DE2129637A1 - Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Antibiotika und Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue 6-Aminopenicillansäure-Derivate mit einem Substituenten in der 6-Stellung und Verfahren zu deren Herstellung.

Die Auffindung des Penicillins, das sich als ein so wichtiges und wirksames Antibiotikum erwies, regte stark das Interesse auf diesem Gebiet an. Nachfolgend wurden verschiedene andere Antibiotika, wie Streptomycin, die Tetracycline, Novobiocin und dergleichen, gefunden, welche die Ausrüstung des Arztes zur Behandlung von Infektionen, die auf eine Vielfalt von Krankheitserregern zurückzuführen sind, sehr erweiterte. Leider ergab die Verwendung dieser Antibiotika Anlass zur Entwicklung von Krankheitserregerstämmen, die gegen diese bekannten Antibiotika resistent sind. Ausserdem sind die bekannten Antibiotika mit dem Nachteil behaftet,

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dass sie nur gegen bestimmte Arten von Mikroorganismen und nicht gegen einen breiten Bereich von Krankheitserregern wirksam sind. Bemgemäss wurde die.Suche nach anderen Antibiotika fortgesetzt.

Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Penicilline mit antibiotisclier Wirksamkeit bereitzustellen. Ein weiteres Ziel ist die Bereitstellung von Verfahren zum Herstellen dieser neuen Antibiotika. Ein anderes Ziel ist· die Bereitstellung von neuen Zwischenprodukten, die bei der Herstellung dieser neuen Penicilline nützlich sind. Andere Ziele erhellen aus der nachfolgend gebrachten, ins einzelne gehenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung.

Die neuen, erfindungsgemässen Penicilline sind Verbindungen, in denen der Penam-Kern, nämlich ein Thioazolidinring rait einem kondensierten ß-Lactam, einen Substituenten in der 6-Stellung trägt. So sind diese neuen Pencicilline, die durch die Strukturformel:

-COOH

in der fi¹ eine Acylgruppe und E^. einen Substituenten bedeuten, dargestellt werden können, sowie Derivate dieser Verbindungen, wie Ester, Amide und Salze, wertvolle neue antibiotische Stoffe.

Der durch E¹ dargestellte Acylrest kann ein substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer Acyl-, aromatischer

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Acyl-, heterocyclischer Acyl-, aralipha ti scher Acyl- oder heterocyclisch-aliphatisclier Acylrest sein, der sich von einer Carbonsäure oder einer Carbothionsäure ableitet, wie die Acylreste der bekannten Cephalosporine und Penicilline. Diese Acylreste können durch die allgemeine Formel:

dargestellt werden, in der E₂ einen Eest der unten definierten Gruppe bedeutet, m und η O bis 4- bedeuten und E, für E" oder ZE" steht, die unten definiert werden.

Eine Gruppe von Acylresten kann durch die Acylgruppe der allgemeinen Formel

-C-E"

dargestellt werden, in der E" substituiertes oder unsubstituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; Aryl; Aralkyl; Cycloalkyl; Heteroaryl oder Heteroaralkyl bedeutet. Diese Gruppen können unsubstituiert sein, oder sie können Substituenten-reste, wie Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxy, SuIfamino, Carbamoyl, Sulfonyl, Azido, Amino, substituiertes Amino, Halogenalkyl, Carboxyalkyl, Carbamoylalkyl, N-substituiertes Carbamoylalkyl, Guanidino, K-substituiertes Guanidino, Guanidinoalkyl und dgl., tragen. Bepräsentative Beispiele für solche Acylgruppen, die erwähnt werden können, sind diejenigen, in denen E" Benzyl, p-Hydroxybenzyl, ^-Amino-^carboxybutyl, Methyl, Cyanomethyl, 2-Pentenyl, n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl, 3- oder 4-Nitrobenzyl, Phenyläthyl, ß ,ß-Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, üDriphenylmethyl, 2-MeHbhoxyphenyl,

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2,6-Pimethqxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3»5-Dimethyl-4-4soxazqly!, 3-Butyl--5-^methyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-phenyl-4--isoxazolyl, 3-(2-Ch!orphenyl)--5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, D_4_AmirLO-4-earboxybutyl, D-^N-Benzoylamino—^-carboxy-nbutyl, p-Aminobenzyl, o-Aminobenzyl, m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-Äthoxy-i-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4--isoxazolyl _r 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl, 4-GuanidinoDiethylpherLyl, 4-Guanidinoniethylbenzyl, 4~-G-uanidinobenzyl, 4-Guanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4--guarddinophenyl, o-Sulfobenzyl, p-Carboxyraethylbenzyl, p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Fluorbertzyl, m-Brornbenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, I-Naphthylmethyl, 3-^Isothiazolylmethyl, 4-^1 sothiazoIyImethyl, 5-isothiazolylmethyl, 4-PyridyImethyl, 5-Isoxa?olyl^methyl, 4-Methoxy-5~ isoxazolylmethyl, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl, "1-Imidazolylmethyl, 2-Benzofuranylmethyl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl, 2-Phenyläthinyl, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl, Phenyl, o-Methoxyphenyl, o-r-Chlorphenyl, o-Pheny!phenyl, p-Aminomethylbenzyl, 1^(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl, 2- oder 3-(5-^ca?'hoxymethylthienyl)-niethyl 2- oder 3~(5~ Carbamoylthienyl)-methyl,. ! 2- oder J-C^-^ethylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-^methyl,, 2- oder 3-(5-Chlorthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl}-methyl_T 2- oder 3- (5-Garboxythieny 1 )-methyl, 3- (Λ _r2,5--?&iadiazolyl)-methyl _t 3- (4-iiethoxy-i, 2 _% 5-thiadi§ZQlyl)-ittethyl, 2^-^«^!- methyl, 2-(5-Kitrofuryl)-methyl,_; S-i'uryImethyl, 2-Thienylmethyl, 3-^fei^enylmethyl oder 1-Tetrazolymethyl bedeutet.

©ie Acylgruppe kann aaeh ein Rest de.r

sein, in der η eine ganze Zahl von O "bis 4- ist, Z Sauerstoff oder Schwefel "bedeutet und R" die oben angegebene Bedeutung hat. Repräsentative Beispiele für den Substituenten

-CCH₂)_nZR»,

die erwähnt seien, sind Allylthiomethyl, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl, oc-Chlorcrotylmercaptoniethyl, Phenoxymethyl, α-Phenoxyäthy1, α-Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl, Diiaethylniethoxymethyl, Dimethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl, 4~Guanidinophenoxymethyl, 4-Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Thiazolylthiomethyl, p-(Sulfo)-phenoxymethyl, p-(SuIfο)-phenylthiomethyl, p-(Carboxy)-phenoxymethyl, p-(Carboxy)-phenylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenylathylthiomethyl, 1-(5,6,7»8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl und 6,8-bis-(Methylthio)-octanoyl.

Andererseits kann die Acylgruppe auch ein Rest der Formel:

sein, in der R" die oben angegebene Bedeutung hat und R"' für Amino, Hydroxy, Azido, Carbamoyl, Guanidino, Acyloxy, Halogen, SuIfamino, Tetrazolyl, SuIfο, Carboxy oder Carbalkoxy steht. Repräsentative Beispiele für den Substituenten

-CHR"
I

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die erwähnt seien, sind α-Aminobenzyl, a-Amino-2-thienylmethyl, oc-Methylaminobenzyl, a-Amino-y-methylmercaptopropyl, a-Amino-3- oder 4-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder 4-hydroxybenzyl, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3,4-dichlorbenzyl, D(-)-a-Hydroxybenzyl, a-Carboxybenzyl, a-Amino-3-thienylmethyl, D(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl, D(-)-a-Amino-3-thienylmeth.yl, 1-Aniinocyclohexyl, a-(5-Te"trazolyl)-benzyl, a-Sulfaminobenzyl, a-Sulfamino-3-thienylmet^vxyl, α-(N-Methy 1-sulfamino)-benzyl, D(-)-a-Guanidino~2-thienylmethyl, ΰ(-)-α-Guanidinobenzyl, α-Guanylureidobenzyl, α-Hydroxybenzyl, α-Azidobenzyl, α-Fluorbenzyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazol)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazol)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazol)-carboxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazol)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazol)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazol)-carboxymethyl, 2- ( 5-Chlorthienyl )-aminoniethyl, 2-(5-Clilorthi enyl)-hydroxymethyl, 2-(5-^chlorthienyl)-carboxymethyl, 3-(i,2-Thiazol)-aminomethyl, 3-(i,2-Thiazol)-hydroxymethyl, 3~(1,2-Thiazol)-carboxymethyl, 2-(i.,4-Thiazolyl)-aminomethyl, 2-(i ,4-Thiazolyl)-hy droxym ethyl , 2-(i ,4-Thiazolyl)-carboxyiaethyl, 2-Benzothienylaminomethyl, 2-Benzothienylhydroxymethyl, 2-Benzothienylcarboxymethyl, 2-Azidooctyl-3-phenyl-3-azidomethyl, ä-Phosphonobenzyl und cc-Sulfobenzyl.

Andererseits kann die Gruppe E¹-N- auch eine SuI fonami do gruppe sein, wie Phenylsulfonamido, Äthylsulfonamido, Benzylsulfonamido, 2,5-Di¹¹Ie^yIsUIfonaiaido," 4-Chlorsulfonamido, 4-Chlorphenylsulf onamido, 4-Methoxysulf onamido - und dgl.

Die Acyl-Substituenten der allgemeinen Formel:

in der R₁₀ und R₁₁ die unten angegebenen Bedeutungen haben,

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stellen wegen ihrer allgemein erhöhten antibiotischen Wirksamkeit eine bevorzugte Gruppe von Substituenten dar. R-_Q bedeutet Wasserstoff, Amino, Guanidino, Hydroxy, Carboxy, Tetrazolyl, Sulfo oder SuIfamino und E^^ bedeutet Phenyl, substituiertes Phenyl, einen monoeyeIisehen, 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen King mit 1 bis 4 Heteroatomen, und zwar Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff oder Phenylthio.

Beispiele für diese bevorzugten Acyl-Substituenten, die erwähnt seien, sind/Phenylacetyl, 4-Carboxylmethylphenylacetyl, 2-Carboxyphenylacetyl, 2-Methyl-2-phenoxyacetyl, 3-Furylaeetyl, 2-Thienylacetyl, Phenoxy acetyl, 3-Thienylacetyl, 3-lsothiazolylacetyl, 4-Isothiazolylacetyl, Phenylthioacetyl, 4—Pyridylthioacetyl, Tetrazolylacetyl, α-Fluorphenylacetyl, D-Phenylglycyl, 3-Hydroxy-D-phenylglycyl, 2-Thienylglycyl, 3-^bJLenylglycyl, Phenylmalonyl, 3-Thienylmalonyl,-a-Sulfaminophenylacetyl, a-Hydroxyphenylacetyl, a-Tetrazolylphenylacetyl und ct-Sulfophenylacetyl.

Der Substituent R^. in der oben stehenden Formel I kann Hydroxy, Carboxy, Mercapto oder Derivate davon; .substituierstes Sulfinyl; ein Kohlenwasserstoffrest; ein substituierter Kohlenwasserstoffrest; Cyano; Acyl, ζ. Β· ein Carbonyl oder Thiocarbonyl enthaltender Substituent, der durch den genannten Carbonyl- oder Thiocarbonylrest gebunden ist; eine durch Stickstoff gebundene Gruppe; Halogen; Phosphono oder ein substituiert es Phosphono sein.

Der durch E^ in der Formel I dargestellte Oxy- oder Substituent kann Hydroxy oder Mercapto oder ei&e te Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie -^XE** sein, wobei für Sauerstoff oder Schwefel steht und 1¹^ ein Stoffrest, vorzugsweise gerade oder yerzweigtkettigei "drigaliEyl üit Λ bis 6 Kohlenstof fatomen» gerad zweigtkettiges Niedrigalkenyl oder liiedrigalkiliyl mit 1

* 7 - ■

Uli ORiGINAL INSPECTED

'6 Kohlenstoffatomen, monocyclisches Aryl, wie Phenyl, oder Aralkyl, wie Benzyl, ist. Diese Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkyl gruppen können als Siibstituenten Gruppen tragen, wie Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor und dgl., Nitro, Carboxy, Carboxamido, N-substituiertes Carboxamido, Sulfonyl, Sulfamoyl, Amino, SuIfο und dgl. Anderer spezielle, durch 3L· dargestellte Substi·tuenten, die erwähnt seien, sind Gruppen der Formeln: CHF₂, CF₅, -OCF₅, -OCN, -SCN, -ONE₅R₄, -SNR_xR.,, -OAc, -SAc, -SO_xH, -SO₇R₀, -SO₀NH₀, -SO₀NR-JL₁, -SO₂R₂, -OCOOR₂, -SOR₂, -OCOSR₂, -OCONR₃R₄ und dgl., wobei Ac eine Acylgruppe, wie Niedrigalkanoyl, R, und R₄ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Acyl und R₀ Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Aryl, Aralkyl oder substituierte Derivate solcher Gruppen bedeuten.

Wenn R^ für einen Kohlenwasserstoffrest oder einen substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, kann es Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Aralkyl, Cycloalkyl oder monocyclisches Aryl bedeuten, welche Reste auch eine oder mehrere Gruppen als Substituenten tragen können, und zwar Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Nitro, Sulfonyl, Sulfamoyl, Acyloxy, Carbamoyloxy, Carboxy, Carboxamido, N-substituiertes Carboxamido oder SuIfο.

R,- in der oben stehenden Formel I bedeutet Cyano oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -CZ'R"a, in der Z' Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und Rä steht für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Amino, substituiertes Amino, einen aliphatischen oder einen aromatischen Rest, Alkoxy oder Aryloxy. Beispiele für diese Substituenten, die erwähnt seien, sind -COOH, -CSSH, -COR₂₈, -COOR^, -COSR^, -CSSR^, -CONH₂, -CSNH₂, -SCOR₂₀, -CONHR_2a, -CSNH, -CONR₅R₄ und -CSNR₅R₄, wobei R₂ eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R^ und R₄ Wasserstoff oder bedeuten.

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E. in der oben stehenden Formel I bedeutet eine über Stickstoff gebundene Gruppe, wie Amino und substituierte Aminogruppen, Mtro, Azido, Nitroso, Isocyanato, Isothiocyanate oder Hydroxyamine. Spezielle Beispiele für über Stickstoff gebundene Gruppen, die erwähnt seien, sind -NIL·, -NHB₂₃, -NHC(0)_nR_2a, -NHC(S)_nE₂₃, -NE₂₃E₅, -NHNH₂₃, -NHNE₂₃E₃, -NHSO₂₃NH₂₃, -NNE₂₃, -NE₃OH, -NHCNHNH₂₃, -NHCNHNE₂₃E₃, -NHSO₃E₂ , -NHSO₂₃NH₂₃, -NHSO₃E₂₃ , wpbei E_2a eine gerad- oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, E-, E₂ oder Wasserstoff und η die ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten, oder E_x. bedeutet Phosphono oder einen Ester oder ein Metall- oder ein Aminsalz davon.

Die folgenden E^-Gruppen werden wegen der speziellen biologischen Wirksamkeit der Verbindungen, welche diese Substituenten enthalten, bevorzugt: Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes Niedrigalkyl, wobei der Substituent Halogen, Amino oder dgl. ist, Niedrigalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkinyl mit 3 his 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis '2 Kohlenstoffatomen, substituiertes Niedrigalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wobei der Substituent Halogen, Amino, Carboxy, Carbamoyl oder Methoxy, Cyano oder Phenyl ist; Benzyl;, Phenoxy; Halogen; Carboxy; und dessen Ester und Amide, Thioniedrigalkylthio, substituiertes Niedrigalkylthio; Nitro, Hydroxy, Amino, Guanidino, Ureido, N-Guanylureido; Sulfoamino; Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkanoylthio, N-Niedrigalkylamino; N,N-Di-niedrigalkylamino; Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl oder Niedrigalkoxycarbonylamino.

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Die neuen, erfindungsgemässen Penicilline können als Antibiotika, wie es zum bekannten Stand der Technik gehört, in Form von Derivaten, wie Metallsalzen, z. B. Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalzen, Aminsalzeh, z. B. Procain- oder Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin-Salzen, oder Amiden und substituierten Amiden, verwendet werden.

Andererseits stellen auch labile Ester, die leicht umgesetzt werden, wie Gruppen der Formel -CHpOCO(CHp)-A, in der η eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und A einen unsubstituierten oder substituierten, aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Best bedeutet, bevorzugte Arten von Ester-Derivaten dar, die zur Verwendung in der Therapie mit Antibiotika geeignet sind. Andere Ester der neuen Penicilline, wie Niedrigalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Silyl-, Halogenniedrigalky1- oder Stannylester, eignen sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der freien Säure und Salze derselben gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Verfahren.

Erfindungsgemäss wurde nun gefunden, dass die neuen Penicilline gemäss der vorliegenden Erfindung nach Verfahren hergestellt werden können, die sich folgendermassen veranschaulichen lassen:

Y-

COOR,

COOB

II III

H _B

ir U

COOH J> * "-COOR₈

IV

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In dem vorstehenden Fließschema ist die Ausgangsverbindung ein 6-Diazopenicillansäure-Derivat, in welchem die Carboxygruppe beispielsweise durch Bildung eines geeigneten Esters vorzugsweise blockiert ist. Diese 6-Diazopenicillansäure-Ester werden leicht hergestellt, indem 6-Aminopenicillansäure verestert und der Ester mit Nitrit umgesetzt wird. So kann die 6-Aminopenicillansäure gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Verfahren verestert werden, und es können so beispielsweise Ester hergestellt werden, bei denen Eg eine Alkylgruppe, wie Methyl, t-Butyl und dgl., eine Halogenalkylgruppe, wie Trichloräthyl, eine Alkenylgruppe, wie Allyl, eine Alkinylgruppe, wie Propargyl, eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl oder o-Nitrobenzyl, eine organisch-metallische Gruppe, z. B. eine Silylgruppe, wie Trimethylsilyl, oder eine Stannylgruppe, wie Tributylzinn oder Phenacyl, bedeutet. Der 6-Diazopenicillansäureester (II) wird durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Ti in ein Zwischenprodukt (III) umgewandelt, in welchem X Halogen und X einen stickstoffhaltigen Substituenten oder E. bedeuten. In ähnlicher Weise kommt eine Mischung von Verbindungen in Betracht, von denen die eine die Quelle für ein positives Halogenatom ist, wie ein' N-Halogenamid, z. B. N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid oder N-Bromacetamid oder Halogen,und von denen die andere eine Quelle von Y ist. Die Zwischenverbindung (III) wird dann in Verbindung (IV) umgewandelt, in der E,. einen Substituenten, wie einen der oben definierten, bedeutet und Z¹ eine stickstoffhaltige Gruppe bedeutet, die leicht in Amino oder Acylamino umwandelbar ist. Die Verbindung (IV) wird dann in den gewünschten Penicillinester übergeführt, der unter Bildung der entsprechenden Peniciliinsäure oder eines Salzes desselben umgesetzt werden kann. Die Verfahren zur Durchführung der verschiedenen Stufen des vorstehenden Fliesschemas werden anhand der ins einzelne gehenden Beschreibungen von Methoden, die zur Durchführung dieser Verfahren herangezogen werden können, leichter verständlich.

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So erhält man gemäss einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die neuen Penicilline durch die folgenden Verfahren;:

-L-COOE₈

II

COOEc

E.

COOE

VI

E'-N.

COOE

COOE

o ο

VII

IX

VIII

-COOH

E'-N-

-COOH

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Bei der einen Variante des oben genannten Verfahrens wird der Diazopenicillansäureester (II) mit einem Halogenazid, und zwar einem Brom-, Chlor- oder Jodazid vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Aminazids unter Bildung des als Zwischenprodukt auftretendem ö-Halogen-e-azidopenicillansäureestere (VII) umgesetzt, der bei der Umsetzung mit einem geeigneten, nukleophilen Eeaktanten, z. B. einem Alkohol, einem substituierten Alkohol oder einem Phosphit, wie weiter unten im einzelnen beschrieben werden wird, in den gewünschten 6-B,,-6-Azidopenicillansäureester (VI) umgewandelt wird. Dieses Zwischenprodukt wird in einer Stufe redu-. ziert und acyliert und geht in den substituierten Penicillanatester (IX) über, der dann gespalten werden kann, um die Blockierungsgruppe zu entfernen und die Penicillansäure oder ein Salz derselben (X) herzustellen. Andererseits wird auch, wie in dem Jliesschema gezeigt wird, der δ-Ε,,-β-Azidopenicillansäureester (Vl) zu dem 6-B,.-6-Aminopenicillansäureester (VII) reduziert, der unter Bildung des 6-Ε.,.-6-Acylaminopenicillansäureesters (IX) acyliert werden kann, oder die Estergruppe der Verbindung (Vn) kann abgespalten werden, damit man die freie Säure (VIII) erhält, die unter Bildung der gewünschten, substituierten Penicillansäure oder eines Salzes derselben acyliert werden kann. Die Stufe der Abspaltung der Blockierungsgruppe wird leicht gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden bewerkstelligt. Beispielsweise wird eine Aralkylgruppe, wie die Benzylestergruppe, durch Reduktion entfernt; ein SiIy1-ester kann durch Hydrolyse entfernt werden, um die freie Säure oder ein Salz derselben herzustellen. Bei diesem Verfahren sind auch andere Ester verwendbar, die leicht in die freie Säure gespalten werden, z. B. Trichloräthyl-, p-Methoxybenzyl-, o-Mtrobenzyl-, Phenacyl- oder t-Butylester und dgl.

Die Stufe, in der das Halogenazid-Zwischenprodukt hergestellt wird, wird durchgeführt, indem die Diazo-Verbindung mit

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einem Halogenazid bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und -50° C während einer ausreichend langen Zeitdauer, um die Bildung der gewünschten Verbindung zu vervollständigen, umgesetzt wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten, organischen Lösungsmittelmedium, das gegenüber den Eeaktanten inert ist, durchgeführt. Verschiedene Lösungsmittel, die kein aktives Wasserstoffatom enthalten, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Äther und dgl., oder Mischungen daraus geben geeignete Medien für die Durchführung der Umsetzung ab. Im allgemeinen bevorzugt man die Durchführung der Umsetzung in Gegenwart eines zweiten Azids, wie eines Lithiumazids oder eines tertiären Ammoniumazids, z. B. Triäthylammoniumazid, da unter diesen Bedingungen die Bildung der unerwünschten 6-Dibrom-Verbindung vermieden wird. Das Halogenazid wird in geringfügigem Überschuss über die stöchiometrisehen Mengenerfordernisse hinaus verwendet. Die Menge des zweiten Azids ist nicht kritisch, und" im allgemeinen ist es wünschenswert, einen Überschuss zu verwenden, damit man maximale Ausbeuten an der gewünschten Halogenazido-Verbindung unter optimalen Bedingungen erhält. Nachdem die Bildung des Halogenazids vollständig beendet ist, wird das Produkt isoliert und kann beispielsweise durch Chromatographie gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Verfahren weiter gereinigt werden.

Die nächste Stufe des Verfahrens, welche den Ersatz des Halogen-Substituenten umfasst, wird dadurch bewerkstelligt, dass das Halogenazid mit einem Stoff umgesetzt wird, der eine Gruppe zu liefern vermag, weiche das Halogen ersetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten, nicht-reagierenden Lösungsmittels» wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Äther, Petroläther und dgl., durchgeführt j wiederum ist es wünschenswert, jegliche Lösungsmittel, die ein aktives Wasserstoffatom ent-

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halten, zu vermeiden. So kann gemäss einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung der nukleophile Verdrängungsreaktant ein Alkohol, z. B. ein Niedrigalkanol, ■wie Methanol, Äthanol und dgl., ein Aryl-Alkohol, wie Phenol oder ein Aralkyl-Alkohol, wie Benzyl-Alkohol nnd dgl., ein substituierter Alkohol, z. B. ein substituierter Niedrigalkanol, wie 2-Methoxyäthanol und dgl., ein Glykolamid, eine Glykolsäureester und dgl., sein, der die Halogengruppe verdrängt und ein Niedrigalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy und dgl., ein Aryloxy, wie Phenoxy und dgl., ein Arylalkoxy, wie Benzyloxy und dgl., substituiertes Niedrigalkoxy, wie 2-Methoxyäthoxy, Carbonylmethoxy, 2-Bromäthoxy und dgl., bzw. einen veresterten Carbonylmethoxy-Substituenten einführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säureab-fangmittels» wie eines Alkali oder vorzugsweise eines tertiären Amins, z. B. Pyridin, durchgeführt. Wenn man die Umsetzung in der Weise durchführt, dass man ein Salz einer organischen Säure, vorzugsweise ein Schwermetallsalz, wie ein Silbersalz, umsetzt, erhält man die entsprechende Acyloxy-Verbindung. Beispielsweise erhält man durch Umsetzen des Halogenazide mit Silberacetat, Silberbenzoat, Silber-tert.-butylacetat oder Silberphenylacetat das entsprechende 6-Acetoxy-, 6-Benzoyloxy-, β-tert.-Butylacetoxy- und e-Phenylacetoxy-Zwischenprodukt. Die Acylgruppen dieser verschiedenen Acyloxy-Verbindungen können dann durch Esterasen oder gesteuerte Hydrolyse unter Bildung der entsprechenden 6-Hydroxy-Verbindung abgespalten werden. Andererseits kann bei diesem Verfahren zur Herstellung der 6-Acyloxy-Verbindungen die Umsetzung auch derart durchgeführt werden, dass ein Salz der geeigneten Säure verwendet und die Umsetzung in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, wie Silberoxid oder Silbertetrafluorborat, ausgeführt wird.

In der nächsten Stufe des oben beschriebenen Verfahrens wird die 6-Azido-6-fi^.-Verbindung dann zu der entsprechenden

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6-Amino-6-R^j-Verbindung reduziert. Verschiedene Methoden zur Durchführung dieser Reduktion können angewandt werden; im allgemeinen jedoch wird die Reduktion der Azido-Gruppe zu der Amino-Gruppe vorzugsweise durch katalytisch^ Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium oder deren Oxiden, "bewerkstelligt. Diese Verfahren werden gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Arbeitsweisen durchgeführt. Andererseits kann die Reduktion auch in Gegenwart eines geeigneten Acylierungsmittels unter Herstellung der gewünschten G-Acylamido-G-R^-Verbindung bewerkstelligt werden. Die 6-Amino-Verbindung kann mit geeigneten Acylierungsmitteln nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Arbeitsweisen umgesetzt werden, um die gewünschten 6-Acylamido-Verbindungen zu gewinnen. So kann bei dem oben beschriebenen Verfahren, wenn der Substituent R eine Halogengruppe, z. B. Chlor, Brom oder Jod, ist, die 6-Azido-6-halogen-Verbindung zu der entsprechenden Amin-Verbindung reduziert und die letztere dann zu dem 6-Acylamino-6-halogen-Produkt acyliert werden. Andererseits können, wie oben erörtert, die Reduktions- und Acylierungsstufen auch kombiniert v/erden, und die 6-Acylamido-Verbindung ohne Abtrennung und Acylierung des 6-Acylamido-Zwischenproduktes hergestellt werden»

Diejenigen 6-Amidopenicillanat-Produkte, bei denen der Substituent in -der 6-Stellung des Cephem-Kerns über ein Stickstoffatom an das 6-Kohlenstoffatom gebunden ist, werden zweckmässigerweise aus ihren entsprechenden 6-Halogen-6-azido-Vorläufern synthetisiert. Gemäss dieser Herstellungsmethode wird ein ö-Halogen-ö-azidopenicillanat, wie Benzyl-6-brom-6-azidopenicillanat, durch Behandlung mit einem Alkalimetallazid in das entsprechende 6,6-Diazidopenicillanat (II,. siehe unten), z. B. Benzyl-Gjö-diazidopenicilLanat, übergeführt, und dieses Zwischenprodukt wird dann vermittels einer Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. eines Palladium-auf-Holzkohle-Eatalysators, reduziert. Das

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sich ergebende G-Amino-e-azidopenicallanat, ζ. Β. Benzyl-6-amino-6-azidopenicillanat, wird dann durch Behandlung mit einem Acylhalogenid, wie 2-Thieny!acetylhalogenide oder einem Carbonsäure-anhydrid oder Sulfo'nylhalogenid acyliert, und das so erhaltene G-Azido-ö-aminopenicillanat wird dann wiederum einer Reduktion unterzogen und dann nach herkömmlichen Methoden in die freie Säure umgewandelt, damit sich das gewünschte Produkt ergibt. In dieser Weise kann das Produkt 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-aminopenicillansäure erhalten werden. Die nachfolgende Gleichung, in welcher das verwendete Acylierungsmi.ttel ein Acylhalogenid ist, veranschaulicht diese Herstellungsmethode} es versteht sich jedoch, dass dieses Acylierungsmittel durch jedes beliebige andere Acylierungsmittel in einer im übrigen analogen- Eeaktion ersetzt werden kann, um das gewünschte 6-Amino- oder e-Sulfonamidopenicillansäure-Produkt. herzustellen:

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NH₀ ² S

E'-NH-

Γ_1-0-0Ε.

Eine noch andere Methode zur Herstellung der 6-Amido-6-aminopenicillansäure-Produkte besteht in der Behandlung eines G-Azido-ö-halogenpenicillanats, z. B. eines Benzyl-6-aiiido-6-bronipenicillanats, mit einem Alkalimetallnitrit unter Bildung des entsprechenden G-Azido-ö-nitropenical-Ifcinat's, vjelr'hes ZyiachenprocLiikt dann mit eincsffi Alkalimetall-

- 18 - 1 09882/18S1

borhydrid behandelt, acyliert und hydriert wird und ein e-Amido-e-aminopenicillanat ergibt. Auf diesem Wege wird das Produkt 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-aminopenicillanat erhalten.

Wenn das G-Azido-ö-amidopenicillanat-Zwischenprodukt in der vorstehenden Gleichung ein e-Azido-ö-alkoxycarbonylaminopenicillanat ist, so ist es möglich, den Azido-Anteil darin durch Hydrierung und Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie 2-Phenylessigsäure-anhydrid, in eine Amidogruppe umzuwandeln. Das sich ergebende, veresterte Produkt kann dann nach herkömmlichen Methoden in seine entsprechende Säure übergeführt werden. Auf diese Weise erhält man das folgende Produkt: e-Phenylacetamido-G-äthoxycarbonylamino-penicillansäure.

.Die erfindungsgemässen S-Amido-e-aminopenicillansäuren sind Zwischenprodukte, die an dem Amino stickstoffatom mit einer grossen Vielfalt von Reaktanten reagieren und dabei die N-substituierten und N,N-disubstituierten Derivate davon ergeben. So setzt sich beispielsweise eine 6-Amido-6-aminopenicillansäure mit einem oder mehreren Äquivalenten eines Aldehyds, wie Formaldehyd, Acetaldehyd oder Propionaldehyd und dgl., oder eines Aralkaldehyds, wie Benzaldehyd und dgl., zu der entsprechenden 6-Amido-6-N-alkyl-(oder-aralkyl)-penicillansäure um. Auf diese Weise erhält man die folgenden Produkte: 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-N-methylamino-penicillansäure und 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-(N,N-dimethylamino)-penicillansäure.

Ausser mit Aldehyden kann eine 6-Amido-6-aminopenicillansäure mit einem Acylierungs- und Sulfonierungsinittel, wie einem Acylhalogenid oder Carbonsäure-anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, oder einem Alkansulfonyl-halogenid, wie Methansulf onylchlorid, oder einem Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex unter Bildung des entsprechenden 6~Amino-6-acylamido-(oder-

- 19 109882/1857

14-359 10

6-sulfonamido)-penicillansäare-Produktes umgesetzt werden. Auf diese Weise erhält man die Produkte 6-(2-£hienyl)-acetamido-6-acetamido-penicillansäure, 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-sulfonamino-penicillansäure, Pyridiniumsalz und 6-(2-iDnienyl)-acetamido-6-metliansulfonamidopenicillansäure.

Diejenigen G-Amido-ö-aminopenicillansäuren, bei denen der 6-Amino-fiest durch Ureido oder ein Ν,Ν-Dialkylureido substituiert ist, erhält man zweckmässigerweise durch Behandeln des ersteren mit Carbamoylhalogenid oder einem geeigneten Ν,Ν-Dialkylcarbamoylhalogenid. Auf diese Weise erhält man 6-(2-Thienyl)-acetamido~6-ureidopenicillansäure und 6-(2-Shienyl)-acetamido-6-(lT,li-dimethylureido)-penicillansäure. In ähnlicher Weise erhält man die 6-Amido-6-guanidinopenicillansäure-Derivate, wie 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-guanidinopenicillansäure, durch einfaches Behandeln des 6-Amino-6-aminopenicillansäure-Vorläufers mit N-Guanyl-3,5-dimethylpyrazol.

Die 6-Amido-(6-amidinoureido)-penicillansäure-Derivate erhält man, indem man zunächst den 6-Amido-6~aminopenicillansäure-Vorlaufer mit Phosgen behandelt, um ein 6-Amido-6-(halogenformamido)-penicillansäure-Zwischenprodukt herzustellen, das bei Behandlung mit Guanidin, das gewünschte Produkt liefert. Auf diese Weise erhält man das Produkt 6_(2-iDhienyl)-acetamido-6-(N-guanylureido)-penicillansäure.

Die erfindungsgemässen 6-Amido-6-phosphono-Verbindungen und ihre entsprechenden Salz- und Ester-Derivate erhält man durch Behandeln einer e-Azido-e-halogenpenicillanat-Verbindung mit einem geeigneten Phosphat in Gegenwart eines Metallsalzes, z. B. eines Silbersalzes, wie Silberoxid oder Silbertetrafluorborat und dgl. Die so erhaltene 6-Azido-6-phosphono-Verbindung wird dann zu dem entsprechenden 6-Amino-6-phosphono-penicillanat reduziert und durch Behandlung mit einem Acylhalogenid, Carbonsäureanhydrid oder

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Sulfinylhalogenid unter Bildung der entsprechenden 6-Amido-6-phosphono-Verbindung acyliert, und dieses Zwischenprodukt kann dann isoliert und gereinigt werden, oder der genannte Ester kann, wenn gewünscht, wie oben beschrieben, in die entsprechende freie Säure übergeführt werden. Auch kann bei Behandlung mit einer Base die genannte Säure in ihr entsprechendes 6-Amido-6-phosphono-Salz umgewandelt werden.

Wenn man die Halogenazid-Verbindung in Gegenwart von Methyllithium mit Kohlendioxid umsetzt, erhält man die entsprechende e-Azido-e-carboxy-Verbindung, z. B. Benzyl-6-azido-6-carboxypenicillanat. Diese Carboxy-Verbindung kann durch Umsetzung mit Halogenierungsmitteln gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Verfahren in die entsprechende Halogenformyl-Verbindung übergeführt werden. Beispielsweise wird die e-Carboxy-ö-azido-Verbindung durch Umsetzung mit Thionylchlorid in die ö-Chlorforrnyl-ö-azido-Verbindung übergeführt, die zu der e-Amino-ö-chlorformyl-Verbindung reduziert und unter Bildung der gewünschten Penicillansäure acyliert werden kann.

Andererseits können gemäss einer weiteren speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die neuen Penicilline auch durch die folgenden Stufen erhalten werden:

- 21 109882/1857

COOK

■8

, Ν——i. COOEo

rf 8

Epim eri si erung (LiBr)

S

COOE

EecLuktion

und
Acylierung

^Acylierung

COOE

XII

XEII

COOE

Via

- 22 -

109882/1857

14-559

Hierbei haben die Symbole Ep, Rq und Z die oben angegebenen Bedeutungen.

Gemäss dem oben stehenden Fliesschema wird die Ausgangsverbindung, ein 6-Diazopenicillansäureester (II), in Gegenwart von Methanol mit N-Bromsuccinimid zu dem Zwischenprodukt e-Brom-e-amethoxypenicillansäureester (X) umgesetzt. Dieses Produkt kann dann mit einem Azid, wie Lithiumazid, unter Bildung des e-Methoxy-e-azidopenicillansäureesters umgesetzt werden, der unter Bildung des epimeren 6-Methoxj-6-acylaminopenicillansäureesters (XII) reduziert und acyliert werden kann. Andererseits kann die Verbindung (X) auch mit Idthiumbromid in Dimethylformamid umgesetzt werden, um die gewünschte epimere Form des S-Methoxy-e-brompenicillansaureesters zu gewinnen, der beim Umsetzen mit einem Azid in den 6-Methoxy-6-azidopenicillansäureester (VIa) übergeführt wird. Diese Verbindung kann dann gemäss oben beschriebenen Arbeitsweisen unter Bildung des substituierten Penicillinesters acyliert werden.

Eine andere Methode zur Herstellung der 6-Alkoxy-6-amidopenicillanat-Produkte besteht in der Behandlung .eines 6— Halogen-6-amidopenicillanats, wie Benzyl-6-brom-6-phenylacetamidopenicillanat, mit einer Base, wie Triäthylamin, um das entsprechende 6-Iminopenicillanat, z. B. Benzyl-6-phenylacetiminopenicillanat, herzustellen, das bei Behandlung mit einem Medrigalkanol das gewünschte 6-Alkoxy-6-amidopenicillanat, z. B. Benzyl-e-methoxy-e-phenylacetamidopenicillanat, liefert.

Eine weitere repräsentative Ausführungsform zur Herstellung der erfindungsgemässen, neuen Penicilline wird in dem folgenden Fliesschema veranschaulicht, das die Arbeitsweise zeigt, welche zur Einführung eines 6-Formyl-Substituenten befolgt wird:

- 23 -109882/1857

14-359

HOCH=CH

-OE

Lc-OR

-OIL

CHO

CNCHNHM-

-OR₁

CHO

~0R_f

Beim Acylieren des -nach dieser Methode erhaltenen Zwischenproduktes erhält man das entsprechende 6-Amido-substituierte Produkt, wie 6ß-(2-Thienylacetamido)-6a-carboxaldehydo~ penicillanatj z. B. dem entsprechenden,Benzylester. Der sich ergebende Ester kann dann gespalten und mit einer geeigneten Base behandelt, werden, um das entsprechende Salz herzustellen.

Eine andere Methode zum Herstellen der neuen, substituierten Penicilline durch Synthese wird in dem folgenden Fliessschema gezeigt:

- 24 109882/1857

-COOE

Q-

COOR

Hierbei haben die Symbole R_x, und Ro die oben angegebe-nen-Bedeutungen und Q ist ein Imid, Azid, Amid oder ein anderer stickstoffhaltiger Rest. So wird ein in geeigneter Weise substituiertes Acetylchlorid (A), wie Benzyl-a-azidomalonylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, mit einer substituierten 2-Thiazolin-Verbindung (B), z. B. 5>,5--Di^m£5thyl— 2-thiazolin-4-carbonsäure, kondensiert, und man erhält dabei das Penicillanat-Zwischenprodukt (C), z. B. Benzyl-5,5-<iiiaethyl-2-thiazolin-^/l~carboxylat, das nach hier beschriebenen Verfahren in das entsprechende substituierte Penicillin übergeführt werden kann.

Eine andere Arbeitsweise zur Gewinnung der neuen Penicilline ist die folgende: P

R₁ HS CH

Q'-C-CHO + C

30OR₈

CHCOOR

^H2

COOR¹

COORr

Q'-

Cr

COORg V

COOH

COOR

- 25 -109882/1857

14359 K

Hierbei haben die Symbole R^, und Eg die oben angegebenen Bedeutungen, Q' bedeutet ein Imid, Azid oder einen anderen stickstoffhaltigen Rest, aber keine Amdigruppe, und R'g bedeutet eine Blockierungsgruppe, die leicht entfernbar ist, ohne dass dabei gleichseitig die Rg-BIockierungsgruppe entfernt wird ο

Bei cuesem ^erfahren wird ein Aldehydoester (D), wie Ä'thyl-α-azxc-o -a-foituylpropionat, mit einem Penicillaminester (E) kondensier'·.. ;*;a den entsprechenden Penicillonsäureester (F)₅ z» B. ltayl-a-azido-a-methyl-4-benzyloxycarbonyl-5₅5-äiHiethyl-2-thiaaolidenacetat, zu erhalten, welches Zwischenprodukt dann zu dem Monoester (G), z. B. der cc-Methyl-aazido-4-benzyloxycarbony1-5,5-dimethyl-2-thiazolidinessigsäure, entblockiert wird. Diese Verbindung wird bei der Umsetzung mit einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, dann in das substituierte Penicillanat (C), z. B. Benzyl-6-azido-6-methylpenicillanat, umgewandelt, und diese Verbindung kann dann gemäss oben beschriebenen Verfahren in ein neues Penicillin übergeführt

Bie verschiedenen Verfahren zum Herstellen der neuen Penicilline können unter Verwendung der Sulfoxide der Zwischenprodukte gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Arbeitsweisen durchgeführt werden. So wird durch Behandeln des entsprechenden 6-Aminopenicillanats mit einem Oxidationsmittel, z. B. m-Chlorperbenzoesäure und dgl., das entsprechende e-Aminopenicillanat-J-oxid gebildet, das nach den oben beschriebenen Methoden acyliert und entestert werden kann. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahrens

- 26 -109882/1857

14359 4?

NH₂-I

H H
/⁶^fC Oxidationsmitteln ΜίΛ ,

1—Lc-

7"

^— » --Jf-OB_{8 0}«Λ- » -—pe

Hierbei hat das Symbol Eg die oben angegebene Bedeutung. In dieser Weise erhält man Benzyl-6-aminopenicillanat-S-oxid, indem man Benzyl-6-aminopenicillanat mit m-Chlorbenzoesäure behandelt. Das so erhaltene Produkt kann dann durch Diazotieren in das entsprechende Benzyl-6-diazopenicillanat-S-oxid übergeführt werden.

Eine andere Methode zum Herstellen der ö-R^-ö-Azido-Zwischenprodukte besteht in der Behandlung der 6-Diazopenicillansäure mit einem trisubstituierten Bor der i'ormel
(R.)-^, in der R^ die oben angegebene Bedeutung hat, und der nachfolgenden Behandlung des gebildeten Zwischenproduktes mit Halogenazid. Jedes beliebige Lösungsmittel, in welchem die Reaktanten inert sind, kann verwendet werden, z.B. Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan und dgl., bei einer Temperatur im Bereich von -80° C bis Raumtemperatur. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

.0-0E₈

azid

J ⁰^ E

Hierbei haben die Symbole R^, und Rg die oben angegebenen Bedeutungen. Durch Reduktion, Acylierung und Spaltung des
sich ergebenden Ester-Zwischenproduktes sind die Verbindungen der oben gebrachten Formel I erhältlich. Bei diesem

- 27 -109882/1857

Verfahren ist die bevorzugte Estergruppe (Rq) Trichloräthyl. Zu typischen Reduktionsmethoden gehören katalytisch^ Hydrierung und Reduktion mit Alkalimetall-borhydriden, wie Natriumborhydrid. Die Spaltung des sich ergebenden Esters kann mittels Zink in Essigsäure bewerkstelligt werden. Es ergibt sich dabei das entsprechende Carbonsäure-Produkt, das beim Behandeln mit einer geeigneten Base das entsprechende Salz liefert.

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14359

-ΟΞΟΗ

Tabelle I

E¹ Eeduktionsinittel

NaBH

0CH-CO-PtO

CH₂=CH- 0CH₂-CO-

CH₂-5

0CH_o-

CH₀-CO ²

s-CH₂-CO-

HOCCH

0CH₂-CO-0CH₂-CO-CH₀=CHCH₀-0CH-CO-

0CH-COCO^ NaBH

Pd/Kohlenstoff

Pd/Kohlenstoff

Pd/Kohlenstoff

Pd/Kohlenstoff Pd/Kohlenstoff NaBH

Pd/Kohlenstoff

- 29 -

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Eine andere Methode zum Herstellen der 6-E^-6-Azido-penicillanatester, die auf die Herstellung des 6-Trifluormethyl-6-azidopenicillanats beschränkt ist, umfasst die Bestrahlung eines 6-Diazopenicillanatesters, wie des Benzylesters, mit Trifluormethyljodid in Gegenwart eines Trialkylammoniumazids, wie Triäthylammoniumazid. Jedes beliebige inerte Lösungsmittel, z. B. Benzol und dgl., kann verwendet werden. Die Temperatur, bei der die Umsetzung ausgeführt wird, ist nicht kritisch; es hat sich jedoch als" zweckmässig erwiesen, die Umsetzung bei !Raumtemperatur auszuführen. Die folgende Gleichung veranschaulic-ht dieses Verfahren:

8 3

Ein anderes Verfahren zum Herstellen der 6-E^-G-Aminopenicillanatester-Ausgangsstoffe umfasst die Behandlung eines 6-Aminopenicillanatesters mit einem aromatischen Aldehyd, der mindestens einen elektronegativen ortho~ oder para-Substituenten, wie Nitro, Methylsulfonyl, Cyano und dgl., aufweist. Der bevorzugte Reaktant ist p-Nitrobenzaldehyd. Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Soluol und dgl., bei einer Temperatur, die von Kaumtemperatur bis zur Hückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels reicht, ausgeführt.

- 30 -109882/1857

Tl

Tab e 1 1 eg CSOrtsetzungJ

Reaktant

12. Reaktive Ithylen-Derivate	(ß-substit3-Äthyl
13· Allylhalogenid	Allyl
14. Benzylhalogenid	Benzyl
15· Bromcyan	Cyano
16. Nitrosylhalogenid	Nitroso
17. Carbamoylhalogenid	Carbamoyl
18. Niedrigalkyl-halogen- formiat	Carboni edri ga lkoxy
19. Sulfurylchlorid	Sulfo
20. Sulfamoylchlorid	Sulfamoyl
21. Ni edri galky 1 s ul f ony 1- halogenid	Niedrigalkylsulfo
22. Fhosphoroxychlorid	Phospho
23· Aceton-cyanhydrinnitrat	Nitro
24. Kohlendioxid	Carboxy und
25. Kohlendisulfid	Dithiocarboxy

Das 6-E^-6-substit.-Imino-pjßnicillanat wird dann durch Aminolyse oder Hydrazinolyse in Gegenwart einer katalytischen Säuremenge in das 6-R^.-6-Aminopenicillanat übergeführt. Verwendbar ist Anilin-hydrochlorid, das sowohl als Amin- als auch als Säurequelle dient. Wenn Hydrazin oder Hydrazin-Derivate, wie Phenylhydrazin- 2,4-Dinitrophenylhydrazin und dgl., verwendet werden, wird Säure zugegeben. Andere Hydrazine oder Amine können verwendet werden. Bevorzugte Medien sind die Niedrigalkanole, wie Methanol, Äthanol und dgl. Die üblichen Säuren oder Basen können verwendet werden. Beispielsweise kann p-Toluolsulfonsäure oder Anilin-hydrochlorid verwendet werden. Die einzige Begrenzung liegt darin, dass keine unerwünschte Nebenreaktion eintreten darf. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren unter Verwendung von p-Nitrobenzaldehyd; es können jedoch ebenso andere aromatische Aldehyde verwendet werden:

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V ^ ' \0 -1

14-359

cT

ί-ΟΕ

CHO

NO,-

-OE

V-X Lc-OE₈

E^-Eealctant

NO₀-

CH=N-

Cf.

-C-ORn Il O

- neue Seite

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Hierbei haben die Symbole E^ und Rg die oben angegebenen Bedeutungen. Auf diese Weise erhält man Trichloräthyl-6-(4-nitrobenzylidenamino)-penicillanat, das beim Behandeln mit Trichloräthylglyoxalat Trichlorathyl-S-Ztrichlorathoxycarbonyl-(hydroxy)-methyl7-6-(4-nitrobenzylidenamino)-penicillanat liefert. Dieses Zwischenprodukt wird dann mit einem Reduktionsmittel behandelt und ergibt das entsprechende 6-Aminopenicillanat.

Wenn der R.-Reaktant in der vorstehenden Gleichung Chlordifluormethan ist, erhält man das Zwischenprodukt Trichloräthyl-6-(4-nitrobenzylidinamino)-6-difluormethylpenicillanat, das, wenn es mit einer Base behandelt, mittels ; 2-Thienylacetylchlorid acyliert und dann nach herkömmlichen Methoden in das entsprechende Carboxylatsalz übergeführt wird, das Produkt Natrium-6-(2-thienylacetamido)-6-difluormethylpenicillanat ergibt.

Die 6-Carboxymethyl-substituierten Penicillin-Produkte der vorliegenden Erfindung erhält man, indem man das oben beschriebene 6-Amino-6-penicillanat-Zwischenprodukt mit einem Acylierungsmittel, wie 2-Thienylacetyl-chlorid behandelt, um Trichlorathyl-e-Ztrichlorathoxycarbonyl-(hydroxy)-methyl/-6-(2-thienylacetamido)-penicillanat herzustellen, welches Zwischenprodukt bei Behandlung mit einem Sulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid, Trichloräthyl-6-/trichloräthoxycarbonyl-(methylsulfonyloxy)-methyl7-6-(2-thienylacetamido)-penicillanat ergibt. Das so erhaltene Zwischenprodukt kann dann mit einem Alkalimetall^odid, wie Natriumiodid, unter Bildung von Trichloräthyl-6-(trichloräthoxycarbonyljodmethyl)-6-(2-thienylacetamido)-penicillanat behandelt werden, welches Zwischenprodukt dann unter Bildung von Trichloräthyl-G-itrichloräthoxycarbonylmethyl)-6-(2-thiophenacetamido)-penicillanat hydriert und der Esterspaltung unterworfen und nach herkömmlichen Methoden in das entsprechende Di-Alkalimetallsalz, z. B. Dinatrium-6-carb-

- 35 -

■t

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14359 ZH

oxymetliyl-6-(2-tliienylacetamido)-penicillanat übergeführt wird.

Andererseits kann auch das als Zwischenprodukt in der vorstehenden Gleichung abgebildete 6-(4-Nitrobenzylidenamino)-penicillanat mit einem Halogenierungsmittel, wie tertiär-Butylhypochlorit und Trifluormethylhypofluorit behandelt werden, um das entsprechende Trichloräthyl-6ß-(p-nitrobenzylidenamino)-6oc-chlor-penicillanat und Trichloräthyl-6ß-(p-nitrobenzylidenamino)-6a-fluor-penicillanat herzu- ^; stellen, das bei Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Anilin-hydrochlorid, Trichloräthyl-Gß-amino-ecc-chlorpenicillanat-hydroehlorid bzw. 3?richloräthyl-6ß--amino-6afluor-penicillanat ergibt.

Gemäss einer Methode zur Herstellung der Polyhalogenalkoxypenicillanate wird Trichloräthyl-6-(4-nitrobenzylidenamino)-penicillanat mit bis-Trifluormethylperoxid unter Bildung von Trichloräthyl-6ß-(p-nitrobenzylidenamino)-6a-trifluormethoxy-penicillanat behandelt, das bei Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Anilin-hydrochlorid, Trichloräthyl-6ß-amino-6a-trifluormethoxy-penicillanat ergibt.

Das 6-Cyano~6-azido-Ausgangsmaterial wird durch Behandlung des entsprechenden 6-Halogen-6-azido-penicillanats mit einem Tetra-alkyl-ammoniumeyanid, wie Tetra-butyl-ammoniumcyanid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels hergestellt. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

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jsr

Hierbei hat das Symbol Eg die oben angegebene Bedeutung. Diese Verbindung wird dann nach der oben beschriebenen Arbeitsweise in die gewünschte e-Acylamino-e-cyanopenicillansäure übergeführt. Gemäss dieser Herstellungsmethode wird Benzyl-6-brom-6-azidopenicillanat in Acetonitril mit Tetrabutylammoniumcyanid behandelt, und das so erhaltene Benzyl-6a-cyano-6-azidopenicillanat wird in Gegenwart eines Palladium (10 %)-auf-Kohlenstoff-Katalysators mittels Wasserstoff zu Benzyl-6a~cyano-6-aminopenicillanat reduziert, das bei der Acylierung mit 2-Benzyloxycarbonylphenylacetylchlorid das entsprechende acylierte Zwischenprodukt ergibt. Dieses Zwischenprodukt wird dann in Gegenwart eines Palladium (10 %)-auf-Holzkohle-Katalysators zu 6a-Cyano-6-(2-carboxyphenylacetamido)-penicillansäure hydriert. Diese Säure kann dann mit einer geeigneten Base, wie Natriumbicarbonat, behandelt werden, um das entsprechende Dinatrium-6cc-cyano-6-(2-carboxyphenylacetamido)-penicillanat herzustellen,

Wenn gewünscht, kann die nach der vorstehenden Methode erhaltene G-Cyano-ö-acylaminopenicillansäure-Verbindung dann durch Behandlung mit Boran bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 40° C in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in die G-Acylamino-ö-aminomethyl-penicillansäure übergeführt werden. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

R¹NH-

Ein anderes Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemässen, neuartigen Produkte, das auf die Herstellung der 6-Hydroxy-Verbindungen beschränkt ist, umfasst die Behandlung der entsprechenden 6-Halogenäthoxy-Verbindung mit einem Phos-

- 35 -

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1*359

3fr

phin, ζ» B. einem Triarylphosphin, wie 'Triphenylphosphin, um das entsprechende 6-(2-Triphenylphosphonoäthoxy)-Derivat herzustellen, das bei der Behandlung mit einer Base, z. B. Phenyllithium, in einer wässrigen Lösung, die gewünschte e-Hydroxy-e-acylamidopenicillansäure ergibt. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

OCH₂CH₂Br

E¹NH-

E¹NH

-C-OE,

/ Base

OH

E¹NH^

L-COH

E¹NH

-OE

■8

Hierbei haben die Symbole E und Eg die oben angegebenen Bedeutungen. In dieser Weise erhält man Natrium-6-(2-thienylacetamido)-6-hydroxypenicillanat, indem man Benzyl-6-(2-thienylacetamido)-6-(2-bromäthoxy)-penicillanat mit Iriphenylphosphin unter Bildung von Benzyl-6-(2-thienylacetamido)-6-(2-triphenylphosphonoäthoxy)-penicillanatbromid behandelt, das bei Behandlung mit Phenyllithium Benzyl-6-(2-thienylacetamido)-6-hydroxypenicillanat ergibt. Dieses Zwischenprodukt kann dann durch Hydrierung und Behandlung mit Natriumhydroxid in das gewünschte Natriumsalz übergeführt werden. Die 6-Hydroxy-penicillanat-Verbindung

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3?

kann mit verschiedenen Acylierungsniitteln umgesetzt werden, um die gewünschten Substituenten in der 6-Oxy-Stellung einzuführen. Beispielsweise ergibt sich durch Behandlung mit einem Carbamoylhalogenid, Niedrigalkoxyacy!halogenid oder Sulfamoylhalogenid das entsprechende 6-Carbamoyloxy- oderalkoxycarbonyloxy- oder-e-sulfamoyloxy-ö-acylamido-penicillanat.

Diejenigen erfindungsgemässen Produkte, bei denen R,- in ,« der oben gebrachten lOrmel I ein schwefelenthaltender Best ist, erhält man zweckmässigerweise dadurch, dass man ein 6-Diazopenicillanat mit einem Sulfenylhalogenid, wie Trichloräthoxysulfenylchlorid oder Methylensulfenylbromid unter Bildung eines 6-Halogen-6-thio-substituierten Penicillanats, z. B. 3)richloräthyl-6-chlor-6-(trichloräthoxycarbonylthio)-penicillanat und Benzyl-ö-brom-e-methylthiopenicillanat, behandelt. Das so erhaltene Zwischenprodukt wird dann mit einem Alkalimetallazid, wie Lithiumazid, behandelt, um Halogen in der 6-Stellung des Penicillansäurekerns durch Azido zu ersetzen, und das so erhaltene, ö-Azido-ö-thio-substituierte Penicillanat wird katalytisch hydriert und reduziert, acyliert und gemäss den hier beschriebenen Methoden in das entsprechende Garboxylatsalz übergeführt. Auf diese Weise werden Trichloräthyl-6-azido-6-(trichloräthoxycarbonylthio)-penicillanat und Benzyl-e-azido-ö-methylthiopenicillanat aus den zuvor erwähnten 6-Halogen-Vorläufern synthetisiert, und die genannten Azido-Zwischenprodukte werden in die entsprechenden e-Amino-G-thiopenicillanat-und-penicillansäure-Produkte übergeführt. Auf diese Weise erhält man die folgenden Produkte: 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-mercaptopenicillansäure und Natrium-6-(2-thienyl)-acetamido-6-methylthiopenicillanat.

Das nach der vorstehenden Methode erhaltene 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-methylthiopenicillanat oder die entsprechende

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14359

Säure können, wenn gewünscht, durch Behandlung mit Peressigsäure zu 6-(2-Th±enyl)-acetamido-6-methylsulfinylpenicillansäure oder dem entsprechenden Penicillanat oxidiert werden.

Ausserdem können die ö-Amido-ö-mercaptopenicillansäure-Verbindungen, z. B. 6-(2-iPhienyl)-acetamido-6-mercaptopenicillansäure, Acylierungsreaktionen mit Acylhalogeniden unterzogen werden. So erhält man beim Behandeln von 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-mercaptopenicillansäure mit Acetylchlorid als Produkt 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-acetylthio-penicillansäure.

B e i s pi e 1 1

eß-Acetamido-e-methoxypenicillansäure und das Natriumsalz

Stufe A: Benzyl-6-diazopenicillanat

0»5 B Benzyl-G-aminopenicillanat-p-toluol-sulfonsäuresalz werden zu einer Mischung aus 50 ml Methylenchlorid, 50 ecm Eis und 1,5 g Natriumnitrit gegeben, und das Gemisch wird gründlich vermischt. Das sich ergebende Gemisch wird mit insgesamt 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in drei gleichen Mengen in Intervallen von 5 Minuten versetzt, und das kalte Gemisch (10° C) wird wiederum durch 20minütiges Schütteln durchmischt. Die gelbe Methylenchloridlösung des Benzyl-6-diazopenicillanats wird dann abgetrennt, über Natriumsulfat bei 0 bis 10° C getrocknet und filtriert, und die getrocknete lösung wird bei Eaumtemperatur bis auf etwa 5 ml eingedampft.

Stufe B; Benzyl-6ß-azido-6-brompenicillanat

Zu einer Lösung von 2,0 g Benzyl-6-diazopenicillanat in 20 ml Methylenchlorid v/erden 20 ml Nitromethan und danach 20 ml einer Triäthylammoniumazid-Lösung gegeben. Das sich ergebende ßeaktionsgemisch wird auf 5° C abgekühlt und im

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Verlauf von 15 Sekunden mit 20 ml Bromazid-Lösung versetzt. Zu dem sich ergebenden, gekühlten Reaktionsgemisch werden 50 ml einer ' zehnte l'normal en Natriumthiosulfat-Lösung unter heftigem Bewegen gegeben. Nachdem die Lösung weitere 2 Minuten lang gerührt worden ist, ergibt sie mit Stärke-Jodid-Papier einen negativen Test. Dann wird Natriumbicarbonat zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wird so lange gerührt, bis die COp-Entwicklung aufgehört hat. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierte, organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung so lange gewaschen, bis" sich kein COp mehr entwickelt. Dann wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,3 g rohes Benzyl-ö-azido-ö-brompenicillanat.

Das rohe Produkt wird dadurch gereinigt, dass es an 2,5 g Silicagel adsorbiert, das Adsorbat oben auf eine Säule von 50 g Silicagel in einer Mischung aus gleichen Teilen Hexan und Benzol gebracht, die Säule mit dem gleichen Lösungsmittel entwickelt wird, 200 ml-Fraktionen des Eluats gesammelt werden und eine Lösung von Benzyl-6ß-azido-6-brompenicillanat (0,550 g) aus den Fraktionen 5 bis 10 gewonnen wird. Dieses Produkt weist einen R_f-Wert von 0,60 (CHCl^) auf. Ultrarot-Spektrogramm: 4,69 M (Azido), 5,53/1 (ß-Lactam-

Struktur) und bei 5,71/1 (Ester) Kernmagnet-Resonanzspektrum: 2,62 tau (s), (Phenyl);

4,7 tau (s), (5H); 4,79 tau (s), (CH₂-C₆H₅); 5,4-7 tau (s), (3H) j 8,41 tau (s); 8,63 tau (s), (gem, CH,). /X) bedeutet Singlej/.

Die Triäthylammoniumazid-Lösung wird hergestellt, indem 5,0 g Natriumazid in 10 ml Wasser gelöst werden, diese Lösung auf 0 bis 10° C abgekühlt und mit 20 ml Methylenchlorid versetzt wird, und dann 3,0 ml konzentrierte Schwefelsäure unter raschem Rühren zugetropft werden, die organische Phase

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14559 HO

abgetrennt und die wässrige Phase mit 5»0 ml Methylenchlorid extrahiert wird, die vereinigten, wässrigen Phasen über Calciumchlorid getrocknet werden, und Triäthylamin zu der getrockneten Lösung gegeben wird, bis der pH-Wert 7>0 ist.

Die Bromazid-Lösung wird hergestellt, indem eine Mischung aus 5,3 g Natriumazid und 16,0 ml Methylenchlorid auf 5° G abgekühlt, die gekühlte Mischung mit 1,28 g Brom und danach mit 4,0 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und das Gemisch in einem zugestöpselten Gefäss bei 0 bis * 10° C 3 Stunden lang gerührt wird. Die organische Phase wird von der pastenähnlichen, anorganischen Phase abgetrennt. Die anorganische Phase wird mit 4,0 ml Methylenchlorid gewaschen, und die organischen Phasen werden vereinigt und ergeben 20 ml Lösung.

Stufe C: Benzyl-6ß-azido-6-methoxypenicillanat

Eine Lösung von 0,55 S Benzyl-6ß-azido-6-brompenicillanat in 50 ml Methanol wird mit 0,334 g Silbertetrafluorborat versetzt, und das Gemisch wird in einem zugestöpselten Gefäss bei Eaumtemperatur 2 1/2 Stunden lang gerührt. Dann wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und der Kickstand in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, durch Diatomeenerde filtriert und mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden einmal mit einer 5%igen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 0,464 g rohes Benzyl-ö-azido-ö-methoxypenicillanat. Dieses Produkt wird durch Chromatographie an 15 g Silicagel gereinigt, und die Säule wird mit 70 % Hexan/Benzol entwikkelt. Das Eluat wird in 50 ml-Fraktionen gesammelt, und die Fraktionen 12 bis 26 werden eingedampft. Man erhält Benzyl-6,6-dibrompenicillanat. Die Säule wird dann mit 70 % Benzol in Hexan eluiert, und die Fraktionen 28 bis 39 werden eingedampft. Es ergeben sich 0,325 g des gewünschten Produktes, Benzyl-Gß-azido-ö-methoxypenicillanat. Dieses Produkt weist

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einen R_f-Wert von 0,435 (CHCl,) auf.

Ultrarot-Spektrum: 4,70 η (Azido), 5,58 u (ß-Lactam) und

5,71/ι (Ester).

Kernmagnetresonanz-Spektrum: in CDCl, 2,62 tau (s), (Phenyl);

4,60 tau (s), (5H); 4,78 tau (s), (CH₂C₆H₅); 5,47 tau (s), (3H); 6,35 tau (s), (OCH₃); und 8,4 tau (s)_; 8,58 tau (s), (gem, CH₃).

Stufe D: Benzyl-eß-acetamido-ö-methoxypenicillanat

Zu einer Lösung von 0,065 g Benzyl-6-azido-6~methoxypenicillanat in 20 ml Essigsäure-anhydrid werden 0,065 g Platinoxid gegeben, und das Gemisch wird unter Atmosphärendruck 18 Stunden lang hydriert. Die sich ergebende Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 40 C eingeengt, um das Essigsäure-anhydrid zu entfernen. Der sich ergebende Rückstand wird in einer Mischung aus gleichen Raumteilen Methylenchlorid und Ithyläther aufgenommen und durch Diatomeenerde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Es ergeben sich 0,066 g Benzyl-6ß-acetamido-6-methoxypenicillanat. Das rohe Produkt wird durch Dünnschicht-Chromatographie gereinigt. Man erhält 0,03 S reines Produkt.
R_f: 0,52 (2 % CH₃OHZCHCl₅).

Ultrarot-Spektrum: 5,59 Ai (ß-Lactam) und.5,71 α (Ester) Kernmagnetresonanz-Spektrum: 2,63 tau (s), (Phenyl); 4,4 tau

(s), 65H); 4,80 tau (s), (CH₂C₆H₅);

5,52 tau (s), (3H); 6,53 tau (s), (OCH,);

0 ^

7,0 tau (s), (CH₃C-); 8,45 tau (s) und 8,60 tau (s), (gem. CH₃).

Auf diese Weise können auch die nachstehenden Verbindungen hergestellt werden: Trichloräthyl-6-(2-thienyl)-acetamido-

- 41 1 09882/18S7

14359 Hi

6-(trichloräthoxycarl3onylthio)-penicillanat und Benzyl-6-thienylacetamido-ö-methylthiopenicillanat.

Stufe E: eß-Acetamido-ö-methoxypenicillansäure und das Natriumsalz

Eine Lösung von 0,03 g Benzyl-eß-acetamido-e-methoxypenicillanat in einer Mischung aus 2 ml Dioxan, 4 ml Methanol und 2 ml Wasser wird unter Verwendung von 0,03 g Palladium (10 %)-auf-Holzkohle "bei 2,81 kg/cm² (40 p.s.i.) 1 Stundelang hydriert. Der Katalysator wird entfernt, und die Lösungsmittel werden im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Zu dem Rückstand von Gß-Acetamido-ö-methoxypenicillansäure wird eine Lösung von 0,03 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser gegeben. Die Bicärbonatlösung wird mit Methylenchlorid gewaschen und die wässrige Phase gefriergetrocknet. Es ergibt sich Natrium-öß-acetamido-ö-methoxypenicillanat. Diese Verbindung zeigt einen Bereich, in welchem tehibierung gegen B-Subtilis eintritt. In derselben Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: liatrium-6ß-(2-thienylacetamido)-6a-trifluormethyl-penicillanat, Natrium-6ß-(2-thienylacetamido)-6a-chlorpenicillanat, Natrium-6ß-(2-thienylacetamido)-6a-fluorpenicillanat, Natrium-6ß-(2-thienylacetamido)-eoc-trifluormethoxypenicillanat, Natrium-6ß-(2-thienylacetamido)-6-brompenicillanat, Natrium-6ß-(2-thienylacetamido)-6-chlorpenicillanat, ITatrium-6ß-(2-thienylacetamido)-6-fluorpenicillanat, Dinatrium-e-phenylacetamido-e-carboxypenicillanat, Natrium-6-(2-thienylacetamido)-6-methylthiopenicillanat und Natrium-6-(2-thienylacetamido-6-mercaptopenicillanat.

Wenn man im wesentlichen die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise befolgt und anstelle des Methanols der Stufe C eine äquimolare Menge einer Verbindung, die ein reaktives Wasserstoffatom enthält, und anstelle des Essigsäureanhydrids der Stufe D eine äquimolare Menge eines anderen Acylierungs-

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14359

mittels verwendet, kann man die Produkte der Tabelle I herstellen. Die folgende Gleichung veranschaulicht zusammen mit der Tabelle I die Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte und erhaltenen Endprodukte.

Halogen

Reduktion/Pt0

Entblockierung von geschütztem R', falls notwendig

Pd (10 %)/Eohlenstoff

H¹CNH-

Base

R¹CNH

109882/1857

T a b e lie I

Beispiel

ΊΑ

R¹

BrCH₂CH₂OH -OCH₂CH₂Br

M
Na

Halo-Ren

Br

2A AgBF₄ NH₂CCH₂'

OH

-OCH₂CNH₂

\ I

Na Br

fc 3A AgBF₄ 0CH₂-O-CCH₂OH -

It

Na Br

0 0

4A Ag/OCCH, CH₃C-OH 0
-OCCH.

in

Na Br

5A AgBF₄ 0OH -00

Na Br

6A AgBF₄ 0CH₂OH -OCH^ Tj JJ Na Br

Il

Il

It

C-OH

7A AgBF₄ 0CH₂OCQHCH₂Oh OCH₂CHC-OH 0CH- — Br

"NHCOCHJZi

Il fc

-O nh;

8A AgBF₄

-P(O-Na)₂ Γ~Π

Na Br

CH₂-

- A4 -109882/1857

Beispiel

Tabelle	I	R'	M	Halo
(Fortsetzung.)				gen
E1

O O C-ONa
9A AgBP₄ 0CH₂-O-CNH₂ -NHC-OCH^ 0-CH- Na. ,.ar

1OA AgBP₄ CH₃CH₂OH -OCH₂CH, 0CH- Na Br

11A AgBP₄ CH₅CH₂OH -OCH₂CH₃ Π [J

Na Br

O'^J

CH₂-

0 0 0
12A AgBP₄ 0CH₂OC-NHCH₂C-OH -OC-CH₂NH₂ Tj Jj — Br

I3A AgBP₄ CH₃OCH₂CH₂OH -OCH₂CH₂OCH₃ 0CH Br J

(BH₂)-

0 0

14A AgBP₄ C₂H₅-O-C-NH₂ -NHC-OC₂H₅ 0CH₂-Na Br

15A AgBP₄ CH₃OH -OCH₃ 0-S-CH₂ Na. Br

16A AgBP., CH_xOH -OCH, Tj fl — Br

CHxOH 7	m.	45	—	-OCH,
109882	/1	85
		7

14359

Q? a belle! (Fortsetzung)

Beispiel

17A AgBF₄

18A AgBF₄

CH_xOH 3

CH₅OH E¹

-OCH, -OCH,

R1	M	Halo
		gen
0CH KHSO5	Ka	Br
0-CH- ι	__	'Br

19A AgBF₄ CH₃OH

OCH₃ 0PCH- Ka Br

2OA AgBF₄ CH₃OH

-OCH,

S ^-CH₂- Ka Br

21Α AgBF₄ CH₅OH

-OCH₅ ^ S ^-CH₂- Ka Br

22A AgBF₄ CH₃OH -OCH,

T-T-⁰V Ka Br

23A AgBF₄ CH₅OH -OCH,

^CH2~ Ka Br

- 46 -109882/185?

Beispiel 2 Benzyl-Gß-acetamido-G-methoxypenicillanat

Stufe A: Benzyl-G-methoxy-G-aminopenicillanat

Zu einer Lösung von 0,04-5 g Benzyl-6- zido-6-methoxypenicillanat in 8,0 ml Ithylacetat werden 0,04-5 6 Palladium (10 %)-auf-Holzkohle gegeben. Das Gemisch wird unter Wasserstoff "bei Atmosphärendruck während 20 Stunden reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält rohes Benzyl-6-methoxy-G-aminopenicillanat. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigt einen Hauptflecken (R_f 0,52, 2 % Methanol, Chloroform, Silicagelplatten). Der Fleck ergibt einen positiven Ninhydrintest. Wenn dieses Produkt durch Dünnschicht-Chromatographie weiter ■ gereinigt wird, zeigt das erhaltene Produkt in seinen Ultrarotspektrum ein ß-Lactam und ein Estercarbonyl bei 5i59 bzw. 5*71 /U und N-H bei 2,90 ü . Es wird keine Azidfunktion beobachtet. In derselben Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: Benzyl-6ß-amino-6a-trifluormethylpenicillanat, Benzyl-Gß-amino-Goc-brompenicillanat., Benzyl-Gß-amino-Ga-chlorpenicillanat, Benzyl-6ß-amino-6afluorpenicillanat, Dibenzyl-e-amino-G-carboxypenicillanat und e-Amino-G-methylpenicillansäure.

Stufe B; Benzyl-eß-acetamido-e-methoxypenicillanat

Benzyl-G-methoxy-G-aminopenicillanat wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur mit 2,0 ml Essigsäure-anhydrid behandelt. Das Essigsäure-anhydrid wird dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand durch präparative Dünnschicht-Chromatographie gereinigt. Es ergibt sich ein Produkt mit ß-Lactam, Ester und AmidCarbonyl im Ultrarotspektrum und .einem R^-Wert bei der Dünnschicht-Chromatographie, der im wesentlichen gleich demjenigen des in Beispiel 1, Stufe D, erhaltenen Benzyl-Gß-acetamido-G-penicillanats ist. In der-

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Merck & Co., Inc. Ug ^y * ¹^ ^ ι ο ο co »7

^" L ι zybo /

selben Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Benzyl-6ß-(2-thienylacetamido)-6a-trifluormethylpenicillanat, Trichloräthyl-eß-(2-thienylacetamido)-6a-chlorpenicillanat, Trichloräthyl-6ß-(2-thienylacetamido)-6a-fluorpenicillanat » Trichloräthyl-öß- ( 2-thi enylacetamido )-6cc-tri f luormethoxypenicillanat, Benzyl-6ß-(2-thienylacetamido)-6-brompenicillanat, Benzyl-6ß-(2-thienylacetamido)-6-chlorpenicillanat, Benzyl-6ß-(2-thienylacetamido)-6-fluorpenicillanat und Dibenzyl-G-phenylacetamido-ö-carboxypenicillanat.

Beispiel 5

GB-Phenylacetamido-o-methoxypenicillansaure und das Natriumsalz

Stufe A: Benzyl-eß-phenylacetamido-e-methoxypenicillanat

Zu einer Lösung von 0,5 g Benzyl-ö-azido-G-methoxypenicillanat, 2,5 g Phenylessigsäure-anhydrid und 20 ml Dioxan werden 0,25 g Platinoxid gegeben, und das sich ergebende Gemisch wird bei Atmosphärendruck 20 Stunden lang hydriert. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck entfernt und der Eückstand an 30 g Silicagel-chromatographiert. Die Säule '-' wird mit Benzol entwickelt, um nicht-umgesetztes Phenylessigsäure-anhydrid und jegliches nicht-umgesetztes Azid zu entfernen. Die Säule wird mit Chloroform eluiert, und fünf 50 ml-Fraktionen des Eluats werden eingedampft, um das rohe, mit Phenylessigsäure gemischte Produkt zu erhalten. Das rohe Produkt wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst, einmal mit 5%iger Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,175 g des Benzylesters des 6-Methoxybenzylpenicillins. Dieses Produkt wird an Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid-Äthylacetat-Gradienten Chromatograph!ert. Man erhält 0,06 g reines Benzyl-oß-phenylacetamido-e-methoxypenicillanat. Dieses Produkt weist einen R_f-Wert von 0,434 (2 % CH^OH/CHCl,) auf.

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14-359fl

Ültrarot-Spektrum: 5,59 » (ß-Lactam), 5,71 a. (Ester),

5,95/U (Amid I) und 6,58 » (Amid II).

Eernmagnetresonanz-Spektrum: 2,65 tau (s), (CgHj-); 4,41 tau

(s), (5-H); 4,81 tau (s), (OCH₂C₆H₅); 5,59 tau (s), (3H); 6,35 tau (s), (COCH₂C₆H₅); 6,60 tau (s), (0 COCH₃); und 8,64 tau (s), (gem. CH^).

Stufe B: öß-Phenylacetamido-ö-methoxypenicillansäure

und das Natriumsalz «

Zu einer Lösung von 0,317 g Benzyl-öß-phenylacetamido-ömethoxypenicillanat in einer Mischung aus 3^0 ml Dioxan, 5,0 ml Methanol und 10 ml Wasser werden 0,317 g Palladium (10 %)-auf-Kohlenstoff und 0,063 g Natriumbicarbonat gegeben. Das Gemisch wird bei 2,81 kg/cm 2 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, der pH-Wert des Filtrates auf 7,3 eingestellt, und das meiste Dioxan und Methanol werden unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb Kaumtemperatur entfernt. Die sich ergebende, wässrige Lösung wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen, und die wässrige Phase wird gefriergetrocknet. Das gefriergetrocknete Material wird mit 20 ml wasserfreiem Methanol gerührt und das unlösliche, anorganische Material abfiltriert. Das Filtrat wird unterhalb Raumtemperatur eingedampft. Man erhält 0,208 g Natrium-öß-phenylacetamido-ö-methoxypenicillanat.
Ültrarot-Spektrum: 5,65 U (ß-Lactam), 5,95/ι (Amid I) und

6,19^ (COO-).
Kernmagnetresonanz-Spektrum: 2,58 tau (s), (C₆H₅); 4,45 tau

(s), (5H); 5,72 tau (s), (3H); 6,27 tau

(s), (COCH₂C₆H₅); 6,48 tau (s), (OCH₃);

und 8,55 "tau (s) und 8,58 tau (s),

(gem, CH₃).

- 49 -

109882/1857

14-359 50

Bei s ρ i ' e 1 - 4 eß-Phenoxyacetamido-e-methoxy-penicillaiisäure-natriiimsalz

Stufe A: Benzyl-eß-phenoxyacetamido-e-methoxypenicillanat

Zu einer Lösung von 0,075 S Benzyl-6ß-azido-6-methoxypenicillanat in 4,0 ml Dioxan, die 0,403 S Phenoxy-essigsäur eanhydrid enthält, werden 0,075 S Platinoxid gegeben, und das Gemisch wird 18 Stunden lang unter Bewegen unter einem'

Wasserstoffdruck von 23»9 kg/cm hydriert. Das sich ergebende Gemisch wird im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt und der Rückstand an einer Säule, die 20 g Silicagel mit Benzol ent- ψ hält, adsorbiert. Das Produkt wird aus dem Adsorbat mit Chloroform zusammen mit Phenoxyessigsäure eluiert. Die vereinigten Fraktionen, welche aus 0,377 6 bestehen, werden in • Chloroform gelöst und dreimal mit einer 5%igen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die Chloroformlösung wird dann eingeengt und der Eückstand an 5 g Silicagel wiederum chroma tographiert und mit 2 bis 3 % Ä'thylacetat/Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wird eingedampft und ergibt Benzyl-6ßphenoxyacetamido-6-methoxypenicillanat. Ultrarot-Spektrum: 3,00 ηj 5,63 a'; 5,74 u; 5,91 u.

Stufe B: öß-Phenoxyacetamido-ö-methoxypenicillansäure und das Natriumsalz

Eine Lösung von 0,028 g Benzyl-eß-phenoxyacetamido-ö-methoxypenicillanat in 8 ml Lösungsmittel (Dioxan : Methanol : Wasser -1:2:1), die 0,028 g Platin (10 %)-auf-Holzkohle enthält, wird 1 Stunde lang bei 2,81 kg/cm hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und die organischen Lösungsmittel werden durch Eindampfen im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Man erhält ö-Methoxy-ö-phenoxyacetamidopenicillan- säure, zu der eine Lösung von 0,06 g Natriumbicarbonat in 10,0 ml Wasser gegeben wird. Die sich ergebende, wässrige

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Lösung wird dann mit einer kleinen Menge Methylenchlorid extrahiert und lyophilisiert. Man erhält Natrium-6ß-phenoxyacetamido-6-methoxypenicillanat.
Ultrarot-Spektrum: 5>66 J*> 5i91 J&; 6,0yU.

In ähnlicher Weise erhält man Natrium-ö-phenylacetamido-ömethylpenicillansäure, indem man anstelle von 6-Methoxy-6ßphenoxyacetamidopenicillansäure ö-Amino-ö-methylpenicillansäure verwendet und ansonsten die in Beispiel 4, Stufe B, ' beschriebene Arbeitsweise befolgt.

Beispiel 5
Uatrium-6ß-methoxy-6-phenylacetamidopenicillanat

Stufe A: Benzyl-6ß-brom-6-methoxypenicillanat

Zu einer Lösung von 2,0 g Benzyl-6-diazopenicillanat in 20 ml Methylenchlorid wird eine kalte Lösung von 56 g N-Bromacetamid in 20 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gehalten, und dann werden die Lösungsmittel rasch unter vermindertem Druck entfernt. Der gummiartige Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule (60 g), die mit einer 1 : 1-Mischung aus einer Hexan-Methylenchlorid-Lösung eluiert wird, chromatographiert. Man erhält eine Mittelfraktion von 860 mg Benzyl-6ß-brom-6-methoxypenicillanat, die beim Stehenlassen erstarrt. Eine aus Äther-Petrolather umkristallisierte Probe schmilzt bei 90 bis 91°C.
Kernmagnetresonanz-Spektrum: in CDCl, 4,55 tau (s), (52);

5,48 tau (s), (3H;_; 6,36 tau (s), (OCH,);

8,4 tau (s), 8,62 tau (s), (gem, CH,).

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Ultrarot-Spektrum: 5,62 u (ß-Lactam) und 5»78 Ά (Ester)

(Nl mull).

Elementaranalyse:

Berechnet: C 48,01; H 4,53; N 3,50; Br 19,96; gefunden: G 47,53; H 4,30; H 3,60; Br 20,65-

Stufe B: Benzyl-e-a-azido-e-methoxypenicillanat

Eine Lösung von 640 mg Benzyl-6ß-brom-6~metho3cypenicillanat und 435 mg Lithiumazid in 5 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden lang bei 30 Ms 35° C gehalten* Das Dimethylformamid

w wird unter Hochvakuum verdampft und der Bückstand in einer Mischung aus 50 ml Tetrachlorkohlenstoff und 7!? ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Schicht wird verworfen, und die organische Schicht wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, um restliches Dimethylformamid zu entfernen. Die Tetrachlorkohlenstoff phase wird getrocknet und eingedampft und das zurückbleibende Öl an einer Säule von 20 g Silicagel chroma tographiert. Durch Eluieren mit 50 % Hexan-Methylenchlorid erhält man 0,56 g Benzyl-o-a-azido-o-methoxypenicillanat. Kernmagnetresonant-Spektrum: in CDCl^ 4,73 tau (s), (5H) 5

5,5 tau (s), (3H); 6,43 tau (s), (OCH₅); 8,41 tau (s) und 8,62 tau (s),

k (gem, CH₅).

Ultrarot-Spektrum: 4,74 n. (Izid), 5,6Ou (ß-Lactam) und

5,76 u (Ester) (Film).

ElementaranaIyse:

Berechnet: C 53,03; H 5,0; N 15,46; gefunden: C 52,92; H 5,13; ^ 15,69.

52 -

P ·'

Stufe C: Benzyl-6ß-methoxy-6-phenylacetamidopenicillanat

Eine Mischung aus 150 mg Benzyl-e-a-azido-ö-methoxypenicillanat, 0,1 ml Diisopropyläthylamin und 75 mg Palladium (10 %)-auf-Holzkohle-Katalysator in 1,5 ml trockenem Ä'thylacetat wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 3 Stunden hydriert. Zu der sich ergebenden Lösung von Benzyl-6-α-amino-6-methoxypenicillanat wird eine Lösung von 200 mg Phenylessigsäure-anhydrid in 5 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt, dann wird der Katalysator abfiltriert, und die Lösungsmittel werden verdampft. Der Rückstand wird an 20 g Silicagel chromatograpgiert. Methylenchlorid wird so lange durch die Säule geleitet, bis das Eluat frei von Phenylessigsäure ist, und das Produkt wird mit 2 % Äthylacetat in Methylenchlorid eluiert. Man erhält 75 mg Benzyl-6ß-methoxy-6-phenylac etamidop enicillanat.

Kernmagnetresonanz-Spektrum: 2,63 tau (s) und 2,68 tau (s),

(Phenyl); 4,3 tau (s), (5H); 4,8 tau (s), (OCH₂C₆H₅); 5;53 tau (s), (3H); 6,35 tau

(s);
0

(Q-OH₂JO)J 6,51 tau (s), (OCH₃); 8,43 tau (s) und 8,61 tau (s), (gem, CH-,).

Ultrarot-Spektrum: 5,65 ti (ß-Lactam), 5,75 11 (Ester) und

breite Bande bei 5,92 bis 6,02 μ (Amid) (Film).

Stufe D: Hatrium-6ß-methoxy-6-phen:ylacetamidopenicillanat

Eine Lösung von 75 mg Benzyl-ofi-methoxy-o-phenylacetamidopenicillanat und 24 mg Natriumbicarbonat in 2,2 ml Dioxan, 2,5 ml Wasser und 1,2 ml Methanol wird in Gegenwart von 75 mg Palladium (10 %)-auf-Holzkohle-Katalysator bei Raumtemperatur und 2,11 atü (30 p.s.i.g.) 2 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in

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Wasser aufgenommen, einmal mit Methylenchlorid extrahiert, und die wässrige Schicht wird gefriergetrocknet. Man erhält 51 mg Feststoff, der Natrium-öß-methoxy-ö-phenylaeetamidopenicillanat enthält.
Ultrarot-Spektrum: 5»67 J* (Lactam)
Kernmagnetresonanz-Spektrum: (Lösungsmittel - D₂O) 2,67 tau

(s), (Phenyl)j 4,53 tau (s), (5H); 5,72 tau (s), (3H); 6,38 tau (s), (0-CH₂); 6,58 tau (s), (OCH₅); 8,45 tau (s) und 8,49 tau (s), (gem. CH₅).

Beispiel 6 6-tt-Azido-6-brompenicillansäure

Stufe A; N»0- Bi s~ Trim ethyl s i Iy I- 6- aminop eni ei 11 ana t

Eine Suspension von 0,433 g (0,002 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 8 ml Chloroform und 2 ml Hexamethyldisilazan wird 24 Stunden lang, gegen Feuchtigkeit geschützt, auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Chloroform und das überschüssige Hexamethyldisilazan werden unter vermindertem Druck entfernt. Es bleibt ein bernsteinfarbiger, viscoser, öliger Rückstand (665 mg) von KsO-bis-Trimethylsilyl-ö-aminopenicillanat zurück. Die Ultrarot- und Kernmagnetresonanz-Spektren stehen ψ in Übereinstimmung mit der Struktur«.

Stufe B; !Trimethylsilyl-6-diazopenicillanat

Eine Lösung von 0,53 g NjO-bis-Trimethylsilyl-ö-aminopenicillanat in 5 ml Chloroform und 8 Sropfen Trifluoressigsäure wird in einem Eisbad gerührt und mit 0,3 ml Isoamylnitrit versetzt. Nach 1 Stunde wird ein Ultrarot-Absorptionsspektrum aufgenommen. Es tritt eine starke Bande bei 4,78 al auf (diese Bande zeigt die Anwesenheit der Diazogruppe). Die Lösung wird direkt für die nächste Stufe verwendet.

- 54 109882/1857

Stufe -C: e-g-Azido-e-brompenicillansäure

Die Lösung von Trimethylßilyl-6-diazopenicillanat in Chloroform wird mit 8 ml kaltem Nitromethan verdünnt. 5 ml Methylenchlorid-Lösungen von Triäthylammoniumazid und 5 ^ml Bromazid (beide im überschuss zu den benötigten Mengen) werden nacheinander zugesetzt. Es wird Stickstoffgas entwickelt. Nach etwa 5 Minuten werden 10 ml einer 0,1 normalen Natriumthiosulfat-Lösung zugefügt. Einige wenige Tropfen 3 normaler Chlorwasserstoffsäure werden ebenfalls zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen, und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. 0,104 g ö-a-Azido-G-brompenicillansäure bleiben zurück. Das Ultrarot-Absorptionsspektrum (CHCl,-Lösung) zeigt die Anwesenheit von ausgeprägten Banden bei 4,7 # (Azido), bei 5>6 η (ß-Lactam-Struktur) und bei 5>77/i (Carbonsäure).

Beispiel 7 Benzyl-6ß-azido-6-methoxTPenicillanat

Stufe A; Epimerisierung von Benzyl-6ß-brom-6-methoxypenicillanat

Eine Lösung von 200 mg Benzyl-6ß-brom-6-methoxypenicillanat und 0,2 g Lithiumbromid in 1,5 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur übernacht gerührt. Das DMF wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird eingedampft und hinterlässt eine sich im Gleichgewicht befindende Mischung, die 23 % des ß-Brom-Isomeren und 77 % des a-Brom-Isomeren, bestimmt durch Kernmagnetresonanz-Analyse, enthält. Pie Chromatographie an Silicagel mittels Stufenelution durch

- 55 -

1 ü 9 8 8 7 M 6 '; 7

Erhöhung der Konzentration von Methylenchlorid in Hexan liefert 90 mg kristallines Benzyl-ö-a-brom-ö-methoxypenicillanat (Ip 41 bis 43⁰C).

Kernmagnetresonanz-Spektrum: 4,26 tau (s), (5H); 5*4-8 tau

(s), (3H); 6,38 tau (s), (OCH₃); 8,4? tau (s) und 8,60 tau (s), (gem. CH,).

Ultrarot-Spektrum: 5,59/u (ß-Lactam) und 5,75 M (Ester)

(Nujol muli).

Stufe B: Benzyl-6ß-azido-6-methoxypenicillanat

Eine Lösung von 90 mg Benzyl-ö-a-brom-e-methoxypenicillanat (Fp 41 bis 43° Φ in 1,5 ml N-Lithiumazid in Dimethylformamid wird 3 Stunden lang bei Baumtemperatur gehalten. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abgepumpt und der Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff und Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird zentrifugiert und die obere, wässrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wird dreimal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Es ergeben sich 50 mg des Benzylester-öß-azido-ö-methoxypenicillins, das mit der in Beispiel 1, Stufe C, erhaltenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 6A

6ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-6-methoxypenicillansäure Stufe A; D(-)-a-Azidophen^lacetylchlorid

2,29 g D(-)-a-Azidophenylessigsäöre werden in Benzol gelost, und die Lösung wird in einem Eisbad auf 10° C abgekühlt. 11,5 ml Thionylchlorid werden tropfenweise zugefügt. Das Reak ti ons gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann 1/2 Stunde lang unter Eückfluss gekocht. Das Beaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und. das Lösungsmittel an der Vakuumpumpe abgedampft. Man erhält 2,5 S B(-)-oc-Azidophenylacetylchloric! als gelbes Öl«

- 56 10988 λ/IS5"

14359 ^

—1

Ultrarot-Spektrum: /l^_v (CHoCl₉) 2120 (Azido),

1790 (C=O).

Stufe B: 6ß-(D-a-Aminophenylacetamido )-6-methoxypenicillansäure

1,0 g Benzyl-öß-azido-e-methoxypenicillanat werden in 80 ml trockenen Ä'thylacetats gelöst, und 4 ml N,N-Diisopropyläthylamin und 1,0 g Palladium (10 %)-auf-Kohlenstoff werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird übernacht unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und in ein Eisbad bei 10° C gebracht. 20 ml Pyridin werden zugefügt und dann werden 1,45 g D(-)-oc-Azidophenylacetylchlorid auf einmal zugegeben. Nach 45-minütigem Rühren wird das Gemisch auf Eis, das 1,0 g ITatriumbicarbonat enthält, gegossen. Die beiden Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird nacheinander mit drei Anteilen Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchlorid-Schichten werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es ergibt sich ein dunkelrotes öl. Diese Reaktion wird noch zweimal wiederholt, und die Produkte werden vereinigt und auf eine Säule von 60 g Silicagel in Benzol gebracht. Die Elution erfolgt mit Benzol, wobei 200 ml-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 11 bis 23 enthalten 0,981 g Produkt, das in 100 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Wasser und 1,96 g Palladium (10 %)-auf-Kohlenstoff versetzt wird. Das Gemisch wird dann 2 Stunden lang auf einem Schüttelapparat nach Parr gebracht. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt. Die organischen Lösungsmittel werden durch Destillation entfernt. Die zurückbleibende, wässrige Lösung wird mit zwei Anteilen Methylenchlorid gewaschen, und die vereinigten Methylenchlorid-Lösungen werden einmal mit Wasser gewaschen.

- 57 -109882/1857

Die vereinigten, wässrigen Schichten werden gefriergetrocknet und ergeben 0,5 g 6ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-6-methoxypenicillansäure.

Dünnschicht-Chromatographie: R^ 0,65 in Butanol, Essigsäure und Wasser (J : 1 : 1)

-1
Ultrarot-Spektrum: ^™ Nujol 1765 (ß-Iactam),

IuSX ·

1700 (Amid), 1600 (COO-)

Kernmagnetresonans-Spektrum; (CD^OD) 7,4 (m, Phenyl), ,j

5,55 (s, 6H), 4,1 (s, 3H), 3,5 (s, -OCH₃), 1,39 (s, 1,.12), (s, 2 CH₃).

Beispiel 7A

lTatrium-6-methoxymethyl-6-(2-furylacetamido)-penicillanat

Stufe A: Benzyl-6-hydroxymethyl-6-(2-furylacetamido)-penicillanat

Zu einer eiskalten, gerührten Lösung von 0,35 g Benzyl-6-hydroxymethyl-6-aminopenicillanat in 1,0 ml trockenem Methylenchlorid werden tropfenweise im Verlaufe von 30 Sekunden 0,119 g 2-Furylacetylchlorid in 1,0 ml trockenem Methylenchlorid und danach 0,065 g Fyridin in 0,5 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Das Eeakti ons gemisch W wird 60 Minuten lang bei 0° C gerührt, dann in 10 ml Methylenchlorid gegossen, mittels 10 ml Eiswasser in Schichten zerlegt und bewegt. Die organische Phase wird abge-^% trennt, mit verdünnter, wässriger Bikaliirahydrogenphosphat-Lösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Methylenchlorids unter vermindertem Druck erhält man ein rohes Produkt, das durch präparative Dünnschicht-Chromatographie gereinigt wird» Die gewünschte Bande wird durch kurswelliges Ultraviolettlicht sichtbar gemacht, entfernt und mit Äthylacetat eluiert. Verdampfen des Ithylacetats unter vermindertem Druck ergibt Benzyl-6-hydroxy-

- 58 -

109882/18 5 7

14359 · 59 '

methyl-6-(2-furylacetamido)-penicillanat.

Stufe B: Benzyl-6-methoxymethyl-6-(2-furylacetamido)-penicillanat

Eine gerührte Lösung von 0,266 g Benzyl-ö-hydroxymethyl-ö-(2-furylacetamido)-penicillanat in 2,0 ml Methylenchlorid wird bei -5° C gehalten, während 0,0075 ml Bortrifluoridätherat zugefügt werden. Dann wird eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid langsam bei derselben Temperatur zugesetzt. Unter Bildung eines weissen Feststoffes (PoIymethylen) tritt eine heftige fieaktion ein; mit der Zugabe wird aufgehört, sobald eine schwach-gelbe Farbe in der Lösung kurze Zeit lang bestehen bleibt. Nach 30 Minuten bei -5° C wird der Feststoff abfiltriert und das Filtrat mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt und mit verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein rohes Produkt, das an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel Chromatograph!ert wird und Benzyl-6-methoxymethyl-6-(2-furylacetamido)-penicillanat ergibt.

Stufe C: Natrium-6-methoxymethyl-6-(2-furylacetamido)-penicillanat

Eine Lösung von 0,295 g Benzyl-6-methoxymethyl-6-(2-furylacetamido)-penicillanat in einer Mischung aus 5 ml Dioxan, 10 ml Methanol und 5 ^ml Wasser wird unter Verwendung von 0,300 g Palladium (10 %)-auf-Holzkohle bei 2,81 kg/cm² 1 Stunde lang hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Man erhält 6-Methoxymethyl-6-(2-furylacetamido)-penicillansäure. Die Säure wird in einer Lösung von 0,075 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser gelöst und lyophilisiert. Man erhält Watrium-6-methoxymethyl-6-(2-furylacetamido)-penicillnnat.

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14359 ·

Beispiel 8 Natrium-e-äthoxy-e-plienylacetamidopenicillanat

Stufe A; Benzyl-6-azido-6-ätlioxypenicillanat

Eine Mischung aus 1,542 g Benzyl-ö-azido-ö-brompenicillanat und 0,743 g Silberfluorborat in I50 ml absoluten Äthanols wird bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit und Licht 3 1/2 Stunden lang gerührt. Das Äthanol wird im * Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und filtriert. Das FiItrat wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, ψ über wasserfreuem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit Benzol-Hexan-Mischung erhält man 657 mg Benzyi-e-azido-G-äthoxypenicillanat, das beim Stehenlassen erstarrt.

a] D + 157° C 1 % in MeOH

Kernmagnetresonanz-Spektrum: (f) 8,67 M OCH₂CH₅J 8,42

und 8,6 gem. Dimethyl; 6,1 (Quartett) OCH₂CH₅, 5,48 (s) C₃H; 4,8 (s) CH₂)Z); • 4,6 (s) C₅H; 2,62, 0.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 54,23; H 5,36; N 14,88; gefunden: C 54,15; H 5,54; N 15,03.

Stufe B: Benzyl-6-äthoxy-6-phen:7lacetamidopenicillanat

Eine Mischung aus 3,6 g Benzyl-ö-azido-ö-äthoxyp.enicillanat, 2,8 ml Diisopropyläthylamin und 3,6 g 10 % Pd/C in 40 ml Äthylacetat wird unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 18 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 4 g Phenylessigsäure-anh7/drid in 50 ml Methylenchlorid wird zugefügt, und man lässt das Gemisch bei Raumtemperatur

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1/2 Stunde lang stehen. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Phosphatpuffer (pH 7) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eückstand wird an 500 g Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit 2 °/q Äthylacetat in Methylenchlorid erhält man 1,5 g Benzyl-ö-äthoxy-ö-phenylacetamidopenicillanat.
Kernmagnetresonanz-Spektrum: (#) 8,75 (Ό , CH₂CH₅; 8,7,

gem. Dimethyl; 6,4 (q) CH₂CH₃; 6,4 (s) ' 0CH₂COHH; 5,62 (s) C₃H; 4,83 (s) 0CH₂O; 4,4-3 (s) C₅H, 2,6 - 2,8 aromatisch.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 64,08; H 6,02; N 14,88; gefunden: C 63,43; H 6,15; N 15,03-

Stufe C: Natrium-6-äthoxy-6-phenylacetamidopenicillanat

Eine Lösung von 1 g Benzyl-ö-äthoxy-ö-phenylacetamidopenicillanat und 180 mg Natriumbicarbonat in 34 ml Wasser, 16 ml Methanol und 30 ml Dioxan wird unter einem Druck von 2,81 kg/cm² (40 lbs.) in Gegenwart von 1 g 10 % Pd/C-Katalysator 3 Stunden lang hydriert. Frischer Katalysator (1 g) wird zugesetzt, und die Hydrierung wird weitere Stunden lang fortgesetzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bis auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Man erhält 680 mg Natrium-ö-äthoxy-ö-phenylacetamidopenicillanat. Kinnschicht-Chromatographie in Butanol-Äthanol-Wasser

4 : 1 : 5 (ß_f - 0,66) Kernmagnetresonanz-Spektrum: (c) 8,80 (r) CH₂-CH,; 8,55

und 8,6, gem. Dimethyl; 6,25 (q) CH₂CH₅; 6,3

(s) 0-CH₂-C; 5,71 (s), C₃H; 4,46 (s)

CtH; 2,6 aromatisch.

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Beispiel 9

6-Thienylacetamido-6-aminopenicillansäure

Stufe A: Benzyl-ö-azido-e-nitropenicillanat

10 mMol des ö-Brom-ö-azidopenicillanats werden 4 Minuten lang in 60 ml DMF, die 10 mMol Lithiumnitrit enthalten, auf 68° C erhitzt. Die Lösung wird mit 300 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält Benzyl-6-azido-6-nitrop enicillanat.

Stufe B: Benzyl-o-thienylacetamido-o-nitropenicillanat

10 mMol Benzyl-6-azido-6-nitropenicillanat werden in 25 ml Isopropanol bei 0° C gelöst. Hierzu werden langsam 5 mMol Natriumborhydrid, in 25 ml Isopropanol gelöst, gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde lang bei 0° C gealtert und dann in Eiswasser abgelöscht. Die Lösung wird mit Methylenchlorid (3 x 50 ml) extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Zu der getrockneten Methylenchlorid-Lösung werden bei 0° C 10 mMol Ihienylessigsäureanhydrid und 10 mMol Collidin gegeben. Nach 30 Minuten bei 0° C wird die Methylenchlorid-Schicht mit 2 χ 50 ml 0,1n Chlorwasserstoffsäure und 2 χ 50 ml Natriumbicarbonat und schliesslich 2 χ 50 ml Wasser extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält Benzy1-6-thienylacetamido-6-nitropenicillanat. -

Stufe C: e-dSiienylacetamido-e-aminopenicillansäure

10 mMol Benzy 1-6-thienylacetamido-6-nitropenicillaiiat werden in 50 ml Methanol unter Verwendung von 1 g Pd/C-Eata-

. - 62 -

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lysator bei 2,81 kg/cm und "bei Raumtemperatur während 1 Stunde reduziert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, und man erhält e-Thienylacetamido-e-aminopenicillansäure.

Beispiel 10

e-Methoxy-ö-phenylmalonamidopenicillansäure und das Dinatriumsalz

Stufe A: Benzylpheny!malonsäure

Eine Äther-Lösung von Phenyldiazomethan wird hergestellt, indem 87 g (0,31 Mol) N-Nitroso-N-benzyl~p-toluolsulfonamid anteilweise im Verlauf von 1 Stunde zu einer gutgerührten Mischung von 17 g (0,315 Mol) Natriummethoxid in 60 ml Methanol und 360 ml Äther gegeben werden. Die dicke, rosa Aufschlämmung wird 20 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und mit 300 ml Eiswasser versetzt. Die organische Phase wird mit 3 χ 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Man erhält 360 ml einer dunkelroten, ätherischen Lösung von Phenyldiazomethan. Zu einer Lösung von 18,2 g Phenylmalonsäure in 200 ml Äther werden 350 ^ml der Phenyldiazomethan-Äther-Lösung im Verlaufe von 10 Minuten gegeben, während die Temperatur bei 0° bis 5° C gehalten wird (Stickstoff-Entwicklung). Die gelbe Lösung wird 10 Minuten lang gerührt, 500 ml Wasser werden zugefügt, und der pH-Wert des Gemisches wird mittels 2n Kaliumhydroxid auf 10 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, die äussere Schicht wird mit 500 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten, organischen Phasen werden mit 250 ml Wasser extrahiert. 500 ml Äthylacetat werden zu den vereinigten, wässrigen Auszügen gegeben, und der pH-Wert wird mittels 2n Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und Kühlen mit Eis auf 2 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinig-

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14359 .

ten, organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es ergeben sich 25 g gelbes öl. Bei einer Dünnschicht-Chromatographie (Silicagel/10 % MeOH in CHpClp) zeigten sich zwei Hecken (E^. 0,1 und E_f 0,5). Die Chromatographie an 250 g Silicagel, bei der mit 2 % Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde, ergab 14 g (52 %) reine Benzylphenylmalonsäure (Ip 45 bis 50° C- ; einzelner Fleck durch Dünnschicht-Chromatographie; E^ 0,5). Das Ultrarot-Spektrum in Morpholin stimmt mit der zugeschriebenen Struktur überein (eine Esterbande bei 5 »8 J* und eine breite Carboxylatb-ande bei 6,3 ja)·

w Stufe B; Benzylphenylmalonsaure-chlorid

8 g Benzylphenylmalonsäure werden in 8 ml Oxalylchlorid gelöst und bei Eaumtemperatur 1 Stunde lang stehengelassen. Das überschüssige Oxalylchlorid wird im Vakuum (Badtemperatur 25° C) entfernt und der Eückstand mit 10 ml trockenem Benzol gespült. Man erhält etwa 8 g Benzylphenylmalonsäure-r Chlorid als blass-gelbes öl, das unmittelbar für die nächste Stufe verwendet wird. Ein Kernmagnetresonanz-Spektrum in CDCl;, zeigte eine Verschiebung bei dem 0CH-Proton von 4,8^ nach 5>0 V . Das Ultrarot-Spektrum stimmt mit der zugeschriebenen Struktur überein (eine Säurechloridbande bei 5,6 li und eine Benzyl es t erb ande bei 5?7/u).

Stufe C; Benz;yl-6-amino-6-methoxypenicillanat

8 g Benzyl-e-azido-e-methoxypenicillanat werden, gelöst in : einer Mischung aus 200 ml Ithylacetat und 12 ml N,N-Diisopropyläthylamin, über 16 g Palladium (10 %)-auf-Kohlenstoff-Katalysator bei Eaumtemperatur und 2,81 kg/cm 50 Minuten lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat im Vakuum bei Eaumtemperatur eingeengt und abgepumpt, so dass sich 8,0 g eines braungelben Öles ergeben. Das Ultrarot-Spektrum (in Dichlormethan) zeigte eine starke Lactambande bei 5i6 u. und eine Esterbande gleicher Intensi-

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tat bei 5,85 u, während die Säurebande des Ausgangsmaterials vollständig fehlte. Ein Dünnschicht-Chromatogramm (Silicagel/2 % MeOH in CH₂C^) zeigte verschiedene Flecken, wobei das gewünschte Amin (R-, 0,54) beim Besprühen mit Ninhydrin sich rosa färbte.· Das öl wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

Stufe D: Dib enzyl-6-methoxy--6-phenylmalonamidop eni eillanat

8 g Benzyl-ö-amino-ö-methoxypenicillanat werden in 160 ml* Dichlormethan gelöst und auf -5° C abgekühlt. 4,0 g Pyridin werden zugesetzt, und danach werden 8 g Benzylphenylmalonsäure-chlorid in 160 ml Dichlormethan im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise zugegeben. Der pH-Wert der blass-gelben Lösung ist neutral. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch 3 x mit 200 ml Wasser gewaschen, und die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 15 g eines gelben Öles. Ein Dünnschicht-Chromatogramm (Silicagel/2 % MeOH in ClL)CIo) zeigt verschiedene Flecken mit Hauptbestandteilen bei den R~-Werten 0,5, 0,6 und 0,7, wobei das gewünschte Amid bei R~ gleich 0,6 vorherrscht. Chromatographiert wird an 300 g Silicagel (Baker), und eluiert wird mit 200 ml-Anteilen Dichlormethan, wobei die Fraktionen 11 bis 24 4,0 g gereinigtes Produkt enthalten, das einen Hauptflecken bei R~ gleich 0,6 und einige geringere Verunreinigungen zeigt. Eine zweite ähnliche Chromatographie an 100 g Silicagel ergab 2,0 g (15 % über zwei Stufen hin) reines Dibenzyl-6-methoxy-6-phenylmalonamidopenicillanat (einzelner Fleck, R^ 0,6). Das Ultrarot-Spektrum stimmt mit der zugeschriebenen Struktur überein (eine Lactambande bei 5>65 U, eine Esterbande gleicher Intensität bei 5,75 I* und. eine Amidbande geringerer Intensität bei 5»9 O

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14359 fcv

Stufe E: ö-Methoxy-ö-phenylmalonamidopenicillansäure und das Dinatriumsalz

Eine Lösung von 2,0 g DiTDenzyl-ö-methoxy-e-phenylmalonamidopenicillanat in 200 ml einer Mischung aus Dioxan, Methanol und Wasser (1:2:1) wird über 4 g Palladium

(10 %)-auf-Kohlenstoff bei Raumtemperatur und bei 2,81 kg/cm 1 Stunde lang hydriert. Nach dem Filtrieren und Einengen bei Kaumtemperatur zur Trockne wird die 6-Methoxy-6-phenylmalonamidopenicillansäure in ihr Dinatriumsalz übergeführt, indem sie in 25 ml Wasser, die 0,5 g Natriumbicarbonat enthalten, gelöst wird. Die wässrige Lösung wird mit 3 χ 25 ml Dichlormethan extrahiert und dann gefriergetrocknet. Man erhält 1,2 g reines 6-Methoxy-6-phenylmalonamidopenicillansäure-dinatriumsalz (74 %) als blass-gelbes Pulver. Das Ultrarot-Spektrum stimmt mit der vorgesc-hlagenen Struktur überein (eine ß-Lactambande bei 5»65 u» eine Amidbande bei 5»95 J* ¹¹¹¹¹I eine breite Carboxylatbande bei 6,3 0 Ein Dünnschicht-Chromatogramm (Silicagel/n-BuOH-HpO-HOAc 4:1:1) zeigt im wesentlichen einen einzelnen Fleck. Eine Titration nach Karl Fischer ergab 2,5 % HpO (nach einer Korrektion wegen NaHCO,-) HgO + CO₂ + Na₂CO₅). Bei einer Anwesenheit von 4 % Natriumbicarbonat und 2 % Wasser (geschätzt) ergibt sich die korrigierte Elementaranalyse wie folgt: Berechnet (korrigiert): C 45,58; H 4,02; N 5*82; S 6,85s Na 10,65; gefunden: C 45,56; H 4,24; N 5,59; S 6,60; Na 11,10.

Die erfindungsgemässen Produkte können allein oder in Kombination als der aktive Bestandteil in beliebigen einer Vielfalt von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese Antibiotika und ihre entsprechenden Salze können in Kapselform oder als Tabletten, Pulver oder flüssige Lösungen oder als Suspensionen oder Elixiere angewandt werden. Sie können oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Zu geeigneten Trägern, die in dem Mittel zur Anwendung

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14359· I?

kommen können, gehören beispielsweise Mannit, Saccharose, Glucose oder sterile Flüssigkeiten, wie Wasser, Salzlösung, und Glykole, sowie öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs oder solche, die aus Erdöl stammen" z. B. Erdnussöl, Mineralöl oder Sesamöl. Auch kann das erfindungsgemässe Mittel zusätzlich zu einem Träger andere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, die Viscosität regelnde Mittel oder Geschmacksmittel, enthalten. Ausserdem können in dem Mittel zur Bersitstellung eines breiteren Spektrums antibiotischer Wirksamkeit auch andere aktive Bestandteile enthalten sein.

Die zu verabreichende Dosis hängt zu einem grossen Ausmass von dem Zustand der behandelten Person und dem Gewicht des Wirtes ab. Der parenterale Weg wird bei allgemeinen Infektionen und der orale Weg bei Darminfektionen bevorzugt. Im allgemeinen besteht eine Tagesdosierung aus etwa 15 °is etwa 600 mg des aktiven Bestandteils je kg Körpergewicht der Person in einer oder mehreren täglichen Applikationen. Eine bevorzugte Tagesdosierung liegt im Bereich von etwa 80 bis 120 mg des aktiven Bestandteils je kg Körpergewicht.

Eine typische Einheitsdosierungsform erhält man durch Vermischen von 120 mg des Dinatriumsalzes der 6-Methoxy-6-phenylmalonacetamidopenicillansäure mit 20 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat und Einfüllen der 145 mg-Mischung in eine Gelatinekapsel Nr. 3. In ähnlicher Weise können durch Verwendung von mehr aktivem Bestandteil und weniger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. J gebracht werden, und, wenn es notwendig sein sollte, mehr .als 145 mg Bestandteile miteinander zu mischen, können auch grössere Kapseln, wie komprimierte Tabletten und Pillen, hergestellt werden. Das folgende Beispiel ist repräsentativ:

- 67 -109882/1857

ti

Trockengefüllte Kapsel» enthaltend 120 mg des Dinatriumsalzes der o-Methoxy-o-phenylmalonacetamidopenicillansaure

Je Kapsel	mg
120	mg
20	mg
5

Dinatriumsalz der 6-Methoxy~6-phenylmalonacetamidopenieillansäure

Lactose

Magnesiumstearat

Kapselgrösse Fr. 3 14-5

Das Dinatriumsalz der ö-Methoxy-ö-phenylmalonacetamidopenicillansäure wird Ms zu einem Nr. 60-Pulver zerkleinert, und dann werden Lactose und Magnesiumstearat durch, ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver geschüttet, und die vereinigten Bestandteile werden 10 Minuten lang durchmischt und dann in trockene Gelatinekapseln Nr. 3 abgefüllt.

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Claims (15)

1. Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel

   R¹-NH-

   in der E¹ Alkanoyl, Aralkanoyl, a-Carboxy-substiuiertes Aralkanoyl oder Aryloxyalkanoyl und IL Alkoxy bedeuten, sowie die Salze und Aralkylester dieser Verbindungen.
2. 2. Verbindungen nach. Anspruch. 1, dadurch, gekennzeichnet, dass E¹ Niedrigalkanoyl, vorzugsweise Acetyl und E. Niedrigalkoxy, vorzugsweise Methoxy, bedeuten, und die Alkalimetallsalze, vorzugsweise die Natriumsalze, dieser Verbindungen.
3. 3· Verbindungen nach. Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, dass E¹ Phenyl-substituiertes Niedrigalkanoyl, vorzugsweise Phenylacetyl und E^ Niedrigalkoxy, vorzugsweise Methoxy, bedeuten, und die Alkalimetallsalze, vorzugsweise die Natriumsalze, dieser Verbindungen.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E¹ Phenoxyacetyl und E. Methoxy bedeuten, und die Alkalimetallsalze, vorzugsweise das Natriumsalz dieser Verbindung.
5. 5· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel

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   14-359 TO

   H E'-N-

   in der H¹ Alkanoyl, Aralkanoyl, Thienyl-substituiertes Alkanoyl, a-Carboxy-substituiertes Aralkanoyl oder Aryloxyalkanoyl, E- Alkoxy und Eg eine Aralkylestergruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden Ester einer 6-Amino-6-IL-substituierten Penicillansäure mit einem geeigneten Acylierungsmittel behandelt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass das Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid, Phenylessigßäureanhydrid oder Thienylessigsäureanhydrid ist.
7. 7· Verfahren nach Anspruch 5s dadurch gekennzeichnet, dass der Esterreaktant ein Benzylester ist.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7 zum Herstellen von Benzyl-6-acetamido-ö-methoxypenicillansäurs, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzyl-e-amino-e-methoxypenicillanat mit Essigsäureanhydrid behandelt.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 5 zum Herstellen von Benzyl-6-phenylaeetamido-6-methoxypenicillanat, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzyl-6-amino-6~methoxypenicillanat mit Phenylessigsäureanhydrid behandelt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 5 zum Herstellen von Bensyl-6-piienoxyacetamido-ö-methoxypenicillansäure, dadurch g©kenxLzeichnet, dass man Benzyl-e-amino-ö-methoxypeniait Phenoxyessigsäureanhydrid behandelt.

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    eingegangen am :lä:..±& ₂ 9 6 3 7

    Merck & Co., Inc. Tf Ik 359
11. 11. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel

    -COOH

    in der R¹ Alkanoyl, Aralkanoyl, 00-carboxy-substitui.ertes Aralkanoyl oder Aryloxyalkanoyl und R₁ Alkoxy bedeuten, und der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden Ester entblockiert.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Entblockierung durch Hydrieren und nachfolgende Behandlung mit einer Base bewerkstelligt.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Entblockierung durch Behandeln mit Zink in einer Säurelösung und nachfolgende Behandlung mit einer Base' bewerkstelligt.
14. Ik. Verfahren nach Anspruch 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Base von einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, ableitet.
15. 15. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis k.

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