Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel:
EMI1.1
in der R Phenyl oder einen 5gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, nämlich S, 0 oder N, bedeutet;
A Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Carbamoyloxy, Thio- carbamoyloxy, N-Niedrigalkylcarbamoyloxy, N-Niedrigalkylthiocarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkylcarbamoyloxy, N,N- Diniedrigalkylthiocarbamoyloxy, Pyridinium, Alkylpyridinium, Halopyridinium M für Natrium, Kalium oder Wasserstoff steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI1.2
in der R, M und A die oben definierten Bedeutungen haben, auf eine Temperatur zwischen 60 und 1000C erhitzt wird.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Ver- fahren, die Verbindung der Formel II, lassen sich leicht durch Umsetzung eines 7-Amino-methoxycephalosporins mit einem substituierten Essigsäurehalogenid oder -anhydrid herstellen, am bevorzugtesten mit einem substituierten Essigsäurechlorid der Formel:
EMI1.3
worin R die im Zusammenhang mit Formel I definierten Bedeutungen besitzt und X die Carboxylgruppe bedeutet.
Die Reaktionsbedingungen dieser Acylierungsreaktion können innerhalb der folgenden spezifizierten Parameter variieren. Am zweckdienlichsten ist es, die beiden Reaktionsteilnehmer in ungefähr äquimolaren Proportionen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Umgebungs- temperatur, zusammenzumischen. Die Umsetzung findet spontan statt und es kann wünschenswert sein, dass nur schwach gerührt wird, um eine homogene Reaktionsmischung zu gewährleisten.
Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft also die Entfernung des ,sc-Substituenten in Verbindungen der Formel II.
Die cc-Carboxygruppe wird erfindungsgemäss durch Erhitzen der Verbindung der Formel II auf eine Temperatur zwischen 60 bis 100 C entfernt. Die Verbindung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, aufgelöst und 1 bis 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Der Reaktionsprozess kann durch Verfolgung der CO2 Gasentwicklung überwacht werden.
Die Endprodukte der Formel I, allgemein als 7-Acylamino -7-methoxycephalosporine bezeichnet, sind als antibakterielle Mittel gegen grampositive und gramnegative Bakterien brauchbar. Ausserdem ist Beständigkeit gegenüber 9-lactam- asen gezeigt worden. Das Aktivitätsspektrum umfasst Wirk- samkeit gegenüber vielen Bakterien, einschliesslich Proteus morganii in vivo und ausserdem gegenüber E. coli, P. vulgaris, P. mirabilis, S. Schottmuelleri, K. pneumoniate AD, K.
pneumoniae B und P. arizoniae.
Ausser den speziellen Endprodukten der Formel I können auch andere aktive antibakterielle Verbindungen unter An- wendung des hier beschriebenen Verfahrens hergestellt wer- den. Die Verbindungen, die hergestellt werden können, haben die folgende Strukturformel:
EMI1.4
Ausserdem können auch die analogen n2-Cephalosporine unter Anwendung der Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden; die ,3 Verbindungen sind wertvolle Zwi- schenprodukte wegen ihrer erhöhten Säurestabilität und die t3 Verbindungen können leicht aus den /S3-Verbindungen hergestellt werden.
Die verschiedenen Substituenten haben die folgenden Bedeutungen:
R bedeutet Phenyl, substituiertes Phenyl, einen monocyclischen heterocyclischen 5 oder 6gliedrigen Ring, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome im Ring enthält, substituierte Heterocyclen, Phenylthio, heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppen oder Cyano, wobei die Substituenten an der R-Gruppe Halogen, Carboxymethyl, Guanidino, Guanidinomethyl, Carboxamidomethyl, Aminomethyl, Nitro, Methoxy oder Methyl sind;
;
A bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Mercapto, Cyano, Alkanoyloxy, Alkanoylthio, Aroyloxy, Aroylthio, Heteroaryloxy oder Heteroarylthio, wobei die Heteroringe 5 bis 6 Glieder und 1 bis 3 Heteroatome haben, bei denen es sich um O, S oder N oder Kombinationen davon handelt, Azido, Amino, Carbamoyloxy, Alkoxy, Alkylthio, Carbamoylthio, Thiocarbamoyloxy, Benzoyloxy, (p-Chlorbenzoyl)-oxy, (p-Methylbenzoyl)-oxy, Pivaloyloxy, (1-Adamantyl)-carboxy, substituiertes Amino, wie Alkylamino, Dialkylamino, Alkan- oylamino, Carbamoylamino, N-(2-Chloräthylamino), 5-Cyano triazol-1-yl, 4- Methoxycarbonyl-triazol-l -yl oder quaternäres Ammonium, wie Pyridinium, 3-Methylpyridinium, 4-Methylpyridinium, 3-Chlorpyridinium, 3-Brompyridinium, 3-Jodpyridinium,
4-Carbamoylpyridinium, 4-(N Hydroxymethyl carbamoyl)-pyridinium, 4-(N-Carbomethoxycarbamoyl)-pyridinium, 4-(N-Cyanocarbamoyl)-pyridinium, 4-(Carboxymethyl)-pyridinium, 4-(Hydroxymethyl)-pyridinium, 4-(Trifluor- methyl)-pyridinium, Chinolinium, Picolinium oder Lutidinium; N-Niedrigalkylcarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkylthiocarbamoyloxy, Alkanoylcarbamoyloxy, Hydroxyphenyl, Sulf- amoyloxy, Alkylsulfonyloxy oder (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphono; und M bedeutet ein Alkalimetall, Benzyl, Alkanoyloxymethyl, Alkylsilyl, Phenalkanoyl, Benzhydryl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Trichloräthyl, Wasserstoff, Benzoylmethyl oder Methoxybenzyl.
Vorzugsweise bedeutet in den Verbindungen der Formel IV R Phenyl oder einen 5- bis 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, nämlich S, 0 oder N;
A bedeutet Wasserstoff, Halogen, Azido, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Carbamoyloxy, Thiocarbamoyloxy, N-Niedrigalkylcarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkylcarbamoyloxy, N-Niedrigalkylthiocarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkylthiocarbamoyloxy, Alkanoyloxy, Aroyloxy, Mercapto, Alkylthio, Amino, Alkyl- amino, Alkanoylamino, Hydroxyphenyl, Sulfamoyloxy, quaternäres Ammonium, Alkylsulfonyloxy oder (cis- 1 ,2-Epoxy- propyl)-phosphono; und M bedeutet Alkalimetall, Benzyl, Alkylsilyl, Phenalkanoyl, Alkoxyalkyl, Pivaloyloxymethyl, Alkenyl, Trichlor äthyl, Wasserstoff, Benzoylmethyl oder Methoxybenzyl.
Stärker bevorzugt bedeutet R Phenyl oder einen Sgliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, näm lich S, O oder N,
A bedeutet Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Heteroarylthio, Carbamoyloxy, Thiocarbamoyloxy, N-Niedrigalkylcarbamoyloxy, N-Niedrigalkylthiocarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkylcarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkylthiocarbamoyloxy, Pyridinium, Alkylpyridinium, Halopyridinium oder Aminopyridinium und
M bedeutet Natrium, Kalium, Benzyl, Benzhydryl, Trimethylsilyl, Trichloräthyl, Methoxymethyl, Wasserstoff, Benzoylmethyl oder MethoxybenzyL
Noch stärker bevorzugt bedeutet R Phenyl oder einen Sgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem 0- oder einem S-Heteroatom;
;
A bedeutet Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Carbamoyloxy, N-Niedrigalkylcarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkyl- carbamoyloxy, Pyridinium, Alkylpyridinium, Halopyridinium oder Aminopyridinium, und M bedeutet Natrium, Kalium, Benzhydryl, Methoxymethyl oder Wasserstoff.
Ausserdem können Verbindungen der Formel IV, in der das Schwefelatom als Sulfoxydgruppe,
EMI2.1
vorliegt, hergestellt werden. Es ist auch klar, dass das hier beschriebene Verfahren auch zur Herstellung analoger Verbindungen in der Penicillinreihe verwendet werden kann, nämlich zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
EMI2.2
worin R und M die im Zusammenhang mit Formel IV definierte Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel IV können ganz allgemein aus 7-ACA oder bekannten Derivaten davon unter Anwendung des in den präparativen Beispielen dargelegten allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Die blockierende Gruppe an der Säurefunktion in Stellung 4 des Cephalosporinringes kann nach jeder der Reaktio- nen entfernt werden. Die Entfernung kann nach dem Fach- mann bekannten Methoden erfolgen.
Die Penicilline der Formel V können aus 6-APA oder bekannten Derivaten davon unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden, die denjenigen, die für die Cephalosporine beschrieben sind, analog sind.
Andere Ausgangsmaterialien, die für die Anwendung dieser Reaktionen zur Herstellung der hier beschriebenen Endverbindungen brauchbar sind, können nach bekannten Methoden, vgl. z.B. belgische Patentschrift Nr. 650 444 oder US-Patentschrift Nr. 3 117 126 oder unter Anwendung der folgenden Darstellungen hergestellt werden.
Der Begriff Niedrigalkyl wird für eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet; wenn mehr als eine Niedrigalkylgruppe in einem Substituenten auftritt, können die Gruppen gleich oder verschieden sein. Der Begriff Alkyl wird für 1 bis 10 Kohlenstoffatome verwendet; Niedrigalkanoyl steht für 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
DARSTELLUNG 1 3-Hydroxymethyl-7-aminodecephalosporansäure
Die 3 -Hydroxymethyl-7-aminodecephalosporansäure erhält man als Lacton durch saure Hydrolyse von Cephalosporin C nach bekannten Verfahren.
DARSTELLUNG 2 3-Pyridiniummethyl-7-aminodece phalosporansäure
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man Cephalosporin C mit Pyridin behandelt und anschliessend sauer hydrolysiert, wie in der US-Patentschrift Nr. 3 117 126 beschrieben.
DARSTELLUNG 3
3-Methyl-7-aminodecephalosporansäure
Diese Verbindung wird aus Cephalosporin C durch katalytische Reduktion und anschliessende hydrolytische Entfernung der 5-Aminodipoyl-Seitenkette, wie in der US-Patentschrift Nr. 3 129 224 beschrieben, hergestellt.
DARSTELLUNG 4 3-Chlormethyl-7-aminodece phalosporansäure
Diese Verbindung wird aus der 3-Methylverbindung durch Umsetzung mit Chlorgas hergestellt. Das Brommethyl- oder Jodmethylderivat kann aus der 3 -Hydroxymethylverbindung durch Umsetzung mit Phosphortribromid oder Phosphortrijodid hergestellt werden.
DARSTELLUNG 5
3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporansäure
Man behandelt 7-Aminocephalosporansäure mit 5-Butoxycarbonylazid, um das 70-(t-Butoxycarbonyl)-derivat nach bekannten Methoden herzustellen. Dieses Derivat wird dann 15 Stunden lang in inniger Berührung mit Citrus-acetylesterase in wässrigem Phosphatpuffer bei pH 6,5 bis 7 gehalten und 3-Hydroxymethyl-7- (t-butoxycarbonyl)-aminodecephalospor- ansäure wird aus der erhaltenen Reaktionsmischung isoliert.
Zu 0,2 g 3-Hydroxymethyl-7y-(t-butoxycarbonyl)-amino- decephalosporansäure, die in 5 ml Acetonitril suspendiert, auf 0 C abgekühlt ist und unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, gibt man 0,15 ml Chlorsulfonylisocyanat. Die Reak- tionsmischung wird 70 Minuten lang gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der sich ergebende Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat und 10 ml 0,1 n Phosphatpuffer aufgenommen. Der pH der wässrigen Schicht wird auf etwa 1,6 eingestellt und man rührt die Mischung 2/2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Der pH wird dann mit wässriger Trikaliumphosphatlösung auf etwa 8 ein gestellt, und die wässrige Phase wird abgetrennt. Die organi- sche Phase wird mit 10 ml Phosphatpuffer bei pH 8 reextrahiert.
Die vereinigte wässrige Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,1 eingestellt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und ergeben 0,055 g Rückstand. Dieser Rückstand wird mit Äther gewaschen und ergibt 3-Carbamoyloxymethyl-7y-(t- -butoxycarbonyl)-aminodecephalosporansäure als gelbe Fest- substanz.
3-Carbamoyloxymethyl-7X3-(t-butoxycarbonyl)-aminode- cephalosporansäure (0,5 g) wird mit 2 ml Trifluoressigsäure 5 Minuten lang bei 0 C gerührt Die sich ergebende Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporansäure-trifluoracetylsalz, das durch Krisstallisation aus Äthylacetat weiter gereinigt wird.
DARSTELLUNG 6
Trimethylsilyl-3-carbamoyloxymethyl-7-aminodece phalo- sporanat
Eine Mischung aus 0,5 mg 3-Carbamoyloxymethyl-7 -aminodecephalosporansäure, 2 ml Hexamethyldisilazan und 8 ml Chloroform wird über Nacht bei Rückflusstemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel und überschüssiges Hexamethyldisilazan bei vermindertem Druck, wobei ein Rückstand zurückbleibt, der Trimethylsilyl-3 -carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalo- sporanat enthält.
DARSTELLUNG 7 Benz hydryl- 7- am ino -7-metlzoxy-3-carbamoyloxymethyl- -decephalosporanat A. 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure benzhydrylester
272 mg 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure werden 5 Minuten lang bei 25"C in 7 ml Dioxan mit 170 mg p-Toluolsulfonsäure H2O aufgeschlämmt. Man gibt Z ml Methanol hinzu, entfernt die Lösungsmittel im Vakuum, gibt zweimal Dioxan hinzu und verdampft im Vakuum. Es werden 8 ml Dioxan und dann 290 mg Diphenyldiazomethan zugegeben. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird Åaas Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid (10 ml) und Wasser (10 ml), das so viel K2HPO4 enthält, dass der pH auf 8 gebracht wird, verrührt.
Die Schichten werden abgetrennt und der wässrige reil wird noch zweimal mit CH2Cly extrahiert. Die vereinig :en organischen Schichten werden mit Natriumsulfat getrock zelt, filtriert und eingedampft, wobei ölige Kristalle zurück Jleiben. Waschen mit Äther ergibt eine trockene Festsubstanz, nämlich das Produkt 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldece ?halosporansäurebenzhydrylester.
Auf gleiche Weise können der Benzhydrylester und an lehre Ester der 3-Methyl-7-aminodecephalosporansäure, der 3 -Chlormethyl-7-aminodecephalosporansäure und der 7-Amilocephalosporansäure hergestellt werden.
3. 7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalo- sporansäure-benzhydrylester
Der in Stufe A hergestellte 7-Amino-3-carbamoyloxy nethyldecephalosporansäure-benzhydrylester (439 mg) wird sine Stunde lang in 50 ml Benzol mit 106 mg Benzaldehyd in seiner Vorrichtung zur azeotropen Trocknung am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und 1S bleiben 527 mg Produkt zurück, das in der nächsten Stufe hne weitere Reinigung verwendet wird. Proben zeigen, dass das Produkt die Struktur des 7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure-benzhydrylesters hat.
Die anderen in Stufe A hergestellten Ester können ebenfalls unter Bildung der Iminoderivate des obigen Verfahrens umgesetzt werden.
C. Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-benzyli denaminodecephalosporanat
Man löst 527 mg Benzhydryl-7-(benzylidenamino)-3 -carbamoyloxymethyldecephalosporant in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran. Bei -780C gibt man unter Stickstoff 0,435 ml 2,3 molares Phenyllithium hinzu. Dadurch wird die Zwischenverbindung Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-benzyl denamino-7-lithium-decephalosporanat gebildet, sie wird jedoch nicht isoliert oder näher charakterisiert. Sie gibt sich durch die Anwesenheit einer intensiv orange-braunen Färbung in der Reaktionsmischung zu erkennen.
Die Lösungsmischung wird dann mit 62 mg Bis-(methyl) -peroxyd bei -78"C behandelt und man lässt sie sich im Verlauf von einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen.
Man gibt 200 ml Benzol hinzu, wäscht die Lösung dreimal mit Wasser, trocknet über MgSO4, filtriert, dampft ein und erhält Benzhydryl-3 -carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-benzv- lidenaminodecephalosporanat.
D. Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-amino decephalosporanat
Eine Lösung von Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7 -methoxy-7-benzylidenaminodecephalosporanat (557 mg) in 10 ml Äthanol und 0,5 ml Methylenchlorid gibt man zu einer Lösung von 198 mg gepulvertem 2,SDinitrophenylhydrazin, 190 mg p-Toluol-sulfonsäure-monohydrat und 10 ml absolutem Alkohol.
Die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt, dann filtriert, und nachdem man den Filterkuchen sorgfältig mit Äthanol gewaschen hat, werden die Filtrate unter vermindertem Druck bei oder unter Umgebungstemperatur eingedampft. Die sich ergebende Festsubstanz wird mit Äther gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet. Diese Festsubstanz ist das Benzhydryl-7-hydroxy-7-amino-7-aminocephalosporanat -tosylatsalz.
Das Tosylatsalz wird nach dem folgenden Verfahren in das freie Amin umgewandelt:
Eine Mischung aus 10 ml Äther, 5 ml Wasser und 100 mg Dikaliumhydrogenphosphat wird hergestellt. Dazu gibt man 100 mg Benzhydryl-7-methoxy-7-aminocephalosporanat-tosylatsalz und schüttelt die Mischung heftig mehrere Minuten lang. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase erneut mit Äther extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Harz eingedampft.
Das so erhaltene Produkt weist IR- und NMR-Spektren auf, die mit der zugeordneten Struktur für Benzhydryl-7-methoxy -7-amino-3-carbamoyloxy-methylcephalosporanat übereinstimmen.
DARSTELLUNG 8
Benzhydryl-7-Amino-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl -decephalosporanat A. 7-smino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure- benzhydrylester
Diese Verbindung wird hergestellt, wie es in Darstellung 7, Stufe A beschrieben ist.
B. Benzhydryl-7-diazo-3-carbamoyloxymethyldecephalos poranat
Zu einer unter Rührung stehenden Mischung aus 1,6 g NaNO2, 30 ml Wasser und 40 ml CH2Cl2 bei 0 C gibt man 880 mg (0,002 Mol) Benzhydryl-7-amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanat, anschliessend gibt man im Verlauf von einigen Minuten eine Lösung von 760 mg (0,004 Mol) p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Wasser hinzu. Die Mischung wird 20 Miuten lang bei 0 C gerührt, dann trennt man die organische Phase ab, wäscht mit 1 > < X 10 10 cm3 Eiswasser, trock- net über Na2SO4 bei 0 C, filtriert, engt im Vakuum bei Raum temperatur ein und erhält eine glasige Substanz, nämlich Benzhydryl-7-diazo-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanat.
C. Benzhydryl-7-brom-7-azido-3-carbamoyloxymethyl- decephalosporanat
Zu einer Lösung von 900 mg Benzhydryl-7-diazo-3 -carbamoyloxymethyldecephalosporanat in 20 ml Methylenchlorid und 10 ml Nitromethan bei 0 bis 10 C gibt man auf einmal die Et3NHN-Lösung, anschliessend die BrN3-Lösung, dann 50 ml Wasser und schliesslich festes NaHCOa bis zu pH 8. Das Triäthylammoniumazid und das Bromazid werden wie unten beschrieben hergestellt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit zweimal 20 ml Wasser extrahiert, über Na.,SO4 getrocknet, im Vakuum eingeengt und ergibt Benzhydryl-7-brom-7-azido-3 -carbamoyloxymethyldecephalosporanat.
DARSTELLUNG DER BrN,-LÖSUNG
Zu 8 ml CHCl gibt man bei 0 C 2,66 g (0,04 Mol) NaN, und danach 0,65 g (0,0042 Mol) Brom. Zu dieser unter Rührung stehenden Mischung gibt man bei 0 C tropfenweise 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei 0 C gerührt.
Man dekantiert die organische Schicht und extrahiert die wässrige Schicht mit einmal 5 ml CEI2C12. Die vereinigte organische Phase wird bei -10"C aufbewahrt.
DARSTELLUNG DER Et3NEIN3-LöSUNG
Zu einer Aufschlämmung von 1,5 g NaN3 in 5 ml Wasser und 10 ml CE2CI2 bei -10"C gibt man tropfenweise bei - l00C bis 0 C 4 ml einer 50%igen H2SO. Die organische Phase wird von der wässrigen Paste abgegossen und der wässrige Extrakt wird mit einmal 5 cm3 CE2C12 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über CaC12 getrocknet. Die dekantierte NH3-Lösung wird mit Et3N (Triäthylamin) auf pH 7 gebracht und bei -10"C aufbewahrt.
D. Benzhydryl-7-methoxyi-azido-3-carbamoyloxymethyl- decephalosporanat
Zu einer Lösung von 400 mg (0,00072 Mol) Benzhydryl -7-brom-7-azido-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanat in 30 ml Methanol gibt man 150 mg (0,0008 Mol) AgBF4. Die Mischung wird im Dunkeln 2 Stunden lang gerührt.
Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der in 50 ml CH2Cl2 aufgenommene Rückstand filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung und zweimal mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, im Vakuum eingeengt und ergibt festes, kristallines Benzhy dryl-7-methoxy-7-azido-3-carbamoyloxydecephalosporanat.
E. Benzhydryl-7-methoxy-7-amino-3-carbamoyloxymethyl decephalosporanat
Man löst 1,0 g Benzhydryl-7-azido-7-methoxy-3-carb- amoyloxymethyldecephalosporanat in 100 ml Dioxan, gibt 1,0 g Platinoxyd hinzu und rührt 1 Stunde lang unter Wasserstoff bei atmosphärischem Druck. Man gibt nochmals 1,0 g Platinoxyd hinzu, setzt die Reaktionsmischung erneut unter Wasserstoff und rührt 3 Stunden lang, bis das Azid vollständig umgesetzt ist, was durch Infrarotanalyse von Proben festgestellt wird. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in 50 ml Chloroform auf und filtriert durch Silikagel G in Chloroform in einem 60 ml Trichter aus gesintertem Glas. Das Material wird mit Chloroform eluiert, bis 200 ml Chloroform aufgefangen worden sind.
Das Chloroform wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei man Benzhydryl-7-methoxy-7 -amino-3 -carbamoyloxymethyldecephalosporanat erhält.
DARSTELLUNG 9 7ce,-MethoxY-7 p*-[2-carboxy-2-(2-thienyl)-acetamido]-3- -carbamoyloxyme thyl-decephalosporansäure
Man erhitzt 100 mg Benzhydryl-7-methoxy-7-amino-3 -carbamoyloxymethyl-decephalosporanat mit 15 mg Monobenzhydryl-2-(2-thienyl)-malonylchlorid in 20 ml Methylenchlorid und gibt anschliessend 0,5 ml Pyridin hinzu. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang gerührt, dann gibt man 12 ml Wasser hinzu. Die wässrige Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, dann werden die Schichten getrennt. Der Methylenchloridanteil wird gewaschen, mit 2,5n HCI, Wasser, zweimal mit wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem Natriumchlorid.
Dann wird die Lösungsmittelschicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck unter 25"C eingedampft und ergibt Benzhydryl -7-[2-carboxy-2-(2-thienylY-acetamido]-7-methoxy-3-carb- amoyloxymethyl-decephalosporanat. Letzteres wird dann bei 0 C zwei Minuten lang mit 1,2 ml Anisol und 6 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das resultierende Reaktionsprodukt wird dann eingefroren, bei tiefer Temperatur und hohem Vakuum abgestreift, mit Anisol verdünnt und noch einmal bei 25"C abgestreift.
Nach der Extraktion in wässriges Bicarbonat hinein, Waschen mit Methylenchlorid, Ansäuern mit verdünnter HCl und Extraktion in Äthylacetat hinein erhält man das Rohprodukt 7v,-Methoxy-743- [2-carboxy-2-(2-thienyl)-acet- amido]-3 -carbamoyloxymethyl- decephalosporansäure beim Verdampfen des Äthylacetates.
DARSTELLUNG 10
7Methoxy-7-[2-chlor-2-(2-thienyI)-acetamido]-3- -carbamoyloxymethyl-dece phalosporansäure
Das Benzhydryl-7,x-methoxy-7ss-[2-chlor-2-(2-thienyl)- -acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-decephalosporanat wird wie in Darstellung 10 hergestellt, indem man Benzhydryl-7 -amino-7-methoxy-3 -carbamoyloxymethyl-decephalosporanat mit sc-Chlor--(2-thienyl)-acetylchlorid umsetzt. Die Benzhydryl-Blockierungsgruppe wird entfernt, indem man das Produkt (300 mg) in 0,5 ml Anisol auflöst und mit 2,5 ml Trifluoressigsäure 2 Minuten lang bei 0 C umsetzt. Die resultierende Mischung wird bei vermindertem Druck eingedampft und zweimal mit Anisol gespült. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Die wässrige Lösung wird mit 5%iger Phosphorsäure auf pH 1,8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet, eingedampft und ergibt die reine 7,x-Methoxy-7,8-[2-chlor-2-(2- -thienyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-decephalosporan- säure.
Beispiel
7a-Meiioxy-7p-(2-thienyl)-acetamido-3-carbamoyloxy- methyl-decephalosporansäure
100 mg 3-Carbamoyloxymethyl-75c-methoxy-7ss-[2-carb- oxy-2-(2-thienyl)-acetamido]-decephalosporansäure werden in 10 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden lang oder bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung am Rückfluss erhitzt.
Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 7a-Meth oxy-7,5-(2-thienyl)-acetamido-3-carbamoyloxymethyl-dece- phalosporansäure.
The invention relates to a process for the preparation of the compounds of the formula:
EMI1.1
in which R denotes phenyl or a 5-membered heterocyclic ring with 1 to 2 heteroatoms, namely S, 0 or N;
A is hydrogen, lower alkanoyloxy, carbamoyloxy, thiocarbamoyloxy, N-lower alkylcarbamoyloxy, N-lower alkylthiocarbamoyloxy, N, N-di-lower alkylcarbamoyloxy, N, N-di-lower alkylthiocarbamoyloxy, pyridinium, alkylpyridinium or M is sodium, hydrogen, halopyridinium.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
in which R, M and A have the meanings defined above, is heated to a temperature between 60 and 1000C.
The starting materials for the process according to the invention, the compound of the formula II, can easily be prepared by reacting a 7-amino-methoxycephalosporin with a substituted acetic acid halide or anhydride, most preferably with a substituted acetic acid chloride of the formula:
EMI1.3
wherein R has the meanings defined in connection with formula I and X is the carboxyl group.
The reaction conditions of this acylation reaction can vary within the following specified parameters. It is most convenient to mix the two reactants together in approximately equimolar proportions in an inert solvent such as methylene chloride at ambient temperature. The reaction takes place spontaneously and it may be desirable that the stirring is only weakly in order to ensure a homogeneous reaction mixture.
The process according to the invention thus relates to the removal of the sc substituent in compounds of the formula II.
According to the invention, the cc-carboxy group is removed by heating the compound of the formula II to a temperature between 60 and 100.degree. The compound is preferably dissolved in an inert solvent such as tetrahydrofuran and refluxed for 1 to 3 hours. The reaction process can be monitored by following the evolution of CO2.
The end products of formula I, commonly referred to as 7-acylamino-7-methoxycephalosporins, are useful as antibacterial agents against gram-positive and gram-negative bacteria. In addition, resistance to 9-lactamases has been shown. The spectrum of activity includes activity against many bacteria, including Proteus morganii in vivo and also against E. coli, P. vulgaris, P. mirabilis, S. Schottmuelleri, K. pneumoniate AD, K.
pneumoniae B and P. arizoniae.
In addition to the specific end products of the formula I, other active antibacterial compounds can also be prepared using the process described here. The compounds that can be made have the following structural formula:
EMI1.4
In addition, the analogous n2 cephalosporins can also be prepared using the methods of the present invention; the, 3 compounds are valuable intermediates because of their increased acid stability and the t3 compounds can easily be prepared from the / S3 compounds.
The different substituents have the following meanings:
R denotes phenyl, substituted phenyl, a monocyclic heterocyclic 5 or 6-membered ring which contains one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms in the ring, substituted heterocycles, phenylthio, heterocyclic or substituted heterocyclic thio groups or cyano, where the substituents on the R Group are halogen, carboxymethyl, guanidino, guanidinomethyl, carboxamidomethyl, aminomethyl, nitro, methoxy or methyl;
;
A denotes hydrogen, hydroxy, halogen, mercapto, cyano, alkanoyloxy, alkanoylthio, aroyloxy, aroylthio, heteroaryloxy or heteroarylthio, the hetero rings having 5 to 6 members and 1 to 3 heteroatoms, which are O, S or N or combinations it is azido, amino, carbamoyloxy, alkoxy, alkylthio, carbamoylthio, thiocarbamoyloxy, benzoyloxy, (p-chlorobenzoyl) -oxy, (p-methylbenzoyl) -oxy, pivaloyloxy, (1-adamantyl) -carboxy, substituted amino, such as alkylamino , Dialkylamino, alkanoylamino, carbamoylamino, N- (2-chloroethylamino), 5-cyano triazol-1-yl, 4- methoxycarbonyl-triazol-1-yl or quaternary ammonium, such as pyridinium, 3-methylpyridinium, 4-methylpyridinium, 3-chloropyridinium, 3-bromopyridinium, 3-iodopyridinium,
4-carbamoylpyridinium, 4- (N-hydroxymethyl carbamoyl) -pyridinium, 4- (N-carbomethoxycarbamoyl) -pyridinium, 4- (N-cyanocarbamoyl) -pyridinium, 4- (carboxymethyl) -pyridinium, 4- (hydroxymethyl) -pyridinium, 4- (trifluoromethyl) pyridinium, quinolinium, picolinium or lutidinium; N-lower alkylcarbamoyloxy, N, N-di-lower alkylthiocarbamoyloxy, alkanoylcarbamoyloxy, hydroxyphenyl, sulfamoyloxy, alkylsulfonyloxy or (cis-1,2-epoxypropyl) -phosphono; and M represents an alkali metal, benzyl, alkanoyloxymethyl, alkylsilyl, phenalkanoyl, benzhydryl, alkoxyalkyl, alkenyl, trichloroethyl, hydrogen, benzoylmethyl or methoxybenzyl.
In the compounds of the formula IV, R is preferably phenyl or a 5- to 6-membered heterocyclic ring having 1 to 2 heteroatoms, namely S, 0 or N;
A denotes hydrogen, halogen, azido, cyano, hydroxy, alkoxy, carbamoyloxy, thiocarbamoyloxy, N-lower alkylcarbamoyloxy, N, N-di-lower alkylcarbamoyloxy, N-lower alkylthiocarbamoyloxy, N, N-di-lower alkylthiocarbamoyloxy, A, alkylthiocarbamoyloxy, A, alkylyloxy, amino, alkanoylamino, hydroxyphenyl, sulfamoyloxy, quaternary ammonium, alkylsulfonyloxy or (cis-1, 2-epoxypropyl) -phosphono; and M represents alkali metal, benzyl, alkylsilyl, phenalkanoyl, alkoxyalkyl, pivaloyloxymethyl, alkenyl, trichloroethyl, hydrogen, benzoylmethyl or methoxybenzyl.
More preferably, R denotes phenyl or a S-membered heterocyclic ring with 1 to 2 heteroatoms, namely S, O or N,
A denotes hydrogen, lower alkanoyloxy, heteroarylthio, carbamoyloxy, thiocarbamoyloxy, N-lower alkylcarbamoyloxy, N-lower alkylthiocarbamoyloxy, N, N-di-lower alkylcarbamoyloxy, N, N-di-lower alkylthiocarbamoyloxy, or, alkylpyridinium, or, alkylpyridinium, pyridinium, or, halopyridinium, pyridinium
M means sodium, potassium, benzyl, benzhydryl, trimethylsilyl, trichloroethyl, methoxymethyl, hydrogen, benzoylmethyl or methoxybenzyl
Even more preferably, R is phenyl or an S-membered heterocyclic ring having one 0 or one S heteroatom;
;
A means hydrogen, lower alkanoyloxy, carbamoyloxy, N-lower alkylcarbamoyloxy, N, N-di-lower alkyl carbamoyloxy, pyridinium, alkylpyridinium, halopyridinium or aminopyridinium, and M means sodium, potassium, benzhydryl, methoxymethyl or hydrogen.
In addition, compounds of the formula IV in which the sulfur atom is the sulfoxide group,
EMI2.1
present, are produced. It is also clear that the process described here can also be used for the preparation of analogous compounds in the penicillin series, namely for the preparation of compounds of the formula:
EMI2.2
wherein R and M have the meaning defined in connection with formula IV.
The compounds of Formula IV can generally be prepared from 7-ACA or known derivatives thereof using the general procedure outlined in the Preparative Examples.
The blocking group on the acid function in position 4 of the cephalosporin ring can be removed after each of the reactions. The removal can be carried out by methods known to those skilled in the art.
The penicillins of Formula V can be prepared from 6-APA or known derivatives thereof using methods analogous to those described for the cephalosporins.
Other starting materials which are useful for the application of these reactions to the preparation of the end compounds described here can be prepared by known methods, cf. e.g. Belgian Patent No. 650,444 or US Patent No. 3,117,126 or using the following illustrations.
The term lower alkyl is used for a carbon chain having 1 to 6 carbon atoms; if more than one lower alkyl group occurs in a substituent, the groups can be the same or different. The term alkyl is used for 1 to 10 carbon atoms; Lower alkanoyl represents 1 to 6 carbon atoms.
REPRESENTATION 1 3-hydroxymethyl-7-aminodecephalosporanic acid
The 3-hydroxymethyl-7-aminodecephalosporanic acid is obtained as a lactone by acid hydrolysis of cephalosporin C by known processes.
ILLUSTRATION 2 3-Pyridiniummethyl-7-aminodece phalosporanic acid
This compound is made by treating cephalosporin C with pyridine and then acid hydrolyzing, as described in US Pat. No. 3,117,126.
PRESENTATION 3
3-methyl-7-aminodecephalosporanic acid
This compound is prepared from cephalosporin C by catalytic reduction and subsequent hydrolytic removal of the 5-aminodipoyl side chain, as described in US Pat. No. 3,129,224.
ILLUSTRATION 4 3-chloromethyl-7-aminodece phalosporanic acid
This compound is produced from the 3-methyl compound by reaction with chlorine gas. The bromomethyl or iodomethyl derivative can be prepared from the 3-hydroxymethyl compound by reaction with phosphorus tribromide or phosphorus triiodide.
PRESENTATION 5
3-carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporanic acid
7-Aminocephalosporanic acid is treated with 5-butoxycarbonylazide to produce the 70- (t-butoxycarbonyl) derivative according to known methods. This derivative is then kept in intimate contact with citrus acetylesterase in aqueous phosphate buffer at pH 6.5 to 7 for 15 hours and 3-hydroxymethyl-7- (t-butoxycarbonyl) -aminodecephalosporic acid is isolated from the reaction mixture obtained.
0.15 ml of chlorosulfonyl isocyanate are added to 0.2 g of 3-hydroxymethyl-7y- (t-butoxycarbonyl) amino-decephalosporanic acid, which is suspended in 5 ml of acetonitrile, cooled to 0 ° C. and kept under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is stirred for 70 minutes and then evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting residue is taken up in 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of 0.1 N phosphate buffer. The pH of the aqueous layer is adjusted to about 1.6 and the mixture is stirred for 2/2 hours at room temperature. The pH is then adjusted to about 8 with aqueous tripotassium phosphate solution and the aqueous phase is separated off. The organic phase is re-extracted with 10 ml of phosphate buffer at pH 8.
The combined aqueous phase is adjusted to pH 2.1 with hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are dried over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure and give 0.055 g of residue. This residue is washed with ether and gives 3-carbamoyloxymethyl-7y- (t-butoxycarbonyl) -aminodecephalosporanic acid as a yellow solid substance.
3-Carbamoyloxymethyl-7X3- (t-butoxycarbonyl) -aminodecephalosporanic acid (0.5 g) is stirred with 2 ml of trifluoroacetic acid for 5 minutes at 0 C. The resulting reaction mixture is evaporated under reduced pressure to give 3-carbamoyloxymethyl-7- aminodecephalosporanic acid trifluoroacetyl salt, which is further purified by crystallization from ethyl acetate.
PRESENTATION 6
Trimethylsilyl-3-carbamoyloxymethyl-7-aminodece phalosporanate
A mixture of 0.5 mg of 3-carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporanic acid, 2 ml of hexamethyldisilazane and 8 ml of chloroform is stirred overnight at reflux temperature with exclusion of moisture. The solvent and excess hexamethyldisilazane are removed under reduced pressure, leaving a residue which contains trimethylsilyl-3-carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporanate.
PRESENTATION 7 Benz hydryl- 7- am ino-7-metaloxy-3-carbamoyloxymethyl- decephalosporanate A. 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanic acid benzhydryl ester
272 mg of 7-amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanic acid are slurried in 7 ml of dioxane with 170 mg of p-toluenesulfonic acid H2O for 5 minutes at 25 ° C.. Z ml of methanol are added, the solvents are removed in vacuo, dioxane is added twice and evaporated in 8 ml of dioxane and then 290 mg of diphenyldiazomethane are added.After the evolution of nitrogen has ceased, Åaa's solvent is distilled off in vacuo and the residue with methylene chloride (10 ml) and water (10 ml) containing enough K2HPO4 to bring the pH to 8 is brought, stirred.
The layers are separated and the aqueous gel is extracted twice more with CH2Cly. The combined organic layers are dried with sodium sulfate, filtered and evaporated, oily crystals remaining. Washing with ether gives a dry solid substance, namely the product 7-amino-3-carbamoyloxymethyldece? Halosporanic acid benzhydryl ester.
The benzhydryl ester and other esters of 3-methyl-7-aminodecephalosporanic acid, 3-chloromethyl-7-aminodecephalosporanic acid and 7-amilocephalosporanic acid can be prepared in the same way.
3. 7- (Benzylideneamino) -3-carbamoyloxymethyldecephalosporanic acid benzhydryl ester
The 7-amino-3-carbamoyloxy nethyldecephalosporanic acid benzhydryl ester prepared in step A (439 mg) is refluxed for one hour in 50 ml of benzene with 106 mg of benzaldehyde in its device for azeotropic drying. The solvent is distilled off in vacuo and 527 mg of product remain, which is used in the next stage without further purification. Samples show that the product has the structure of the 7- (benzylideneamino) -3-carbamoyloxymethyldecephalosporanic acid benzhydryl ester.
The other esters prepared in Step A can also be reacted to form the imino derivatives of the above process.
C. Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-benzylidene aminodecephalosporanate
527 mg of benzhydryl-7- (benzylideneamino) -3-carbamoyloxymethyldecephalosporant are dissolved in 20 ml of dry tetrahydrofuran. At -780C, 0.435 ml of 2.3 molar phenyllithium is added under nitrogen. This forms the intermediate compound benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-benzyl denamino-7-lithium decephalosporanate, but it is not isolated or characterized in more detail. It can be recognized by the presence of an intense orange-brown color in the reaction mixture.
The solution mixture is then treated with 62 mg of bis (methyl) peroxide at -78 "C and allowed to warm to room temperature in the course of one hour.
200 ml of benzene are added, the solution is washed three times with water, dried over MgSO4, filtered and evaporated, and benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-benzylidene aminodecephalosporanate is obtained.
D. Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-amino decephalosporanate
A solution of benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-benzylideneaminodecephalosporanate (557 mg) in 10 ml of ethanol and 0.5 ml of methylene chloride is added to a solution of 198 mg of powdered 2, S-Dinitrophenylhydrazine, 190 mg of p-toluenesulfonic acid -monohydrate and 10 ml of absolute alcohol.
The mixture is stirred for 30 minutes, then filtered and, after the filter cake has been thoroughly washed with ethanol, the filtrates are evaporated under reduced pressure at or below ambient temperature. The resulting solid is washed with ether and dried in a stream of nitrogen. This solid is the benzhydryl-7-hydroxy-7-amino-7-aminocephalosporanate tosylate salt.
The tosylate salt is converted to the free amine using the following procedure:
A mixture of 10 ml ether, 5 ml water and 100 mg dipotassium hydrogen phosphate is made. 100 mg of benzhydryl-7-methoxy-7-aminocephalosporanate tosylate salt are added and the mixture is shaken vigorously for several minutes. After the phase separation, the aqueous phase is extracted again with ether, the combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to a resin under reduced pressure.
The product thus obtained has IR and NMR spectra which agree with the assigned structure for benzhydryl-7-methoxy-7-amino-3-carbamoyloxy-methylcephalosporanate.
REPRESENTATION 8
Benzhydryl-7-Amino-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl -decephalosporanate A. 7-smino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanic acid benzhydryl ester
This connection is established as described in illustration 7, stage A.
B. Benzhydryl-7-diazo-3-carbamoyloxymethyldecephalos poranate
880 mg (0.002 mol) of benzhydryl-7-amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanate are added to a stirred mixture of 1.6 g of NaNO2, 30 ml of water and 40 ml of CH2Cl2 at 0 C., then one is added over the course of a few minutes Add a solution of 760 mg (0.004 mol) of p-toluenesulfonic acid in 5 ml of water. The mixture is stirred for 20 minutes at 0 C, then the organic phase is separated off, washed with 1 × 10 10 cm 3 of ice water, dried over Na 2 SO 4 at 0 C, filtered, concentrated in vacuo at room temperature and obtained a glassy substance, namely benzhydryl-7-diazo-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanate.
C. Benzhydryl 7-bromo-7-azido-3-carbamoyloxymethyl decephalosporanate
To a solution of 900 mg of benzhydryl-7-diazo-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanate in 20 ml of methylene chloride and 10 ml of nitromethane at 0 to 10 ° C., the Et3NHN solution is added all at once, then the BrN3 solution, then 50 ml of water and finally solid NaHCOa up to pH 8. The triethylammonium azide and the bromo azide are prepared as described below.
The organic layer is separated, extracted twice with 20 ml of water, dried over Na., SO4, concentrated in vacuo and gives benzhydryl-7-bromo-7-azido-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanate.
PRESENTATION OF THE BRN, SOLUTION
2.66 g (0.04 mol) of NaN are added to 8 ml of CHCl at 0 C, and then 0.65 g (0.0042 mol) of bromine. 2 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise at 0 ° C. to this stirred mixture. The mixture is stirred at 0 C for 3 hours.
Decant the organic layer and extract the aqueous layer with 5 ml of CEI2C12 once. The combined organic phase is stored at -10 "C.
PRESENTATION OF THE Et3NEIN3 SOLUTION
To a suspension of 1.5 g of NaN3 in 5 ml of water and 10 ml of CE2Cl2 at -10 "C is added dropwise at -100C to 0C 4 ml of 50% H2SO. The organic phase is poured off from the aqueous paste and the Aqueous extract is extracted once with 5 cm3 of CE2C12. The combined organic phases are dried over CaC12. The decanted NH3 solution is brought to pH 7 with Et3N (triethylamine) and stored at -10 ° C.
D. Benzhydryl 7-methoxy azido-3-carbamoyloxymethyl decephalosporanate
150 mg (0.0008 mol) of AgBF4 are added to a solution of 400 mg (0.00072 mol) of benzhydryl-7-bromo-7-azido-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanate in 30 ml of methanol. The mixture is stirred in the dark for 2 hours.
The mixture is concentrated in vacuo and the residue taken up in 50 ml of CH2Cl2 is filtered. The filtrate is extracted twice with saturated NaHCO3 solution and twice with water, dried over anhydrous MgSO4, concentrated in vacuo and gives solid, crystalline benzyl-7-methoxy-7-azido-3-carbamoyloxydecephalosporanate.
E. Benzhydryl-7-methoxy-7-amino-3-carbamoyloxymethyl decephalosporanate
1.0 g of benzhydryl-7-azido-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanate is dissolved in 100 ml of dioxane, 1.0 g of platinum oxide is added and the mixture is stirred for 1 hour under hydrogen at atmospheric pressure. Another 1.0 g of platinum oxide is added, the reaction mixture is again placed under hydrogen and stirred for 3 hours until the azide has reacted completely, which is determined by infrared analysis of samples. The solvent is removed under reduced pressure, the residue is taken up in 50 ml of chloroform and filtered through silica gel G in chloroform in a 60 ml funnel made of sintered glass. The material is eluted with chloroform until 200 ml of chloroform has been collected.
The chloroform is removed under reduced pressure to give benzhydryl-7-methoxy-7-amino-3-carbamoyloxymethyl decephalosporanate.
REPRESENTATION 9 7ce, -MethoxY-7 p * - [2-carboxy-2- (2-thienyl) -acetamido] -3- -carbamoyloxymethyl-decephalosporanic acid
100 mg of benzhydryl-7-methoxy-7-amino-3-carbamoyloxymethyl decephalosporanate are heated with 15 mg of monobenzhydryl-2- (2-thienyl) -malonyl chloride in 20 ml of methylene chloride and then 0.5 ml of pyridine is added. The reaction mixture is stirred for 30 minutes, then 12 ml of water are added. The aqueous mixture is stirred for 5 minutes, then the layers are separated. The methylene chloride portion is washed with 2.5N HCl, water, twice with aqueous sodium bicarbonate and saturated sodium chloride.
Then the solvent layer is dried over magnesium sulfate, filtered, evaporated under reduced pressure below 25 "C to give benzhydryl -7- [2-carboxy-2- (2-thienylY-acetamido] -7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-decephalosporanate The latter is then treated with 1.2 ml of anisole and 6 ml of trifluoroacetic acid for two minutes at 0 ° C. The resulting reaction product is then frozen, stripped at low temperature and high vacuum, diluted with anisole and stripped again at 25 ° C.
After extraction into aqueous bicarbonate, washing with methylene chloride, acidification with dilute HCl and extraction into ethyl acetate, the crude product 7v, -Methoxy-743- [2-carboxy-2- (2-thienyl) -acetamido] - is obtained 3 -carbamoyloxymethyl decephalosporanic acid when the ethyl acetate evaporates.
PRESENTATION 10
7Methoxy-7- [2-chloro-2- (2-thienyI) -acetamido] -3- -carbamoyloxymethyl-dece phalosporanic acid
The benzhydryl-7, x-methoxy-7ss- [2-chloro-2- (2-thienyl) - -acetamido] -3-carbamoyloxymethyl-decephalosporanate is prepared as in illustration 10 by adding benzhydryl-7 -amino-7- methoxy-3-carbamoyloxymethyl decephalosporanate with sc-chlorine - (2-thienyl) acetyl chloride. The benzhydryl blocking group is removed by dissolving the product (300 mg) in 0.5 ml of anisole and reacting with 2.5 ml of trifluoroacetic acid at 0 ° C. for 2 minutes. The resulting mixture is evaporated under reduced pressure and rinsed twice with anisole. The residue is dissolved in methylene chloride and extracted with 5% sodium bicarbonate solution.
The aqueous solution is adjusted to pH 1.8 with 5% phosphoric acid and extracted with ethyl acetate. The organic solution is dried, evaporated and gives the pure 7, x-methoxy-7,8- [2-chloro-2- (2-thienyl) acetamido] -3-carbamoyloxymethyl-decephalosporanic acid.
example
7a-Meiioxy-7p- (2-thienyl) -acetamido-3-carbamoyloxymethyl-decephalosporanic acid
100 mg of 3-carbamoyloxymethyl-75c-methoxy-7ss- [2-carboxy-2- (2-thienyl) -acetamido] -decephalosporanic acid are refluxed in 10 ml of tetrahydrofuran for 3 hours or until the evolution of carbon dioxide has ceased.
When the solvent is evaporated, 7a-methoxy-7,5- (2-thienyl) -acetamido-3-carbamoyloxymethyl-decephalosporanic acid is obtained.