DE2151036A1 - In 6-Stellung substituierte Penicillansaeureester und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

MERCK & CO., IiJC.
126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey O7O65, V.St.Λ.

In 6-Stellung substituierte Penicillansäureester und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft in 6-Stellung substituierte Penicillansäureester und Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen.

Die Auffindung des Penicillins,, das sich als ein so wichtiges und wirksames Antibiotikum erwies, r.egte stark das Interesse auf diesem Gebiet an. Machfolgend wurden verschiedene andere Antibiotika, wie Streptomycins die Tetracycline, Novobiocin und dergleichen, gefunden, welche die Ausrüstung des Arztes zur Behandlung von Infektionen, die auf eine Vielfalt von Krankheitserregern zurückzuführen sind, sehr erweiterte. Lei der ergab die Verwendung diener Antibiotika Anlass zur Entwicklung von Krankheitserreger stäi;.::ien, die gegen diese bekannten Antibiotika persistent sind, Aussordem sind die bekannten Antibiotika mit dem Nachteil behaftet,

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dass sie nur gegen bestimmte Arten von Mikroorganismen jund nicht gegen einen breiten Bereich von Krankheitserregern wirksam sind. Demgemäss vmrde die Suche nach anderen Antibiotika fortgesetzt.

Es wurden Penicilline gefunden, in denen der Penam-Kern, nämlich ein Thioazolidinring mit einem kondensierten ß-Lactam, einen Substituenten in der 6-Stellung trägt. So sind diese neuen Penicilline, die durch die Strukturformel:

H R₁

t I ·*■

R¹ -N-

.N

-COOK

.7

in der R' eine Acylgruppe und R₁ einen Substituenten bedeuten, dargestellt werden können, sowie Derivate dieser Verbindungen, wie Ester, Amide und Salze, wertvolle neue antibiotische Stoffe.

Der durch R¹ dargestellte Acylrest kann ein substituierter oder unsubstituierter, aliphatißcher Acyl-, aromatischer

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Acyl-, heterocyclischer Acyl-, araliphatischer Acyl- oder heterocyclisch-aliphatischer Acylrest sein, der sich von einer Carbonsäure oder einer Carbothionsäure ableitet, v/ie die Acylreste der bekannten Cephalosporine und Penicilline Diese Acylreste können durch die allgemeine Formel:

dargestellt ν/erden, in der Rp einen Rest der unten definierten Gruppe "bedeutet, η und η O bis 4- bedeuten und IU für R" oder ZR" steht, die unten definiert werden.

Eine Gruppe von Acylresten kann durch die Acylgruppe dej? allgemeinen Formel

-C-R"

dargestellt vc-röen, in der R" substituiertes oder unsubnti·- tuiertes, gorad- oder verzweigokettiges Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; Aryl; Aralkyl;.. Cycloalkyl; Heteroaryl oder Hetoro.'-.ralkyl bedeutet. Diese Grupx>cn körnen unsubstituiert sein, oder sie können , Substituenten-re.«.te, y?iel^lkyl, Al]₁OXy, Halogen, Cyano, Carboxy■, SuIfcüino, Carbavaoyl, Sulfo-iyl, Asido, Asiino, substituiertes Aiaino, Ilalogenalkyl, Car"boxyt-.lkyl. Carbu-aoylnlkyl, K-substituiertes Carbamoylalkyl, GuaniCino, li-cubstituiertes Guanidino, Guanidinoalkyl und dgl., tragen. Repräsentative Beispiele für solche Acy !gruppen, die erv.'äln.t vrerdc.n können, sind diejenigen, irdeijuii Ti" Bcnsyl, p-Hydroxybenzyl^ Ί—Aisinc-^i-carboxybutyl, liethyl, Cyano:;!ethyl, 2-Peiitenyl, n-Arayl, n-Heptyl, Äthyl, 5- oder 4-Kitrol>en;iyl, Phenyläthyl, ß,ß-JUj)lienylilthyl, nyl^euiyl, Triphenyl:..ethyl, 2-I-Ic-.t"Iioxyp]ierjyl,

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BAD ORIGINAL

2,6-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl," 3-Butyl-5-methyl-4risoxazolyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4r-isoxaaolyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, D-4-Amino-4-carboxybutyl, D-4-N-Benzoylamino-4-carboxy-nbutyl, p-Aminobenzyl, o-Aminobenzyl,. m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl; 2-lthoxy-i-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl, 3~(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl, 4-Guanidinomethylphenyl, 4-Guanidinomethylbenzyl, 4-Guani'dinobenzyl, 4-Guanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, .o-Sulfobenzyl, p-Carboxymethylbenzyl, p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Fluorbenzyl, m-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, 1-NaphthyImethyl, 3-Isothiazolylmethyl, 4-Isothiazolylmethyl, 5-Isothiazolylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 5-Isoxazolylmethyl, 4-Methoxy-5~ isoxazolylmethyl, 4-Methyl-5-ißoxazolylmethyl, 1-Imidazolylmethyl, 2-Benzofuranylmethyl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl, 2-Phenyläthinyl, 2-(5-Nitrofuranyl)_r"vinyl, Phenyl, o-Methoxyphenyl, o-Chlorphenyl, o-Phenylphenyl, p-Aminomethylben^yl, 1-(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl,

2- oder 3- (5-Carboxymethylthienyl)-methyl ■·· 2- oder 3-(5~ Cärbamoylthienyl)-methyl, | 2- oder 3~(5-Methylthienyl)-methyi,-2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Chlorthienyl)-methyl,' 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-'(i ,2,5-3?liiadiazolyl)-methyl, 3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl, 2-Furylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl oder 1-Q?etrazolymethyl bedeutet.

Die Acylgruppe kann auch ein Eeet der Formel:

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sein, in der η eine ganze Zahl von O "bis 4 ist, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und E" die oben angegebene Bedeutung hat. Bepräsentative Beispiele für den Substituenten >

-(CH_?) ZE«, '

die erwähnt seien, sind Allylthiomethyl, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl, a-Chlorcrotylmercaptoinethyl, Phenoxy- * methyl, ct-Phenoxyäthyl, α-Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, KL-phenoxym ethyl, Dimethylmethoxymethyl, Dimethylbutoxymethyl, ümethylphenoxymethyl, 4-Guanidinophenoxyniethyl, 4~Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-5?hiazolylthiomethyl\ p-(Sulfo)-phenoxymethyl, p-(Sulfo)-phenylthiomethyl, p-(Carboxy)-phenoxymethyl, p-(Carboxy)-phenylthiomethyl," p-(Carboxymethyl )-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenyläthylthiomethyl, 1-(5,6,7»8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl und 6,8-bis-(Methylthio)- ' octanoyl. ' . .

Andererseits kann die Acylgruppe auch ein Rest der Formel:

-0-CHR» . ·

• E"¹ " "

eein, in de» B^w die oben angegebene Bedeutung hat und E^IM ftir Aidno, ijydroxy, Azido, Oarbamoyl, Guanidino, Acyloxy," Halogen, SuIfamino, iDetrazolyl, SuIfο,.Carboxy oder Oarbalkoxy stehl

Eepräsentative Beispiele für den Substituenten

-CHE"

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ORIGINAL INSPECTßb

die erwähnt seien, sind α-Aminobenzyl, a-Amino-2-thienylmethyl, a-Methylaminobenzyl, a-Amino-y-methylmercaptopropyl, a-Amino-5- oder 4~chlorbenzyl, a-Amino-3- oder 4-hydroxybenzyl, a-Amino-2,4— dichlorbenzyl, a-Amino-J^-dichlorbenzyl, D(-)-a-Hydroxybenzyl, a-Carboxybenzyl, a-Amino-3-thienylmethyl, D(-)-a-Amino-5-chlor-4-hydroxybenzyl, D(-)-a-Amino-3-thienyImethyl_? 1-Aminocyclohexyl, a-(5-^etrazolyl)-benzyl, a-Sulfaminobenzyl·, a-Sulfamino-J-^hienylmethyl, a-(H-Methylsulfamino)-benzyl, D(-)-a-Guarddino-2-thienylmethyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, a-Guanylureidobenzyl, a-Hydroxybenzyl·, .a-Azidobenzyl, a-Fluorbenzyl, 4-(5-Methoxy-1,5-oxadiazol)-aminomethyl, A~(5-^ethdxy-1,3-oxadiazol)-hydroxymethyl, 4-.(5-Methoxy-1,3-oxadiazOl)-carboxymethyl_> 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazol)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,5-sulfadiazol)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazol)-carboxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl, 3-(i ,2-Thiazol.)-aminomethyl., 3-(1,2~Thiazol)-hydroxymethyl, 3~(1,2-Thiazol)-carboxymethyl, 2-(i ,4~Thiazolyl)-aiainomethyl, 2-(i,4-Thiazolyl )-hydroxymethyl, 2-(i,4-!Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-Benzothi enylaminomethyl,. 2-Benzothi enylhydroxymethyl, 2-Benzothienylcarboxymethyl, 2-Azidooctyl-3-phenyl-3-azidomethyl, a-Phosphonobenzyl und a-Sulfobenzyl.

' ■ H
• Andererseits kann die Gruppe H¹-N- auch eine Sulfonamidogruppe sein, wie Phenylsulfonamido, A'thylsulfonamido, Benzylsulfonamido, 2,5-Dircethylsulfonamido, 4-Öhlorsulfonamido, 4-Chlorphenylsulfonamido, 4~Methoxysulfonainido- und dgl.

Die Acyl-Substituenten der allgemeinen Formel:

in 4ea? B₁Q- und, JR₁₁ die unten angegebenen Bedeutungen

ORIGINAL INSPECTED

stellen wegen ihrer allgemein erhöhten antibiotischen Wirksamkeit eine bevorzugte Gruppe von Substituenten dar. R^q bedeutet Wasserstoff, Amino, Guanidino, Hydroxy, Carboxy, Tetrazolyi, SuIfο oder SuIfamino und IL,- bedeutet Phenyl, substituiertes Phenyl, einen monocyclisehen, 5~ oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring mit 1 bis *4 Heteroatomen, und zwar Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff oder Phenylthio,

Beispiele für diese bevorzugten Acyl-Substituenten, die erwähnt seien, sind/Phenylacetyl, 4—Carboxy lmethylphenylacetyl, 2-Carboxyphenylacetyl, 2-Methyl-2-phenoxyacetyl, 5-Purylacetyl, 2-Thienylacetyl, Phenoxyacetyl, 3-Thienylacetyl, 5-lsothiazolylacetyl, 4-Isothiazolylacetyl, Phenylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, Tetrazolylacetyl, a-Fluorphenylacetyl, D-Phenyitglycyl, J-Hydroxy-D-phenylglycyl, 2-Thienylglycyl, 5-^ieⁿylglycyl, Phenylmalonyl, 3-Thienylmalonyl,-α-Sulfaminophenylacetyl, a-Hydroxypheny!acetyl, ' α-Tetrazolylphenylacetyl und a-Sulfophenylacetyl.

Der Substituent R,. in der oben stehenden Formel I kann Hydroxy, Carboxy, Mercapto oder Derivate davon; .substituiertes Sulfinyl; ein Kohlenwasserstoffrest; ein substituierter Kohlenwasserstoffrest; Cyano; Acyl, ζ. B. ein Carbonyl oder Thiocarbonyl enthaltender Substituent, der durch den genannten Carbonyl- oder Thiocarbonylrest gebunden ist; eine durch Stickstoff gebundene Gruppe; Halogen; Phosphono oder ein substituteertes Phosphono sein.

Der durch R,- in der Formel I dargestellte Oxy- oder Thio-Substituent kann Hydroxy oder Mercapto oder eine substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie -XR',. sein, wobei X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R¹- ein Kohlenwasserstoff rest, 'vorzugsweise gerad- oder verzweigtkettiges Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettiges Niedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl mit 5 bis

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*δ Kohlenstoffatomen, monocyclisches Aryl, wie Phenyl, oder Aralkyl, wie Benzyl, ist. Diese Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkyl gruppen können als Substituenten Gruppen tragen,-wie Hydroxy, Halogen,, wie Fluor, Chlor und dgl., Nitro, Carboxy, Carboxamido, N-substituiertes Carboxamido, · Sulfonyl, ,Sulfamoyl, Amino, Sulfo und dgl. Anderer spezielle, durch E. dargestellte Substituenten, die erwähnt seien, sind Gruppen der Formeln: CHF₂, CiV, -OCF₃, -OCN, -SCN, -ONR₅E₄, -SNE₅E₄, -OAc, -SAc, -SO₅H, -SO₅E₂, -SO₂NH₂, -SO₂NE₅R₄, -SO₂E₂, -OCOOE₂, -SOE₂, -OCOSE₂, -OCONE₅E₄ und dgl., wobei Ac eine Acylgruppe, wie Niedrigalkanoyl, R₅ und R₄ Wasserstoff, Niedrigalkyl· oder Acyl und E₀ Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Aryl, Aralkyl 'oder substituierte Derivate solcher Gruppen bedeuten.

Wenn S. für einen Kohlenwasserstoffrest oder einen substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, kann es Niedrigalkyl, Medrigalkenyl, Niedrigalkinyi, Aralkyl, Cycloalkyl.oder monocyclisches Aryl bedeuten, welche Reste auch eine oder mehrere Gruppen als Substituenten tragen können, und zwar Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Nitro, Sulfonyl, Sulfamoyl, Acyicxy, Carbamoyloxy, Carboxy, Carboxamido, N-substituiertes Carboxamido oder Sulfo.

S- in der oben stehenden Formel I bedeutet Cyano oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -CZ'E"a, in der Z¹ Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und Eä steht für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Amino, substituiertes Amino, einen aliphatischen oder einen aromatischen Eest, Alkoxy oder Aryloxy. Beispiele für diese Substituenten, die erwähnt seien, sind -COOH, -CSSH, -COR₂ , -COOR₂₃, -COSR₂ , -CSSE^, -CONH₂,

-CSM₀, -SCOE₀ ,.-CONHR₀ , -CSNH, -CONR-JL. und -CSNE₂E.., . 2 2a' 2a ⁷ $ M 3 4·

wobei Ep eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und E., und E₄ Wasserstoff oder Ep bedeuten. ...

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E. in der oben stehenden Formel I bedeutet eine über Stickstoff gebundene Gruppe, wie Amino und substituierte Aminogruppen, Nitro, Azido, Nitroso, Isocyanato, Isothiocyanate oder Hydroxyamine. Spezielle Beispiele für über Stickstoff gebundene Gruppen, die erwähnt seien, sind -NH₀. -NHE₀ , -NHC(O)_nE₂₃, -NHC(S)_nE_2a, -NE₂₃E₅, -NHNH₂₃, -NHNE₂₃E₅,

-NHSO₀ NH₀ , -NNE₀ , -NE-.0H, -NHCNHIiH₀ , -NHCNHIm₀ E^, 2a 2a⁷ 2a⁷ 5 2a' · 2a ρ

-NHSO₃E₂₃, -NHS0_2aNH_2a, -NHSO₃E₂₃ , wpbei E₃₃ eine·gerad- oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, E₃ E_2a oder Wasserstoff und η die ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten, oder E^ bedeutet Phosphono oder einen Ester oder ein Metall- oder ein Aminsalz davon.

Die folgenden E^-Gruppen werden wegen der speziellen biologischen Wirksamkeit der Verbindungen, welche diese Substituenten enthalten, bevorzugt: Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes Niedrigalkyl, wobei der Substituent Halogen, Amino oder dgl. ist, Niedrigalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkinyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, substituiertes Niedrigalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wobei der Substituent Halogen, Amino, Carboxy, Carbamoyl oder Methoxy, Cyano oder Phenyl ist; Benzyl;, Phenoxy; Halogen; Carboxy; und dessen Ester und Amide, Thioniedrigalkylthio, substituiertes Niedrigalkylthio; Nitro, Hydroxy, Amino, Guanidino, Ureido, N-Guanylureido; Sulfoamino; Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkanoylthio, N-Nicdrigalkylamino; Ν,Ν-Di-niedrigalkylarnino;' Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl oder Niedrigalkoxycarbonylamino.

■ "Γ

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COPY

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Die neuen, erfindungsgemässen Penicilline können als Antibiotika, wie es zum bekannten Stand der Technik gehört, in Form von Derivaten, wie Metallsalzen, z. B. Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalzen, Aminsalzen, z. B. Procain- oder Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin-Salzen,. oder Amiden und substituierten Amiden, verwendet werden.

Andererseits stellen auch labile Ester, die leicht umgesetzt werden, wie Gruppen der Formel -CH₉OCO(CHp)-A, in der η

eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und A einen unsübstituierten oder substituierten, aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeutet, bevorzugte Arten von Ester-Derivaten dar, die zur Verwendung in der Therapie mit Antibiotika geeignet sind.. Andere Ester der neuen Penicilline, wie Niedrigalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, SiIy1-, Halogenniedrigalkyl- oder Stannylester, eignen sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der freien Säure und Salze derselben gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Verfahren.

Erfindungsgemäss wurde nun gefunden, dass die neuen Penicilline gemäss der vorliegenden Erfindung nach Verfaliren hergestellt werden können, die sich folgendermassen veranschaulichen lassen:

. X

/*■

"2~

-COOE₀ ^

•l

E'-N-

II

Γ L-GOOH

Y-

-COOE

III

'—COOR

IV

- 10 -

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In dem vorstehenden FIi es schema ist die Ausgangsverbindung ein 6-Diazopenicillansäure-Derivat, in welchem die Carboxygruppe "beispielsweise durch Bildung eines geeigneten Esters vorzugsweise blockiert ist. Diese 6-Diazopenicillansäure-Ester werden leicht hergestellt, indem 6-Aminopenicillansäure verestert und der Ester mit Nitrit umgesetzt wird. So kann die 6-Aminopenicillansäure gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Verfahren verestert werden, und es können so beispielsweise Ester.hergestellt werden, bei denen En eine Alkylgruppe, wie Methyl, t-Butyl und dgl., eine Halogenalkylgruppe, wie Trichloräthyl, eine Alkenylgruppe, wie Allyl, eine Alkinyl gruppe, wie Propargyl, eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl oder o-Nitrobenzyl, eine organisch-metallische Gruppe, z. B. eine Silylgruppe, wie Trim ethyl si IyI, oder eine Stannyl gruppe, wie Tributylzinn oder Phenacyl, bedeutet. Der 6-Diazopenicillansäureester (II) wird durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XY in ein Zwischenprodukt (III) umgewandelt, in welchem X Halogen und Y einen stickstoffhaltigen Substituenten oder E. bedeuten. In ähnlicher Weise kommt eine Mischung von Verbindungen in Betracht, von denen die eine die Quelle für ein positives Halogenatom ist, wie ein? N-Halogenamid, ζ. B. K-Bromsuccinimid, Ίϊ-Bromphthalimid oder N-Bromacetamid oder Halogen, und von denen die andere eine Quelle von Y ist. Die Zwischenverbindung (III) wird dann in Verbindung (IV) umgewandelt, in der IL einen Substituenten, wie einen der oben definierten, bedeutet und Z¹ eine stickstoffhaltige Gruppe bedeutet, die leicht in Amino oder Acylamino umwandelbar ist. Die Verbindung (IV) wird dann in den gewünschten Penicillinester übergeführt, der unter Bildung der entsprechenden Peniciliinsaure oder eines Salzes desselben umgesetzt wex'den kann. Die Verfahren zur Durchführung der verschiedenen Stufen des vorstehenden Fliesschemas werden anhand der ins einzelne gehenden Beschreibungen von Methoden, die zur Durchführung dieser Verfahren herangezogen werden können, leichter verständlich.

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So erhält man gemäss einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die neuen Penicilline durch die folgenden Verfahren;: . . -

- *rfY

II

COOR

,S

ϊί LcOORg

YI

R'-N-

VII

COOR

IX

R'-N-,

L_ COOH

_C001I

VIII

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■ι

Bei der einen Variante des oben genannten Verfahrens wird der Diazopenicillansäureester (II) mit einem Halogenazid, und zwar einem Brom-, Chlor- oder Jodazid vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Aminazids unter Bildung des als Zwischenprodukt auftretendem ß-Halogen-e-azidopenicillansäureesteos (VII) umgesetzt, der bei der Umsetzung mit einem geeigneten, nukleophilen Keaktanten, z. B. einem Alkohol, einem substituierten Alkohol oder einem Phosphit, wie .weiter unten im einzelnen, beschrieben werden wird, in den gewünschten 6-R>-6-Azidopenicillansäureester (VI) umgewandelt wird. Dieses Zwischenprodukt wird in einer Stufe reduziert und acyliert und geht in den substituierten Penicillanatester (IX) über, der dann gespalten werden kann, um die Blockierungsgruppe zu entfernen und die Penicillansäure oder ein Salz derselben (X) herzustellen. Andererseits wird auch, wie in dem 3?liesschema gezeigt wird, der 6-IL-6-Azidopenicillansäureester (Vl) zu dem 6-IL-6~AiEinopeninil~ lansäureester (VII) reduziert, der unter Bildung des 6-R^-6-Acylaminopenicillansäureesters (IX) acyliert werden kann, oder die Estergruppe der Verbindung (VJl) kann abgespalten werden, damit man die freie Säure (VIII) erhält, die unter Bildung der gewünschten, substituierten Penicillansäure oder eines Salzes derselben acyliert werden kann* Die Stufe der Abspaltung der Blockierungsgruppe wird leicht gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden bewerkstelligt. Beispielsweise wird eine Aralkylgruppe, wie die Benzylestergruppe, durch Reduktion entfernt} ein SiIy1-. ester kann durch Hydrolyse entfernt werden, um die freie Säure/oder ein Salz derselben herzustellen. Bei diesem Verfahren sind !auch andere Ester verwendbar, die leicht in die freie Säure gespalten werden, z, B. Trichloräthyl-, p-Methoxybenzyl-, o-Nitroberizyl-, Phenacyl- oder t~Butylester

und dgl. '-

j. ·

Die Stufe, in der das Halogenazia-Zwischenprodukt hergestellt wird, wird durchgeführt, indem die Diazo-Verbindung mit

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einem Halogenazid "bei einer Temperatur zwischen etwa O und -50° C während einer ausreichend langen Zeitdauer, um die Bildung der gewünschten Verbindung zu vervollständigen, umgesetzt wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten, organischen Lösungsmittelmedium, das gegenüber den Keaktanten inert ist, durchgeführt. Verschiedene Lösungsmittel, die kein aktives Wasserstoff atom enthalten, wie ilethylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Äther und dgl., oder 'Mischungen daraus geben geeignete Medien für die Durchführung der Umsetzung ab. Im allgemeinen bevorzugt man die Durchführung der Umsetzung in Gegenwart eines zweiten Azi ds, wie eines Lithiumazids oder eines tertiären Ammoniumazids, z. B. Triäthylammoniumazid, da unter diesen Bedingungen die Bildung der unerwünschten 6-Dibrom-Verbindung vermieden wird. Das Halogenazid wird in geringfügigem Überschuss über die stöchiometrischen Mengenerfordernisse hinaus verwendet. Die Menge des zweiten Azids ist nicht kritisch, und im allgemeinen ist es wünschenswert, einen Überschuss zu verwenden, damit man maximale Ausbeuten an der gewünschten Halogenazido-Verbindung unter optimalen Bedingungen erhält. Nachdem die Bildung des Halogenazids . vollständig beendet ist, wird das Produkt isoliert und kaiia beispielsweise durch Chromatographie gemäss zum bekannten ßtand der Technik gehörenden Verfahren weiter gereinigt werden. . ·.·...* ■ κ .

Die nächste Stufe des Verfahrens, welche den Ersatz des: Halogen-Substituenten umfasst, wird dadurch bewerkstelligt, dass das Halogenazid mit einem Stoff umgesetzt wird, der eine Gruppe zu liefern vermag, welche das Halogen ersstst. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeignet en, nicht-roagierenden Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, A'ther, Petroläther- . und dgl.» durchgeführt j wiederum ist es wünschenswert* ςϊ ^~ liche Lösungsmittel, die ein aktives Wassers to ff atom e&t;~

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halten, zu vermeiden. So kann gemäss einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung der nukleophile Verdrängungsreaktant ein Alkohol, z. B. ein Niedrigalkanol, 'wie Methanol, Äthanol und dgl., ein Aryl-Alkohol, wie Phenol oder ein Aralky 1-Alkohol, wie Benzyl-Alkohol nnd dgl., ein substituierter Alkohol, z. B. ein substituierter Niedrigalkanol, wie 2-Methoxyäthanol und dgl., ein Glykolamid, eine Glykolsäureester und dgl., sein, der die Halogengruppe verdrängt und ein Niedrigalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy und dgl. , ein Aryloxy, wie Phenoxy und dgl., ein Arylalkoxy, wie Benzyloxy und dgl., substituiertes Niedrigalkoxy, wie 2-Methoxyäthoxy, Carbonylmethoxy, 2-Bromäthoxy und dgl. , bzw. einen veresterten Carbonylmethoxy-Substituenten einführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säureab-fangmittels, wie eines Alkali oder vorzugsweise eines tertiären Amins, z. B. Pyridin, durchgeführt. Wenn man die Umsetzung in der Weise durchführt, dass man ein Salz einer organischen Säure, vorzugsweise ein Schwermetallsalz, wie ein Silbersalz, umsetzt, erhält man die entsprechende Acyloxy-Verbindung. Beispielsweise erhält man durch Umsetzen des Halogenazids mit Silberacetat, Silberbenzοat, Silber-tert.-butylacetat oder Silberphenylacetat das entsprechende 6-Acetoxy-, 6-Benzoyloxy-, 6-tert.-Butylacetoxy- und 6-Phenylacetoxy-Zwischenprodukt. Die Acylgruppen dieser verschiedenen Acyloxy-Verbindungen können dann durch Esterasen oder gesteuerte Hydrolyse unter Bildung der entsprechenden 6-Hydroxy-Verbindung abgespalten werden. Andererseits kann bei diesem Verfahren zur Herstellung der 6-Acyloxy-Verbindungen die Umsetzung auch derart durchgeführt werden, dass ein Salz der geeigneten Säure verwendet und die Umsetzung in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, wie Silberoxid oder Silbertetrafluorborat, ausgeführt wird.

In dor nächsten Stufe des oben beschriebenen Verfahrens wird die 6-Azido-6-Ιί^-Verbindung dann zu der entsprechenden

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-G-R,,-Verbindung reduziert. Verschiedene Methoden zur Durchführung dieser Reduktion können angewandt werden; im allgemeinen jedoch wird die Reduktion der Azido-Gruppe zu der Amino-Gruppe vorzugsweise durch katalytisch^ Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium· oder deren Oxiden, bewerkstelligt. Diese Verfahren werden gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Arbeitsweisen durchgeführt. Andererseits kann die Reduktion auch in Gegenwart eines geeigneten Acylierungsmittels unter Herstellung der gewünschten ö-Acylamido-G-R^-Verbindung bewerkstelligt werden. Die 6-Amino-Verbindung kann mit geeigneten Acylierungsmitteln nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Arbeitsweisen umgesetzt werden, um die gewünschten 6-Acylamido-Verbindungen zu gewinnen. So kann bei dem oben beschriebenen Verfahren, wenn der Substituent R eine Halogengruppe, z. B. Chlor, Brom oder Jod, ist, die 6-Azido-6-halogen-Verbindung zu der entsprechenden Amin-Verbindung reduziert und die letztere dann zu dem 6-Acylamino-6-halogen-Produkt acyliert werden. Andererseits können, wie oben erörtert, die Reduktions- und Acylierungsstufen auch kombiniert werden, und die 6-Acylamido-Verbindung ohne Abtrennung und Acylierung des 6-Acylamido-Zwischenproduktes hergestellt werden.

Diejenigen 6-Amidopenicillanat-Produkte, bei denen der Substituent invder 6-Stellung des Cephem-Kerns über ein Stickstoffatom an das 6-Kohlenstoffatom gebunden ist, werden zweckniässigerweise aus ihren entsprechenden 6-Halogen-6-azido-Vorläufern synthetisiert. Gemäss dieser Herstellungsmethode wird ein 6-Halogen-6-azidopenicillanat, wie Benzyl-6-brom-6-azidopenicillanat, durch Behandlung mit einem Alkalimetallazid in das entsprechende 6,6-Diaaidopenicillanat (II, siehe unten), z. B. Benzyl-6,6-diazidopeniciILanat, übergeführt, und dieses Zwischenprodukt wird dann vermittels einer Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, reduziert. Dae

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11 737

sich ergebende G-Amino-e-azidopenicallanat, z. B. Benzyl-6~ amino-6-azidopenicillanat, wird dann durch Behandlung mit einem Acylhalogenid, wie 2-Thienylacetylhalogenid, oder einem Carbonsäure-anhydrid oder Sulfonylhalogenid acyliert, und das so erhaltene 6-A^ido-6-aminopenicillanat wird dann wiederum einer Reduktion unterzogen und dann nach herkömmlichen Methoden in die freie Säure umgewandelt, damit sich das gewünschte Produkt ergibt. In dieser Weise kann das Produkt 6-(2~Thienyl}'-acetamido-6-aminopenicillansäure erhalten werden. Die nachfolgende Gleichung, in welcher das verwendete Acylierungsmittel ein Acylhalogenid ist, veranschaulicht diese Herstellungsmethode} es versteht sich jedoch, dass dieses Acylierungsmittel durch (Jedes beliebige, andere Acylierungsmittel in einer im übrigen analogen Reaktion ersetzt werden kann, um das gewünschte 6-Amino-'oder e-Sulfonamidopenicjillansäure-rProdukt'i ■ herzustellen:

- 17 -

209835/1206

737

Br

E'-UH-

Η,·

>, N

MN-

R¹Cl

-OE

L-C-OR

■8

NH₀ · ² S

Eine noch, andere Methode zur Herstellung der 6-Amido-6-' aminopenicillansäure-Produkte besteht in der Behandlung eines ö-Azido-G-halogenpenicillanats, z. B. eines Benzyl-6-azido-6-TDroHippnicillanats, mit einem Alkalimetallnitrit unter Bildung des entsprechenden G-Azido-G-nitropenicallanats, welches Zwischenprodukt dann mit einem Alkalineΐ"IT

- 18 - . 209835/1206

bQrhydrid "behandelt, acyliert und hydriert'wird und ein e-Amido-e-aminopenicil^anat ergibt. Auf diesem Vege wird öüas Produkt 6-(2-2?hienyl)-acetamido-6-aminopenicillanat erhalten.

Venn das e-Azido-G-amidopenicillanat-Zwischenprodukt in der vorstehenden Gleichung ein 6-Azido-6-alkoxycarbonylamino~ penicillanat ist, so ist es möglich, den Azido-Anteil darin durch Hydrierung und Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie 2-Phenylessigsäure-anhydrid, in eine Amidogruppe umzuwandeln. Das sich ergebende, veresterte Produkt kann dann nach herkömmlichen Methoden in seine entsprechende Säure übergeführt werden. Auf diese Weise erhält man das folgende Produkt: G-Phenylacetamido-G-äthoxycarbonylamino-penicillansäure.

Die erfindungsgemässen e-Amido-G-aminopenicillansäuren sind Zwischenprodukte, die an dem Aminostickstoffatom mit einer grossen Vielfalt von Beaktanten reagieren und dabei die N-substituierten und N_tM-disubstituierten Derivate davon ergeben. So setzt sich beispielsweise eine 6-Amido-6-aminopenicillaiisäure mit einem oder mehreren Äquivalenten eines Aldehyds, wie Formaldehyd, Acetaldehyd oder Propionaldehyd und dgl., oder eines Aralkaldehyds, wie Benzaldehyd und dgl. , zu der entsprechenden 6-Amido-6-N-alkyl-(oder-aralkyl)-penicillansäure um. Auf diese Veise erhält man die folgenden Produkte: 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-N~methylamino-penicillansäure und 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-(N,N-dimethylamino)-penicillansäure. -

Ausser mit Aldehyden kann eine 6-Amido-6-aminopenicillansäure mit einem Acylierungs- und Sulfonierungsmittel, wie einem Acylhalogehid oder Carbonsäure-anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, oder einem Alkansulfonyl-halogenid, wie Methansulf onylchlorid, oder einem Pyridin-Schwefeltrioxid-IComplex unter· Bildung des entsprechenden 6-Amino-6-acylamido-(oder.- ·

- 19 -209835/1206

BAD ORIGINAL

■ 6-ßulfonamido)-penicillansäare-Produktes umgesetzt werden. Auf diese Weise erhält man die Produkte 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-acetamido-penicillansäure, 6-(2-£hienyl)-acetamido-6-sulfonamino-penieillansäure, Pyridiniumsalz und 6-(2-Thienyl^acetamido-G-methansulfonamidoperiicillansäure.

Diejenigen¹ e-Amido-e-aminopenicillansäuren, "bei denen der 6-Amino-Kest durch Ureido oder ein NjN-Dialkylureido substituiert ist, erhält man' zweckmässigerweise durch Behandeln des ersteren mit Carbamoylhalogenid oder einem." geeigneten Ν,Ν-Dialkylcarbamoylhalogenid. Auf diese Weise erhält man 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-ureidopenicillansäure und 6-(2- !Thienyl)-acetamido-6-(N,N-dimethylureido)-penicillansäure. In ähnlicher Weise erhält man die 6-Amido-6-guanidinopenicillansäure-Derivate, wie 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-guani~ dinopenicillansäure, durch einfaches Behandeln des 6-Amino-6-aminopenicillansäure-Vorläufers mit N-Guanyl-3,5-dimethylpyrazol.

Die 6-Amido-(6-amidinoureido)-penicillansäure-Derivate erhält man, 4-ndem man zunächst den e-Amido-e-aminopenicillansäure-Vorläufer mit Phosgen behandelt, um ein 6-Amido-6-(halogenforinBmido)-penicillansäure-Zwischenprodukt herzustellen, das bei Behandlung mit Guanidin, das gewünschte Produkt liefert. 'Auf diese Weise erhält man das Produkt 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-CN-guanylureido)-penicillansäure.

Die erfindungsgemässen 6-Amido-6-phosphono-Verbindungen und ihre entsprechenden Salz- und Ester-Derivate erhält man durch Behandeln einer e-Azido-G-halogenpenicillanat-Verbindung mit einem geeigneten Phosphit in Gegenwart eines Metallsalzes, z. B. eines Silbersalzes, wie Silberoxid oder Silbertetrafluorborat und dgl. Die so erhaltene 6-Azido-6-phosphono-Verbindung wird dann zu dem entsprechenden 6-Araino-6-phosphono-penicillanat reduziert und durch Behandlung mit einem Acylhalogenid, Oarbonsäureanhydrid oder

- 20 -209835/1206

¹^ 737 Ii 2151038

Sulfiziylhalogenid unter Bildung der entsprechenden 6-Amido-6-phosphono-Verbindung acyliert, und dieses Zwischenprodukt' kann dann isoliert und gereinigt werden, oder der genannte Ester kann, wenn gewünscht, wie oben beschrieben, in die entsprechende freie Säure übergeführt werden. Auch kann bei Behandlung mit einer Base die genannte Säure in ihr entsprechendes 6-Amido-6-phosphono~Salz umgewandelt werden. »

Wenn man die Halögenazid-Verbindung in Gegenwart von Methyllithium mit Kohlendioxid umsetzt, erhält man die entsprechende 6-Azido-6-carboxy-Verbindung, z. B. Benzyl-6-azido-6-carboxypenicillanat. Diese Carboxy-Verbindung kann durch Umsetzung mit Halogenierungsmitteln gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Verfahren in die entsprechende Halogenformyl-Verbindung übergeführt werden. Beispielsweise wird die 6-Carboxy-6-azido-Verbindung durch Umsetzung mit Thienylchlorid in die 6-Chlorformyl-6-azido-Verbindung übergeführt, die zu der 6-Amino-6-chlorformyl-Verbindung reduziert und unter Bildung der gewünschten Penicillansäure acyliert werden kann.

Andererseits können gemäss einer weiteren speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die neuen Penicilline auch durch die folgenden Stufen erhalten werden:

- 21 -

209835/1206

737

Έ LCOOR,

'ZR

O^

Epim eri si er ung (LiBr)

β

-COOR

Ε'-Ν

Reduktion ·
' und
Acylierung

COOR

'Acylierung 8

XII

"ClY

Jj UcOOR₀

XIII

N.

COOK

Via

- 22 -

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ι« 737 <Ö 2151038

Hierbei haben die Symbole R^j R3 und Z die oben angegebenen Bedeutungen.

Gemäsß dem oben stehenden Fliesschema wird die Ausgangsverbindung, ein 6-Diazopenicillansäureester (II), in Gegenwart von Methanol mit N-Bromsuccinimid zu dem Zwischenprodukt 6-Brom-6-amethoxypenicillansäureester (X) umgesetzt. Dieses Produkt kann dann mit einem Azid, wie Lithiuiaazid, unter Bildung des G-Methoxy-e-azidopenicillansäureesters umgesetzt werden, der unter Bildung des epimeren 6-Methoxy-6-acylaminopenicillansäureesters (XII) reduziert und acyliert werden kann. Andererseits kann die Verbindung (X) auch mit Idthiumbromid in Dimethylformamid umgesetzt werden, um die gewünschte epimere Form des 6~Methoxy-6-brompenicillansäureesters zu gewinnen, der beim Umsetzen mit einem Azid in den e-Metnoxy-ö-azidopenicillansäureester (VIa) übergeführt· wird. Diese Verbindung kann dann gemäss oben beschriebenen Arbeitsvieisen unter Bildung des substituierten Penicillinesters acyliert werden.

Eine andere Methode zur Herstellung der G-Alkoxy-6-amidopenicillanat-Produkte besteht in der Behandlung eines 6-Halogen-6-amidopenicillanats, wie Benzyl-6-brom-6-phenylacetamidopenicillanat, mit einer Base, wie Triethylamin, um das entsprechende 6-Iminopenicillanat, z. B. Benzyl-6~ phenylacetiminopenicillanat, herzustellen, das bei Behandlung mit einem Medrigalkanol das gewünschte 6-Alkoxy-G-ami dopenicillanat, ζ. B. Benzyl-e-methoxy-G-phenylacetamidopenicillanat, liefert.

Eine weitere repräsentative Ausführungsform zur Herstellung der erfindungßgeiaässen, neuen Penicilline wird in dem folgenden Flies schema veranschaulicht, das die Arbeitsweise zeigt, Vielehe zur Einführung eines 6-Foruiyl-Substituenten befolgt wird:

209835/²f2Ö6

BAD ORIGINAL

14 737

2151038

J-OR

Al(H₁-)

• HOCH=CH

'-QEL

CNCHEElTH-f^OC2^H5

CHO

Beim Acylieren des nach dieser Methode erhaltenen Zwischenproduktes erhält man das entsprechende 6-Amido-substituierte Produkt, wie 6ß-(2-Thienylacetamido)-6a-carboxaldehydopenicillanat, z. B. dem entsprechendenBenzylester. Der sich ergebende Ester kann dann gespalten und mit einer geeigneten Base !behandelt j werden, um das entsprechende Salz herzustellen.

Eine andere Methode zum Herstellen der neuen, substituierten Penicilline durch Synthese wird in dem folgenden Pliess- . schema gezeigt:

- 24 209835/1206 bad original

If 737

COOE,

■Hierbei haben die Symbole R,, und Eo die oben angegebe-nen Bedeutungen und Q ist ein Imid, Azid, Amid oder ein anderer stickstoffhaltiger Eest. So wird ein in geeigneter Weise substituiertes Acetylchlorid (A), wie Benzyl-a-azidomalonylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, mit einer substituierten 2-'Thiazolin-Verbindung (B), z. B. 5,5-Dimethyl-2-thiazolin-4-carbonsäure, kondensiert, und man erhält dabei das Penicillanat-Zwischenprodukt (C), z. B, Benzyl~5»5-<ümethyl-2-thiazolin-4~carboxylat, das nach hier beschrifebenen Verfahren in das entsprechende substituierte Penicillin übergeführt werden kann.

■■■■I- - . · ·

Eine andere 'Arbeitsweise zur Gewinnung· der neuen Penicilline ist die folgende: B

E₁ HS CH, Q' -C-CHO +
0OE₀

■} - COOK'

Q'·

COOH

COOE

209835/1206

Hierbei haben die Symbole Ry, und Rg die oben angegebenen Bedeutungen, Q^f bedeutet ein Imid, Azid oder einen anderen stickstoffhaltigen Rest, aber keine Amdigruppe, und R'g bedeutet eine Blockierungsgruppe, die leicht entfernbar ist, ohne dass dabei gleichzeitig die Rg-Blockierungsgruppe entfernt wird. .

Bei diesem Verfahren wird ein Aldehydoester (D), wie Äthyla-azido-a-formylpropionat, mit einem.Penicillaminester (E) kondensiert, um den entsprechenden Penicillonsäureester (i¹), z. B. Äthyl-a-azido-a-methyl-^benzyloxycarbonyl·^,!?- dimethyl-2-thiazolidenacetat, zu erhalten, welches Zwischenprodukt dann zu dem Monoester (G-), z. B. der ct-Methyl-a- · azido-4-benzyloxycarbonyl-5»5-dimethyl~2~thiazolidinessigsäure, entblockiert wird. Diese Verbindung wird bei der Umsetzung mit einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, dann in das substituierte Penicillanat (O), z. B. Benzyl-6-azido-6-methylpenicillariat» umgewandelt, und diese Verbindung kann dann gemäss oben beschriebenen Verfahren in ein neues Penicillin übergeführt werden.

Die verschiedenen Verfahren zum Herstellen der neuen Penicilline können unter Verwendung der Sulfoxide der Zwischenprodukte gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Arbeitsweisen durchgeführt werden. So wird durch Behandeln des entsprechenden 6-Aminppenicil^anats mit einem Oxidationsmittel, z. B. m-Chlorperbenzoesäure und dgl., das entsprechende 6-Aminopenicillanat-5-oxid gebildet, das nach den oben beschriebenen Methoden acyliert und entestert Werden kann. Die folgende Gleichung ■ veranschaulicht dieses Verfahren:

- 26 -209835/1206

737

\r

C-ORp

Il O

Oxidationsmittel^ NH₀-————————————■?■ ti

ο ί

-C-ORo

Il O

Hierbei hat das Symbol Rg die oben angegebene Bedeutung. In dieser Weise erhält man Benzyl-o-amlnopenicillanat-S-oxid, indem man Benzyl-6-aminopenicillanat mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Das so erhaltene Produkt kann dann durch Diazotieren in das entsprechende Benzyl-6-diazopenicillanat-S-oxid übergeführt werden.

Eine andere Methode zum Herstellen der ö-R.-o-Azido-Zwisehenprodukte besteht in der Behandlung der 6-Diazopenicillansäure mit einem Trihydrocarbylbor der Formel (R₁₁₃),B, in der R'k Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkenyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, wie Phenyl, oder Aralkyl, wie Benzyl, wie oben definiert, bedeutet, und der nachfolgenden Behandlung des gebildeten Zwischenproduktes mit Halogenazid. Jedes beliebige Lösungsmittel, in welchem die Reaktanten inert sind, kann verwendet werden, z.B. Ä'ther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan und dgl., bei einer Temperatur im Bereich vom -80 ⁰C bis Raumtemperatur. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren.

(R,_K),B Halogen-

_lb)j

azid

N 1-C-ORq

Il O

Hierbei haben die Symbole R_Jb und Rg die oben angegebenen Bedeutungen. Durch Reduktion, Acylierung und Spaltung des sich ergebenden-Ester-Zwischenproduktes sind die Verbindungen der oben gebrachten Formel I erhältlich. Bei diesem

1 206

BAD ORIGINAL

Verfahren ist die bevorzugte Estergruppe (Rg) Trichloräthyl. Zu typischen Reduktionsmethoden gehören katalytische Hydrierung und Reduktion mit Alkalimetall-borhydriden, wie Natriumbörhydrld. Die Spaltung des sich ergebenden Esters kann mittels Zink in Essigsäure bewerkstelligt werden. Es ergibt sich dabei das entsprechende Carbonsäure-Produkt, das beim Behandeln mit einer geeigneten Base das entsprechende Salz liefert. In der untenstehenden Tabelle I ist eine Liste von Verbindungen der Formel I zusammengestellt, die nach diesem Verfahren hergestellt werden können.

■ - 28 209835/12D6

737

tabelle I

• ri, ;

	β'	0CH-CO- V
-C=CH CHxCH2-	0CH2-CO-
CH2=CH-
CHx-	N Vs-CH2-CO-

HOCCH

CH„«CHCH„-

0CH₂-CO-0CH₂-CO-0CH-CO-

0CH-CO-CO₂H

fieduktionsmittel

NaBH

PtO

MaBH₄

Pd/Kohlenstoff

Pd/Eohlenstoff

Pd/Kohlenstoff

Pd/Kohlenstoff Pd/Kohlenstoff NaBH

Pd/Köhl ens toff

- 29 -

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21B1036

Eine andere Methode zum Herstellen der 6-R,,~6-Azido-penicillanatester, die auf die Herstellung des" 6-Trifluormethyl-6-azidopenicillanats "beschrankt ist, umfasst die Bestrahlung eines 6-Diazopenicillanatesters, wie des Benzylesters, mit Trifluormethyljodid in Gegenwart eines Trialkylammoniumazids, wie Triathylammoniumazid. Jedes "beliebige inerte Lösungsmittel, z. B. Benzol und· dgl., kann verwendet werden. Die Temperatur, "bei der die Umsetzung ausgeführt wird, ist nicht kritisch; es hat sich jedoch als zweckmässig erwiesen, die Umsetzung "bei Raumtemperatur auszuführen. Die folgende Gleichung veranschaulic-ht dieses Verfahren:

Bin anderes Verfahren zum Herstellen der 6-R,j-6-Aminopenicillanatester-Ausgangsstoffe umfasst die Behandlung eines 6-Aminopenicillanatesters mit einem aromatischen Aldehyd, der mindestens einen elektronegativen ortho- oder paraßubBtituenten, wie Nitro, Methylsulfonyl, Cyano und dgl., aufweist. Der "bevorzugte Reaktant ist p-Nitrobenzaldehyd. Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Soluol und dgl., "bei einer !Temperatur, die von Raumtemperatur bis aur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels reicht, ausgeführt.

20983&/1208

737

Die bei dieser Umsetzung erhaltene Iminoverbindung wird zur Einführung des gewünschten R.-Substituenten mit einem geeigneten Reaktanten behandelt.

Die nachfolgenden Erläuterungen sind für die Definierung jedes Reaktanten mit Hilfe der schliesslich vorliegenden R₁-GrUpPe von V/ert. Bevorzugt werden organische Basen, wie tertiäre Amine oder Pyridin, verwendet. Ein spezielles tertiäres Amin, das den Vorzug findet, ist Diisopropyläthylamin, obgleich jedes beliebige tertiäre Niedrigalkylamin verwendet werden kann. Anorganische Basen, wie NaH,.NaOH, KOH, Carbonate oder Bicarbonate usw., können ebenfalls verwendet werden. Beispielsweise kann die Umsetzung in "Weichglas" ausgeführt werden, das genügend viel lösliche, anorganische Base enthält, um die Umsetzung zu katalysieren.

Der spezielle Reaktant, der in der Reaktion mit der Iininoverbindung unter Bildung der gewählten R₁-Gruppe eingesetzt wird, ha>st offensichtlich von der gewünschten R₁-GrUpPe ab.

Die nachfolgende Übersicht ist bei der Definierung jedes Reaktanten mit Hilfe der schliesslich vorliegenden R₁-GrUpPe von Bedeutung.

T a b e lie

Reaktant

1. Niedrigalkylsulfat oder -halogenid

2. Niedrlgalkanoylhalogenid 5. Niedrigalkylperoxid

4. Halogenniedrigalkylperoxid

5. Niedrigalkyldisulfid

6. Halogennledrigallcyldisulfid

7. tert.-Butylhypohalogenit oder Perhalogcnmethylhypohalogcnit

8. Halogenniedrigalkan

-* 9. Niedrigalkanoylperoxid

ο 10. Formaldehyd oder Niedrigalkyl- «Λ a ldehyd

11. reaktionsfähiges Niedrigalkylketon

oo ω vt

Niedrigalkyl NiedrigaIkanoy1 Niedrigalkoxy Niedrighalogenalkoxy Niedrigalkylthlo Niedrighalogenalkylthio

Halogen

Halogenniedrigalkyl Niedrigalkahoyloxy

(cx-Hydrcxy) -niedrigalkyl (a-Hydroxy}-niedrigalkyl

BAD 0BK3TOÄL

737

Ta "belle (Fortsetzung^

Reaktant

12. Reaktive Äthylen-Derivate	(ß-substit.)-Äthyl
13- Allylhalogenid	Allyl
14. Benzy3-halogenid	Benzyl
15. Bromcyan	Cyano
16. Nitrosylhalogenid	Nitroso
17· Carbamoylhalogenid	Carbamoyl
18. Niedrigalkyl-halogen- foriniat	Carboniedrigalkoxy
19. Sulfurylchlorid	Sulfo
20. Sulfamoylchlorid
21. Niedrigalkylsulfonyl- halogenid	Sulfamoyl
22. Phosphoroxychlorid	Niedrigalkylsulfo
23· Aceton-cyanhydrinnitrat	Phospho
24. Kohlendioxid	Nitro
25. Kohlendisulfid	Carboxy und
Di thi 0 c arb oxy

Das ö-R^-G-substit.-imino-penicillanat wird dann durch Aminolyse oder Hydrazinolyse in Gegenwart einer katalytischen Säureiaenge in das e-R^-G-Aminopenicillanat übergeführt. Verwendbar ist Anilin-hydrochlorid, das sowohl als Amin- als auch als ßäurequelle dient. Wenn Hydrazin oder Hydrazin-Dcrivate, v/ie Phenylhydrazin- 2,4-Dinitrophenylhydrazin und dgl., verwendet werden, wird Säure zugegeben. Andere Hydrazine oder Amine können verwendet werden. Bevorzugte Medien sind die Niedrigalkanole, wie Methanol, Äthanol und dgl. Die üblichen Säuren oder Basen können verwendet werden. Beispielsweise kann p-Toluolsulfonsäure oder Anilin-hydrochlorid verwendet werden. Die einzige Begrenzung liegt darin, dass keine unerwünschte Nebenreaktion eintreten darf. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren unter Verwendung von p-Nitrobenaaldehydj es können je-, doch ebenso andere aromatische Aldehyde verwendet werden:

BADORlGiNAL

SS

-Lc-OE₈

Uc-OR

Β,,-Eealctant

NO,

_</ VoS=IT

- I -C-ORj

Il t

Il
ο -

209835/1206

Hierbei haben die Symbole IL und Eg die oben angegebenen Bedeutungen. Auf diese Weise erhält man Trichloräthyl-6-(4-nitrobenzylidenamino)-penicillanat, das beim Behandeln mit Trichloräthylglyoxalat Trichloräthyl-ö-Ztrichloräthoxycarbonyl-(hydroxy )-methy]Q^-6-(4-nitrobenzylidenamino )-penicillanat liefert. Dieses Zwischenprodukt wird dann mit einem Eeduktionsmittel behandelt und ergibt das entsprechende· 6-Aminopenicillanat.

Venn der R.-Reaktant in der vorstehenden Gleichung Chlordiflaormethan ist, erhält man das Zwischenprodukt Trichloräthyl-6-(4-nitrobenzylidinamino)-6-difluormethy Ip enicillanat, das, wenn es mit einer Base behandelt, , mittels \ 2- ' Thienylacetylchlorid acyliert und dann nach herkömmlichen' Methoden in das entsprechende Carboxylatsalz übergeführt wird, das Produkt Natrium-6-(2-thienylacetamido)-6-difluormethylpenicillanat ergibt.

Die 6-Carboxymethyl-substituierten Penicillin-Produkte der vorliegenden Erfindung erhalt man, indem man das oben beschriebene 6-Amino-6-penicillanat-Zwischenprodukt mit einem Acylierungsmittel, wie 2-Thienylacetyl-chlorid behandelt, um Irichlorathyl-o-Ztrichlorathoxyearbonyl-(hydroxy)-methyJlZ-6-(2-thienylacetamido)-penicillanat herzustellen, welches Zwischenprodukt bei Behandlung mit einem Sulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid, Trichloräthyl-6-/trichloräthoxycarbonyl-(methylsulf onyloxy )-methyI7+-6- ( 2-thienylacetamido)-penicillanat ergibt. Das so erhaltene Zwischenprodukt kann dann mit einem Alkalimetalliodide v;ie Natriumiodid, unter Bildung von Trichloräthyl-6-(trichloräthoxycarbonyljodmethyl)-6-(2-thienylacetamido)-penicillanat behandelt v/erden, welches Zwischenprodukt dann unter Bildung von iDrichloräthyl-G-itrichlorätlioxycarbonylmethyl)-6-(2-thiophenacetamido)-penicillanat hydriert und der Esterspaltung unterworfen und nach herkömmlichen Methoden in das entsprechende Di-Alkalimetallsalz, z. B. Dinatrlußi-6-carb-

- 55 -209835/1206

oxymethyl-6-(2-thienylacetamido)-penicillanat übergeführt wird.

Andererseits kann auch das als Zwischenprodukt in der vorstehenden Gleichung abgebildete 6-(4-Mtrobenzylidenamino)-penicillanat mit einem Halogenierungsmittel, wie tertirir-Butylhypochlorit und Srifluonnethylhypofluorit behandelt werden, um das entsprechende Irichloräthyl-6ß-(p-nitrobenzylidenamino)-6a-chlor-penicillanat und Trichloräthyl-6ß-(p-nitrobenzylidenamino)-6a-fluor-penicillanat herzustellen, das boi Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Anilin-hydrochlorid, iDrichloräthyl-Gß-amino-Goc-chlorpenicillanat-hydrochlorid bzw. Trichloräthyl-Gß-amino-Gafluor-penicillanat ergibt.

Gemäss e5-ner Methode zur Herstellung der Polyhalogenalkox^- penicillanate wird Trichlorathyl-G-C^—nitrobenzylidenamino)-penicillanat mit bis-Trifluormethylperoiid unter Bildung von Trichloräthyl-Gß-(p-nitrobenzylidenamino)-6a-trifluoi-methoxy-penicillanat behandelt, das bei Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Anilin-hydrochlorid, Srichloräthyl-6ß-amino-6cc-trifluormethoxy-penicillanat ergibt.

Das 6-Cyano-6-azido-Ausgangsmaterial wird durch Behandlung des entsprechenden 6-Halogen-6-azido~penicillanats mit einem yetra-alkyl-ammoniumcyanid, wie Tetra-butyl-ammoniumcyanid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels hergestellt, Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

C-OS₈

209835/T206 ' «a'«"**

Hierbei hat das Symbol Rg die oben angegebene Bedeutung. Diese Verbindung wird dann nach der oben beschriebenen Arbeitsweise in die gewünschte ö-Acylamino-e-cyanopenicillansäure übergeführt. Gemäss dieser Herstellungsmethode wird Benzyl-e-brom-e-Bzidopenicillanat in'Acetonitril mit Tetrabutylammoniumcyanid behandelt, und das so erhaltene Benzyl-6cc~cyano-6-azidopenicillanat wird in Gegenwart eines Palladium (10 %)-auf-Kohlenstoff-Katalysators mittels Wasserstoff zu Benzyl-ea-cyano-G-aminopenicillanat reduziert, das bei der Acylierung mit 2-Benzyloxycarbonylphenylacetylchlorid das entsprechende acylierte Zwischenprodukt ergibt. Dieses Zwischenprodukt wird dann in Gegenwart eines Palladium (10 %~)~ auf-Holzkohle-Katalysators zu 6a-Cyano-6-(2-carboxyphenylac'etamido)-penicillansäure hydriert. Diese Säure kann dann mit einer geeigneten Base, wie Natriumbicarbonat, behandelt werden, um das entsprechende Dinatrium-6cc-cyano-6-(2-carboxyphenylacetamido)-penicillanat herzustellen,

Wenn gewünscht, kann die nach der vorstehenden Methode erhaltene G-Cyano-G-acylaminopenicillansäure-Verbindung dann durch Behandlung mit Boran bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 40° C in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in die 6-Acylamino-6-amino~ methyl-penicillansäure übergeführt werden. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

R¹HH-

Ein anderes Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemässen, neuartigen Produkte,, das auf die Herstellung der 6-Hyd.roxy-Verbindungen beschränkt ist, umfasst die Behandlung der entsprechenden 6-Halogenäthoxy-Verbindung mit einem Phos-

- 35 -20 9835/12DB bad original

2151038

phin, ζ. B. einem Triary!phosphin, wie Triphenylphosphin, um das entsprechende 6-(2-Triphenylphosphonoäthoxy)-Derivat herzustellen, das bei der Behandlung mit einer Base, z. B. Phenyllithium, in einer wässrigen Lösung, die gewünschte G-Hydroxy-ö-acylamidopenicillansäure ergibt. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

E¹NH-J

OCH₂CH₂PiZLBi

E¹HH-

Base

H₂O

E¹HH-!

OH

E¹KH-J

<f

J-OR

Hierbei haben die Symbole R und Eg die oben angegebenen Bedeutungen. In dieser V/eise erhält man Natrium-6-(2-thienylacetamido)-6-hydroxypenicillanat, indem man Benzyl-6-(2-thienylacetamido)-6-(2-bromäthoxy)-penicillanat mit Triphehylphosphin unter Bildung von Benzyl-6-(2-thienylacetamido)-6~(2-triphenylphosphonoäthoxy)-penicillanatbromid behandelt, das bei Behandlung mit Phenyllithium Benzyl-6-(2-thienylacetamido)-6-hydroxypenicillanat ergibt. Dieses Zv/ischenprodukt kann dann durch Hydrierung und Behandlung mit Natriumhydroxid in das gewünschte Natriumsalz übergeführt werden. Die 6-Hydroxy-penicillanat-Verbindung

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1* 737 6Ö

kann mit verschiedenen Acylierungsmitteln umgesetzt werden, um. die gewünschten Substituenten in der 6-Oxy-St el lung einzuführen. Beispielsweise ergibt sich durch Behandlung mit einem Carbamoylhalogenid, Niedrigalkoxyacylhalogenid oder Sulfamoylhalogenid das entsprechende 6-Carbamoyloxy- oderalkoxycarbonyloxyoder-6-sulfämoylo:xy-6-acylamido-peiiicillanat.

Diejenigen erfindungsgemässen Produkte, "bei denen R,, in der oben gebrachten Formel I ein schwefel enthalt end er Best ist, erhält man zweckmässigeirweise dadurch, dass man ein 6-Diazopenicillanat mit einem Sulfenylhalogenid, wie Trichloräthoxysulf enylchlorid oder Hethylensulf enylbromid unter Bildung eines 6-Halogen-6-thio-substituierten Penicillanats, z. B. Trichloräthyl-6-chlor-6-(trichloräthoxycarbonylthio)-penicillanat und Benzyl-G-brom-e-methylthiopenicillanat, behandelt. Das so erhaltene Zwischenprodukt wir-d dann mit einem Alkalimetallazid, wie Lithiumazid, behandelt, um Halogen in der 6-Stellung des Penicillansäurekerns durch Azido zu ersetzen, und das so erhaltene, "6-Azido-6-thio-substituierte Penicillanat wird katalytisch hydriert und reduziert, acyliert und gemäss den hier beschriebenen Methoden in das entsprechende Carboxylatsalz übergeführt. Auf diese Weise werden Tricliloräthyl-e-azido-ö-(trichloräthoxycarbonylthio)-penicillanat und Benzyl-G-azido-e-methylthiopenicillanat aus' den zuvor erwähnten G-Halogen-Vorläufern synthetisiert, und die genannten Azido-Zwischenprodukte werden in die entsprechenden ö-Amino-G-thiopenicillanat-und-penicillansäure-Produkte übergefülirt. Auf diese Weise erhält man die folgenden Produkte: 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-mercaptopenicillansäure und Natrium-6-(2-thienyl)-acefcamido-6-methylthiopenicillanat. -

Das nach der vorstehenden Methode erhaltene 6-(2-Thienyl)-acetamido-6~methylthiopenicillanat oder die entsprechende

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Säure können, wenn gewünscht, durch Behandlung mit Peressigsäure zu 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-methylsulfinylpenicillansäure oder dem entsprechenden Penicillanat oxidiert werden- ■

Ausserdem können die G-Amido-G-mercaptopenicillansäure-Verbindungen, z. B. 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-mercaptopenicillansäure, Acylierungsreaktionen mit Acy!halogeniden unterzogen werden. So erhält man beim Behandeln von 6-(2-Thienyl)-acetamido-6-mercaptopenicillansäure mit Acetylchlorid als Produkt 6-(2-ü?hienyl)-acetamido-6-acetylthio-penicillansäure.

Beispiel 1 Gß-Acetamido-e-methoxypenicillansäure und das Natriumsalz

Stufe A; Benzyl-6-diazppenicillanat ' ·

0,5 g Benzyl-e-aminopenicillanat-p-toluol-sulfonsäuresalz werden zu einer Mischung aus 50 ^ml Methylenchlorid, 50 ecm Eis und 1,5 g Natriumnitrit gegeben, und das Gemisch wird gründlich vermischt. Das sich ergebende Gemisch wird mit insgesamt 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in drei gleichen Mengen in Intervallen von 5 Minuten versetzt, und das kalte Gemisch (10° C) wird wiederum durch 20minütiges Schütteln durchmischt. Die gelbe Methylenchloridlösung des Benzyl-6-rdiazopenicillanats wird dann abgetrennt, über Natriumsulfat bei 0 bis 10 C getrocknet und filtriert, und die getrocknete Lösung wird bei Bäumtemperatur bis auf etwa 5 ^ml eingedampft.

Stufe B: Benzyl-Gß-azido-e-brompenicillanat

Zu einer Lösung von 2,0 g Benzyl-6-diazopenicillanat in 20 ml Methylenchlorid werden 20 ml Nitrornethan und danach 20 ml einer Triäthylammoniumazid-Lösung gegeben. Das sich ergebende Iieaktionsgemisch wird auf 5° C abgekühlt und im

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Verlauf von 15 Sekunden mit 20 ml Bromazid-Lösung versetzt. Zu dem sieh ergebenden, gekühlten Eeaktionsgemxsch werden 50 ml einer | zehnte l[normal en Natriumthiosulfat-Lösung unter heftigem Bewegen gegeben. Nachdem die Lösung weitere 2 Minuten lang gerührt worden ist, ergibt sie mit Stärke-Jb did-■ Papier einen negativen Test. Dann wird Hatriumbicarbonat zu der Lösung gegebnen, und das Gemisch wird so lange gerührt, bis die CO^-Entwicklung aufgehört hat. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierte, organische Phase jj wird mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung so lange gewaschen, bis"· sich kein COp mehr entwickelt. Dann wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,3 S rohes Benzyl-ö-azido-ö-brompenicillanat.

Das rohe Produkt wird dadurch gereinigt, dass es an 2,5 S Silicagel adsorbiert, das Adsorbat oben auf eine Säule von 50 g Silicagel in einer Mischung aus gleichen Teilen Hexan und Benzol gebracht, die Säule mit dem gleichen Lösungsmittel entwickelt wird, 200 ml-Fraktionen des Eluats gesammelt v/erden und eine Lösung von Benzyl-6ß-azido-6-brompenicillanat (0,550 g) aus den Fraktionen 5 bis 10 gewonnen wird. Dieses Produkt weist einen R_f-Wert von 0,60 (CHGU) auf. Ultrarot-Spektrogramm: 4,69 Ά (Azido), 5,53/U (ß-Lactam-

Struktur) und bei 5,71 η (Ester) Kernmagnet-Resonanzspektrum: 2,62 tau (s), (Phenyl);

4,7 tau (s), (5H); 4,79 tau (s),

(CH₂-C₆H₅); 5,4? tau (s), (3H);

8,41 tau (s); 8,63 tau (s), (gem, CH₅). ) bedeutet Single_t7.

Die Triäthylammoniumazid-Lösung wird hergestellt, indem 3,0 g Natriumazid in 10 ml Wasser gelöst werden, diese Lösung auf 0 bis 10° C abgekühlt und mit 20 ml Methylenchlorid versetzt wird, und dann 3>° ^ml konzentrierte Schwefelsäure unter raschem Rühren zugetropft werden, die organische Phase

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abgetrennt und die wässrige Phase mit 5»° ^ml Methylenchlorid extrahiert wird, die vereinigten, wässrigen Phasen über Calciumchlorid getrocknet werden, und Triäthylamin zu der getrockneten Lösung gegeben wird, bis der pH-Wert 7jO ist.

Die Bromazid-Lösung Wird hergestellt, indem eine Mischung aus 5,3 g Natriumazid und 16,0 ml Methylenchlorid auf 5° C abgekühlt, die gekühlte Mischung mit 1,28 g Brom und danach mit 4,0 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure versetzt und das Gemisch in einem zugestöpselten Gefäss bei 0 bis 10° C 3 Stunden lang gerührt wird. Die organische Phase wird von der pastenähnlichen, anorganischen Phase abgetrennt. Die anorganische Phase wird mit 4,0 ml Methylenchlorid gewaschen, und die organischen Phasen werden vereinigt und ergeben 20 ml Lösung.

Stufe C: Benzyl-6ß-azido-6-methoxypenicillanat

Eine Lösung von 0,55 g Benzyl-eß-azido-e-brompenicillanat in 50 ml Methanol wird mit 0,334 g Silbertetrafluorborat versetzt, und das Gemisch wird in einem zugestöpselten Gefäss bei Raumtemperatur 2 1/2 Stunden lang gerührt. Dann wird das Methanol unter vermindertem. Druck entfernt und der Rückstand in JO ml Methylenchlorid aufgenommen, durch Diatomeenerde filtriert und mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Vaschlösung werden einmal mit einer 5%igeⁿ Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 0,464 g rohes Benzyl~6-azido-6~methoxypenicillanat. Dieses Produkt wird durch Chromatographie an 15 g Silicagel gereinigt, und die Säule wii*d mit 70 % Hexan/Benzol entwikkelt. Das Eluat wird in 50 ml-Fraktionen gesammelt, und die Fraktionen 12 bis 26 werden eingedampft. Man erhält Benzyl-6,6-dibrompenicillanat. Die Säule wird dann mit 70 % Benzol in Hexan eluiert, und die Fraktionen 28 bis 39 werden eingedampft. Es ergeben sich 0,325 g des gewünschten Produktes, Benzyl-Gß-azido-ö-methoxypenicillanat. Dieses Produkt weis^vt

- 40 209835/1206

einen R_f-Wert von 0,435 (CHCl.,) auf.

Ultrarot-Spektrum: 4,7Ou (Azido), 5,58 a (ß-Lactam) und

5,71/1 (Ester).

Kernmagnetresonanz-Spektrum: in CDCl,, 2,62 tau (s), (Phenyl);

4,60 tau (s), (5H); 4,78 tau (s), (CH₂C₆H₅); 5,47 tau (s), (3H); 6,35 tau (s), (OCH₅); und 8,4 tau (s)_; 8,58 tau (s), (gem,

Stufe D: Benzyl-6ß-acetamido-6-methoxypenicillanat

Zu einer Lösung von 0,065 g Benzyl-6-azido-6-methoxypenicillanat in 20 inl Essigsäure-anhydrid werden 0,065 g Platinoxid gegeben, und das Gemisch wird unter Atmosphärendruck 18 Stunden lang hydriert. Die sich ergebende Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 40° C eingeengt, um das Essigsäure-anhydrid zu entfernen. Der sich ergebende Rückstand wird-in einer Mischung aus gleichen Raumteilen Methylenchlorid und Athyläther aufgenommen und durch Diatomeenerde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das lilltrat und die Waschlösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Es ergeben sich 0,066 g Benzyl-6ß-acetamido-6-methoxypenicillanat. Das rohe Produkt wird durch Dünnschicht-Chromatographie gereinigt. Man erhält 0,03 g reines Produkt.
R-: 0,52 (2 % CII.OH/CHCl-).

Ultrarot-Spektrum: 5?59 /ü (ß-Lactam) und 5»71 M (Ester) Kernmagnetresonanz-Spektrum: 2,63 tau (s), (Phenyl); 4,4 tau

(s), 65H); 4,80 tau (s), (CH^H^);

5,52 tau (s), (3H) i 6,53 tau (s), (OCH );

7,0 tau (ε), (CH₅C-)j 8,45 tau (s) und 8,60 tau (s), (gem, CH₅).

Auf diese Weise können auch die nachstehenden Verbindungen hergestellt werden: Trichloräthyl-6-(2-thienyl)-acetamido-

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6-(triclilorätlioxycarboiiyltliIo)-penicillanat und Benzyl-6-thi eny 1 ac etamido-6-me thy 1 thlop eni ei 1 lanat.

Stufe E: öß-Acetamido-G-methoxypenicillansäure und das Natriumsalz

Eine Lösung von 0,03 g Ben?yl-6ß-acetafflido-6-methoxypera.~ cillanat in einer Mischung aus 2 ml Dioxan, 4- ml Methanol und 2 ml Wasser wird unter Verwendung von 0,03 E Palladium (10 %)-auf-Holzkohle "bei 2,81 kg/cm² (40 p.s.i.) 1 Stunde lang hydriert. Der Katalysator wird entfernt, und die Lösungsmittel werden im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Zu dem Rückstand von öß-Acetamido-G-methoxypenicillansäure wird eine Lösung von 0,03 g Eatriumbicarbonat in 10 ml Wasser gegeben. Die Bicarbonatlösung wird mit Methylenchlorid gewaschen und die wässrige Phase gefriergetrocknet. Es ergibt sich Natrium-Gß-acetamido-e-methoxypenicillanat. Diese Verbindung zeigt einen Bereich, in welchem flhhib|Lerung gegen B-Subtilis eintritt. In derselben Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Hatrium-6ß-(2-thienylacetamido)-6cc-trifluormethyl-penicillanat, Natriuia-6ß-( 2-thi enylac etamido)-6a-chlorpenicillanat, Natrium-6ß-(2-thienylacetamido )-6a-f luorp eni ei llanat, Natrium-6ß-(2-thi enylac etamido )-6a-trif luormethoxypenicillanat, Natrium-6ß-( 2-thi enylac etamido )-6-brompenicillanat, Natrium~6ß-(2—thienylacetamido)-6-chlorp eni cillanat, Natrium-6ß-(2-thienylacetamido)-6-fluorpenicillanat, Dinatrium-G-phenylacetamido-G-carboxypenicillanat, liatrium-6-(2-thienylacetamido)-6-methylthiopenicillanat und Natrium-6-(2-thienylacetamido-6-mercaptopenicillanat.

Wenn man im. vresentlichen die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise befolgt und anstelle des Methanols der Stufe C eine äquimolaro Menge einer Verbindung, die ein reaktive« Wasserstoffatom enthält, und anstelle des Essigsäureanhydrids der Stufe D eine äquimolare Menge eines anderen Acylierung-

- 42 -

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737

mittels verwendet, kann man die Produkte der Tabelle I herstellen. Die folgende Gleichung veranschaulicht zusammen mit der Tabelle I die Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte und erhaltenen Endprodukte.

Halogen

E¹GKE-

^0K3

CH₂

N)-OCH

Il

0 (E¹C)₂O

oder 0

E¹C Halogen

EeduJction/Pt0₂

CH

Entblockierung von geschütztem E¹, falls notwendig

Pd (10 ^/Kohlenstoff

E¹CMI-]

-CH₅ ^C-OH

Il

Base

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737

T a b e lie I .

Bei- A spiel	B	E1	E'	M	Halo gen
1A AgBF4	BrCH2CH2OH P . It	-OCH2CH2Br r 0 Il		Na "VTT ' UHp-	Br
2A AgBF4-	NH2CCH2OH	-OCH2CNIi2	\ \	Na	Br

AgBF

0 r,

0CH₀-O-CCH₀OH -OCH₀C-OM

Na' Br

O 0

4A Ag/OCCH;, CH_xS-OH

-OCCH,

Na Br

5A AgBF₄ 0OH

■00

Na Br

*2"

6A AgBF₄ 0CH₂OH

Na Br

C-OH

7A AgBF. jiCHpOCQHOHpOH OCHpCHC-OH

Br

'MHCOCH^ .. mh;

Il t~

AgBF. P-(O-CHp0)pOH

C. C.

-P(O-Na)₂

Na Br

CH₂-

_ 44 >

209835/1208

14 737

T a b e 1 1 e I (Fortsetzung)

Beispiel

E¹ M Halo gen

C-ONa

9A -AgBF^ · 0CH₂-O-CNH₂ -NHC-OCH₂^ 0-CH- Na^- Br

1OA AgBF. . CH_xCH₀OH -OCH₀CH_x ' 0CH- Na Br . 4-> 5 2 2 5, ι

11A AgBF₄ CH₃CH₂OH -OCH₂CH_x

Na Br

0 μ

0CH₂OC-NHCH₂C-OH -OO-

[j

"2"

Br

I5A AgBF₄ CH_xOCH₂CH₂OH -OCII₂CH₂OCH₃ 0CH- — Br

(U

	AgBF4	O C2H5-O-C-NH2	0 -NHC-OC2H5	0CII2- Na	Br
	AgBF4	CHxOH 5	-OCH3	0-S-CH2 Na.	Br
16A	AgBF4	CH,OH 5	-OCH3	S CH I	Br

209835/1203

737

Γ a b e 1 1 e I (Fortsetzung)

Beispiel

17A

CH₂OH

R¹

-OCH

E¹ M

Halo gen

0GH Na Br NHSO₂H

18A AgBF₄

CH_xOH

-OCH

0_CH- -- Br

19A AgBF. CH₂OH

-OCH-

₃
0PCH- Na Br

2OA AgBF,

CH₂OH

-OCH,

S VCH₂- Na Br

21A AgBF

CH₇OH

-OCH

S )-CH₂- Na Br

22A. AgBF₄ CH₃OH

-OCH-

I] j

2~· Na Br

AgBF

CH₂OH

-OCIL.

^CH2~ Na Br

209835/120 8

Beispiel 2 . Benzyl-eß-acetamido-e-methoxypenicillanat Stufe A: BenzTl-G-methoxy-e-aminopenicillanat

Zu einer Lösung*von 0,04-5 B Benzyl-6- .zido-6-methoxypenicillanat in 8,0 ml Äthylacetat werden 0,04-5 g Palladium (10 %)-auf-Holzkohle gegeben. Das Gemisch wird unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck während 20 Stunden reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das illtrat zur Trockne ^eingedampft. Man erhält rohes Benzyl-6-methoxy-6~aminopenicillanat. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigt einen Hauptflecken (E_f 0,52, 2 % Methanol, Chloroform, Silicagelplatten). Der Fleck ergibt einen positiven Ninhydrintest. Wenn dieses Produkt durch Dünnschicht-Chromatographie weiter ■gereinigt wird, zeigt das erhaltene Produkt in seinem Ultrarotspektrum ein ß-Lactam und ein Estercarbonyl bei 5,59 bzw. 5,71/«· und N-H bei 2,90 μ . Es wird keine Azidfunktion "beobachtet. In derselben Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:' Benzyl-eß-amino-Gct-trifluor-. methylp enicillanat, Benzyl-6ß~amino-6oc-bromp enicillanat, Benzyl-eß-amino-Ga-chlorpenicillanat, Benzyl-6ß-amino-6afluorpenicillanat, · Dibenzyl-ö-amino-e-carboxypenicillanat und G-Amino-G-methylpenicillansäure.

Stufe B: Benzyl-eß-acetamidp-6-methoxypenicillanat

Benzyl-e-methoxy-G-aminopeniciilanat wird 1 Stunde lang bei Kaumtemperatur mit 2,0 ml Essigsäure-anhydrid behandelt. Das Essigsäure-anhydrid wird dann unter vermindertem Druck verdampft und der Eückstand durch präparative Dünnschicht-Chromatographie gereinigt. Es ergibt sich ein Produkt mit ß-Lactam, Ester und Amid^arbonyl im Ultrarotcpektrum und einem R^-Wert bei der Dünnschicht-Chromatographie, der im wesentlichen gleich demjenigen des in Beispiel 1, Stufe D, erhaltenen Beiizyl-Gß-acetamido-G-penicillanats ist. In der-

209835/1201

selten Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Benzyl-6ß- (2-thienylacetamido )-6a-trif luormethylpenicillanat, Trichloräthyl~6ß-(2-thienylacetamido)-6a-chlorpenicillanat, Trichloräthyl-6ß-(2-thienylacetamido)-6a-fluorpenicillanat, Trichloräthyl-6ß-(2-tliienylacetamido)-6a-trifluorniethoxypenicillanat, Benzyl-6ß-(2~thienylacetamido)-6-brompenicillanat, Benzyl-6ß-(2~thienylacetamido)-6-chlorpenicillanat, Benzyl-6ß-(2-thienylacetamido)-6-fluorpenicillanat und Di-. benzyl-G-phenylacetamido-e-carboxypenicillanat.

Beispiel 3

Gß-Phenylacetamido-G-methoxypenicillansäure und das Natriumsalz

Stufe A; Benzyl-Gfi-phenylacetamido-e-methoxypenicillanat

Zu einer Lösung von 0,5 g Benzyl-G-azido-ö-methoxypenicillanat, 2,5 g Phenylessigsäure-anhydrid und 20 ml Dioxan werden 0,25 S Platinoxid gegeben, und das sich ergebende Gemisch wird bei Atmosphärendruck 20 Stunden lang hydriert. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck entfernt und der Bückstand an 30 g Silicagel Chromatograph!ert. Die Säule wird mit Benzol entwickelt, um nicht-umgesetztes Phony 1-essigsäure-anhydrid und jegliches nicht-umgesetztes Azid zu entfernen. Die Säule wird mit Chloroform eluiert, und fünf 50 ral-Fraktionen des Eluats werden eingedampft, um das rohe, mit Phenylessigsäure gemischte Produkt zu erhalten. Das rohe Produkt wird in JQ ml Methylenchlorid gelöst, einmal mit 5%iger Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, übex· Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,175 6 den Benzylestfirs des 6~Methoxybenzylpenicillins. Dieses Produkt wird an Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid-Äthylacetat-Gradicnten chromatographyei't. Man erhält 0,06 ζ reines l5enzyl-6ß-phGnylacetamido-6»inothoxypen:Lcillamit. Diese; Produkt weist einen n_f-Wert von 0,W (2 % auf.

2 0 9 8 3 5 η 2 0 8 ^₀ original

Ültrarot-Spektrum: 5,59 M (ß-Lactam), 5,71 M (Ester),

5,95/U (Amid I) und 6,58 u (Amid II).

Kernmagnetresonanz-Spektrum: 2,65 tau (s), (CgH^); 4,41 tau "

('s), (5-H); 4,81 tau (s), (OCH₂C₆H₅); 5,59 tau (s), (3H); 6,35 tau (s), (COCH₀O-H₁-); 6,60 tau (s), (O COCH_x); und 8,64 tau (s), (gem, CH₃).

Stufe B: öß-Phenylacetamido-ö-inethoxypenicillansäure und das Natriumsalz

Zu einer Lösung von 0,317 f> Benzyl-6ß~phenylacetamido-6-methoxypenicillanat in einer Mischung aus 9,O ml Dioxan, . 5,0 ml Methanol und 10 ml Wasser werden 0,317 g Palladium * (10 %)-auf-Kohlenstoff und 0,063 g Hatriumbicarbonat ge-

geben. Das Gemisch wird bei 2,81 kg/cm 2 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, der pH-Wert des Filtrates auf 7,3 eingestellt, und das meiste Dioxan und Methanol werden unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb Baumtemperatur entfernt. Die sich ergebende, wässrige Lösung wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen, und die wässrige Phase wird gefriergetrocknet. Das gefriergetrocknete Material wird mit 20 ml wasserfreiem iiethanol gerührt und das unlösliche, anorganische Material abfiltriert. Das Filtrat wird unterhalb Raumtemperatur eingedampft. Man erhält 0,208 g Natrium-6ß-phenylacetamido-6-metho:xypeni-P cillanat.

Ültrarot-Spektrum: 5,65 Ψ (ß-Lactam), 5,95yU (Amid I) und

6,19 a (COO-).

Keriimagnetresonanz-Spektrum: 2,58 tau (s), (CgH_r); 4,45 tau

(s), (5H); 5,72 tau (s), (3H); 6,27 tau (s), (COCH₂C_GH₅); 6,48 tau (s), und 8,55 tau (ε) und 8,58 tau (s), (gem, CIL,).

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14 737 · '

Beispiel 4

eß-Phenoxyacetamido-e-methoyy-penicillansäure-natriunisalz

Stufe A: Benzyl-eß-phenoxyacetamido-e-methoxypenicillanat

Zu einer Lösung von O₁075 6 Benzyl-6ß-azido-?6-iiiethoxypenicillanat in 4,0 ml Dioxan, die 0,405 g Phenoxy-essigsäureanhydrid enthält, werden 0,075 S Platinoxid gegeben, und das Gemisch wird 18 Stunden lang unter Bewegen unter einem YJa s s erst ο ff druck von 25 »9 kg/cm hydriert. Das sich ergebende Gemisch wird im Vakuum "bei Raumtemperatur eingeengt und der Bückstand an einer Säule, die 20 g Silicagel mit Benzol enthält, adsorbiert. Das Produkt wird aus dem Adsorbat mit Chloroform zusammen mit Phenoxyessigsäure eluiert. Die vereinigten Fraktionen, welche aus 0,577 6 bestehen, werden in Chloroform gelöst und dreimal mit einer 5%igen Lösung von Watriumbicarbonat gewaschen. Die Chloroformlösung wird dann eingeengt und der Rückstand an 5 δ Silicagel wiederum chromatographiert und mit 2 bis 3 % Äthylacetat/Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wird eingedampft und ergibt Benzyl-6ß~ phenoxyacetamido-6-methoxypenicillanat. Ultrarot-Spektrum: 5,00Ai; 5,65-uj 5,74 U; 5,91 u

Stufe B: Gß-Phenoxyacetamido-G-methoxypenicillansäure und das Natriumsalz

Eine Lösung von 0,028 g Benzyl-6ß~phenoxyacetamido-6-metho:xypenicillanat in 8 ml Lösungsmittel (Dioxan : Methanol : V/asser - 1 : 2 : 1), die 0,028 g Platin (10 %)~auf-Holzkohle enthält, wird 1 Stunde lang bei 2,81 kg/cm hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und die organischen Lösungsmittel v/erden durch Eindampfen im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Han erhält G-Methoxy-G-phenoxyacetamidopenicillansäure, zu der eine Lösung von 0,06 g Natriumbicarbonat in 10,0 ml Uasser. gegeben wird. Die sich ergebende, wässrige

BAD ORIGINAL 209835/1206

Lösung wird dann, mit einer kleinen Menge Methylenchlorid extrahiert und lyophilisiert. Man erhält Natrium-6ß~phenoxyacetamido-6-methoxypenicillanat. . ■ Ultrarot-Spektrum: 5»66 uj 5>91 P-t 6,0«.

In ähnlicher Weise erhält man Natriu'm-ö-phenylacetamido-ömethylpenicillansäure, indem man anstelle von 6-Methoxy-6ßphenoxyacetamidopenicillansäure ö-Amino-ö-methylpenicillansäure verwendet und ansonsten die in Beispiel 4, Stufe B, beschriebene Arbeitsweise befolgt. .

Be i s ρ i e 1 5 . ·

> ■

ffatri iim-eß-methoxy-e-phenylac etamidop enicillariat

Stufe A: Benzyl-eß-brom-e-methoscypenicillanat

Zu einer Lösung von 2,0 g Benzyl-6-diazopenicillanat in 20 ml Methylerichlorid \iird eine kalte Lösung von 56 g N-Bromacetamid in 20 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird JO'Minuten lang bei Umgebungstemperatur gehalten, und dann werden die Lösungsmittel rasch unter vermindertem Druck entfernt. Der gummiartige Kickstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit einer viässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, P filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule (60 g), die mit einer 1 : 1-Mischung aus einer Hexaii-Methylenchlorid-Lösung eluiert wird, chromatographiert. Man erhält eine Mittel fraktion von 860 mg Benzyl-6ß-brom--6-metho >cypenicillariat, die beim Stehenlassen erstarrt. Eine aus A'ther-Petroläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 90 bis 91°C.

Kernmagnetresonans-Spektrum: in CDGl₅, 4,55 t^au (s),

5>4ß tau (s), (3H;j 6,56 tau (s), 8,4 tau (s), 8,62 tau (s), (gem, CH₃).-

- 51 -

209835/1206 bad ofuginal

Ultrarot-Spektrum: 5i62 u (ß-Laetam) und 5»78 Ά (Ester)

(Nujol mull).

Elementaranalyse:

Berechnet: C 48,01; H 4,53; N 3,50; Br 19,96; gefunden: C 47,53; H 4,30; Ή 3,60; Br 20,65.

Stufe B: Benzyl-6-a:-azido-6-methoxypenicillanat

• Eine Lösung von 640 mg Benzyl-6ß-brom-6-methoxypeni ei llanat und 435 mg Idthiumazid in 5 ^ml Dimethylformamid wird 6 Stunden lang "bei 30 bis 35° G gehalten. Das Dimethylformamid wird unter Hochvakuum verdampft und der fiiickstand in einer Mischung aus 50 ml Tetrachlorkohlenstoff und 75 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Schicht wird verworfen, und die organische Schicht wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, um restliches. Dimethylformamid zu entfernen. Die Tetrachlorkohl ens to ff phase wird getrocknet und eingedampft und das zurückbleibende Öl an einer Säule von 20 g Silicagel chroma tograp hi ert. Durch Eluieren mit 50 % Hexan-Methylenchlorid erhält man 0,56 g Benzyl-6-a-azido-6~methoxypeni-cillanat. Eernmagnetresonant-Spektrum: in CDCl₇, 4,73 "tau. (s), (5H);

5,5 tau (s), (3H); 6,43 tau (s),

(OCH₇); 8,41 tau (s) und 8,62 tau (s),

(gem; CH,).
Ultrarot-Spektrum: 4,74 η {Azid), 5,6Ou (ß-Lactam) und

5,76 u. (Ester) (Film).

Elementaranalyse: .

Berechnet: C 53,03; H 5,0; N 15,46; gefunden: 0 52,92; H 5,13; N 15,69.

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Stufe C: Benzyl-6ß~metho:xy-6-phenylacetamiaopenicillanat

Eine Mischung aus 150 mg Benzyl-G-a-azido-ö-methoxypenicillanat, 0,1 ial Diisopropyläthylamin und 75 ^g Palladium (10 %)~auf-Holzkohle-Katalysator in 1,5 ml trockenem Äthylacetat wird bei Atmosphärendruck und Eaumtemperatur 3 Stunden hydriert. Zu der sich ergebenden Lösung von Benzyl-6-α-amino-6-methoxypenicillanat wird eine Lösung von 200 mg Phenylessigsäure-anhydrid in 5 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt, dann wird der Katalysator ab filtriert, und die Lösungsmittel werden verdampft. Der Rückstand wird an 20 g Silicagel chromatograpgiert. Methylenchlorid wird so lange durch die Säule geleitet, bis das Elüat frei von Phenylessigsäure ist, und das Produkt wird mit 2 % Äthylacetat in Methylenchlorid eluiert. Man erhält 75 ^mß Benzyl-6ß-methoxy-6-phenylacetamidopenicillanat.

Kernmagnetresonanz-Spek'trum: 2,63 tau (s) und 2,68 tau (s),

(Phenyl); 4,3 tau (s), (5H); 4,8 tau (s), (OGH₂C₆H₅); 5j53 tau (s), (3H); 6,35 tau

(s);
0

T) 6,51 tau (s), (OGH₅); 8,43 tau

• ■ (s) und 8,61 tau (s), (gem, ^ Ultrarot-Spektrum: 5»65 p. (ß-Lactam), 5i75/*· (Ester) und ί breite Bande bei 5,92 bis 6,02>u (Amid)

Stufe D: Hatrium-6ß-methoxy-6-phenyIacetafaidopenieillanat

Eine Lösung von 75 mg Bensyl-6ß-metho:cy-6~phenylacetamidopenicillanat und 24 mg Katriumbicarbonat in 2,2 ml Dioxan, 2,5 ml Wasser und 1,2 ml Methanol wird in Gegenwart von 75 mg Palladium (1O ^)-auf-Holzkohle-Katalysator bei Raumtemperatur und 2_r11 atü (30 p.s.i.g. )-2 Stunden lang hydriert. Der Eattilysator v/ird abfiltriert und das ITiltrat im Vakuum zur trockne eingedampft. Der Rückstand v/ird in

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Wasser aufgenommen, einmal mit Methylenehlorid extrahiert, und die wässrige Schicht wird gefriergetrocknet. Man erhält 51 mg PestBtoff, der Natrium-6ß-metho:xy-6-phenylacetamidopenicillanat enthält.
Ultrarot-Spektrum: 5 5 67 J* (Lactam)
Kernmagnetresonanz-Spektrum: (Lösungsmittel *- DpO) 2,67 tau

(s), (Phenyl); 4,53 tau (s), (5H); 5,72 tau (s), (3H); 6,38 tau (s), (0-CH₂); 6,58 tau (s), (OCH₅); 8,45 tau (s) und 8,49 tau

₅
(s), (gem. CH₅).

Beispiel 6
6-_-a-Azido--6-~brompenicillansäure

Stufe A; ff,Q-Bis-Trimethylsilyl-6-arainopenicillanat

Eine Suspension von 0,433 B (0,002 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 8 ml Chloroform und 2 ml Hexamethyldisilazan wird 24 Stunden Hang, gegen Feuchtigkeit geschützt, auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Chloroform und das überschüssige Hexanethyldisilazan werden unter vermindertem Druck entfernt. Es "bleibt ein bernst einfarbiger, viscoser, öliger Rückstand (665 Mg) von NjO-bic-Trimethylsilyl-e-aminopenicillanat zurück. Die Ultrarot- und Eernmagnetresonanz-Spektren stehen in Übereinstimmung mit der Struktur.

Stufe B; Triirio-l-hylr.ilyl-6-diazopenicillanat

Eine Lör.uug von 0,53 S N,0-bis-Trimethylsilyl-6~aminopenicillanat in 5 ^rp-·' Chloroform und 8 Tropfen Trifluoressigsäure wird in einem Eisbad gerührt und mit 0,3 ml Isoamylnitrit versetzt. Wach Λ Stunde wird ein Ultrarot-Absorptionsspektrum aufgenommen. Ec tritt eine starke Bande bei 4,78 Ai auf (diese Bande zeigt die Anwesenheit der Diazogruppe). Die Lösung wird direkt für die nächste Stufe verwendet.

— 54 —
209835/1206 ^^{0 OR|}GINAL

Stufe C: e-a-Azido-e-brompenicillansäure

Die Lösung von Triinethylsilyl-6-diazopeiiicillanat in ChlorO'--form wird mit 8 ml kaltem Nitromethan verdünnt. 5 ^l Methylenchlorid-Lösungen von Triäthylaminoniumazid und 5 ^ml Bromazid (beide im Überschuss zu den benötigten Mengen) werden nacheinander zugesetzt. Es wird Stickstoffgas entwickelt. Nach etwa 5 Minuten werden 10 ml einer 0,1 normalen Natriumthiosulfat-Lösung zugefügt. Einige wenige Tropfen 5 normaler Chlorwasserstoffsäure werden ebenfalls zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf J einzustellen, und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden einmal mit V/asser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. 0,104 g 6-a~Azido-6-brompenicillansäure bleiben zurück. Das Ultrarot-Absorptionsspektrum (CHCl,-Lösung) zeigt die Anwesenheit von ausgeprägten Banden bei 4,7 W. (Azido), bei 5^6 μ (ß-Lactam-Struktur) und bei 5,77/* (Carbonsäure).

B ei spiel 7 Benzyl-ei^-azido-e-methoxypenicillanat

Stufe A; Epimerisierung von Benzyl-eß-broni-G-methoxypenicillanat

Eine Lösung von 200 mg Benzyl-eß-brom-G-methoxypenicillanat und 0,2 g Lithiumbromid- in 1,5 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur übernacht gerührt. Das DMF wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit V/asser gewaschen. Die Chloroformlösung wird eingedampft und hinterlässt eine sich im Gleichgewicht befindende Mischung, die 2J % des ß-Brom--Isomeren und 77 % des α-Brom-Isomeren,-bestimmt durch Kornmagnetresoüanz-Analyse, enthält« Die Chromatographie an Silicagel mittels ßtufenelution durch

_ 55 _

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737

Erhöhung der Konzentration von Methyl enchlorid in Hexan liefert 90 mg kristallines Benzyl-ö-a-brom-ö-methoxypenicillanat (Pp 41 "bis 43°C).
Kernmagnetresonanz-Spektrum: 4,26 tau (s), (5H)5 5>48 tau

(s), (5H)₅ 6,38 tau (s), (OCH₅); 8,4? tau (s) und 8,60 tau (s), (gem. CH,).

Ultrarot-Spektrura: 5,59 /U (ß-Lactam) und 5»75 M (Ester)

(Nujol muli).

Stufe B? Benzyl-6ß-azido-6-methoxypenicillanat

Eine Lösung von 90 mg Benzyl-ö-a-brom-ö-methoxypenicillanat (Fp 41 bis 43° Q?in 1,5 ml N-Lithiumazid in Dimethylformamid wird 3 Stunden lang bei Eaumtemperatur gehalten. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abgepumpt und der Rückstand in !Tetrachlorkohlenstoff und Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird zentrifugiert und die obere, wässrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wird dreimal mit V/asser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Es ergeben sich 50 mg des Benzylester-6ß»azido-6-methoxypeniciHins, das mit der in Beispiel 1, Stufe C, erhaltenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 6A

6ß-(D-«-Aminophen7/'lacetamido)-6-metho3{ypenicillansäure Stufe A: D(-)-a-Azidophenylacetylchlorid

2,29 g D(-)-cx-Azidophenylessigsäure v/erden in Benzol gelöst, und d^e Lösung wird in einem Eisbad auf 10° C abgekühlt.

11,5 ^ml thionylchlorid werden tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemische wird auf Eaumtemperatur erwärmt und dann 1/2 Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel an der Vakuumpumpe abgedampft. Man erhält 2,5 G D(-)-ct~Azidophenylacetylchlorid als gelbes öl. .

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Ultrarot-Spektrum: Λ ^_χ (CH₂Cl₂) 21S) (Azido),

1790 (C=O). ;-· -

Stufe B: 6ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-6-metho3qypenicillansäure

1,0 g Benzyl-eß-azido-G-methoxypenicillanat werden in 80 ml trockenen Äthylacetats gelöst, und 4 ml Ν,ΪΓ-Diisopropyläthylamin und 1,0 g Palladium (10 %)-auf-Kohlenstoff werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird Übernacht unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck gerührt. Der Katalysator wird ab filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und in ein Eisbad bei 10° C gebracht. 20 ml Pyridin werden zugefügt und dann werden 1,45 g D(-)-cc-Azidophenylacetylchlorid auf einmal zugegeben. Nach 45-minütigem Rühren wird das Gemisch auf Eis, das 1,0 g Hatriumbicarbonat enthält, gegossen. Die beiden Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird nacheinander mit drei Anteilen Methylenchlorid 'gewaschen. Die vereinigten Methylenchlorid-Schichten werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es ergibt sich ein dunkelrotes Öl. Diese Reaktion wird noch zweimal wiederholt, und die Produkte werden vereinigt und auf eine Säule von 60 g Silicagel in Benzol gebracht. Die Elution erfolgt mit Benzol, wobei 200 ml-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 11 bis 2$ enthalten 0,981 g Produkt, das in 100 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Wasser und 1,96 g Palladium (10 ^)-auf~Kohlenstoff versetzt wird. Das Gemisch wird dann 2 Stunden lang auf einem. Schüttelapparat nach Parr gebracht. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt. Die organischen Lösungsmittel werden durch Destillation entfernt. Die zurückbleibende, wässrige Lösung wird mit zwei Anteilen Methylenchlorid gewaschen, und die vereinigten Methylenchlorid-Lösangen werden einmal mit Wasser gewaschen.

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Die vereinigten, wässrigen Schichten v/erden gefriergetrocknet und ergeben 0,5 g 6ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-6-methoxypenieillansäure.

Diinnschicht-Chromatographie: R_f 0,65 iⁿ Butanol, Essigsäure und Wasser (3 : 1 : 1)

-1

Ultrarot-Spektrum: λ: ^ Nujol 1765 (ß-Lactam),

1700 (Amid), 1600 (C00-) "

Kernmagnetresonanzr-Spektrum: (CD^OD) 7,4 Ui Phenyl),

. 5,55 (s, 6H), 4,1 (s, 3H), 3,5 (s, -OCH₅), 1,39 (s, 1,12), (s, 2 CH₅).

Bei s ρ i e 1 7A

■I^ίatr_ιium-6-lnethoxyIaeth7;I-6-(2-fury _ι l·acetaDlido)-penicillanat

Stufe A: Benzyl-6-hydroxymethyl-6-(2-furylacetainido)-penicillanat

Zu einer eiskalten, gerührten Lösung von 0,35 g Benzyl-6-hydroxyiiiethyl--6-aminopenicillanat in 1,0 ml trockenem Methylenchlorid werden tropfenweise im Verlaufe von 3° Sekunden 0,119 g 2-Furylacetylchlorid in 1,0 ml trockenem Methylenchlorid und danach 0,065 6 Pyridin in 0,5 ml trockenem Methylenchlοrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten lang "bei 0° C gerührt, dann in 10 ml Methylenchlorid gegossen, mittels 10 ml Eiswasser in Schichten zerlegt und bewegt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter, wässriger Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung, V/asser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Methyleiichlorids unter vermindertem Druck erhält man ein rohes Produkt, das durch präparat!ve Dünnschicht-C}ironato{^:;i-aphie gereinigt wird. Die gevmnschte Bande wird durch kurzwc-.lliges Ultraviolettlichi; sichtbar gemacht, enticriit und mit Äthylacetat eluiert. Verdampfen des Äthyl» acetats unter vermindertem Druck ergibt Benzyl-6-hydroxy--

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methyl-6-(2-furylacetamido)~penicillanat.

Stufe B: Benzyl-6-metho:xymethyl-6-(2-furylacetamido)-penicillanat

Eine gerührte Lösung von 0,266 g Benzyl-ö-hydroxymethyl-ö-(2-furylacetamid.o)-penicillanat in 2,0 ml Methylenchlorid wird bei -5° C gehalten, während 0,0075 ml Bortrifluoridätherat zugefügt werden. Dann wird eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid langsam bei derselben Temperatur zugesetzt. Unter Bildung eines weissen Feststoffes (PoIymethylen) tritt eine heftige Reaktion ein; mit der Zugabe wird aufgehört, sobald eine schwach-gelbe Farbe in der Lo-) sung kurze Zeit lang bestehen bleibt. Nach 30 Minuten bei -5° C wird der Feststoff abfiltriert und das Fi!trat mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt und mit verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein rohes Produkt, das an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Sluierungsmittel ehromatographiert wird und Benzyl-6-methoxymethyl-6-(2-furyiacetafflido)-penicillanat ergibt.

Stufe C: 2Tatriiim-ö-methoxymethyl-G-CS-furylacetamido)-penicillanat

" Eine Lösung von 0,295 S Benzyl-6-methoxyniethyl-6-(2-furylacetamido )-penicillanat in einer Mischung aus 5 ml Dioxan, 10 ml Methanol und 5 ml Wasser wird unter Verwendung von 0,300 g Palladium (10 #)-auf-HolzkoJile bei 2,81 kg/cm² 1 Stunde lang hydriert, Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel v/erden im Vakuum entfernt. Man erhält 6-Methoxymethyl~6-(2-furylacetamido)-penicillansäure. Die Säure wird in einer Lösung von 0,075 g Natriumbicarbonat in 10 ml V/asser gelöst und lyophilisiert. Man erhält Matrium-6~}nethoxymethyl--6-(2-furylacetamido)-penicillanat.

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Beispiel 8 ·

_l Hatrium-6-äthoxy-6-phenylacetamidopenicp■lanat

Stufe A: Benzyl-6-azido-6-äthoxypenicillanat

Eine Mischung aus 1j542 g Benzyl-6~azido-6-brompeniciIlanat und 0,743 g Silberfluorborat in 150 ml absoluten Äthanols -■ wird bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit und Licht 3 1/2 Stunden lang gerührt. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreuem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit Benzol-Hexan-Mischung erhält man 657 mg Benzyl-6-azido-6~äthoxypenicillanat, das beim Stehenlassen erstarrt.

a] D + 157° C 1 % in MeOH ._; · Kernmagnetresonanz-Spektrum: (T*) 8,67 (t) OCHgCHv; 8,42

und 8,6 gem. Dimethyl; 6,1 (Quartett) OCH₂CH₇, 5,48 (s) C₅H; 4,8 (s) CH^; 4,6 (s; C₅H; 2,62, 0.

Elementaranalyse:

Berechnet: , C 54,23{ H 5,36; N 14,88; gefunden: : C 54,15; H 5,54; N 15,03.

Stufe B: Bpnzyl-6~äthoxy~6~phenYlacetamidopenicillanat

Eine MischuJig aus 3,6 g Benzyl-o-azido-G-athoxypenicillanat, 2,8 ml Diisopropyläthylamin und 5,6 g 10 % Pd/C in 40 ml Äthylacetat wird unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmoophärendruck 18 Stunden lang gerührt· Eine Lösung von 4 g Phenylesoigßäure-anhydrid in 50 ml Methylenchlorid wird zugefügt, und man läset das Gemisch bei Raumtemperatur

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61 2T 51036

.1/2 Stunde lang stehen. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Phosphatpuffer (pH 7) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 500 g Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit 2 % Äthylacetat in Methylenchlorid erhält man 1,5 g Benzyl-o-athoxy-o-phenylacetamidopenicillanat.
Kernmagnetresonanz-Spektrum: (zr¹) 8,75 ("²Oj CIUCH · 8,7*

gem. Dimethyl; 6,4 (q) CH₂CH₅; 6,4 (s)

ONH; 5,62 (s) C₅H; 4,83 (s) 00H₂O;

(s) C₁-H, 2,6 - 2,8 aromatisch.

Elementaranaly.se: ■ ·

Berechnet: C 64,08; H 6,02; -N 14;88; gefunden: C 63,43; H 6,15; N

Stufe C: _iNatri«m-6-äthb:OT-6-phenylacetamidopenicillanat

-I .

Eine Lösung von 1 g Benzyl-o-athoxy-o-piLenylacetamidopenicillanat und 180 mg Natriumbicarbonat in 34 ml Wasser, 16 ml Methanol und 30 ml Dioxan wird unter einem Druck von 2,81 kg/cm² (40 lbs.) in Gegenwart von 1 g 10 % Pd/C-Katalysator 3 Stunden lang hydriert. Frischer Katalysator (1 g) wird zugesetzt, und die Hydrierung wird weitere 2 ' Stunden lang fortgesetzt. Der Katalysator wird abfiltriei^ und das Piltrat bis auf ein kleines Volumen eingedampft·, mit Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Man erhält 680 mg Natrium-ö-äthoxy-ö-phenylacetamidopenicillanat* Dünnschicht-Chromatographie in Butanol-Äthanol-Wasser

4:1:5 (H_f·- 0,66) Kernmagnetresonanz-Spektrum: (^) 8,80 (t) CH₂-CH,; '8,55

und 8,6, gem. ■ Dim ethyl; 6,25 (<3) CHgOIL- ; , (s) 0-CII₂-C; 5,71 (β), C^H; 4,46 (β)" ■ "

Cjij-2,6 aromatisch. · ·

" - 61 -

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Beispiel 9

6- Q}hienylacetamido-6- aminopenicillansäure

Stufe A: Benzyl-e-azido-G-nitropenicillanat

10 mMol des 6-Brom-G-azidopenicillanats werden 4- Minuten lang in 60 ml DMF, die 10 mMol Lithiumiiitrit enthalten, auf 68° C erhitzt. Die Lösung wird mit 300 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird dreimal mit 100 ίαΐ V/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält Benzyl-6-azido-6-nitropenicillanat. " ' ' ·

Stufe B:_ Benzyl-G-thienylacetarnido-G-nitropenicillanat

10 riiMol Benzyl-ö-azido-G-nitropenicillanat werden in 25 ml Isopropaiiol "bei 0° C gelöst. Hierzu werden langsam 5 mMol ITatriuroborhydrid, in 25 ml Isopropanol gelöst, gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde lang bei 0° C gealtert und dann in Eiswapser abgelöscht. Die Lösung wird mit Methylenchlorid '(5 x 50 ml) extrahiert und die organische Schicht über natriumsulfat getrocknet. Zu der getrockneten Methylonchlorid-Lösung werden bei 0° C 10 mMol Thienylessigsäureanhyurid und 10 mMol Collidin gegeben. Nach 50 Minuten bei 0° C wird die Methylehchlorid-Schicht mit 2 χ 50 ml 0,1n ChloiVr'issercto ff säure und 2 χ 50 ml Natriumbicarbonat und ßchliesslich 2 χ 50 ml V/asser extrahiert. Die Methylenchlor id-Lösung wi3?d über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält Benzyl-G-thienylacetamido-G-nitropenicillanat-

10 i:I":l Bonzyl-G-thieriylacetamido-G-nitropenicillanat v;er de:: ■ 50 κ! Methanol unter Verwendung von 1 g Pd/C-Kata-

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2
lysator bei 2,81 kg/cm und bei Raumtemperatur während 1 Stunde reduziert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, und man erhält ö-Thienylacetamido-ö-aminopenicillansäure.

B e i s v. i e 1. 10

ö-Methoxy-G-phenylmalonamidopenicillansäure und das Dinatriumsalz

Stufe A:, Benzylpheny!malonsäure

Eine A'ther-LÖsung von Phenyldiazomethan wird hergestellt, indem 87 g (0,51 Mol) N-Nitroso-N-benzyl-p-toluolsulfonamid anteilweise im Verlauf von 1 Stunde zu einer gutgerührten Mischung von 17 g (0,315 Mol) Natriummethoxid in 60 ml Methanol und 360 _ml Äther gegeben werden. Die dicke, rosa Aufschlämmung wird 20 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und mit 300 ml Eiswasser versetzt. Die organische Phase wird mit 3 x 200 ml Vasser ge\tfaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert» Man erhält 360 ml einer dunkelroten, ätherischen Lösung von Phenyldiazomethan, Su einer Lösung von 18,2 g Phenylmalonsäure in 200 ml Äther werden 35O ml der Pheny!diazomethan-A'ther-LÖsung im Verlaufe von 10 Minuten gegeben, während die Temperatur bei 0° bis J?⁰ C gehalten wird (Stickstoff-Entwicklung). Die gelbe Lösung wird 10 Minuten lang gerührt, 5OO ml Vasser werden zugefügt, und der pH-Wert des Gemisches wird mittels 2n Kaliumhydroxid auf 10 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, die äussere Schicht wird mit 5OO ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten, organischen Phasen werden mit 250 ml V/asser extrahiert. 5OO ml Äthylacetat werden zu den vereinigten, wässrigen Auszügen gegeben, und der pH-Wert wird mittels 2n Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und Kühlen mit Eis auf 2 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinig-

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ten, organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es ergeben sich 25 6 gelbes öl. Bei einer Dünnschicht-Chromatographie (Silicagel/10 % MeOH in CHpCIp) zeigten sich zwei Flecken (R^. 0,1 und R_f 0,5). Die Chromatographie an 250 g Silicagel, bei der mit 2 % Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde, ergab 14 g (52 °/o) reine Benzy !phenylmalonsäure (Fp 45 bis 50° C_r; einzelner Fleck durch Dünnschicht-Chromatographie; -R_f 0,5). Das Ultrarot-Spektrum in Morpholin stimmt mit der zugeschriebenen Struktur überein (eine Esterbande bei 5»8 I* und eine breite Carboxylatb-ande bei 6,3 a).

Stufe B: Benzylphenylmalonsäure-chlorid

8 g Benzy!phenylmalonsäure werden in 8 ml Oxalylchlorid gelöst und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehengelassen. Das überschüssige Oxalylchlorid wird im Vakuum (Badtemperatur 25° C) entfernt und der Rückstand mit 10 ml trockenem Benzol gespült. Man erhält etwa 8 g Benzylpheny !malonsäure·*- chlorid als blass-gelbes öl, das unmittelbar für die nächste Stufe verwendet wird. Ein Kernmagnetresonanz-Spektrum in CDCl₇ zeigte eine Verschiebung bei dem 0CH-Proton von 4,8 if nach. 5>O f .. Das Ultrarot-Spektrum stimmt mit der zugeschriebenen Struktur überein (eine Säurechloridbande bei 5,6 a und eirfe Benzylesterbande bei 5i7/u).

Stufe C: Berjzyl--6-amino~6-methoxyperj,icillanat '

8 s Benzyl-6-iazido-6-methoxypenicillanat werden, gelöst in

einer Mischung aus 200 ml Ithylacetat und 12 ml Ν,Ν-Diioopropyläthylamlin, über 16 g Palladium (10 %)-auf~Kohlenstoff-Katalysator t>ei Raumtemperatur und 2,81 kg/cm 50 Minuten lang hydriert¹. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt und abgepumpt, so dass sich 8,0 g eines braungelben Öles ergeben. Das Ultrarot-Spektrum (in Dichlonnethan) zeigte eine starke lactambande bei 5»6 Ά und eine Eeterbande gleicher Intensi-

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tat bei 5 j 85 V-1 während die Säurebande des Ausgangsmaterials vollständig fehlte. Ein Dünnschicht-Chromatοgramm (Silicagel/2 % MeOH in CHpCl₂) zeigte verschiedene Flecken, wobei das gewünschte Amin (R_f 0,54-) beim Besprühen mit Ninhydrin sich rosa färbte. Das öl wird .ohne weitere.Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

Stufe D: Dibenzyl-6~metho:xy-6-phenylmalonamidopenic.illanat

8 g Benzyl-6-andno-6~methoxypenicillanat werden in 160 ml Dichlormethan gelöst und auf -5° C abgekühlt. 4,0 g Pyridin werden zugesetzt, und danach werden 8 g Benzylphenylmalon- ! säure-chlorid in 160 ml Dichlormethan im Verlauf von 5 ^i ~ nuten tropfenweise zugegeben. Der pH-Wert der blass-gelben Lösung ist neutral. Nach JOminütigem Bohren bei Raumtemperatur wird das Gemisch 3 x mit 200 ml Wasser gewaschen, und die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 15 g eines gelben Öles. Ein Dünnschicht-Chromatogramm (Silicagel/2 % MeOH in .CHpCIo) zeigt verschiedene Flecken mit Hauptbestandteilen bei den R~-Werten 0,5, 0,6 und 0,7» wobei das gewünschte Amid bei R~ gleich Q,-6 vorherrscht. Chromatograi>hiert" wiii an 500 g Silicagel (Baker), und eluiert wird mit 200 ml-Anteilen Dichlormethan, wobei die Fraktionen 11 bis 24 4,0 g gereinigtes Produkt enthalten, das einen Hauptflecken bei R_f gleich 0,6 und einige geringere Verunreinigungen i-eigi Eine zweite ähnliche Chromatographie an 100 g Silicagel ergab 2,0 g (15 % über zwei Stufen hin) reines Dibenzyl-6™ metho:xy-6-phenylmalonamidopenicillanat (einzelner Fleck, R„ 0,6). Das Ultrarot-Spektrum stimmt mit der ζugesc2:.:;-ieben■;■::. Struktur überein (eine Lactambande bei 5i^5 V-> eine Esis, bande gleicher Intensität bei 5»75 J* und. eine Amidbande geringerer Intensität bei 5ι9 0

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Stufe E: e-Metboxy-e-phenylmalonamidopenicillansäure und das Dinatriumsalz

Eine Lösung von 2,0 g Dibenzyl-e-methoxy-e-phenylmalonamidopenicillanat in 200 ml einer Mischung .aus Dioxan, Methanol und Wasser (1 : 2:1) wird über 4 g Palladium

(10 %)-auf-Kohlenstoff bei Kaumtemperatur und bei 2,81 kg/cm 1 Stunde lang hydriert. Nach dem Filtrieren und Einengen bei Raumtemperatur zur Trockne wird die 6-Methoxy-6-phenylmalonamidopenicillansäure in ihr Dinatriumsalz übergeführt, indem sie in 25 ml Wasser, die 0,5 g Natriumbicarbonat enthalten, gelöst wird. Die wässrige Lösung wird mit 3 χ 25 ml Dichlormethan extrahiert und dann gefriergetrocknet. Man erhält 1,2 g reines ö-Methoxy-ö-phenylmalonamidopenicillansäure-dinatriumsalz (74 %) als blass-gelbes Pulver. Das Ultrarot-Spektrum stimmt mit der vorgesc-hlagenen Struktur über ein (eine ß~Lactambande bei 5 »65 /» ^e^-^ne ^midbande bei 5>95 J* und. eine breite Carboxylatbande bei 5,3 κ). Ein Dünnschicht-Chromatogramm (Silicagel/n-BuOH-HpO-HOAc, 4:1:1) zeigt im wesentlichen einen einzelnen Fleck. Eine Titration nach Karl Fischer ergab 2,5 °/ⁿ HpO (nach einer Korrektion wegen NaIICO-.—) H₂O + CO₂ + Na₂CO₇ }„ Bei einer Anwesenheit von 4 % Natriumbicarbonat und 2 % Wasser (geschätzt) ergibt sich die korrigierte Elementaranalyse wie folgt: Berechnet (korrigiert): C 45,58; H 4,02; N 5,82; S 6,85; Na 10,65; gefunden: C 45,56; H 4,24; N 5,59; S 6,60; Na 11,10. ' ■

Die erfindungsgemässen Produkte können allein oder in Kombination als der aktive Bestandteil in beliebigen einer Vielfalt von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese Antibiotika und ihre ent sj> rech end en Salze können in Kapselform, oder als Tabletten, Pulver oder flüssige Lösungen oder als Suspensionen oder Elixiere angewandt werden. Sie hc; rcn oivil, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden- Zu geeigneten Träges:·!!, die in dem Mittel zur Anwendung

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kommen können, gehören beispielsweise Mannit, Saccharose, Glucose oder sterile Flüssigkeiten, wie Wasser, Salzlösung, und Glykole, sowie öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs oder solche, die aus Erdöl- stammen^ 2. B. Erdnussöl, Mineralöl oder Sesamöl. Auch kann das erfindungsgemässe Mittel zusätzlich zu einem Träger andere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, die Viscosität regelnde Mittel oder Geschmacksmittel, enthalten. Ausserdem können in dem Mittel zur Bereitstellung eines breiteren Spektrums antibiotischer Wirksamkeit auch andere aktive Bestandteile enthalten sein.

Die zu vex-abr eich ende Dosis hängt zu einem grossen Ausmass von dem Zustand der behandelten Person und dem Gewicht des Wirtes ab. Der parenterale Weg wird bei allgemeinen Infek-■ tionen und der orale Weg bei Darminfektionen bevorzugt. Im allgemeinen besteht eine Tagesdosierung aus etwa 15 bis etwa 600 mg des aktiven Bestandteils je kg Körpergewicht der Person in einer oder mehreren täglichen Applikationen. Eine bevorzugte Tagesdosierung liegt im Bereich von etwa 80 bis 120 mg des aktiven Bestandteils je kg Körpergewicht.

Eine typische Einheitsdosierungsform erhält man durch Vermischen von 120 mg des Dinatriumsalzes der 6-Methoxy-6- w phenylmalonacetamidopenicillansäure mit 20 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat und Einfüllen der 14-5 mg-Mischung in eine Gelatinekapsel Hr. 5· ^i ähnlicher Weise können durch Verwendung von mehr aktivem Bestandteil und weniger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. $.gebracht werden, und, wenn es notwendig sein sollte, mehr als 145 mg Bestandteile miteinander - zu mischen, können auch grössere Kapseln, wie komprimierte Tabletten und Pillen, hergestellt werden. Das folgende Beispiel ist repräsentativ:

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BAD ORIGINAL

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Trockengefüllte Kapsel, enthaltend 120 mg des Dinatriumsalzes der G-Methoxy-ö-plienylinalonacetainidopenicillansäure

Je Kapsel

Binatriumsalz der 6-Methoxy~6-r phenylmalonacetamidopenicillansaure 120 mg Xactose 20 mg Hagnesiumstearat . " 5

Xapselgrösse Nr. 3 · ' - 14-5

Bas Dinatriumsalz der 6-Methoxy~6-phenylinalonacetaiaidopenicillansäure wird bis zu einem Nr. 60-Pulver zerkleinert, und dann werden Lactose und Magnesiumstearat durch ein Siebtuch ITr. 60 auf das Pulver geschüttet, und die vereinigten Bestandteile werden 10 Minuten lang durchmischt und dann in trockene Gelatinekapseln Nr. 5 abgefüllt.

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Claims (1)

1. Merck & Co., Inc.

   (Div. aus P 21 29 637.7) · 14

   Patentansprüche

   1. Verbindungen der allgemeinen Formel

   -COORg

   in welcher bedeuten

   R einen Azido- oder Aminorest,

   R₁ ein Halogenatom, einen niedermolekularen Alkoxy-, einen Hydroxy-, Carboxy- oder Mercaptorest oder Derivate davon,

   und
   Rg einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, AMnyl-, Trimethylsilyl-, Stannyl-, Phenacyl- oder Aralkylrest,

   wobei R₁ Halogen oder niedermolekulares Alkoxy bedeutet, wenn R Azido darstellt.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Azido, R₁ Brom, Chlor oder Jod und Rg Aralkyl, vorzugsweise Benzyl, bedeuten.

   3. Benzyl-ö-azido-ö-brompenicillanat

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   Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Azido, R₁ Niedrigalkoxy und Rg Aralkyl, vorzugsweise Benzyl, bedeuten.

   5. Verbindungen nach Anspruch ¹I, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Methoxy bedeutet.

   6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Amino, R₁ Niedrigalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Mercapto oder Derivate davon und Rg Aralkyl, vorzugsweise Benzyl, bedeuten.

   7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Methoxy bedeutet.

   8. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel nach Anspruch 1, in der R Azido, R Brom, Chlor oder Jod und Rg Aralkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden Ester der 6-Diazopenicillansäure mit Bromazid, Chlorazid oder Jodazid behandelt.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Alkaliazids oder von tertiärem Ammoniumazid ausführt.

   10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass das Alkaliazid Lithiumazid und das tertiäre Ammoniumazid Triamrrion 1 ufnaxid ist.

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   2 _

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   11. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel nach Anspruch 1, in der R Azido, FL Niedrigalkoxy und Rg Aralkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   .N

   -COOR

   in der X Brom, Chlor oder Jod bedeuten, mit einem Niedrigalkanol, vorzugsweise Methanol, behandelt.

   12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren in Gegenwart eines Metallkations, vorzugsweise von Silber- oder Lithiumionen, durchführt.

   13. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel nach Anspruch I₃ in der R Amino, R^ Niedrigalkoxy, vorzugsweise Methoxy, und Rg Aralkyl, vorzugsweise Benzyl, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   ?1

   N —

   -COOR

   in der R^ und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt.

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   BAD ORIGINAL

   , Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel Wasserstoff ist und man in Gegenwart eines Edelmetalls oder Edelmetalloxids arbeitet.

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   ORiGtMAL INSPECTED