FI57418B - Foerfarande foer framstaellning av antibiotikumet 6-acylamido-6-substituerad-penicillansyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibiotikumet 6-acylamido-6-substituerad-penicillansyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI57418B FI57418B FI1674/71A FI167471A FI57418B FI 57418 B FI57418 B FI 57418B FI 1674/71 A FI1674/71 A FI 1674/71A FI 167471 A FI167471 A FI 167471A FI 57418 B FI57418 B FI 57418B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tau
- benzyl
- solution
- acid
- mixture
- Prior art date
Links
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N (2-phenylacetyl) 2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)OC(=O)CC1=CC=CC=C1 JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUHPIMDQNAGSOV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-phenylpropanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZUHPIMDQNAGSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- MIIRLBYGNIWVMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-phenylpropanedioyl dichloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)(C(Cl)=O)CC1=CC=CC=C1 MIIRLBYGNIWVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- KFCUPNHUPHDVJC-UHFFFAOYSA-N bromine azide Chemical compound BrN=[N+]=[N-] KFCUPNHUPHDVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIHJHCFUGYYAKW-UHFFFAOYSA-O triethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CC[NH+](CC)CC YIHJHCFUGYYAKW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CCSBNBKMACZDGN-UHFFFAOYSA-N (2-phenoxyacetyl) 2-phenoxyacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(=O)OC(=O)COC1=CC=CC=C1 CCSBNBKMACZDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGIUOZGDVZIMK-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpyrrolidine Chemical group SN1CCCC1 LVGIUOZGDVZIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBGGKGWWQRZOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azidophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1N=[N+]=[N-] WJBGGKGWWQRZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- XBTRXGPECITWFW-UHFFFAOYSA-L NC(=O)N.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Na+].[Na+] Chemical compound NC(=O)N.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Na+].[Na+] XBTRXGPECITWFW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFMVSVCTVOHWHR-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-methyl-n-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N([N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 NFMVSVCTVOHWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam group Chemical group S1CCN2[C@H]1CC2=O WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N ru78191 Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/64—Acyl halides
- C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/64—Acyl halides
- C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
I55FH [B] (11) ulutusjULKAISU 5 7418 JKSTa W [J1J UTLäGGN|N6Sskii,FT o r ** I o ^ v ^ (51) K».ik?/i«.a.3 c 07 D 499/44 SUOM I—-FI N LAN D pi) ρημ«ιι»ι^-^ιμιμ·μιιι 167U/71 (22) HakemispUvt—An»5knlnpd«| 15.06.71 ^ ^ (23) AlkuptM—GHtlgh«tadi| 15.06.71 (41) Tullut |ulktMk*l — Bllvtt offwttllg ^7 12 71
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Niht*v»k»lptnoi> ji kuuLjulkaltun pvm. —
Patent· och registerstyrelsan Amttkan utlagd och utl.skrifMfl publfcand 30. OU. 80 (32)(33)(31) Pyydwty etuolkeut—Begird prioritet χ6.q6.70 30.0U.71 Englanti-England(GB) 29157/70, 29157/70 Toteennäytetty-Styrkt (71) Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Burton Grant Christensen, Scotch Plains, New Jersey, Lovji Dadi Cama, Edison, New Jersey, USA(US) (7U) Oy Roister Ab (5U) Menetelmä antibiootin 6-asyyliamido-6-substituoitu-penisillaanihapon valmistamiseksi - Förfarande for framställning av antibiotikumet 6-acylamido-6-substituerad-penicillansyra
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uuden antibiootin 6-asyyli-amido-6-substituoitu-penisillaanihapon, jolla on kaava H R1
R»-N--^ S
J-N--C00H
o' jossa R' on asetyyli, fenyyli as etyyli , o<.-aminof enyyliasetyyli , f enoksi as etyyli tai fenyylimalonyyli ja R^ on metoksi tai etoksi, ja sen suolan valmistamiseksi.
Penisilliinin keksiminen, jonka todettiin olevan tärkeän ja tehokkaan antibiootin, kiihdytti suurta kiinnostusta tällä alalla. Sen jälkeen löydettiin erilaisia muita antibiootteja, kuten streptomysiini, tetrasykliinit, novobiosiini ja sen kaltaiset, jotka suuresti lisäsivät lääkäreiden lääkintämahdollisuuksia erilaisten patogeenien aiheuttamien infektioiden hoitamista varten. Onnettomuudeksi näiden antibioottien käyttö on aikaansaanut patogeenien kantoja, jotka kestävät näitä tunnettuja antibiootteja. Lisäksi tunnetuilla antibiooteilla on se haitta, että ne ovat tehokkaita ainoastaan mikro-organismien tiettyjä lajeja vastaan ja eivät ole tehok- 2 57418 kaita patogeenien laajaa aluetta vastaan. Näinollen muiden antibioottien etsiminen on jatkunut.
Useat penisilliiniyhdisteet ovat kuitenkin verrattain pysymättömiä, koska ne voivat hajota entsyymin /i-laktamaasin, so. penisilianaasin vaikutuksesta.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla 6-aminopenisillaanihappo-johdan-naisilla on hyvä antibioottinen aktiviteetti ja parantunut kestävyys ,β-laktamaasia vastaan. On osoittautunut että 6 o£-alkoksiryhmä, erikoisesti 6o(-metoksiryhmä aikaansaa yllättävän suuren vastustuskyvyn /$-laktamaasin aiheuttamaa hajoamista vastaan.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet 6-aminopenisillaanihappo-johdannaiset ovat yhdisteitä, joissa penamirunko, nimittäin tioatsolidiini-rengas yhteenliitty-neenä (β-laktaamin kanssa, joka sisältää substituentin 6-asemassa.
Uusia penisillaanihappo-johdannaisia voidaan käyttää antibioottisina aineina myös metallisuolan muodossa, esim. natrium-, kalium- tai ammoniumsuolana, tai amiini-suolan muodossa, esim. prokaiini- tai N,N-dibentsyylietyleenidiamiinisuolana.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että 6-amino-6-R -substituoidun penisillaanihapon vastaavaa esteriä, jolla on kaava f Ύ J-N -- COORp jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja Rg on esteriryhmä, edullisesti bentsyyli, käsitellään asyloimisaineella, joka on kaavan R'-OH mukainen karboksyylihappo tai sen reaktiokykyinen johdannainen, ja senjälkeen saadusta penisillaanihappoesteristä lohkaistaan esteriryhmä (Rg), ja että haluttaessa penisillaanihappo muutetaan sen suolaksi. Tätä menetelmää voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla, joka kuvaa myös lähtöaineen valmistusta.
3 57418 »2=τ-γΝ< J·— N-!— COORg
II
sl·
Hai "3-i— N COORg
V
xl/ f3 si—r'6^ ^-N---1--COORg
VI
R1 H R1 S / (f1 ~ asyloiminen R'-N - x..K_L ^ 0*^ COORg J*— N-— COORg
VII IX
lohkaisu N/ H R.
1 S. .
R * -N--^ S
/)—N -* COOH
O
k 57418 6-aminoryhmän asyloiminen suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, kuten antamalla reagoida asyylihalogenidin tai -anhydridin kanssa liuottimessa, kuten dioksaanissa, metyleenikloridissa tai pyridiinissä. Lähtöaineena käytetty 6-amino-penisillaanihappo-yhdiste valmistetaan pelkistämällä vastaava 6-atsido-penisillaani-happo-yhdiste ja senjälkeen suoritettavaan asyloimiseen voidaan käyttää reaktioseos-ta, so. eristämällä aminoyhdistettä.
Esterin lohkaiseminen vapaaksi hapoksi tapahtuu myös sinänsä tunnetulla tavalla. Siten voidaan bentsyyliesteri lohkaista antamalla reagoida pelkistysaineen, kuten vedyn ja jalometallikatalysaattorin läsnäollessa. Lohkaisemiseen voidaan myös käyttää hapanta tai emäksistä hydrolyysiä. Viimeksimainitussa tapauksessa muodostuu suola, esim. alkalimetallisuola.
Lähtöaine voidaan valmistaa 6-diatsopenisillaanihaposta (kaava II reaktio-kaaviossa), joka muutetaan 6-atsido-6-halogeenipenisillanaatiksi (V), jossa halogee-niatomi korvataan alkoksiryhmällä, edullisesti metoksiryhmällä (yhdisteellä kaava VI). Senjälkeen atsidoryhmä hydrataan aminoryhmäksi (yhdisteen kaava VII).
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden stabiliteetin osoittamiseksi suoritettiin vertailukoe natriunHSoi-metoksi-ö-fenyyliasetamido-penisillanaatin (6otmetoksi-penisilliini G) ja natrium-6-fenyyliasetamido-penisillanaatin (penisilliini G) välillä. Molemmat yhdisteet sekoitettiin väkevyydessä 1000 jjM penisilla-naasi-valmisteisiin. Seoksia pidettiin 37°C:ssa. Näytteitä otettiin tietyin aikavälein 10 minuuttiin saakka penisilliini Gin yhteydessä ja 2 tuntiin saakka o(,-metok-sipenisilliini Gin yhteydessä. Näytteistä määrättiin antibioottisen aineen jäljellä oleva pitoisuus jodometrisesti. Saatu inaktivoitumisnopeus V on esitetty nicuCS · taulukossa 1.
Taulukko 1.
Yhdiste V (millimooli/ml/min/mg proteiinia)
Penisilliini G 3750 6of-metoksi-penisilliini G 0,2
Taulukosta ilmenee, että 6cHnetoksi-penisilliini G on vastakohtana penisilliini Gille käytännöllisesti katsoen täysin pysyvä hajoamista vastaan /3-laktamaasin läsnäollessa.
Taulukossa 2 on esitetty keksinnön mukaisesti valmistetun 6of-met ok s i-6-fenyy-limaloniasetamidopenisillaanihapon (6-metoksikarbenisilliini) in vivo koetulokset ja taulukossa 3 tämän yhdisteen in vitro koetulokset verrattuna penisilliini G:hen, ampisilliiniin ja karbenisilliiniin (6-fenyylimaloniasetamidopenisillaanihappo).
5 57418
Taulukko 2
In vivo koetulokset (annostelu ihonalaisesti) EE>50 - pg/annos
Koeorganismi 6-metoksikarbenisil- Ampisilliini Karbenisilliini liini
Proteus mirabilis 331+3 1330 >10 000 >10 000
Proteus morganii 3376 1+000 >10 000 >10 000
Escherichia coli 3296 1+000 1250 2960
Klebsiella pneumoniae 3083 > 8000 >8000 >8000
Aerobacter aerogenes 311+8 ;
Koe 1 . < 125 9*+ noin 625 _ Aerobacter aerogenes 3lU8 j
Koe 2 62,5 700 j 331 ί ____1-
Taulukko 3
In vitro koetulokset
Pienin estovakevyys (MIC) ^ig/ml --;--“Ti TT |
Koeorganismi Karbeni- ‘PenisilliiniiAmpisilliiniJ 6-metoksi- silliini ί G * j karbenisilliini --!---j-
Klebsiella pneumoniae 3083 (>100) ! 100 10° 6,25 C-17 >100 ί >100 >100 50
Escherichia coli 2017 3,12 j 50 3,12 6,25 331+9 >100 >100 >100 25
Aerobacter aerogenes 311+8 | 50 50 50 12,5
Aerobacter cloacae 261+6 I 100 >100 >100 50 I i
Proteus vulgaris l8l0 j 0,78 50 12,5 | 6,25
Proteus mirabilis 331+3 ! >100 j >100 >100 j 12,5 " Proteus morganii 3376 >100 >100 >100 J 12,5
Klebsiella 965 >100 ‘ >100 >100 25
Providencia 50 >100 >100 >100 6,25 9I+6 1,56 100 100 3,12 ί Ϊ
Seur aavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
6 57418
Esimerkki 1 6/Ä-asetamido-6-metoksipenisillaanihappo ja natriumsuola
Vaihe A: Bentsyyli-6-diatsopenisillanaatti 0,5 g bentsyyli-6-aminopenisillanaatti-p-tolueenisulfonihapposuolaa lisätään seokseen, jossa on 50 ml metyleenikloridia, 50 ml jäätä ja 1,5 g natriumnitriittiä, ja sekoitetaan hyvin. Saatuun seokseen lisätään kaikkiaan 0,2 g p-tolueenisulfoni-happoa kolmessa yhtä suuressa erässä 5 minuutin välein ja kylmää seosta (10°C) sekoitetaan uudelleen ravistamalla 20 minuuttia. Bentsyyli-6-diatsopenisillanaatin keltainen metyleenikloridiliuos erotetaan sitten, kuivataan natriumsulfaatilla 0-10°C:ssa, suodatetaan ja kuivattu liuos haihdutetaan huoneen lämpötilassa tilavuuteen noin 5 ml.
Vaihe B: Bentsyyli-6/3 -atsido-6-bromipenisillanaatti
Liuokseen, jossa on 2,0 g bentsyyli-6-diatsopenisillanaattia 20 mlrssa metyleenikloridia, lisätään 20 ml nitrcmetaania ja sen jälkeen 20 ml trietyyliammonium-atsidiliuosta. Saatu reaktioseos jäähdytetään 5°C:seen ja tähän jäähdytettyyn liuokseen lisätään 20 ml bromiatsidiliuosta 15 sekunnin aikana. Saatuun jäähdytettyyn reaktioseokseen lisätään 50 ml 10-N natriumtiosulfaattiliuosta samalla voimakkaasti sekoittaen. Sen jälkeen kun on vielä sekoitettu 2 minuuttia antaa liuos negatiivisen kokeen tärkkelysjodipaperilla. Liuokseen lisätään sitten natriumbikarbonaattia ja seosta sekoitetaan siihen saakka kunnes COg-muodostuminen päättyy. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan 20 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetty orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella siihen saakka kunnes ΟΟ^ ei enää kehity. Sitten orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,3 g raakaa bentsyyli-6-atsido-6-bromipeni-sillanaattia.
Raakatuote puhdistetaan absorboimalla se 2,5 g:aan silikageeliä, sijoittamalla absorbaatti kolonnin yläosaan, jonka kolonnin muodostaa 50 g silikageeliä, seoksessa, jossa on yhtä suuret määrät heksaania ja bentseeniä. Kolonni kehitetään samalla liuottimena, otetaan talteen 200 ml eluaattifraktiota ja bentsyyli-6/3-atsi-do-6-bromipenisillanaatin liuos (0,550 g) otetaan talteen fraktioista 5-10. Tällä tuotteella on seuraavat arvot: R^, = 0,60 (CHCl^).
IR: U,69 p (atsido), 5,53 μ (/3-laktaamirakenne) ja kohdassa 5,71 esteri) NMR: 2,62 tau (s), (fenyyli); U,7 tau (s), (5H); U,79 tau (s), (CHg.CgH ); 5,^7 taa (s), (3H); 8,Ui tau (s); 8,63 tau (s), (gem CH^)· /f s) merkitsee singlettiä^.
Trietyyliammoniumatsidiliuos valmistetaan liuottamalla 3,0 g natriumatsidia 10 ml:aan veteen, jäähdyttämällä tämä liuos 0-10°C:seen, lisäämällä 2 ml metyleenikloridia ja sitten 3,0 ml väkevää rikkihappoa pisaroittain samalla nopeasti sekoit- τ 57418 taen, erottamalla orgaaninen faasi, uuttamalla vesipitoinen faasi 5,0 ml:11a metyleenikloridia, kuivaamalla yhdistetyt vesipitoiset faasit kalsiumkloridilla ja lisäämällä kuivattuun liuokseen trietyylianiinia pH-arvoon 7,0 saakka.
Bromiatsidiliuos valmistetaan jäähdyttämällä seos, jossa on 5,3 g natrium-atsidia ja 16,0 ml metyleenikloridia, 5°C:seen lisäämällä 1,28 g brcmia jäähdytettyyn seokseen ja sen jälkeen l+,0 ml väkevää kloorivetyhappoa ja antamalla suljetun seoksen seistä 0-10°C:ssa 3 tuntia. Orgaaninen faasi erotetaan tahnan tapaisesta epäorgaanisesta faasista. Epäorgaaninen faasi pestään l+,0 ml:lla metyleenikloridia ja orgaaniset faasit yhdistetään, jolloin saadaan 20 ml liuosta.
Vaihe C: Bentsyyli-6 /3>-atsido-6-metoksipenisillanaatti Liuokseen, jossa on 0,55 g bentsyyli-6 /Ä-atsido-6-bromipenisillanaattia 50 ml:ssa metanolia, lisätään 0,33*+ g hopeatetrafluoriboraattia ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 2 1/2 tuntia. Sitten metanoli poistetaan vähennetyssä paineessa ja jäännös otetaan 30 ml:aan metyleenikloridia, suodatetaan piimään lävitse ja pestään pienellä määrällä metyleenikloridia. Suodos ja pesuneste yhdistetään heti natriumbikarbonaatin 5 #:n liuoksen kanssa ja sen jälkeen suolaliuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,U6U g raakaa bentsyyli-6-atsi-do-6-metoksipenisillanaat.tia. Tämä tuote puhdistetaan kromatografoimalla käyttäen 15 g silikageeliä ja kolonni eluoidaan 70 % heksaani/bentseenillä. Eluaatti otetaan talteen 50 ml:n fraktioina ja fraktiot 12-26 haihdutetaan bentsyyli-6,6-dibromi-penisillanaatin saamiseksi. Sitten kolonni eluoidaan 70 5i:lla bentseenillä heksaa-nissa ja fraktiot 28-39 haihdutetaan, jolloin saadaan 0,325 g haluttua tuotetta bentsyyli-6/S-atsido-6-metoksipenisillanaattia. Tällä tuotteella on arvot: R^ = 0,1+35 (CHC13); IR, 1+,70 μ (atsido), 5,5θ μ (/Ä-laktaami) ja 5,71 (esteri); ja NMR CDCl^ssa 2,62 tau (s), (fenyyli); 1+,60 tau (s), (5H); 1+,78 tau (s), (CHgCg^); 5,1+7 tau (s), (3H); 6,35 tau (s), (OCH3); ja 8,1+ tau (s) ja 8,58 tau (s), (gem CH3).
Vaihe D: Bentsyyli-6/^-asetamido-6-metoksipenisillanaatti Liuokseen, jossa on 0,065 g bentsyyli-6-atsido-6-metoksipenisillanaattia 20 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, lisätään 0,065 g platinaoksidia ja seos hydrataan ilmakehän paineessa 18 tunnin aikana. Saatu liuos väkevöidään vähennetyssä paineessa lämpötilassa alle 1+0°C etikkahappoanhydridin poistamiseksi. Saatu jäännös otetaan seokseen, jossa on yhtä suuret tilavuudet metyleenikloridia ja etyylieetteriä, ja suodatetaan piimään lävitse katalyytin poistamiseksi. Suodos ja pesunesteet haihdutetaan vähennetyssä paineessa, jolloin saadaan 0,066 g bentsyyli-6/$-asetamido- 6-metoksipenisillanaattia. Raakatuote puhdistetaan ohutkerroskromatografialla, jolloin saadaan 0,03 g puhdasta tuotetta.
5741 8
Rf = 0,52 (2 % CH3OH/CHCl3h IR; 5,59 μ (/3-laktaami) ja 5,71 μ (esteri) NMR: 2,63 tau (s), (fenyyli); U,U tau (s), (5H); U,80 tau (s), (CHgCgH^); 5,52 tau (s), (3H); 6,53 tau (s), (0CH3); 7,9 tau (s), (CH3C-); 8,^5 tau (s) ja 8,60 tau (s), (gem CH3).
Vaihe E: 6 /$-asetamido-6-metoksipenisillaanihappo ja natriumsuola
Liuos, jossa on 0,03 g bentsyyli-6/i-asetamido-6-metoksipenisillanaattia seokseaaa, jossa on 2 ml dioksaania U ml metanolia ja 2 ml vettä, hydrataan käyt- p taen 10 % palladiumia hiilellä (0,03 g) paineessa 2,8 kg/cm 1 tunti. Katalyytti poistetaan ja liuottimet poistetaan tyhjössä huoneenlämpötilassa. 6/3-asetamido-6-metoksipenisillaanihapon jäännökseen lisätään liuos, jossa on 0,03 g natriumbikarbonaattia 10 ml:ssa vettä. Bikarbonaattiliuos pestään metyleenikloridilla ja vesipitoinen faasi jäähdytyskuivataan natrium-6(h-asetamid0-6-metoksipenisillanaa-tin saamiseksi (saanto 20 %). Tällä yhdisteellä on estovyöhyke B-subtilis bakteeria vastaan.
Esimerkki 2
Bent syyli-6/3-asetamid o-6-metoks ipeni s illanaatt i
Vaihe A: Bentsyyli-6-metoksi-6-aminopenisillanaatti.
Liuokseen, jossa on 0,0^5 g bentsyyli-6-atsido-6-metoksipenisillanaattia 8,0 ml: ssa etyyliasetaattia, lisätään 0,0^5 g 10 %-.sta. palladiumia hiilellä. Seos pelkistetään vedyllä ilmakehän paineessa 20 tuntia. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin raa'an bentsyyli-6-metoksi-6-aminopenisilla-naatin saamiseksi. Ohutkerroskromatografia osoittaa yhden päätäplän, R^. 0,52 (2 % metanoli, kloroformi, silikageelilevyt). Täplä antaa positiivisen ninhydriini-kokeen. Puhdistettaessa tätä tuotetta edelleen ohutkerroskromatogr af iällä saatu tuote osoittaa infrapuna-spektrissä /Ä-laktaamin ja esterikarbonyylin kohdassa 5,59 ja 5,71 μ vastaavasti ja N-H-kohdassa 2,90 μ. Mitään atsidifunktiota ei todeta.
Vaihe B: Bentsyyli-6/3-asetamido-6-metoksipenisillanaatti
Bentsyyli-6-metoksi-6-nminopenisillanaattia käsitellään 2,0 ml:11a etikka-happoanhydridiä 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sitten etikkahappoanhydridi haihdute- ~ taan vähennetyssä paineessa ja jäännös puhdistetaan preparatiivisella ohutkerros-kromatografialla tuotteen saamiseksi, jossa on ^3-laktaami, esteri- ja amidi-karbo-nyyli infrapunaspektrissä ja R^ ohutkerroskromatografiassa olennaisesti identtiset bentsyyli-6/&-asetamido-6-penisillanaatin arvojen kanssa, joka viimeksimainittu yhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheessa D.
Esimerkki 3 6 /3-fenyyliasetamido-6-metoksipenisillaanihappo ja natriumsuola
Vaihe A: Bentsyyli-6/i-fenyyliasetamido-6-metoksi-penisillanaatti
Liuokseen, jossa on 0,5 g bentsyyli-6-atsido-6-metoksipenisillanaattia, 2,5 g fenyylietikkahappoanhydridiä ja 20 ml dioksaania, lisätään 0,25 g platina- 9 57418 oksidia ja saatu seos hydrataan ilmakehän paineessa 20 tuntia. Dioksaani poistetaan vähennetyssä paineessa ja jäännös kromatografoidaan käyttäen 30 g silika-geeliä. Kolonni kehitetään bentseenillä reagoimattoman fenyylietikkahappoanhydri-din ja minkä tahansa ei-reagoineen atsidin poistamiseksi. Kolonni eluoidaan kloroformilla ja viisi 50 ml:n fraktiota haihdutetaan raakatuotteen saamiseksi, jossa on fenyylietikkahappoa. Raakatuote liuotetaan 30 ml:aan metyleenikloridia, pestään kerran natriumbikarbonaatin 5 %’·!!& liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,175 g 6-metoksi-bentsyylipenisilliinin bentsyy-liesteriä. Tämä tuote kromatografoidaan käyttäen silikageeliä ja metyleenikloridi/ etyyliasetaatti-gradienttia, jolloin saadaan 0,06 g puhdasta bentsyyli-6/3-fenyyli-asetamido-6-metoksipenisillanaattia. Tällä tuotteella on seuraavat arvot:
Rf = 0tk3h (2 % CH30H/CHCl3)i IR, 5,59 μ (Λ-laktaami), 5,71 μ (esteri), 5,95 μ (amidi I) ja 6,58 μ (amidi II); MMR, 2,65 tau (s), (CgH^); i+,ί+Ι tau (s), (5~H); i+,8l tau (s), (OCH2C6H5); 5,59 tau (s), (3H); 6,35 tau (s), (COC^C^) ·, 6,60 tau (s), (0-C0CH3); ja 8,6k tau (s), (gem CH3).
Vaihe B: 6/®-fenyyliasetamido-6-metoksipenisillaanihappo ja natriumsuola Liuokseen, jossa on 0,317 g bentsyyli-6/¾-fenyyliasetamido-6-metoksipenisil-lanaattia seoksessa, jossa on 9,0 ml dioksaania, 5,0 ml metanolia ja 10 ml vettä, lisätään 0,317 g 10 %:sta palladiumia hiilellä ja 0,063 g natriumbikarbonaattia. Seos hydrataan paineessa 2,8 kg/cm 2 tuntia. Katalyytti suodatetaan pois, suodok-sen pH säädetään arvoon 7,3 ja pääosa dioksaanista ja metanolista poistetaan vähennetyssä paineessa huoneenlämpötilan alapuolella. Saatu vesiliuos pestään kahdesti metyleenikloridilla ja vesipitoinen faasi jäähdytyskuivataan. Jäähdytyskuivattua ainetta sekoitetaan vedettömän metanolin kanssa (20 ml) ja liukenematon epäorgaaninen aine suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan huoneenlämpötilan alapuolella, jolloin saadaan 0,208 g natrium-6/3-fenyyliasetamido-6-metoksi-penisillanaattia.
IR: 5,65 μ ( Λ-lak.taami), 5,95 μ (amidi I) ja 6,19 μ (C00-); NMR: 2,58 tau (s), (CgHj); 1+,U5 tau (s), (5H)i 5,72 tau (s), (3H)> 6,27 tau (s), (COCHgCgHj.); 6,k8 tau (s), (OCH.^); ja 8,55 tau (s) ja 8,58 tau (s), (gem CH3).
Esimerkki U
6 fi-fenoksiasetamido-6-metoksipenisillaanihappo-natriumsuola
Vaihe A: Bentsyyli-6/3-fenoksiasetamido-6-metoksipenisillanaatti
Liuokseen, jossa on 0,075 g bentsyyli-6/3-atsido-6-metoksipenisillanaat- tia i*,0 ml:ssa dioksaania, joka sisältää 0,k03 g fenoksietikkahappoanhydridiä, lisätään 0,075 g platinaoksidia ja seos hydrataan 18 tuntia samalla sekoittaen o vetypaineessa 27k kg/cm , Saatu seos väkevöidään tyhjössä huoneen lämpötilassa ja jäännös absorboidaan kolonniin, joka sisältää 20 g silikageeliä, bentseenin kanssa. Tuote eluoidaan absorbaatista kloroformilla fenoksietikkahapon kanssa. Yhdistetyt fraktiot, jotka käsittävät 0,377 g, liuotetaan kloroformiin ja 10 5741 8 pestään kolmasti natriumbikarbonaatin 5 #:lla liuoksella. Sitten kloroformiliuos väkevöidään ja jäännös krcmatografoidaan uudelleen käyttäen 5 g silikageeliä, joka eluoidaan 2-3 % etyyliasetaatti/metyleenikloridilla ja eluaatti haihdutetaan bent-syyli-6^-fenoksiasetamido-6-metoksipenisillanaatin saamiseksi.
3R: 3,00 μ, 5,63 μ, 5,7¾ p, 5,91 μ
Vaihe B: 6 /3-fenoksiasetamido-6-metoksipenisillaanihappo ja natriumsuola
Liuos, jossa on 0,028 g bent syy li-6/Sr-f enoksiasetamido-6-metoksipenisillanaat-tia 8 ml:ssa liuotinta (dioksaani:metanoli:vesi suhteessa 1:2:1), joka sisältää 0,028 g 10 %:sta platinaa hiilellä, hydrataan paineessa 2,8 kg/cm 1 tunti. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja orgasmiset liuottimet poistetaan haihduttamalla tyhjössä huoneen lämpötilassa 6-metoksi-6-fenoksiasetamidopenisillaanihapon saamiseksi, johon lisätään liuos, jossa on 0,06 g natriumbikarbonaattia 10,0 ml:ssa vettä. Sen jälkeen vesiliuos uutetaan pienellä määrällä metyleenikloridia ja lyo-filisoidaan natrium-β /3-fenoksiasetamido-6-metoksipenisillanaatin saamiseksi.
IR: 5,66 μ, 5,91 μ, 6,0 μ.
Esimerkki 5
Natrium-β/3 -metoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaatti
Vaihe A: Bentsyyli-6/i-bromi-6-metoksipenisillanaatti
Liuokseen, jossa on 2,0 g bentsyyli-6-diatsopenisillanaattia 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään kylmä liuos, jossa on 56 g N-bromiasetamidia 20 ml: ssa metanolia. Seosta pidetään huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen liuottimet poistetaan nopeasti vähennetyssä paineessa. Kumimainen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Metyleenikloridi-liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kromato-grafoidaan kolonnilla, jossa on 60 g silikageeliä, eluoiden heksaanin ja metyleeni-kloridin 1:1-seoksella. Keskifraktio käsittäen 860 mg bentsyyli-6/3-bromi-6-metoksi-penisillanaattia, joka saadaan, jähmettyy seistessä. Näyte kiteytettynä uudelleen eetteri/petrolieetteristä sulaa 90-91°C:ssa. NMR CDCl^rssa on 1,55 tau (s), (5H); 5,18 tau (s), (3H); 6,36 tau (s), (OCH^); 8,1 tau (s), 8,62 tau (s), (gem CH^).
IR on 5,62 μ{ β<-laktaami) ja 5,78 μ (esteri) (nujolissa).
Alkuaineanalyysi
Lask. C, 18,01; H, 1,53; N, 3,50; Br, 19,96; Löyd.:C, 1*7,53; H, 1,30; N, 3,60; Br, 20,65.
11 5741 8
Vaihe B: Bentsyyli-6-4(-atsido-6-metoksipenisillanaatti
Liuosta, jossa on 6Uo mg bentsyyli-6/3-bromi-6-metoksipenisillanaattia ja 1+35 mg litiumatsidia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, pidetään 30-35°C:ssa 6 tuntia. Dimetyyliformamidi haihdutetaan suurtyhjössä ja jäännös otetaan seokseen, jossa on 50 ml hiilitetrakloridia ja 75 ml vettä. Vesiliuos hylätään ja orgaaninen liuos pestään kahdesti vedellä jäljellä olevan dimetyyliformamidin poistamiseksi. Hiilitetra-kloridifaasi kuivataan ja haihdutetaan ja jäljelle jäänyt öljy kromatografoidaan kolonnilla, jossa on 20 g silikageeliä. Eluoitaessa 50 $:lla heksaani/metyleeni-kloridilla saadaan 0,56 g bentsyyli-6Oi-atsido-6-metoksipenisillanaattia.
NMR CDCl^ssa on 1+,73 tau (s), (5H->; 5,5 tau (s), (3H); 6,1+3 tau (s), (OCH^); 8,1+1 tau (s) ja 8,62 tau (s), (gem CH^). IR on 1+,TU μ (atsidi), 5,60 ji (/¾ -laktaami) ja 5,76 u(esteri) (filmi).
Alkuai neanalyys i
Lask. : C, 53,03; H, 5,0; N, 15,1+6; Löyd.: C, 52,92; H, 5,13; N, 15,69.
Vaihe C: Bentsyyli-6A-metoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaatti Seosta, jossa on 150 mg bentsyyli-6 ot-atsido-6-metoksipenisillanaattia, 0,1 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 75 mg 10 >i:sta palladiumia hiilellä 1,5 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia, hydrataan ilmakehän paineessa ja huoneenlämpötilassa 3 tuntia. 6ot-amino-6-metoksipenisillanaatin saatuun liuokseen lisätään liuos, jossa on 200 mg fenyylietikkahappoanhydridiä 5 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 minuuttia, sitten katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuottimet haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan käyttäen 20 g silikageeliä. Metyleenikloridia johdetaan kolonnin lävitse siihen saakka kunnes eluaatti on vapaa fenyylietikkahaposta ja tuote eluoidaan 2 %illa etyyliasetaatilla metyleenikloridis-- sa. Saadaan 75 mg bentsyyli-6/3-metoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaattia.
NMR: 2,63 ΐεφ (s) ja 2,68 tau (s), (fenyyli); l+,3 tau (s), (5H); l+,8 tau (s), (OCHgCgHj-); 5,53 tau (s), (3H); 6,35 tau (s); (° (C-CH20); 6,51 tau (s), (0CH3); 8,1+3 tau (s) ja 8,6l tau (s), (gem CH^). IR on 5,65 p (A-laktaami), 5,75 p (esteri) ja leveä nauha 5,92-6,02 p (amidi) (filmi). Vaihe D: Natrium-6 /¾-metoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaatti Liuos, jossa on 75 mg bentsyyli-6^-raetoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaat-tia ja 2U mg natriumbikarbonaattia 2,2 ml:ssa dioksaania, 2,5 ml:ssa vettä ja 1,2 mlrssa metanolia, hydrataan kun läsnä on 75 mg 10 #:sta palladiumia hiilellä huoneenlämpötilassa paineessa 2,1 kg/cm 2 tuntia. Katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös otetaan veteen, uutetaan kerran metyleenikloridilla ja vesikerros jäähdytyskuivataan. Saadaan 51 mg 12 5 741 8 ainetta, joka sisältää natrium-6/S-metoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaattia.
IR: 5,67 μ (laktaami) NMR: (liuotin - D20) 2,67 tau (s), (fenyyli); U,53 tau (s), (5H); 5,7? tau (s), (3H); 6,38 tau (s), (0-CH2); 6,58 tau (s), (OCH^), 8,**5 tau (s) ja 8,1*9 tau (s), (gem CH^).
Esimerkki 6 6/8-( D-ofc-aminofenyyliasetamido )-6-metoksipenisillaanihappo
Vaihe A: D(-)-ot-atsidofenyyliasetyylikloridi 2,29 g D(-)-o(-atsidofenyylietikkahappoa liuotetaan bentseeniin ja liuos jäähdytetään 10°C:seen jäähauteella. Lisätään pisaroittain 11,5 ml tionyyliklori-dia. Reaktioseos länmitetään huoneenlämpötilaan ja sitten kuumennetaan paluujääh-dyttäen 1/2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2,5 g D(-)-ot-atsidofenyyliasetyylikloridia keltaisena öljynä. IR:^ cm x (CH-Clp) 2120 (atsido), 1790 (C=0). maks.
Vaihe B: 6/S -(Dol-aminofenyyliasetamido)-6-metoksipenisillaanihappo 1,0 g bentsyyli-6/i-atsido-6-metoksipenisillanaattia liuotetaan 80 ml:aan kuivaa etyyliasetaattia ja lisätään 1* ml N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 1,0 g 10 >S:sta palladiumia hiilellä. Reaktioseosta sekoitetaan yli yön vedyn alla ilmakehän paineessa. Katalyytti suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia ja sovitetaan jäähauteelle 10°C:seen. Lisätään 20 ml pyridiiniä ja sen jälkeen lisätään yhdellä kertaa 1,5 g D(-)-oi-atsidofenyyli-asetyylikloridia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 1*5 minuuttia kaadetaan seos jäähän, jossa on 1,0 g natriumbikarbonaattia. Erotetaan kaksi kerrosta ja vesikerros pestään perättään kolmasti metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikerrokset pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan tummanpunaista öljyä. Tämä reaktio toistetaan vielä kahdesti ja tuotteet yhdistetään ja pannaan silikageelin (60 g) muodostamaan kolonniin bentseenissä.
Eluoidaan bentseenillä ja otetaan 200 ml:n fraktioita. Fraktiot 11-23 sisältävät 0,98l g tuotetta, joka liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja 100 ml:aan vettä ja lisä- _ tään 1,96 g 10 $:sta palladiumia hiilellä ja seos pannaan Parr-ravistimeen 2 tunnin ajaksi. Katalyytti poistetaan suodattamalla. Orgaaniset liuottimet poistetaan tislaamalla. Jäljelle jäänyt vesiliuos pestään kahdesti metyleenikloridilla, yhdistetyt metyleenikloridiliuokset pestään kerralla vedellä.
Yhdistetyt vesikerrokset jäähdytyskuivataan, jolloin saadaan 0,5 g 6/J-(D —o(-aminofenyyliasetamido)-6-metoksipenisillaanihappoa.
TLC: R_ = 0,65 butanolissa, etikkahapossa ja vedessä (3:1:1) IR: cm nujoli 1765 (/3 -laktaami), 1700 (amidi), 1600 (C00-) maks.
NMR: (CD30D) 7,1* (m, fenyyli), 5,55 (s, 6h), U,1 (s, 3H), 3,5 (s, -0CH3), 1,39 (s, 1,12), (s, 2 CH3’s).
13 5741 8
Esimerkki 7
Natrium-6-etoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaatti
Vaihe A; Bentsyyli-6-atsido-6-etoksipenisillanaatti
Seosta, jossa on 1,542 g bentsyyli-6-atsido-6-branipenisillanaattia ja 0,743 g hopeafluoriboraattia 150 mlrssa absoluuttista etanolia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa kosteudelta suojattuna ja valolta suojattuna 3 1/2 tuntia. Etanoli poistetaan tyhjössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan. Suodos pestään natriumbikarbonaattiliuoksella ja natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan käyttäen 10 g silika-geeliä. Eluoitaessa bentseeni/heksaani-seoksella saadaan 657 mg bentsyyli-6-atsido- 6-etoksipenisillanaattia, joka jähmettyy seistessä.
[Φ + 157°C. 1 % MeOHtssa.
NMR: (t) 8,67 (t) OCHgCHgj 8,42 ja 8,6 gem dimetyyli; 6,1 (kvartetti) 0CH2CH3, 5,48 (s) (^H; 4,8 (s) CH20; 4,6 (s) C^H; 2,62, 0.
Alkuai neanalyys i
Lask. C, 54,23» H, 5,36; N, l4,88; Löyd.: C, 54,15; H, 5,54; N, 15,03.
Vaihe Bi Bentsyyli-6-etoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaatti
Seosta, jossa on 3,6 g bentsyyli-6-atsido-6-etoksipenisillanaattia, 2,8 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 3,6 g 10 #:sta Pd/C 40 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitetaan vedyn alla huoneenlämpötilassa ilmakehän paineessa 18 tuntia. Lisätään liuos, jossa on 4 g fenyylietikkahappoanhydridiä 50 ml:ssa metyleenikloridia, ja seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 1/2 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Jäännös otetaan eetteriin, pestään fosfaatti-puskurilla, jonka pH-arvo on 7, kuivataan vedettömällä natriurasulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan käyttäen 500 g silikageeliä. Eluoidaan 2 #:lla etyyliasetaatilla metyleenikloridissa, jolloin saadaan 1,5 g bentsyyli-6-etoksi- 6-fenyyliasetamidopenisillanaattia.
NMR: (r) 8,75 (f), CH2CH3; 8,7, gem dimetyyli; 6,4 (q) CHgCH^ 6,4 (s) 0CH2CONH; 5,62 (s) C3H; 4,83 (s) 0CH2O; 4,43 (s) C^H, 2,6-2,8 aromaattinen.
Alkuaineanalyysi
Lask.: C, 64,08; H, 6,02; N, l4,88; Löyd.: C, 63,43; H, 6,15» N, 15,03.
Vaihe C: Natrium-6-etoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaatti
Liuos, jossa on 1 g bentsyyli-6-etoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaattia ja l80 mg natriumbikarbonaattia 34 ml:ssa vettä, 16 ml metanolia ja 30 ml dioksaania, hydrataan paineessa 2,8 kg/cm kun läsnä on 1 g 10 JS Pd/C 3 tuntia. Lisätään tuoretta katalyyttiä (l g) ja hydrausta jatketaan vielä 2 tuntia. Katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan pieneen tilavuuteen, laimennetaan vedellä ja jäähdytyskuivataan, jolloin saadaan 680 mg natrium-6-etoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaattia.
lk 5 741 8 TLC butanoli/etanoli/vedessä 1+:1:5 R^-0,66.
NMR: (lr) 8,80 ('f) CHg-CH^i 8,55 ja 8,6, gem dimetyyli; 6,25 (q.) CH2CH3; 6,3 (s) 0-CH2~C; 5,71 (s), htk6 (s) C^H; 2,6 aromaattinen.
Esimerkki 8 6-metoksi-6-fenyylimaloniamidopenisillaanihappo ja dinatriumsuola
Vaihe A: Bentsyylifenyylimalonihappo
Valmistetaan fenyylidiatsometaanin eetteriliuos lisäämällä 87 g (0,31 moolia) N-nitro-N-bentsyyli-p-tolueenisulfonamidia annoksittain tunnin aikana hyvin sekoitettuun seokseen, jossa 17 g natriummetoksidia (0,315 moolia) 60 ml:ssa metanolia ja 360 ml:ssa eetteriä. Paksua punaista lietettä kuumennetaan palautuksella 20 minuuttia, sitten jäähdytetään ja lisätään 300 ml jäävettä. Orgaaninen faasi pestään kolmasti 200 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan, jolloin saadaan 360 ml tummanpunaista fenyylidiatsometaanin eetteriliuosta. Fenyylimalonihapon (l8,2 g) liuokseen 200 ml:ssa eetteriä lisätään 350 ml fenyylidiatsometaanieetteri-liuosta 10 minuutin aikana samalla kun lämpötila pidetään 0-5°C:ssa (typen kehittyminen). Keltaista liuosta sekoitetaan 10 minuuttia, lisätään 500 ml vettä ja seoksen pH säädetään arvoon 10 2N kaliumhydroksidilla. Kerrokset erotetaan, ulompi kerros uutetaan 500 ml:lla etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset faasit uutetaan 250 ml:11a vettä. 500 ml etyyliasetaattia lisätään yhdistettyihin vesiuutteisiin ja pH säädetään arvoon 2 2N kloorivetyhapolla samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäällä. Vesipitoinen faasi uutetaan 200 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään kuiviin, jolloin saadaan 25 g keltaista öljyä. TLC (silikageeli/10 % MeOH CHgCl,,) osoitti kaihta täplää, R^. 0,1 ja Rf 0,5. Kromatografoitaessa käyttäen 250 g silikageeliä ja eluoitaessa 2 #;lla meta-nolilla metyleenikloridissä saatiin il* g (52 %) puhdasta bentsyylifenyylimaloni-happoa, sp. 1+5~50°C, yksinkertainen täplä TI£:llä, Rf 0,5. IR morfoliinissa on yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa, esterinauha kohdassa 5,8 fi leveä karboksy-laattinauhassa kohdassa 6,3
Vaihe B: Bentsyylifenyylimalonihappokloridi 8 g bentsyylifenyylimalonihappoa liuotetaan 8 ml:aan oksalyylikloridia ja annetaan seistä huoneenlämpötilassa 1 tunti. Ylimäärä oksalyylikloridia poistetaan tyhjössä (haudelämpötila 25°C) ja jäännös huuhdotaan 10 ml:11a kuivaa bentseeniä, jolloin saadaan noin 8 g bentsyylifenyylimalonihappokloridia vaaleankeltaisena öljynä, jota käytetään välittömästi seuraavassa vaiheessa. NMR CDCl^:ssä osoitti siirtymää OCH-protonissa kohdasta U,8 kohtaan 5,0. IR on yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa happokloridinauhan ollessa kohdassa 5,6 ji ja bentsyyliesterinauha Kohdassa 5,7 }x.
« 57418
Vaihe C: Bentsyyli-6-amino-6-metoksipenisillanaatti 8 g bentsyyli-6-atsido-6-metoksipenisillanaattia liuotettuna seokseen, jossa on 200 ml etyyliasetaattia ja 12 ml N,N-di-isopropyylietyyliamiinia, hydrataan käyttäen 16 g 10 #:sta palladiumia hiilellä huoneenlämpötilassa ja paineessa 2,8 kg/cm 50 minuuttia. Katalyytti suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 8,0 g tummanpunaista öljyä. IR (dikloorimetaa-nissa) osoitti voimakasta laktaaminauhaa kohdassa 5,6 yu, esterinauhaa, jolla oli yhtäsuuri voimakkuus, kohdassa 5,85 ji, kun taas lähtöaineen happonauha oli kokonaan poissa. TLC (silikageeli/2 % MeOH C^Cl^:ssa) osoitti useita täpliä halutulla amiinilla, R 0,5*+, antaen lohenpunaisen värin ninhydriini-suihkeella. Öljyä käytetään
✓ X
puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
Vaihe D: Dibentsyyli-6-metoksi-6-fenyylimaloniamidopenisillanaatti 8 g bentsyyli-6-amino-6-metoksipenisillanaattia liuotetaan l60 ml:aan di-kloorimetaania ja jäähdytetään -5°C:seen. Lisätään U,0 g pyridiiniä ja sen jälkeen pisaroittain 8 g bentsyylifenyylimalonihappokloridia l60 ml:ssa dikloorimetaania 5 minuutin aikana. Vaaleankeltaisen liuoksen pH on neutraali. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuuttia huoneen lämpötilassa pestään seos kolmasti 200 ml vettä, orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään kuiviin, jolloin saadaan 15 g keltaista öljyä. TLC (silikageeli/2 % MeOH CHgCl^+ssa) osoittaa useita täpliä pääkomponenttien arvoilla R^ 0,5, 0,6 ja 0,7 halutun amiinin arvon R^. 0,6 ollessa vallitsevana. Kromatografoitaessa käyttäen 300 g silikageeliä (Baker) ja eluoitaessa 200 ml:n erillä dikloorimetaania saadaan fraktiot 11-2*+, jotka sisältävät U,0 g puhdasta tuotetta, joka osoittaa päätäplän kohdassa R^. 0,6 ja muutamia pienempiä epäpuhtauksia. Toinen samankaltainen kromatografointi käyttäen 100 g silikageeliä antoi 2,0 g (15 % kahdessa vaiheessa) puhdasta dibentsyyli-6-metoksi-_ 6-fenyylimaloniamidopenisillanaattia, yksinkertainen täplä R^, 0,6. IR on yhden mukainen todistetun rakenteen kanssa laktaaminauhan ollessa kohdassa 5,65 μ, esteri-nauhan, jolla on yhtäsuuri voimakkuus, kohdassa 5,75 μ ja amidinauhan, jolla on pienempi voimakkuus, kohdassa 5,9 p.
Vaihe E: 6-metoksi-6-fenyylimaloniamidopenisillaanihappo ja dinatriumsuola
Liuos, jossa on 2,0 g dibentsyyli-6-metoksi-6-fenyylimaloniamidopenisil- lanaattia 200 ml:ssa dioksaanin, metanolin ja veden seosta (1:2:1), hydrataan käyt- 2 täen *+ g 10 %ista. palladiumia hiilellä huoneenlämpötilassa paineessa 2,8 kg/cm 1 tunti. Sen jälkeen kun on suodatettu ja väkevöity kuiviin huoneenlämpötilassa 6-metoksi-6-fenyylimaloniamidopenisillaanihappo muutetaan dinatriumsuolaksi liuottamalla 25 ml:aan vettä, joka sisältää 0,5 g natriumbikarbonaattia. Vesiliuos uutetaan kolmasti 25 ml:11a dikloorimetaania, sitten jäähdytyskuivataan, jolloin saadaan 1,2 g puhdasta 6-metoksi-6-fenyylimaloniamidopenisillaanihappo- 16 5 741 8 dinatriumsuolaa (7^ %) vaaleankeltaisena jauheena. IR on yhdenmukainen osoitetun rakenteen kanssa /S-laktaaminauhan ollessa kohdassa 5,65 amidinauhan kohdassa 5,95 Ji ja leveän karboksylaattinauhan kohdassa 6,3 fx. TLC (silikageeli/-n-BuOH-HgO-HQAc, U:l:l) osoittaa olennaisesti yhtä täplää. Karl Fisher'in titraus antoi 2,5 ί HgO (korjaamisen jälkeen NaHCO^ -> Η,,Ο + CO^ + IfegCO^)· Kun oli mää rätty, että läsnä oli k % natriumbikarbonaattia ja 2 % vettä saatiin korjattu alkuaineanalyysi: Lask. (korj): C, 1+5,58; H, l+,02; N, 5,82; S, 6,65; Na, 10,65; Löydetty: C, 1+5,56; H, hr2k; N, 5,59; S, 6,60; Na, 11,10.
Claims (1)
- it 5 741 8 Patenttivaatimus: Menetelmä antibiootin 6-asyyliamido-6-substituoitu-penisillaanihapon, jolla on kaava H R -N--COOH 0 jossa R' on asetyyli, fenyyliasetyyli, <y-aminofenyyliasetyyli, fenoksiasetyyli tai fenyylimalonyyli ja R^ on metoksi tai etoksi, ja sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 6-amino-6-R -substituoidun penisillaanihapon esteriä, jolla on kaava '“ϊ-ΐ- ^-N -- COORg jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja Rg on esteriryhmä, edullisesti bentsyyli, käsitellään asyloimisaineella, joka on kaavan R'-OH mukainen karboksyylihappo tai sen reaktiokykyinen johdannainen, ja senjälkeen saadusta penisillaanihappoesteris-tä lohkaistaan esteriryhmä (Rg), ja että haluttaessa penisillaanihappo muutetaan sen suolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2915770 | 1970-06-16 | ||
| GB2915770 | 1970-06-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57418B true FI57418B (fi) | 1980-04-30 |
| FI57418C FI57418C (fi) | 1980-08-11 |
Family
ID=10287044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1674/71A FI57418C (fi) | 1970-06-16 | 1971-06-15 | Foerfarande foer framstaellning av antibiotikumet 6-acylamido-6-substituerad-penicillansyra |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5715117B1 (fi) |
| AR (1) | AR205683A1 (fi) |
| AT (3) | AT322738B (fi) |
| BE (1) | BE768529A (fi) |
| CA (1) | CA983478A (fi) |
| CH (1) | CH579572A5 (fi) |
| CS (1) | CS190359B2 (fi) |
| DE (2) | DE2129637C2 (fi) |
| DK (1) | DK133301C (fi) |
| DO (1) | DOP1972001821A (fi) |
| EG (1) | EG10970A (fi) |
| FI (1) | FI57418C (fi) |
| FR (1) | FR2100768B1 (fi) |
| GB (1) | GB1339007A (fi) |
| HU (2) | HU168077B (fi) |
| IE (1) | IE35370B1 (fi) |
| IL (1) | IL36990A (fi) |
| IT (1) | IT1057857B (fi) |
| LU (1) | LU63344A1 (fi) |
| NL (1) | NL178876C (fi) |
| PH (1) | PH10995A (fi) |
| RO (3) | RO58734A (fi) |
| SE (2) | SE391525B (fi) |
| SU (2) | SU460629A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA713228B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2199454A2 (en) * | 1972-09-15 | 1974-04-12 | Merck & Co Inc | 6-Beta-acyl amino penicillanic acids - antibiotics prepared by acylating a 6-alpha-substd -6-beta-amino penicillanic acid |
| CA1040620A (en) * | 1972-11-14 | 1978-10-17 | Frank J. Urban | 6-alkoxy-6-acylamidopenicillins 7-alkoxy-7-acylamido acetoxycephalosporins and process |
| GB1538051A (en) * | 1975-01-17 | 1979-01-10 | Beecham Group Ltd | 6-methoxy-6-(alpha-carboxyacetamido)-penicillins |
| US4308259A (en) | 1979-03-01 | 1981-12-29 | Beecham Group Limited | Penicillin derivatives |
| JO1395B1 (en) * | 1981-07-10 | 1986-11-30 | بيتشام جروب بي ال سي | Method for preparing active and antibacterial sleeper derivatives |
| DE3278878D1 (en) * | 1981-07-25 | 1988-09-15 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibacterial agents |
-
1971
- 1971-01-01 AR AR236154A patent/AR205683A1/es active
- 1971-04-30 GB GB2915770A patent/GB1339007A/en not_active Expired
- 1971-05-18 ZA ZA713228A patent/ZA713228B/xx unknown
- 1971-06-07 IL IL36990A patent/IL36990A/en unknown
- 1971-06-08 CA CA115,149A patent/CA983478A/en not_active Expired
- 1971-06-08 CS CS714190A patent/CS190359B2/cs unknown
- 1971-06-09 PH PH12530A patent/PH10995A/en unknown
- 1971-06-09 SE SE7107459A patent/SE391525B/xx unknown
- 1971-06-09 HU HUME1667A patent/HU168077B/hu unknown
- 1971-06-14 AT AT279373*1A patent/AT322738B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-06-14 AT AT279473A patent/AT320860B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-06-14 AT AT511671A patent/AT311550B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-06-15 FI FI1674/71A patent/FI57418C/fi active
- 1971-06-15 RO RO70721A patent/RO58734A/ro unknown
- 1971-06-15 IT IT7151041A patent/IT1057857B/it active
- 1971-06-15 BE BE768529A patent/BE768529A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-15 IE IE771/71A patent/IE35370B1/xx unknown
- 1971-06-15 SU SU1673668A patent/SU460629A3/ru active
- 1971-06-15 DK DK291971A patent/DK133301C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-06-15 DE DE2129637A patent/DE2129637C2/de not_active Expired
- 1971-06-15 RO RO67309A patent/RO61560A/ro unknown
- 1971-06-15 EG EG258/71A patent/EG10970A/xx active
- 1971-06-15 DE DE2151036A patent/DE2151036C2/de not_active Expired
- 1971-06-15 CH CH875271A patent/CH579572A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-15 RO RO70720A patent/RO58733A/ro unknown
- 1971-06-16 JP JP4323171A patent/JPS5715117B1/ja active Pending
- 1971-06-16 LU LU63344D patent/LU63344A1/xx unknown
- 1971-06-16 NL NLAANVRAGE7108283,A patent/NL178876C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-16 FR FR7121921A patent/FR2100768B1/fr not_active Expired
-
1972
- 1972-08-23 DO DO1972001821A patent/DOP1972001821A/es unknown
- 1972-11-01 SU SU721843439A patent/SU584786A3/ru active
-
1973
- 1973-01-04 HU HUME1377A patent/HU167333B/hu unknown
-
1974
- 1974-04-10 SE SE7404874A patent/SE7404874L/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI56686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| FI56841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat | |
| US4602012A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| FI57418B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotikumet 6-acylamido-6-substituerad-penicillansyra | |
| US4071529A (en) | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid | |
| NO773081L (no) | Nye bicykliske forbindelser. | |
| JPS609515B2 (ja) | ３′−ノルオキサセファロスポリン類 | |
| US4035359A (en) | 6α, β-Substituted penicillin derivatives | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| SU454741A3 (ru) | Способ получени сульфоксидов пенициллина | |
| US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
| US4154845A (en) | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid | |
| NO860726L (no) | Beta-laktam-antibiotika, fremgangsmaate til deres fremstilling, og deres anvendelse som legemiddel. | |
| FI62094B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-oktahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyratzinderivat | |
| NO157143B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av karbapen-2-em-derivater. | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| US4048320A (en) | Penicillins | |
| FR2465739A1 (fr) | Cephalosporines, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US3971780A (en) | Thio-β-lactam cephalosporins | |
| FI81103C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acetoximetyl och -etoxikarbonyloxietyl penemestrar. | |
| US3674775A (en) | Cephalosporins via penicillin sulfoxide conversion | |
| FI71562C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6- - substituerade penicillansyraderivat och saosom mellanprodukter anvaendbara 6-perfluoralkylsulfonyloxipenicillansyraderivat. | |
| US4296032A (en) | Method for the preparation of penicillanic-β-lactamase inhibitors | |
| CA1053681A (en) | Antibacterial azetidinone derivatives | |
| JPS58185592A (ja) | β−ラクタム誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物 |