäurebenzhydrylester 146 mg 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester in 4 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff auf -780 C gekühlt. Man setzt zunächst 1 Äquivalent (0,109 ml einer 2,5-molaren Lösung) Phenyllithium und dann 1 Äquivalent (0,034 ml) Trichloräthoxycarbonylchlorid zu. Das Gemisch wird ausserhalb des Kühlbades gerührt, bis es Raumtemperatur angenommen hat. Dann setzt man 50 ml Benzol zu und wäscht die Lösung nacheinander mit wässriger Phosphatpufferlösung (pH 2), Wasser und wässriger Phosphatpufferlösung (pH 8). Die Lösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl )-c ephalosporansäurebenzhydrylester.
  • In ähnlicher Weise lassen sich die übrigen 7-nied.Alkanoylderivate herstellen. Wenn man Propionylchlorid, Isobutyrylbromid, Valerylchlorid bzw. Caproywbromid als Reaktionsteilnehmer verwendet, erhält man 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-propionylcephalosporansäurebenzhydrylester, 7- ( p-Nitrobenzylidenamino)-7-iso-butyrylcephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-valerylcephalosporansäurebenzhydrylester bzw. 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-caproylcephalosporansäurebenzhydrylester.
  • In ähnlicher Weise kann man 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-nitrosocephalosporansäurebenzhydrylester, 7-( p-Nitrobenzylidenamino)-7-carbamoylcephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-carboäthoxycephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-sulfocephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-sulfamoylcephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-methylsulfocephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-phospho-cephalosporansäurebenzhydrylester bzw. 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-nitrocephalosporansäurebenzhydrylester durch Verwendung von Nitrosylchlori«, Carbamoylchlorid, Chlorameisensäureäthylester, Sulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, Phosphoroxychlorid bzw. Acetoncyanhydrinnitrat als Reaktionsteilnehmer herstellen. Die letztgenannte Verbindung hat die Formel Beispiel 7; 7- ( p-Nitrobenzylidenamino )-7-trifluorme thoxycephalosporansäurebenzhydrylester 571 mg des nach Beispiel 2 hergestellten 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylesters werden bei 0° C unter Stickstoff in 10 ml Acetonitril eingerührt. Man setzt zunächst 170 mg Bis-(trifluormethyl)-peroxid und dann im Verlaufe einer Stunde 387 mg Diisopropyläthylamin in 5 ml Acetonitril zu.
  • Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, in 25 ml Benzol aufgenommen, filtriert und nacheinander mit Wasser, verdünnter Phosphorsäure (die auf einen pH-Wert von 2 gepuffert ist), Wasser und wässriger Bicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält das Rohprodukt als Gemisch aus Epimeren bei C-7. Diese werden durch Chromatographie an Kieselsäuregel und Eluieren mit einem Gemisch aus 4 Teilen Chloroform und 1 Teil Äthylacetat getrennt. Das gewünschte Produkt, nämlich 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-trifluormethoxycephalosporansäurebenzhydrylester, wird identifiziert.
  • In ähnlicher Weise kann man Bis-(trifluormethyl)-disulfid zur Herstellung von 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-trifluormethylthiocephalosporansäurebenzhydrylester verwenden.
  • Ferner lassen sich nach der gleichen Reaktion die 7-nied.Halogenalkoxyderivate der übrigen, nach Beispiel 2 erhaltenen Iminoverbindungen leicht synthetisieren.
  • B e i 5 p i e l 7-(p-Nitrokenzylidenamino)-7-chlorcephalosporansäurebenzhydrylester 527 mg des nach Beispiel 2 hergestellten 7-(p-Nitrobenzyliden amino)-cephalosporansäurebenzhydrylesters werden in Lösung in Tetrahydrofuran unter Stickstoff auf -78° C gekühlt. Man setzt zunächst 1 Äquivalent Phenyllithium und dann 109 mg tert.Butylhypochlorit zu. Nach dem Zusatz des letztgenannten Reaktionsteilnehmers schlägt die tintenblaue Parbe in ein mittleres Blassbraun um. Nach 25 Sekunden setzt man 1 ml Tetrahydro furan, welches 0,1 ml Wasser und 0,1 ml Essigsäure enthält, und dann 100 ml Benzol zu. Der grösste Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum abgedampft, und nach Zusatz von 50 ml Benzol wird die Lösung mit wässriger Phosphatpufferlösung (pH 2), Wasser und wässriger Phosphatpufferlösung (pH 8) gewaschen.
  • Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des~Lösungsmittels ergibt sich bei der Identifizierung des Rückstandes, dass dieser 7-Chlor-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester enthält.
  • 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-bromcephalosporansäurebenzhydrylester wird in der gleichen Weise unter Verwendung von tert.Butylhypobromit hergestellt.
  • Bei einem analogen Verfahren setzt man Drifluormethylhypofluorit mit 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester zu 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-fluorcephalosporansäurebenzhydrylester um.
  • Die 7-Halogenderivate der anderen, nach Beispiel 2 erhaltenen Iminoverbindungen lassen sich leicht mit Hilfe der gleichen Reaktion synthetisieren.
  • Beispiel 9 7-(Benzylinamino)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester (auf dem Wege über das 7-Brom-Zwischenprodukt) A. 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporansäure 7-Aminocephalosporansäure wird auf bekannte Weise mit tert.Butoxycarbonylazid zu dem 7ß-( tert.Butoxycarbonyl)-derivat umgesetzt, Dieses Derivat wird dann 15 Stunden in enge Berührung mit Citrus-Acetylesterase in wässriger Phosphatpufferlösung bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7 gebracht, und aus diesem Reaktionsgemisch gewinnt man 3-Hydroxymethyl-7ß-('tert.-butoxycarbonyl)-aminodecephalosporansäure.
  • Eine auf 0° C gekühlte Suspension von 0,2 g 3-Hydroxymethyl-7ß-(tert.butoxyearbonyl)-aminodecephalosporansäure in 5 ml Acetonitril wird unter Stickstoff mit 0,15 mi Chlorsulfonylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 70 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, Der Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat und 10 ml 0,1 n Phosphatpufferlösung aufgenommen. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 1,6 eingestellt und das Gemisch 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann stellt man den pH-Wert mit wässriger Trikaliuinphosphatlösung auf 8 ein und trennt die wässrige Phase ab. Die organische Phase wird wiederum mit 10 ml Phosphatpufferlösung (pH 8) extrahiert. Die vereinigte wässrige Phase wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,1 angesäuert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet.und unter vermindertem Druck eingedampSt. Man erhält 0,055 g Rückstand. Dieser Rückstand wird mit Äther gewaschen, und man erhält 3-Carbamoyloxymethyl-7ß-(tert.butoxyearbonyl)-aminodecephalosporansäure, die als gelber fester Stoff gewonnen wird.
  • 0,5 g 3-Carba'moyloxymethyl-7ß-(tert.butoxycarbonyl)-aininode cephalosporansäure in 3,5 ml Anisol werden 5 Minuten bei 0° a mit 2 ml Trifluoressigsäure gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, und man erhält 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporansäure, die durch Umkristallisieren aus Äthylacetat weiter gereinigt wird.
  • B. 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester 272 mg 7-Amino-3-carbamoyloxyinethyldecephalosporansäure werden 5 Minuten bei 250 C in 7 ml Dioxan mit 170 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat aufgeschlämmt. Nach Zusatz von 2 ml Methanol werden die Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben, worauf man zweimal Dioxan zusetzt und im Vakuum eindampft. Nach weiterem Zusatz von 8 ml Dioxan gibt man 290 mg Diphenyldiazomethan zu. Wenn die St'ickstoffentwicklung beendet ist, destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verrührt den Rückstand mit 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser, die mit K2HP04 auf einen pH-Wert von 8 eingestellt worden sind. Die Schichten werden getrennt, und der wässrige Teil wird noch zweimal mit ethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedainpft, wobei ölige Kristalle hinterbleiben.
  • Durch Waschen mit Äther erhält man einen trockenen festen Stoff, der das Produkt, nämlich 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester, darstellt.
  • C. 7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester 439 mg des in Stufe B hergestellten 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenshydrylesters werden eine Stunde in 50 ml Benzol mit 106 mg Benzaldehyd in einer azeotropen Trockenvorrichtung auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei 527 mg Produkt hinterbleiben, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden. Proben dieses Produkts werden als 7-(Benzyliaenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester identifiziert.
  • D. 3-Carbamoyloxymethyl-7-brom-7-benzylidenaminodecephalosporansäurebenzhydrylester 527 mg 7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester werden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Bei -78° setzt man unter Stickstoff 0,435 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei 780 C gerührt und dann mit 0,2 g N-Bromsuccinimid in 9 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Man entfernt das Kühlbad und lässt das Reaktionsgemisch sich auf 0° C anwärmen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit Phosphatpufferlösung (pH 7) und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf 12 ml eingedampft. Diese Lösung von 3-Carbamoyloxymethyl-7-brom-7-benzylidenaininodecephalosporansäurebenzhydrylester wird nicht weiter analysiert, sondern sofort in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt. In ähnlicher Weise kann man zur Herstellung der gleichen Verbindung N-Bromacetamid oder Brom verwenden.
  • E. 3-Carbamoyloxymethyl-7-benzylidenamino-7-methoxydecephalosporansäurebenzhydrylester 0,200 g Silberoxid werden in 20 ml Methanol suspendiert. Die in Stufe A erhaltene Lösung des 7-Brom-7-benzylidenaminoderivats wird im Verlaufe von 10 Minuten zu der Silberoxidsuspension zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann noch 15 Minuten gerührt. Die Silbersalze werden abfiltriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand in Benzol aufgenommen und wieder eingedampft. Man erhält 3-Carbamoyloxymethyl-7-benzylidenamino-7-methoxydecephalosporansäurebenzhydrylester als Öl.
  • B e i 5 p i e 1 10 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-difluormethylcephalosporansäurebenzhydryle st er 571 mg des nach Beispiel 2 hergestellten 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylesters werden in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan, die 1 ml Chlordifluormethan enthalten, gelöst. Unter starkem Rühren setzt man im Verlaufe einer Stunde unter Stickstoff 112 mg Kaliuin-tert.butylat allmählich in Form einer Aufschlämmung in 1,2-Dimethoxyäthan zu.
  • Nach weiterem einstündigem Rühren filtriert man das Kaliumchlorid ab und treibt die flüchtigen Stoffe im Vakuum ab. Es hinterbleibt ein für die nächste Stufe geeignetes Rohprodukt.
  • Das Produkt kann gegebenenfalls durch Chromatograpili.e an Kieselsäuregel und Eluieren mit 2-prozentigem Äthylaoetat in Chloroform gereinigte werden. Das reine Produkt wird als 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-difluormethylcephalosporansäurebenzhydrylester identifiziert.
  • Ferner können die 7-nied.Halogenalkylderivate der anderen, nach Beispiel 2 hergestellten Iminoverbindungen leicht mit Hilfe der gleichen Umsetzung synthetisiert werden.
  • B e i 5 p i e 1 11 7ß- ( p-Nitrobenzylidenamino )-7o'-Acetoxycephalosporansäurebenzhydrylester 571 mg des nach Beispiel 2 hergestellten 7-(p-Nitrobenzyliden amino)-cephalosporansäurebenzhydrylesters werden bei Oo a unter Stickstoff in 10 ml Acetonitril eingerührt. Man setzt zunächst 118 mg Acetylperoxid und dann im Verlaufe von 5 Minuten eine Lösung von 129 mg Diisopropyläthylamin in Acetonitril zu.
  • Man lässt das Reaktionsgemisch 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen und dampft es dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 25 ml Benzol aufgenommen und die Lösung nacheinander mit Wasser, verdünnter Phosphorsäure (die auf einen pH-Wert von 2 gepuffert ist), Wasser und wässriger Bicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und an Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus 4 Teilen Chloroform und 1 Teil Äthylacetat eluiert. Hierbei erhält man die Verbindung 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-acetoxycephalosporansäurebenzhydryle 5 ter.
  • In ähnlicher Weise lassen sich mit Propionylperoxid bzw.
  • Butyrylperoxid die Verbindungen 7- ( p-Nitrobenzylidenamino ) -7-propionyloxycephalosporansäurebenzhydrylester bzw. 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-butyryloxycephalosporansäurebenzhydrylester herstellen.
  • Ferner können die 7-Alkanoyloxyderivate der übrigen, gemäss Beispiel 2 erhältlichen Iminoverbindungen leicht mit Hilfe dieser Reaktion synthetisiert werden.
  • B e i 5 p i e 1 12 7-(p-Nitrobenzylidenamino )-7-hydroxymethylcephalosporan säurebenzhydrylester In eine 1,77 ml fassende Ampulle, die 60 mg des nach~Beispiel 2 hergestellten 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylesters enthält, leitet man einen langsamen Stickstoffstrom ein und setzt man einigen Minuten 0,3 ml N,N-Dimethylformamid zu. Man leitet durch die grünlichbraune Lösung weitere 30 Sekunden Stickstoff und dann einen Strom von gasförmigem Formaldehyd in Stickstoff, der durch Erhitzen von 15 mg Paraformaldehyd im-Stickstoffstrom erzeugt wird. Dann wird die Lösung im Hochvakuum zu einem Harz eingedampft. Das Harz wirfl gereinigt, indem es in wenig Chloroform gelöst und die Lösung wieder im Hochvakuum zu einem Harz eingedampft wird. Das Produkt zeigt ein IR-Spektrum mit Hydroxy-, ß-Lactam- und Esterabsorption. Das KMR-Spektrum in CDCl3 zeigt das erwartete Singulett für das Benzyliden-Proton und eine neue Absorption, die der Hydroxymethylgruppe zuzuordnen ist. Die beobachteten Signale liegen bei 517 (1H); 486, 478; 467; 458 (4H); 431 (lOH); 407 (1H); 305 (1H); 300; 288; 282; 268 (2H); 240 (2H); 222; 204; 198; 180 (2H); 116 (3H), ausgedrückt in Hz feldabwärts von TMS. Das Produkt wird als 7-(p-Nitrobenzylidenamino )-7-hydroxymethylcephalosporansäurebenzhydrylester identifiziert.
  • Die 7-(α-Alkyl)-hydroxymethylderivate werden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt. Zum Beispiel kann man Acetaldehyd, Propionaldehyd bzw. Isobutyraldehyd zur Herstellung von 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-(α-methyl)-hydroxymethylcephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(p-Nitrobenzylidenarnino)-7-(-äthyl)-hydroxymethylcephalosporansäurebenzhydrylester bzw. 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-(-isopropyl)-hydroxymethylcephalosporansäurebenzhydrylester verwenden.
  • Die 7-Hydroxyalkylderivate der anderen, nach Beispiel 2 erhältlichen Iminoverbindungen können mit Hilfe einer ähnlichen Reaktion synthetisiert werden.
  • B e i 5 p i e 1 13 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-(ß-cyanäthyl)-cephalosporansäurebenzhydrylester Eine Lösung von 500 mg des nach Beispiel 2 hergestellten 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylesters in einem Gemisch aus 2,5 ml tert.Butylalkohol und 2,5 ml Acrylnitril wird unter Rühren unter Stickstoff mit 20 1 N,N-Diisopropyläthylamin versetzt. Nach 10 Minuten langem Rühren schlägt die anfänglich grüne Farbe der Lösung in gelborange-um. Dann dampft man die Lösung unter vermindertem Druck zu 620 mg eines gelben, harzartigen Rückstandes ein. Dieser Rückstand wird an einem Gemisch aus 48 g aktivem, gepulvertem Kieselsäuregel und 40 g gepulverter Diatomeenerde chromatographiert. Das Eluieren erfolgt mit 2-prozentigem Äther in Benzol. Das gewünschte, nicht-kristalline Cyanäthyladdukt wird eluiert, nachdem 2 1 Eluierungsmittel durch die Kolojime hindurchgelaufen sind. Das Produkt wird als 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-(ß-cyanäthyl)-cephalosporansäurebenzhydrylester identifiziert.
  • In ähnlicher Weise kann man Acrylsäuremethylester, Nitroäthylen bzw. Acrolein zur Herstellung von 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-(ß-carbomethoxyäthyl)-cephalosporansäurebenzhydrylester, 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-(ß-nitroäthyl)-cephalosporansäurebenzhydrylester bzw. 7-(p-Nitrobenzyliden amino)-7-(ß-formyläthyl)-cephalosporansäurebenzhydrylester verwenden.
  • In ähnlicher Weise können andere 70e-hydroxysubstituierte niedere Alkylidenverbindungen der anderen, nach Beispiel 2 erhältlichen Iminoverbindungen hergestellt werden.
  • B e i 5 p i e 1 14 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-carboxycephalosporansäurebenzhydrylester Eine Lösung von 0,5 g 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester in 5 nil Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff hergestellt. Durch diese Lösung wird Kohlendioxid geleitet, bis die Farbe verschwindet. Nach Zusatz von 50 ml Benzol wird die Lösung mit wässriger Phosphatpufferlösung (pH 2) gewaschen. Die Benzollösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Als Produkt erhält man 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-carboxycephalosporansäurebenzhydrylester.
  • Wenn man bei der obigen Umsetzung dampfförmigen Schwefelkohlenstoff oder festes Kohlendioxid verwendet, erhält man 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-dithiocarbo2ycephalosporansäurebenzhydrylester bzw. 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-7-carboxycephalosporansäurebenzhydrylester.
  • 3 e i s p i e 1 15 6-(p-Nitrobenzzlidenamino)-penicillansäurebenzylester 6-Aminopenicillansäure wird durch Umsetzung der Stammverbindung mit Phenyldiazomethan nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 in ihren Benzylester übergeführt. Der 6-Aminopenicillansäurebenzylester wird dann nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 2 mit p-Nitrobenzaldehyd zu6-(p-Nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester umgesetzt. Diese Verbindung schmilzt bei 90-92° C, und die Signale der KtE-und der IR-Analyse stimmen mit der ihr zugeschriebenen Struktur überein.
  • 3 e i s p i e 1 16 6-Methyl-6-(-nitrobenzylidenamino )-penicillanaäurebenzy3 ester 110 mg 6-(p~Nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylestelF werden bei 780 C unter Stickstoff in 4 ml Tetrahydrofuran mit 0,109 ml einer 2,3-moiaren Lösung von Phenyllithium zu dem 6-Lithium-Zwischenprodukt umgesetzt, das eine tief tintenblaue Parbe hat. Durch Zusatz von 0,2 ml Methyljodid in 5 ml Dimethylformamid und 20 Minuten langes Erwärmen auf 250 a erhält man eine quantitative Ausbeute an 6-Methyl-6-(p-nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester, der die folgenden physikalischen Eigenschaften aufweist: KMR: 1,4, 1,5 # (gem. Dimethyl), 1,8 # (6α-Methyl), 4,3 # (3-H), 5,2 # (OCH2#), 5,3 # (5α-H), 8,8 # (-CH=N), 9 aromat. H bei 7,3-8.3 # . IR: :-Lactam- und Estercarbonyl bei 5,64 bzw. 5,71 .
  • In ähnlicher Weise stellt man 135 mg 6-Äthyl-6-(p-nitrobenzylidenamino )-penicillansäurebenzylester her, der die folgenden Kennwerte hat: KMR: 1,08 # , t; 2,2 # , q; J-7; Hz (6-Athyl); 1,4, 1,5 # (gem. Dimethyl); 4,37 # (3-H); 5,21 # (OCH2#); 5,43 # (5ß-H); 8,77 # (CH=N); 7,3-8,3 # (aromat. H). IR: ß-Lactam- und Estercarbonyl bei 5,64 bzw.
  • 5,71 . Andere niedere Alkylderivate usw. können in einer dem Verfahren des Beispiels 3 analogen Weise hergestellt werden.
  • B e i s p i e 1 17 6-Methoxy-6-(p-nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester Nach Herstellung des 6-Lithium-Zwischenprodukts, wie in Beispiel 16 beschrieben, setzt man Bis-(methyl)-peroxid zu.
  • Nach dem Aufarbeiten ähnlich dem Verfahren des Beispiels 4 erhält man die Verbindung 6-Methoxy-6-(p-nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester.
  • 6-(4-Nitrobenzylidenamino)-6-methylthiopenicillansäurebenzylester kann durch Umsetzung von Methansulfenylchlorid mit 6-(4-Nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt werden. Dieses Produkt (das aus 100 mg Ausgangsmaterial in einer Ausbeute von 139 mg anfällt) zeigt im KMR-Spektrum Signale bei 521 (1 H), 492, 484, 476 (411), 437 (5H), 331 (1H), 309 (2H), 226 (1H), 134 (3H), 91 (311), 84 (3H) in Hz, gemessen feldabwärts von TMS.
  • Die anderen niederen Alkoxy- und niederen Alkylthioderivate können nach den gleichen Verfahren hergestellt werden.
  • B e i s p i e l 18 6-Chlor-6-(p-nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester 110 mg 6-(p-Nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester werden bei 780 C unter Stickstoff in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann setzt man bei -78° C zunächst 0,109 ml Phenyllithium und dann 0,10 ml tert.Butylhypochlorit zu. Dabei verblasst das tintenblaue Anion zu einer mittelblassbraunen Parbe. Nach 25 Sekunden setzt man 1 ml Tetrahydrofuran, der 0,1 ml Wasser und 0,1 ml Essigsäure enthält, und dann 100 ml Benzol zu. Der grösste Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum abgedampft, und nach Zusatz von 50 ml Benzol wird die Lösung mit wässriger Phosphatpufferlösung (pH 2), Wasser und wässriger Phosphatpufferlösung (pH 8) gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels besteht der Rückstand aus 6-Chlor-6-(p-nitrobenzyliden amino)-penicillansäurebenzylester; Ausbeute 126 mg.
  • KMR: 1,4, 1,5 # (gem. Dimethyl), 4,6 g (3-11), 5,2 & (OCK2), -2 5,8 # (5-H), 7,3-8,3 # (aromat. H), 8,8 # (CH=N).
  • IR: 5,58 µ (ß-Lactam), 5,72 µ (Ester).
  • Die Verbindung 6-Brom-6-benzylidenaminopenicillansäurebenzyl ester wird folgendermassen hergestellt: 3 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäurebenzylester werden in 200 ml Benzol gelöst, worauf man 1,06 g (0,01 Mol) Benzaldehyd zusetzt und das Benzol langsam abdestilliert, bis das Volumen der Lösung 50 ml beträgt. J)as restliche Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben. Der Rückstand wird in 30 ml Äther aufgenommen und die Lösung übernacht im Kühlschrank stehengelassen. Die sich dabei abscheidende geringe Menge einer Verunreinigung wird abfiltriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man 3,5 g 6-Benzylidenaminopenicillan säurebenzylester. 0,394 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff in 15 ml wasserfreiem etrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird auf -78° C gekühlt und im Verlaufe von 30 Sekunden mit 0,5 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt, worauf man 0,2 g N-Bromsuccinimid in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zusetzt. Man entfernt das Kühlbad und lässt das Reaktionsgemisch sich auf 0° C anwärmen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen. Diese Lösung wird einmal mit Phosphatpufferlösung (pH 7) und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf 10 ml eingeengt. Die in der Lösung enthaltene Verbindung ist 6-Brom-6-benzylidenaminopenicillansäurebenzylester. Diese Verbindung lässt sich nach dem folgenden Verfahren unmittelbar in 6-Methoxy-6-benzylidenaminopenicillansäurebenzylester überführen.
  • 0,200 g Silberoxid werden in 20 ml Methanol suspendiert. Die bei dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenen 10 ml Lösung der Brombenzylidenaminoverbindung werden im Verlaufe von 10 Minuten zu der Silberoxidsuspension zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann noch 15 Minuten gerührt. Die Silbersalze werden abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Benzol aufgenommen und zweimal mit Phosphatpufferlösung (pH 7) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft.
  • Man erhält 0,412 g- 6-Methoxy-6-benzylidenaminopenicillansäurebenzylester als bräunlichrotes Öl.
  • IR: 5,61 ji (ß-Lactam), 5,72 (Ester), 6,09 (C=N); KMR: 8,45 # (CH=N), 5,57 g (5H), 5,17 6 (CH2-C6H5), 3.53 # (O-CH3), 1,57 # und 1,39 # (gem. Dimethyl).
  • Die anderen Halogenderivate können, wie in Beispiel 8 beschrieben, hergestellt werden.
  • B e i s p i e 1 19 6-CarbomethOxy-6-(p-nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester Man arbeitet nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 6.
  • 9,5 g 6-(p-Nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester werden in 95 ml Acetonitril gelöst.
  • Wenn man 2,99 ml N,N-Diisopropyläthylauiin zusetzt, entwickelt sich eine smaragdgrüne Farbe. Man gibt dann sofort 13,4 ml frisch destillierten Chlorameisensäuremethylester zu und rührt, bis die grüne Farbe in braun umschlägt (ungefähr 5 Minuten). Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gekühlt und tropfenweise mit 13,4 ml Pyridin und darauf mit 5 ml Wasser versetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiurnsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 11 g rohes Öl. Dieses Rohmaterial wird an 300 g Kieselsäuregel in Benzol chromatographiert. Das Produkt, 6-Carbomethoxy-6-(p-nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester, wird in 10-prozentigem Äther in Benzol aufgefangen und gewonnen. Die Ausbeute beträgt 4,6 ¢; M.I. = 497 gemäss Analyse durch Dünnschichtchromatographie und KMR.
  • 6-Carbobenzoxy-6- ( p-nitrobenzylidenamino )-penicillansäurebenzylester kann durch Umsetzung von Chlorameisensäurebenzylester mit 6-(p-Nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzyl ester hergestellt werden. Dabei erhält man aus 1,0 g Ausgangmaterial 562 mg Produkt, das durch IbIR identifiziert wird.
  • Die anderen, den in Beispiel 6 beschriebenen Verbindungen analogen Produkte der Penicillinreihe können ebenfalls nach den beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • B e i 5 p i e 1 20 6-Hydroxymethyl-6-(p-nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester 6-Hydroxymethyl-6-aminopenicillansäurebenzylester wird folgendermassen hergestellt: Eine 1,77 ml fassende Ampulle wird mit 200 mg 6-(p-Nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester und 0,5 ml N,N-Dimethylformamid beschickt. Durch die smaragdgrüne Lösung wird zunächst ein Stickstoffstrom und dann ein Strom von gasförmigem Pormaldehyd in Stickstoff geleitet, der durch Erhitzen von 50 mg Paraformaldehyd in Stickstoff erzeugt und dann in die Lösung der Schiff'schen Base eingeleitet wird.
  • Die grüne Farbe schlägt rasch um und die Lösung wird orange.
  • bis gelb. Nach dem Eindampfen im Hochvakuum erhält man ein Harz, das zweimal durch Lösen in einigen Tropfen Chloroform und Verdampfen des Lösungsmittels gereinigt wird. Dann wird das Material durch präparative Dünnschichtchromatographie an einer 1000 g dicken Kieselsäuregelplatte mit einem fluoreszierenden Indikator unter Verwendung von 20-prozentigem Äthylacetat in Benzol gereinigt. Das gelbe Band, das in lang-oder kurzwelligem UV-Licht ein dunkles Band zeigt, und dem gewöhnlich, im sichtbaren Licht betrachtet, ein tiefgelbes Band vorausgeht, wird entfernt und mit Äthylacetat eluiert.
  • Die IR-Analyse (CHCl3) zeigt Signale für OH (2,8-3,1 ), ß-Lactam (5,65 ) und Ester (5,72 ), während die KMR-Analyse die Benzyliden- und C5-Protonen als scharfe Singulette bei 532 und 338 ppm feldabwärts von TMS in CDOl3 zeigt. Man erhält eine 40-prozentige Ausbeute an 6-(4-Nitrobenzylidenamino)-6-hydroxymethylpenicillansäurebenzylesterO Nach entsprechenden Verfahren lassen sich auch die anderen, den in Beispiel 3 bis 14 genannten Cephalosporinderivaten analogen Penicillinderivate herstellen.
  • B e i s p i e 2 21 Regenerierung der 7-Aminoverbindungen aus den 7-Iminoverbindungen unter Verwendung der Produkte der Beispiele 3 bis 20 Die Regenerierung der 7-Aminofunktionalität aller nach den obigen Beispielen hergestellter Produkte erfolgt durch Umsetzung etwa äquimolekularer Mengen dieser Verbindungen mit Anilin-hydrochlorid in Methanol bei Raumtemperatur, wobei man die Reaktionsteilnehmer 1 bis 24 Stunden miteinander mischt.
  • Man kann auch andere niedere Alkanole, wie Äthanol, verwenden. Das Äthanol wird im Vakuum (bei etwa 0,1 mm Hg) abgetrieben. Der Rückstand wird dann mit Diäthyläther bedeck Nach einer Stunde kristallisiert der Rückstand. Die Kristalle werden mit Äther verrührt, filtriert, mehrmals gewaschen und dann bis zu einem Volumen von 10 ml mit wässriger Phosphatpufferlösung (pH = 8) versetzt. Dieses Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und an Kieselsäuregel chroinatographiert. Als Eluierungsmittel dient ein Gemisch aus 4 Teilen Chloroform und 1 Teil Äthylacetat. Dann wird das 7--Aminoprodukt entfernt und idt;-t-ifizier-t.
  • s s p i e 1 22 Regenerierung der 7-Aminoverbindungen aus den 7-Iminoverbindungen unter Verwendung der Produkte der Beispiele 3 bis 20 Eine andere Methode zum Regenerieren der 7-Aminofunktionalität sämtlicher Produkte der Beispiele 3 bis 20 besteht darin, dass- man 2,4-Dinitrophenylhydrazin mit der betreffenden Verbindung in Gegenwart eines alkoholischen Lösungsmittels und einer Säure reagieren lässt. Nachstehend werden Beispiele für einige Verbindungen gegeben. Die übrigen Verbindungen können ebenso, wie in diesen Beispielen beschrieben, behandelt werden.
  • A. 7-Methoxy-7-aminocephalosporansäurebenzhydrylester 100 mg gepulvertes 2,4-Dinitrophenylhydrazin, 85,5 mg p-Toloulsulfonsäure -monohydrat und 3 ml absolutes Äthanol werden 30 Minuten gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 304 mg 7-Methoxy-7-(p-nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester in 3 ml Äthanol und 0,5 ml Methylenchlorid zu.
  • Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, dann filtriert, und nachdem der Filterkuchen gründlich mit Äthanol gewaschen worden ist, werden die Filtrate unter vermindertem Druck bei oder unterhalb Raumtemperatur eingedampft. Der feste Rückstand wird mehrmals mit Äther gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet. Dieser feste Stoff ist das Toluolsulfonat von 7-Methoxy-7-aminocephalosporansäurebenzhydrylester.
  • Das Toluolsulfonat wird folgendermassen in das freie Amin übergefUhrt: Ein Gemisch aus 3,5 ml Äther, 0,5 ml Äthylacetat, 2 ml Wasser und 22 mg Dikaliuinphosphat wird mit 100 mg 7-Methoxy-7-aminocephalosporansäurebenzhydrylester-tosylat versetzt und das Gemisch mehrere Minuten stark geschüttelt. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase wieder mit Äther extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Harz eingedainpft Das Produkt wird durch mehrmaliges Lösen in wenig Chloroform und Verdampfen des Lösungsmittels im Hochvakuum gereinigt. Das IR- und das DiR-Spektrumdes so erhaltenen Produkts stimmen mit der Struktur des 7-Me thoxy-7-aininocephalosporansäurebenzhydryle sters überein.
  • B. 7-Methyl-7-aminocephalosporansäurebenzhydrylester 109 mg pulverförmiges 2,4-Dinitrophenylhydrazin, 106 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 10 ml absolutes Äthanol werden 30 Minuten miteinander gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 300 mg 7-Methyl-7-(4-nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester in 3 ml Äthanol zu. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, filtriert, und nach gründlichem Waschen des Filterkuchens mit Äthanol worden die Filtrate unter vermindertem Druck bei oder unterhalb Raumtemperatur eingedampft.
  • Der Rückstand ist das Toluolsulfonat von 7-Methyl-7-aminocephalosporansäurebenzhydrylester und wird nach dem nachstehenden Verfahren in die freie Base übergeführt, die die folgenden Kennwerte hat: KMR: 1,6 6 (7«-Methyl), 1,95 & (Acetyl), 3,05, 3,35, 3,4, 3,7 (SCH2), 4,58, 4,72, 4,85, 5,07 g (CH20Ac), 4,6 # (6a-H), 6,86 # (CH#2), 7,3 # (Aromaten).
  • IR: ß-Lactam- und Estercarbonyl bei 5,63 bzw. 5,76 .
  • Massenspektrum: 452, 382, 285.
  • Das Toluolsulfonat wird nach dem folgenden Verfahren in das freie Amin übergeführt: Ein Gemisch aus 3,5 ml Äther, 0,5 ml Äthylacetat, 2 ml Wasser und 22 mg Dikaliumphosphat wird mit 100 mg 7-Hydroxymethyl-7-aminocephalosporansäurebenzhydrylester-tosylat versetzt und dieses Gemisch mehrere Minuten stark geschüttelt. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase wieder mit Äther extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Harz eingedampft. Das Produkt wird durch mehrmaliges Lösen in wenig Chloroform und Verdampfen des Lösungsmittels unter Hochvakuum gereinigt. Das so erhaltene Produkt weist die oben angegebenen IR- und KMR-Spektra auf.
  • C. 7-Hydroxymethyl-7-aminocephalosporansäurebenzhydrylester Ein Gemisch aus 100 mg pulverförmigem 2,4-Dinitrophenylhydrazin, 85,5 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 3 inl absolutem äthanol wird 30 Minuten gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 304 mg 7-Hydroxymethyl-7-(4-nitrobenzylindenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester in 3 ml Äthanol und 0,5 ml Methylenchlorid zu. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann filtriert, und nach dein gründlichen Waschen des Filtcrkuchens mit Äthanol werden die Filtrate bei oder unterhalb Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Das so, -erhaltene Harz zeigt ein IR-Spektrum (eingedampft aus CHC13) mit Absorption für ß-Lactam (5,60 µ) und Ester (5,76 µ) und wird als das Toluolsulfonat von 7-Hydroxymethyl-7-aminocephalosporansäurebenzhydrylester identifiziert.
  • Ein Gemisch aus 3,5 ml Äther, 0,5 ml Äthylacetat, 2 ml Wasser und 22 mg Dikaliumphosphat wird mit 100 mg 7-Hydroxymethyl-7-aininocephalosporansäurebenzhydrylester-tosylat versetzt, und dieses Gemisch wird mehrere Minuten stark geschüttelt.
  • Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase wieder mit Äther extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Harz eingedampft. Dieses Produkt wird durch mehrmaliges Lösen in wenig Chloroform und Abdampfen des Lösungsmittels im Hochvakuum: gereinigt. Der so erhaltene 7-Hydroxymethyl-7-aminocephalosporansäurebenzhydryl ester wird durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung von Äthylacetat gereinigt (Rf~0,5). Das Produkt zeigt ein KMR-Spektrum (CDCl3) mit Signalen bei 444 (10H); 421 (1H), 307, 294, 289, 275 (2H), 291 (1H), 235 (2H), 226, 207, 203, 184 (2H), 1158 ( B, 2H), 120 (3H), ausgedrückt in Hz feldabwärts von TMS. Das'IR-Spektrum (CHCl3) zeigt Absorption für NH-OH (2,8-3,1 zur ), ß-Lactam (5,60 µ) und Ester (5,74 pp.
  • D, 6-Hydroxymeth rl-6-aminopenicillansäurebenz;ylester Nach dem in den Stufen A, B und C beschriebenen allgemeinen Verfahren wird das Toluolsulfonat von 6-Hydroxymethyl-6-aminopenicillansäurebenzylester gewonnen; $F. 168-169° C.
  • Analyse Berechnet für C23H29N2O7S2: C = 54,31 %; H = 5,55 %; N = 5,51 %;S = 12,61 % gefunden: C = 54,01 ; H = 5,59 %; N = 5,42 %; D = 12,54 % IR (Nuåol) NH, OH (2,85, 2,99, 3,7-4,3), -Lactam (5,63 ), Ester (5,7i ). Das KMR-Spektrum (DMSO-d6) zeigt Signale bei 454, 446, 431, 422 (4H), 445 (5H), 330 (1H), 314 (2H), 274 (1H), 233 (2H), 138 (3H), 97 (3H) und 83 (3H), ausgedrückt in Hz feldabwärts von TMS.
  • Nach dem Behandeln mit wässriger Dikaliumphosphatlösung, wie in den Stufen A, B und C, erhält man ein Harz, das aus 6-Hydroxymethyl-6-aminopenicillansäurebenzylester besteht.
  • Dieses Harz weist ein IR-Spektrum (rein) mit Absorption für NH-OH (2,8-3,4 ), ß-Lactam und Ester (5,6-5,8 ) auf. Das KMR-Spektrum zeigt Signale bei (Werte in Hz, gerechnet vom inneren Standard TMS in CDCI3) 449 (5H), 325 (1H), 313 (2H), 268 (1H), 235 (2H), 145 (breit; 2H), 97 (3H) und 86 (3H).
  • Bei der Dünnschichtchromatographie an 250 µ dicken Siliciumdioxidplatten und Entwicklung mit 50-prozentigem Äthylacetat in Benzol ergibt sich im wesentlichen nur ein Fleck.
  • E. 6-Methyl-6-aminopenicillansäurebenzylester Nach den obigen Verfahren werden 19,5 mg 6-Methyl-6-aminopenicillansäurebenzylester mit den folgenden Kennwerten hergestellt: KMR: 1,42, 1,59S (gem. Dimethyl), 1,59 # (6α-Methyl), 1,85 # (NH2), 4,44 # (3-H), 5,20 # (OCH2#), 5,24 # (5α-H), 7.38 # (aromat. H).
  • IR: ß-Lactam- und Estercarbonyl bei 5,61 bzw. 5,71 .
  • Massenspektrum: stark 320, 292, 250, 130.
  • F. 6-Äthyl-6-aminopenicillansäurebenzylester Nach den obigen Verfahren werden 48 mg 6-thyl-6-aminopenicillansäurebenzylester mit den folgenden Kennwerten hergestellt: KMR: 1,1 # , t; 2,0 # , q; J=7 Hz (6α-Äthyl); 1,40, 1,58 # (gem. Dimethyl); 2,0 # (NH2); 4,44 # (3-H); 5,20 # (OCH2#); 5,25 # (5α-H); 7,4 # (aromat. H).
  • IR: 2,95 CL (N-H); ß-Lactam- und Estercarbonyl bei 5,65 bzw.
  • 5,72 .
  • Andere Verbindungen, die nach den in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind nachstehend aufgeführt. In allen Fällen werden. Ester hergestellt, und zwar in der Penicillansäurereihe der Benzylester und in der Cephalosporansäurereihe der Benzhydrylester oder der Trichloräthylester.
  • 7-Amino-7-methylcephalosporansäure 7-Amino-7-äthylcephalosporansäure 7-Amino-7-propylcephalosporansäure 7-Amino-7-methoxycephalosporansäure 7-Amino-7-äthoxycephalosporansäure 7-Amino-7-butoxycephalosporansäure 7-Amino-7-methylthiocephalosporansäure 7-Amino-7-äthylthiocephalosporansäure 7-Amino-7-isopropylthiocephalosporansäure 7-Amino-7-acetylcephalosporansäure 7-Amino-7-propionylcephalosporansäure 7-Amino-7-trifluormethoxycephalosporansäure 7-Amino-7-trifluormethylthiocephalosporansäure 7-Amino-7-chlorcephalosporansåure 7-Amino-7-bromcephalosporansäure 7-Amino-7-fluorcephalosporansäure 7-Amino-7-difluormethylcephalosporansäure 7-Amino-7-acetoxycephalosporansäu.re 7-Amino-7-propionyloxycephalosporansäure 7-Amino-7-hydroxymethylcephalosporansäure 7-Amino-7-(-methyl)-hydroxymethylcephalosporansäure 7-Amino-7-(-isopropyl)-hydroxymethylcephalosporansäure 7-Amino-7-(ß-cyanäthyl)-cephalosporansäure 7-Amino-7-(ß-nitroäthyl)-cephalosporansäure 7-Amino-7-(ß-formyläthyl)-cephalosporansäure 7-Amino-7-allylcephalosporansäure 7-Amino-7-benzylcephalosporansäure 7-Amino-7-cyancephalosporansäure 7-Amino-7-nitrosocephalosporansäure 7-Amino-7-carbamoylcephalosporansäure 7-Amino-7-carboäthoxycephalosporansäure 7-Amino-7-sulfocephalosporansäure 7-Amino-7-sulfamoylcephalosporansäure 7-Amino-7-methylsulfocephalosporansäure 7-Amino-7-phosphocephalosporansäure 7-Amino-7-nitrocephalosporansäure 7:-Amino-7 carboxycephalosporansäure 7-Amino-7-dithiocarboxycephalosporansäure 7-Amino-7-dimethylaminomethylcephalosporansäure 7-Amino-7-methyl-3-methyldecephalosporansäure 7-Amino-7-äthyl-3-chlormethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-propyl-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-methoxy-3-methyldecephalosporansäure 7-Amino-7-äthoxy-3-chlormethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-butoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-methylthio-3-methyldecephalosporansäure 7-Amino-7-äthylthio-3-chlormethyldecephalosporansaure 7-Amino-7-isopropylthio-3-carbamoyloxydecephalosporansaure 7-Amino-7-acetyl-3-methyldecephalosporansäure 7-Amino-7-propionyl-3-chlormethyldecephalosporansäure 7-Amillo-7-tri.îluornlethoxy-35-methyldecephalosporansäure 7-Amino-7-trifluormethylthio-3-methyldecephalosporansäure 7-Amino-7-chlor-3-methyldecephalosporansäure 7-Amino-7-broin-3-carbainoyloxyinethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-fluor-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansaure 7-Amino-7-difluormethyl-3-methyldecephalosporansäure 7-Amino-7-acetoxy-3-methydecephalosporansäure 7-Amino-7-propionyloxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure 7-Ainino-7-hydroxymethyl-5-methyldecephalosporansä'ure 7-Mnino-7-(cc-ni'ethyl)-hydroxymethyl-3-methyldecephalosporan säure 7-Amino-7-(α-isopropyl)-hydroxymethyl-3-carbamoylmethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-(ß-cyanäthyl)-3-methyldecephalosporansäure 7-Amino-7-( ß-nitroäthyl )-3-methyldecephalosporansäure 7-Amino-7-(ß-formyläthyl)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-allyl-D-chlo,rmethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-benzyl-3-methyldecephalosporansäure 7-Ainino-7-cyan-3-carbainoyloxymethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-nitroso-3-chlormethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-carbamoyl-3-methyldecephalosporansäure 7-Amino-7-carboäthoxy-3-chlormethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-sulfo-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-sulfamoyl-3-chlormethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-methylsulfo-3-methyldecephalosporansäure 7-Amino-7-phospho-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-nitro-3-methyldecephalosporansäure 7-Amino-7-carboxy-3-chlormethyldecephalosporansäure 7[-Amino-7-dithiocarboxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure 7-Amino-7-dimethylaminomethyl-3-methyldecephalosporansäure 6-Amino-6-propylpenicillansäure 6-Amino-6-methoxypenicillansäure 6-Aminó-6-äthoxypenicillansäure 6-Amino-6-butoxypenicillansäure 6-Amino-6-methylthiopenicillansäure 6-Amino-6-propylthiopenicillansäure 6-Amino-6-butylthiopenicillansäure 6-Amino-6-acetylpenicillansäure 6-Amino-6-propionylpenicillansäure 6-Amino-6-(ß-cyanäthyl)-penicillansäure 6-Amino-6-(ß-nitroäthyl)-penicillansäure 6-Amino-6-(ß-formyläthyl)-penicillansäure 6-Amino-6-allylpenicillansäure 6-Amino-6-benzylpenicillansäure 6-Amino-6-cyanpenicillansäure 6-Amino-6-nitrosopenicillansäure 6-Amino-6-carbamoylpenicillansäure 6-Amino-6-carboäthoxypenicillansäure 6-Amino-6-sulfopenicillansäure 6-Amino-6-sulfamoylpenicillansäure 6-Amino-6-methylsulfopenicillansäure 6-Amino-6-phosphopenicillansäure 6-Amino-6-nitropenicillansäure 6-Amino-6-carboxypenicillansäure 6-Amino-6-dithiocarboxypenicillansäure 6-Amino-6-dimethylaminomethylpenicillansäure 6-Amino-6-trifluormethoxypenicillansäure 6-Amino-6-trifluormethylthiopenicillansäure 6-Amino-6-chlorpenicillansäure 6-Amino-6-brompenicillansäure 6-Amino-6-fluorpenicillansäure 6-Amino-6-difluormethylpenicillansäure 6-Amino-6-acetoxypenicillansäure 6-Amino-6-propionyloxypenicillansäure 6-Amino-6-hydroxymethylpenicillansäure 6-Amino-6-(α-methyl)-hydroxymethylpenicillansäure 6-Amino@@ (α-isopropyl)-hydroxymethylpenicillansäure B e i s p i e l 23 Nerstellung von Amidoderivaten der Verbindungen gemäss Beispiel 22 Die nach dem vorhergehenden Bei spiel hergestellten 7-Amino-bzw. 6-Aminoverbindwgen werden weiter zu ausgezeichneten antibakteriellen Mitteln umgesetzt. Eine hochgradig aktive Gruppe in der 7- (bzw. 6-)Stellung ist die 7- (bzw. 6-)-(2-Thienylacetamido)-Gruppe. Diese Verbindungen werden folgendermassen hergestellt: Äquimolekularen Mengen von 7-Aminoverbindung und Thienylacetylchlorid werden in Lösung miteinander umgeetzt. Als Lösungsmittel dient Methylenchlorid, das etwas Pyridin enthielt.
  • Wenn man z.B. von 7-Amino-7-methylcephalosporansäurebenzhydrylester ausgeht, setzt man 452 mg dieser Verbindung mit 161 mg Thienylacetylchlorid in 25 ml Methylenchlorid um, die 0,5 ml Pyridin enthalten. Das Reaktionsgemisch wird 15 bis 60 Minuten auf 0° C gehalten, dann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 15 bis 60 Minuten auf Raumtemperatur gehalten.
  • Dann wird das Gemisch mit Wasser, verdünnter Phosphorsäure (auf einen pH-Wert von 2 gepuffert), Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird die Lösung filtriert und eingedampft.
  • Der rohe feste Stoff wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt und beispielsweise mit einem Gemisch äus 4 Teilen Chloroform und t Teil Äthylacetat eluiert. Das so hergestellte Produkt ist 7-(2-Thienylacetamido)-7-R-(ethyl) cephalosporansäurebenzhydrylester. Dieser Ester kann zu der Säure hydrolysiert werden, indem man ihn 5 bis 20 Minuten bei 0 bis 100 C mit Anisol und Trifluoressigsäure behandelt.
  • (Man verwendet z.B. 300 mg der Verbindung in 0,5 ml Anisol und 2,5 ml Trifluoressigsäure.) Das so erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und durch zweimaliges Lösen in Anisol und Abdampfen des Lösungsmittels gereinigt.
  • Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, Die wässrige Lösung wird mit 5-prozentiger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 1,8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.
  • Die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft, Man erhält reine 7-(2-Thienyiacetamido)-7-R-(methyl)-cephalosporansäure.
  • In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung von 6-Amino-6-methyl-penicillansäurebenzylester mit Thienylacetylchlorid und Hydrolyse des Esters 6-(2-Thienylacetamido)-6-methylpenicillansäure.
  • Wenn der Substituent in der Stellung Nr. 7 (bzw. Nr. 6) eine liydroxoymethylgruppe ist, muss dieses Verfahren etwas- abgeändert werden. Um z.B. 6-Hydroxymethyl-6-phenoxyacetamidopenicillansäurebenzylester herzustellen, wird der aus 1,2 g seines Toluolsulfonats gewonnene 6-Hydroxymethyl-6-aminopenicillansäurebenzylester in 5 ml Methylenchlorid auf 0° C gekühlt und mit 820 mg K2HPO4 in 15 ml Wasser stark gerührt, wobei man eine Lösung von 440 mg Phenoxyacetylchlorid in 10 ml trockenem Methylenchlorid im Verlaufe von einer Minute zutropft. Nach 15 Minuten langem starkem Rühren bei 00 C werden die Phasen getrennt, und die wässrige Phase wird wieder mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben, und es hinterbleiben 1,16 g Rohprodukt, welches durch Chromatographie an 35 g Kieselsäuregel in Chloroform gereinigt wird. Die Fraktionen 1 bis 12 werden mit 20 ml Chloroform, die Fraktionen 13 und 14 mit 30 ml 1-prozentigem Äthylacetat in Chloroform und die Fraktionen 15 bis 21 mit 50 ml 2,5-prozentigem Äthylacetat eluiert. Die Auswertung der Fraktionen durch Dünnschichtchromatographie führt zur Vereinigung der Praktionen 5 bis 17, wobei man 676 mg gereinigtes Material erhält. Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigt Absorption für NH-OS (2,8-3,1 ), ß-Lact-am (5,62 µ), Ester (5,73 ,u) und Amid (5,96 ), während das KMR-Spektrum (CDCl3) Signale bei 452-408 (Komplex 11H; Hauptsignale bei 442 und 421), 338 (1H), 312 (2H), 272 (2H), 268 (1H), 253 (2H), 86 (3H) und 82 (311) zeigt, ausgedrückt in Hz feldabwärts von TONS. Das Massenspektrum ergibt das gewünschte Molekularion bei m/e 470.
  • Das so hergestellte Produkt ist 6-Phenoxyacetamido-6-hydroxymethylpenicillansäurebenzylester. Dieser Ester kann durch katalytische Hydrogenolyse in die Säure übergeführt werden. Man stellt z. B. eine Lösung von 100 mg der Verbindung in 50 ml eines Gemisches aus 2 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser, welches 1 Äquivalent Natriumbicarbonat enthält, her und setzt 100 mg 10-prozentigen Pd/C-Katalysator zu. Dieses Gemisch wird eine Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem 2 Druck von 2,8 kg/cm2 geschüttelt. Nach dem Filtrieren und G-efriertrocknen erhält man als Produkt Natrium-6α-hydroxymethyl-6ß-phenoxyacetamidopenicillanat.
  • B e i s p i e 1 24 A. 6-(N-p-Nitrobenzyl-N-oxy)-iminopenicillansäurebenzylester und dimerer 6-(p-Nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester mit 6,6'-Bindung Eine Lösung von 439 mg 6-(p-Nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylester in 16 ml Tetrahydrofuran wird bei -78° C unter Stickstoff' mit 0,500 ml einer 2,0-molaren Lösung von Phenyllithium versetzt, wobei sich das aktivierte 6-Lithium-Zwischenprodukt bildet. Man erwärmt das Gemisch auf 0 a und leitet 10 Minuten unter schnellem Rühren trockenen Sauerstoffein. Dabei schlägt die Farbe von tintenblau nach blassbraun um. Dann setzt man 50 ml Benzol und 0,1 mi Essigsäure zu und wäscht das Gemisch dreimal mit Wasser, dann mit Phosphatpufferlösung (pH 8) und wieder mit Wasser. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des Tösungsmittels erhält man 302 mg Produktgemisch. Nach der präparativen Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel werden durch Entwikkeln mit einem Gemisch aus 4-Teilen Chloroform und 1 Teil Äthylacetat zwei reine Produkte getrennt und isoliert. Der 6-(N-p-Nitrobenzyl-N-oxy)-iminopenicillansäurebensylester hat das folgende KMR-Spektrum: (60 Hz, CDCl3): 1,37 # , s; 1,44 E, s (gem. Dimethyl); 4,44, 4,70, 4,76, 5,00 # (ArCH2N(O)=); 4,83 # (3-H); 5,15 # , s (#CH2O-); 6,45 # , s (5-H); 7,3 &, s (Phenyl); 7,32, 7,47, 8,06, 8,21 # (p-O2N#-).
  • IR: 5,68 µ (ß-Lactam), 5,72 µ (Ester). Das KMR-Spektrum des dimeren 6-(p-Nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylesters mit 6,6'-Bindung ist das folgende (60 Hz, CDCl3): 1,41, 1,51 # (gem. Dimethyl); 4,36 # , s (3-H); 5,15 # , s (#CH2O-); 5,96 # , s (5-H); 7,16 # , s (Phenyl); 7,88, 8,03, 8,16, 8,31 # (p-O2N#-); 8,79 # , s (-CH=N-).
  • IR: 5,63 µ (ß-Lactam); 5,73 µ (Ester).
  • B. Dimerer 6-Aminopenicillansäurebenzylester mit 6,6'-Bindung 98 mg des dimeren 6-(p-Nitrobenzylidenamino)-penicillansäurebenzylesters mit 6,6'-Bindung werden eine Stunde in 10 ml Äthanol mit dem (zuvor innerhalb 30 Minuten in Äthanol hergestellten) Salz von 109 mg 2,4-Dinitrophenylhydrazin und 105 mg p-Toluolsulfonsäure gerührt. Das Gemisch wird filtriert, eingedampft, mit wässriger Phosphatpufferlösung (pH 8) versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft. Man erhält 92 mg dimere 6»Aminopenicillansäurebenzylester mit 6,6'-Bindung; KMR (60 Hz, CDCl3): 1,39, 1,49 # (gem. Dimethyl); 4,48 # ,s (3-H); 5,19 # ,s (#CH2O); 5,64 ,s (5-H); 7,37 # ,s (Phenyl); 2,1 # , breit (Amino).
  • IR: 5,61 µ (ß-Lactam); 5,72 µ (Ester).
  • Massenspektrum 610, 361S 346, 344, 306, 250.
  • C. Dimerer 6-(2-Phenylacetamido)-penicillansäurebenzylester mit 6,6'-Bindung 60 mg dimere 6-Aminopenicillansäurebenzylester mit 6,6'-Bindung werden eine Stunde be-. 250 C in 5 ml Methylenchlorid mit 60 # Pyridin und 25 # Phenylacetylchlorid behandelt. Das Lösungsmittel wird teilsweise abgedampft, worauf man 25 ml Benzol setzt und die Lösung mit wässriger Phosphatpufferlösung (pH 2), Wasser und wässriger Phosphatpufferlösung (pH 8) wäscht. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den dimeren 6-(2-Phenylacetamido)-penicillansäurebenzylester mit 6,6'-Bindung, der durch Chromatographie an Kieselsäuregel und Eluieren mit einen) Gemisch aus 10 Teilen Chloroform und 1 Teil Äthylacetat gereinigt wird.
  • D. Dimeres Natrium-6-(2-phenylacetamido)-penicillanat mit 6,6'-Bindung 50 mg dimerer 6-(2-Phenylacetamido)-penicillansäurebenzylester mit 6,6'-Bindung werden eine Stunde in 5 ml Methanol und 1,2 ml Wasser mit 50 mg 1Q-prozentigem Pd/C-Katalysator und 9,6 mg NaHC03 bei 2,8 kg/cm2 hydriert. Das Gemisch wird filtriert und gefriergetrocknet. Man erhält 40 mg dimeres Natrium-6-( 2-phenylacetamido)-penicillanat mit 6,6'-Bindung.
  • E. Dimeres Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-carbamoyloxymethylcephalosporanat mit 7,7'-Bindung, Wenn man von 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester ausgeht und nach den obigen Stufen A bis D arbeitet, erhält man entweder den dimeren Benzhydrylester oder das dimere Natriumsalz der 7- ( 2-Thienylacetamido )-3-carbamoyloxymethylcephalosporansäure mit 7,7'-Bindung (wobei man in der Stufe C für die Umsetzung Thienylacetylchlorid verwendet). Ferner wird in der Stufe A das Nitron 7-(N-p-Nitrobenzyl-N-oxy)-imino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester isoliert.

Claims (150)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Al,-kylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Dinied.alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied,alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium oder Aminopyridiniumrest bedeutet, und worin G, K und J Wasserstoffatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppen bedeuten können, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste C, K oder J eine Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppe bedeuten muss, wenn Z die Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man einen aromatischen Aldehyd der allgemeinen Formel in der G, K und J die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt, in der M und X, die obigen Bedeutungen haben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lösungsmittel verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass" man die Umsetzung bei Raumtemperatur durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsteilnehmer in ungefähr äquimolekularen Mengen einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Reaktionsteilnehmer verwendet, in dem Z die Bedeutung -C-(CH3)2 hat.
T. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Aldehyd ausgeht, bei dem K eine Nitrogruppe und G und J Wasserstoffatome bedeuten.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Reaktionsteilnehmer verwendet, bei dem M eine richloräthylgruppe bedeutet.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Reaktionsteilnehmer verwendet, bei dem M die Benzylgruppe bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Reaktionsteilnehmer verwendet, bei dem Z die Bedeutung hat.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man jn einem Aldehyd ausgeht, bei dem K, G und j Wasserstoffatome bedeuten.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Aldehyd ausgeht, bei dem K eine Nitrogruppe und G und j Wasserstoffatome bedeuten.
13:. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Reaktionsteilnehmer verwendet, bei dem M eine Benzhydrylgruppe bedeutet.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, hiocarbamoyloxy-, N-nied .Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkyl thiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, G, K und J Wasserstoffatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppen und R1 einen niederen Alkyl-, niederen Alkanoyl-, niederen Alkoxy-, niederen Halogenalkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Halogenalkylthio-, Halogen-, niederen Halogenalkyl-, niederen Alkanoyloxy-, niederen oc-Hydroxyalkyl-, verzweigtkettigen niederen cr-Hydroxyalkyl-, ß-substituierten Äthyl-, Allyl-, Benzyl-, Nitroso-, Carbamoyl-, Carbonied.alkoxy-, Sulfo-, Sulfainoyl-, niederen Alkylsulfo-, Phospho-, Nitro-, Carboxy-, Dithiocarboxy-, Carbobenzoxy-oder Dimethylaminomethylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der M einen'Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, und G, K und J Wasserstoffatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppen bedeuten, zuerst mit einem Aktivierungsmittel und dann mit einem Reaktionsteilnehmer umsetzt, der imstande ist, den gewünschten Substituenten R1 einzuführen, nämlich mit einem niederen Alkylsulfat oder -halogenid, einem niederen Alkanoylhalogenid, niederen Alkylperoxid, Methyl-tert.butylperoxid, Methylphenylsulfanat, o-Methyldimethylsulfoxoniummethosulfat oder N-Methoxypyridiniummethosulfat, einem niederen Halogenalkylperoxid, niederen Alkyldisulfid oder niederen Alkansulfenylhalogenid, niederen Halogenalkyldisulfid, tert.Butylhypoiialogenit, Perhalogenmethylhypohalogenit, N-Halogensuccinimid, N-Halogenacetamid oder molekularem Halogen, niederen Halogenalkan, niederen Alkanoylperoxid, Formaldehyd oder einem niederen Älkylaldehyd, einem reaktionsfähigen niederen Alkylketon, einem reaktionsfähigen Äthylenderivat, einem Allylhalogenid, Benzylhalogenid, Nitrosylhalogenid, Carbamoylhalogenid, niederen Halogenamei sensäurealkylester, Sulfurylchlorid, Sulfamoylchlorid, niederen Alkylsulfonylhalogenid, Phosphoroxychlorid, Acetoncyanhydrinnitrat, Kählendioxid, Schwefelkohlenstoff, Halogenameisensäurebenzylester, Jodmethyltrimethylammoniumåodid oder Bis-(dimethylåmino)-methan, mit der Massgabe, dass, wenn R1 ein niederer a-Hydroxyalkylrest ist, mindestens einer der Reste G, K oder a eine Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppe sein muss.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylinethyl oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, hiocarbamoyloxy-, N-nied .Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyl oxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, während G, K und J'Wasserstoffatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppen bedeuten, und R1 einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der.M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichlorathyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe üarstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridiniuin-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, während G, K und a Wasserstoffatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester, Carboxyamid- oder Cyangruppen bedeuten, zuerst mit einem Aktivierungsmittel und dann mit einem niederen Alkylsulfat oder niederen Alkylhalogenid, niederen Alkylperoxid, niederen Alkyl-tert.butylperoxid, Methylphenylsulfanat, o-Methyldimethylsulfoxoniummethosulfat oder N-Methoxypyridiniummethosulfat, wobei die letztgenannten drei Reaktionsteilnehmer bei R1 den Methoxysubstituenten einführen, oder mit einem tert.Butylhypohalogenit, Perhalogenmethylhypohalogenit, N-Halogensuccinimid', N-Halogenacetamid oder molekularem Halogen umsetzt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Halogenatom bedeutet.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionsteilnehmer ein N-Halogenacetamid, N-Halogensuccinimid, tert.Butylhypohalogenit, Perhalogenmethylhypohalogenit oder molekulares Halogen verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionsteilnehmer ein N-Halogensucciniinid oder N-Halogenacetamid verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Bromatom bedeutet.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionsteilnehmer ein N-Bromacetamid, ein N-Bromsuccinimid, tert.Butylhypobromit, Perhalogenmethylhypobromit oder Brom verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man al's Reaktionsteilnehmer N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid verwendet.
22. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aktivierungsmittel Natriumhydrid, Phenyllithium oder ert.utyllithium verwendet.
23. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, das (Z) die Gruppe bedeutet
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass K, G und J Wasserstoffatome bedeuten.
25. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen niederen Alkoxyrest bedeutet.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass R1 den Methoxyrest bedeutet.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aktivierungsmittel Natriumhydrid, Phenyllithium oder tert.Butyllithium verwendet.
28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionsteilnehmer Dimethylperoxid, Methyl-tert.-butylperoxid, Methylphenylsulfenat, o-Methyldimethylsulfoxoniummethosulfat oder N-Methoxypyridiniummethosulfat verwendet.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionsteilnehmer Dimethylperoxid oder Methyltert.butylperoxid verwendet.
30. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass K, G und a Wasserstoffatome bedeuten.
32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass K eine Nitrogruppe und G und J Wasserstoffatome bedeuten.
33. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-; Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied .alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, während- R1 einen niederen Alkyl-, niederen Alkanoyl-, niederen Alkoxy-, niederen Halogenalkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Halogenalkylthio-, Halogen-, niederen Halogen&lkyl-, niederen Alkanoyloxy-, niederen a-Hydroxyalkyl-, verzweigtkettigen niederen a-Hydroxyalkyl-, ß-substituierten Äthyl-, Allyl-, Benzyl-, Nitroso-, Carbamoyl-, Carbo-nied.alkoxy-, Sulfo-, Sulfamoyl-, niederen Alkylsulfo-, Phospho-, Nitro-, Carboxy-, Dithiocarboxy-, Carbobenzoxy- oder Dimethylaminomethylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylinethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied .alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbainoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, während G, K.und J Wasserstoffatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppen bedeuten, und R1 einen niederen Alkyl-, niederen Alkanoyl-, niederen Alkoxy-, niederen Halogenalkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Halogenalkylthio-, Halogen-, niederen Halogenalkyl-, niederen Alkanoyloxy-, niederen a-Hydroxyalkyl-, niederen verzweigtkettigen a-Eydroxyalkyl-, ß-substituierten Äthyl-, Allyl-, Benzyl-, Nitroso-, Carbamoyl-, Carbonied.alkoxy-, Sulfo-, Sulfamoyl-, niederen Alkylsulfo-, Phospho-, Nitro-, Carboxy-, Dithiocarboxy-, Carbobenzoxy-oder Dimethylaminomethylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R1 ein niederer a-Hydroxyalkylrest ist, mindestens einer der Reste G, K oder J eine Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppe sein muss, in Gegenwart einer Säure mit einem Amin umsetzt.
34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch. gekennzeichnet, dass man als Amin Anilin, Phenylhydrazin oder 2,4-Dinitrophenylhydrazin verwendet.
35. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
36. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin in Gegenwart von einer Säure Anilin-hydrochlorid verwendet.
37. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin 2,4-Dinitrophenylhydrazin und als Säure p-Doluolsulfonsäure verwendet.
38. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem alkoholischen Lösungsmittel durchführt.
39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen niederen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verwendet.
40. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl -, Methoxym- thyl-, i3enzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridiniuin-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiumrest bedeutet, während R1 einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylinethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied .Alkylcarbamoyl oxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium -, Akylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, während R1 einen niederen Alkyl oder niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet und G, K und J Wasserstoffatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppen bedeuten können, mit einem Amin in Gegenwart einer Säure umsetzt.
41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin Anilin, Phenylhydrazin oder 2,4-Dinitrophenylhydrazin verwendet.
42. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Salzsäure oder p-2oluolsulfonsäure verwendet.
43. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin in Gegenwart einer Säure Anilin-hydrochlorid verwendet.
44. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin 2,4-Dinitrophenylhydrazin und als Säure p-Toluolsulfonsäure verwendet.
45. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem alkoholischen Lösungsmittel durchführt.
46. Verfahren nach Anspruch 45:, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen niederen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verwendet.
47. Verfahren nach Anspruch 4O, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Halogenatom bedeutet.
@er@ n@ nspruch @@, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Bromatom bedeutet.
49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass (z) die Gruppe bedeutet
50. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen niederen Alkylrest bedeutet.
51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass (z) die Gruppe bedeutet.
52. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen niederen Alkoxyrest bedeutet.
53. Verfahren nach Anspruch 52 dadurch gekennzeichnet, dass R1 den Methoxyrest bedeutet.
54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
55. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
56. Verfahren nach .Anspruch 559 dadurch gekennzeichnet, das A einen niederen Alkanoyloxyrest, einen Carbamoyloxyrest oder den Pyridiniumrest bedeutet.
57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass A einen niederen Alkanoyloxyrest bedeutet.
58. Verfahren nach Anspruoh 57, dadurch gekennzeichnet, dass A den Acetoxyrest bedeutet.
59. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Carbamoyloxyrest bedeutet.
60. Verbindung der allgemeinen Formel in der M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkyl carbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium oder Aminopyridiniumrest bedeutet, und worin G, K und J Wasserstoffatome, Nitro-, Methyl sulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppen bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste G, K oder J eine Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester, Carboxyamid- oder Cyangruppe bedeuten inus, wenn I die Bedeutung -C-(CH3)2 hat.
61. Verbindung nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
62. Verbindung nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, dass K eine Nitrogruppe und G und J Wasserstoffatome bedeuten.
63. Verbindung nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, dass M den Trichloräthylrest bedeutet.
64. Verbindung nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, dass M den Benzylrest bedeutet.
65. Verbindung nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
66. Verbindung nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, dass K die Nitrogruppe und G und J Wasserstoffatome bedeuten.
67. Verbindung nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, dass K die Mitrogruppe und G und J Wasserstoffatome bedeuten.
68. Verbindung nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, dass A einen niederen Alkanoyloxyrest, eine Carbamoyloxyrest oder einen Pyridiniumrest bedeutet.
69. Verbindung nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass A den Acetoxyrest bedeutet.
70. Verbindung nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass A den Carbamoyloxyrest bedeutet.
71. Verbindung nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass M den Benzhydrylrest bedeutet.
72. Verbindung der allgemeinen Formel in der'M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-niedOalkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, und worin G, K und J Wasserstoffatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppen bedeuten, während R1 einen niederen Alkyl-, niederen Alkanoyl-, niederen Alkoxy-, niederen IIalogenalkoxy-, niederen Alkyld gehalt @o-, Halogen-, niederen Halod@ Al@@n @ y@ niederen α-Hydroxyalkyl-, verzweigtkettigen niederen α-Hydroxyalkyl-, ß-substituierten Athyl-, Allyl-, Benzyl-, Nitroso-, Carbamoyl-, ()rbonied.alkoxy- Sulf@ , Sulfamoyl-, niederen Alkyl @@fo-, Phospho-, Nitro-, Carboxy-, Dithiocarboxy-, Carbobenzoxy-oder Dime thylaminomethy7rest bedeutet, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste G, K und J eine Nitro-, Methylsulfonyl-, $Carboxyester-, Carboxyamid-oder Cyangruppe bedeuten muss, wenn R1 ein niederer α-Hydroxyalkylrest ist.
73. Verbindung nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet-.
74. Verbindung nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dass K, G und J Wasserstoffatome, Nitro-, Nethylsulfonyl- oder Cyangruppen bedeuten.
75. Verbindung nach nnsprucli 74, dadurch gekennzeichnet, dass K, G und J Nitrogruppen oder Wasserstoffatome bedeuten.
76. Verbindung nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste , G und J eine Nitrogruppe und die anderen Wasserstoffatome bedeuten.
77. Verbindung nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, dass K eine Nitrogruppe und G und J Wasserstoffatome bedeuten.
78. Verbindung nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, dass K, G und J Wasserstoffatome bedeuten.
79. Verbindung nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Halogenatom bedeutet.
80. Verbindung nach Anspruch ¢9* dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Bromatom bedeutet.
81. Verbindung nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
82. Verbindung nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, dass M den Benzylrest bedeutet.
83. Verbindung nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, dass M den Trichloräthylrest bedeutet.
84. Verbindung nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
85. Verbindung nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, dass A einen niederen Alkanoyloxy- oder einen Carbamoyloxyrest oder den Pyridiniumrest bedeutet.
86. Verbindung nach Anspruch 85, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Carbamoyloxyrest bedeutet.
87. Verbindung nach Anspruch 85, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Carbamoyloxyrest bedeutet.
88. Verbindung nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, dass M den Benzhydrylrest bedeutet.
89. Verbindung nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen niederen Alkoxyrest bedeutet.
90. Verbindung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, dass R1 den Methoxyrest bedeutet.
91. Verbindung nach Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
92. Verbindung nach Anspruch 91, dadurch gekennzeichnet, dass M den Benzylrest bedeutet.
93. Verbindung nach Anspruch 91, dadurch gekennzeichnet, dass M den Trichloräthylrest bedeutet.
94. Verbindung nach Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
95. Verbindung nach Ansprucii 94, dadurch gekennzeichnet, dass A einen niederen Alkanoyloxyrest, den Carbamoyloxy- oder den Pyridiniumrest bedeutet.
96. Verbindung nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, dass A den Acetoxyrest bedeutet.
97. Verbindung nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, dass A den Carbamoyloxyrest bedeutet.
98. Verbindung nach Anspruch 97, dadurch gekennzeichnet, dass M den Benzhydrylrest bedeutet.
99. Verbindung nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen niederen Alkylrest bedeutet.
100. Verbindung nach Anspruch 99, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
101. Verbindung nach Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, dass M den Benzylrest bedeutet.
102. Verbindung nach Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, dass M den Trichloräthylrest bedeutet.
103. Verbindung nach Anspruch 99, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
104. Verbindung nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, dass A einen niederen Alkanoyloxyrest, den Carbamoyloxy- oder den Pyridiniumrest bedeutet.
105. Verbindung nach Anspruch 104, dadurch gekennzeichnet, dasa A den Acetoxyrest bedeutet.
106. Verbindung nach Anspruch 104, dadurch gekennzeichnet, dass A den Carbamoyloxyrest bedeutet0
107. Verbindung nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, dass M den Benzhydrylrest bedeutet.
108. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel oder worin M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, und worin G, K und J Wasserstoffatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der N einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl- Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, -nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-s Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, während G, K und J Wasserstoffatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppen bedeuten, zuerst mit einem Aktivierungsmittel und dann mit tert.Butylhydroperoxid oder mit molekularem Sauerstoff umsetzt.
109. Verfahren nach Anspruch 108, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel herstellt.
110. Verfahren nach Anspruch 109, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
111. Verfahren nach Anspruch 110, dadurch gekennzeichnet, dass K eine Nitrogruppe und G und J Wasserstoffatome bedeuten.
112. Verfahren nach Anspruch 111, dadurch gekennzeichnet, dass M den Benzylrest bedeutet.
113. Verfahren nach Anspruch 108, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel herstellt
114. Verfahren nach Anspruch 112 , dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
115. Verfahren nach Anspruch 114, dadurch gekennzeichnet, dass K eine Nitrogruppe und G und J Wasserstoffatome bedeuten.
116. Verfahren nach Anspruch 115, dadurch gekennzeichnet, dass M den Benzylrest bedeutet.
117. Verfahren nach Anspruch 113, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
118. Verfahren nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet, dass A einen niederen Alkanoyloxyrest, den Carbamoyloxy- oder den Pyridiniumrest bedeutet.
119. Verfahren nach Anspruch 118, dadurch gekennzeichnet, dass K eine Nitrogruppe und G und J Wasserstoffatome bedeuten.
120. Verfahren nach Anspruch 119, dadurch gekennzeichnet, dass M den Benzhydrylrest bedeutet.
121. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinlilin-, Alkylpyridinium-, Ealogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzyirest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, während G, K und J Wasserstoffatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxycster-, Carboxyamid- oder Cyangruppen bedeuten, mit einem Amin in Gegenwart einer Säure umsetzt.
122. Verfahren nach Anspruch 121, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin Anilin, Phenylhydrazin oder 2,4-Dinitrophe-.
nylhydrazin verwendet.
123. Verfahren nach Anspruch 121, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
124. Verfahren nach Anspruch 121, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin'2,4-Dinitrophenylhydrazin und als Säure p-Toluolsulfonsäure verwendet.
125. Verfahren nach Anspruch 121, dadurch gekennzeichnet, dass (z) die Gruppe bedeutet.
126. Verfahren nach Anspruch 125, dadurch gekennzeichnet, dass K eine Nitrogruppe und J und G Wasserstoffatome bedeuten.
127. Verfahren nach Anspruch 125, dadurch gekennzeichnet, dass M den Benzylrest bedeutet.
128. Verfahren nach Anspruch 125, dadurch gekennzeichnet, dass M den Trichloräthylrest bedeutet.
129. Verfahren nach Anspruch 121, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
130. Verfahren nach Anspruch 129, dadurch gekennzeichnet, dass A ein Wasserstoffatom, einen Carbamoyloxy-, niederen Alkanoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N,N-nied.alkylcarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet.
131. Verfahren nach Anspruch 129, dadurch gekennzeichnet, dass M den Penzhydrylres t bedeutet.
132. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der X ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder Carboxylgruppe bedeutet, R den Phenylrest oder einen-5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen bedeutet, die Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome sein können, M den Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthylrest, ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom, den Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, während (Z) die Gruppe darstellt, in der A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied .Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, @@ net, d@ man eine Verbindung der all-@@@@@@@ Formel In der M' den Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, mit einem substituierten Acetylhalogenid oder einem Anhydrid der allgemeinen Formel umsetzt, in der Q ein Halogenatom oder einen Rest bedeutet und R und X die obigen Bedeutungen haben, und dann gegebenenfalls, falls M ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom bedeutet, die Estergruppo M' abspaltet.
1 33. Verfahren nach Anspruch 1 32, dadurch gekennzeichnet, dass R den Thienyl- oder Phenylrest und X ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyestergruppe bedeutet.
134. Verfahren nach Anspruch 133, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
135. Verfahren nach Anspruch 134, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy- oder Pyridiniumrest bedeutet.
136. Verfahren nach Anspruch 155, dadurch gekennzeichnet, dass A den Acetoxy- oder Carbainoyloxyrest bedeutet0
137. Verfahren nach Anspruch 133, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) eine Gruppe bedeutet.
138. Verfahren nach Anspruch 137, dadurch gekennzeichnet, dass X Natrium bedeutet.
139. Verbindung der allgemeinen Formel in der M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, worin A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, @@@ @ arbamoyl-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinlum-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet, während G, K und J Wasserstoffatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester, Carboxyamid- oder Cyangruppen bedeuten.
140. Verbindung nach Anspruch 139, dadurch gekennzeichnet, dass K eine Nitrogruppe und G und J Wasserstoffatome bedeuten.
141. Verbindung nach Anspruch 140, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
142. Verbindung nach Anspruch 14-0, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
143. Verbindung nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Carbamoyloxy-, niederen Alkanoyloxy- oder Pyridiniumrest bedeutet.
144. Verbindung der allgemeinen Formel in der M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest, ein Wasserstoff-, ein Natrium oder Kaliumatom bedeutet, (Z) die Gruppe darstellt, in der A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-nied.Alkylcarbamoyloxy-, N-nied.Alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridiniuin-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumrest bedeutet und Y die Bedeutung H2 oder hat, worin G, K und J Wasserstoffatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppen bedeuten, während X ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder Carboxylyl @ e einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen bedeutet, die Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatome sein können.
145. Verbindung nach Anspruch 144, dadurch gekennzeichnet, dass Y die Bedeutung hat.
146. Verbindung nach Anspruch 145, dadurch gekennzeichnet, dass R den Phenyl- oder Thienylrest und X ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl- oder Aminogruppe bedeutet.
147. Verbindung nach Anspruch 145, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
148. Verbindung nach Anspruch 145, dadurch gekennzeichnet, dass (Z) die Gruppe bedeutet.
149. Verbindung nach Anspruch 148, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Carbamoyloxy-, niederen Alkanoyloxy- oder Pyridiniumrest bedeutet.
150. Verbindung nach Anspruch 145, dadurch gekennzeichnet, dass M ein Wasserstoff Natrium- oder Kaliumatom bedeutet.
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