FI57418B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIBIOTIKUMET 6-ACYLAMIDO-6-SUBSTITUERAD-PENICILLANSYRA - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIBIOTIKUMET 6-ACYLAMIDO-6-SUBSTITUERAD-PENICILLANSYRA Download PDFInfo
- Publication number
- FI57418B FI57418B FI1674/71A FI167471A FI57418B FI 57418 B FI57418 B FI 57418B FI 1674/71 A FI1674/71 A FI 1674/71A FI 167471 A FI167471 A FI 167471A FI 57418 B FI57418 B FI 57418B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tau
- benzyl
- solution
- acid
- mixture
- Prior art date
Links
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N (2-phenylacetyl) 2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)OC(=O)CC1=CC=CC=C1 JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUHPIMDQNAGSOV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-phenylpropanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZUHPIMDQNAGSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- MIIRLBYGNIWVMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-phenylpropanedioyl dichloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)(C(Cl)=O)CC1=CC=CC=C1 MIIRLBYGNIWVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- KFCUPNHUPHDVJC-UHFFFAOYSA-N bromine azide Chemical compound BrN=[N+]=[N-] KFCUPNHUPHDVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIHJHCFUGYYAKW-UHFFFAOYSA-O triethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CC[NH+](CC)CC YIHJHCFUGYYAKW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CCSBNBKMACZDGN-UHFFFAOYSA-N (2-phenoxyacetyl) 2-phenoxyacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(=O)OC(=O)COC1=CC=CC=C1 CCSBNBKMACZDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGIUOZGDVZIMK-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpyrrolidine Chemical group SN1CCCC1 LVGIUOZGDVZIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBGGKGWWQRZOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azidophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1N=[N+]=[N-] WJBGGKGWWQRZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- XBTRXGPECITWFW-UHFFFAOYSA-L NC(=O)N.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Na+].[Na+] Chemical compound NC(=O)N.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Na+].[Na+] XBTRXGPECITWFW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFMVSVCTVOHWHR-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-methyl-n-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N([N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 NFMVSVCTVOHWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam group Chemical group S1CCN2[C@H]1CC2=O WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N ru78191 Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/64—Acyl halides
- C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/64—Acyl halides
- C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
I55FH [B] (11) ulutusjULKAISU 5 7418 JKSTa W [J1J UTLäGGN|N6Sskii,FT o r ** I o ^ v ^ (51) K».ik?/i«.a.3 c 07 D 499/44 SUOM I—-FI N LAN D pi) ρημ«ιι»ι^-^ιμιμ·μιιι 167U/71 (22) HakemispUvt—An»5knlnpd«| 15.06.71 ^ ^ (23) AlkuptM—GHtlgh«tadi| 15.06.71 (41) Tullut |ulktMk*l — Bllvtt offwttllg ^7 12 71I55FH [B] (11) EXTENSION PUBLICATION 5 7418 JKSTa W [J1J UTLäGGN | N6Sskii, FT or ** I o ^ v ^ (51) K ».ik? / I« .a.3 c 07 D 499/44 ENGLISH I —-FI N LAN D pi) ρημ «ιι» ι ^ - ^ ιμιμ · μιιι 167U / 71 (22) HakemispUvt — An »5knlnpd« | 15.06.71 ^ ^ (23) AlkuptM — GHtlgh «tadi | 15.06.71 (41) Tullut | ulktMk * l - Bllvtt offwttllg ^ 7 12 71
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Niht*v»k»lptnoi> ji kuuLjulkaltun pvm. —National Board of Patents and Registration / 44) Niht * v »lptnoi> ji Date of issue. -
Patent· och registerstyrelsan Amttkan utlagd och utl.skrifMfl publfcand 30. OU. 80 (32)(33)(31) Pyydwty etuolkeut—Begird prioritet χ6.q6.70 30.0U.71 Englanti-England(GB) 29157/70, 29157/70 Toteennäytetty-Styrkt (71) Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Burton Grant Christensen, Scotch Plains, New Jersey, Lovji Dadi Cama, Edison, New Jersey, USA(US) (7U) Oy Roister Ab (5U) Menetelmä antibiootin 6-asyyliamido-6-substituoitu-penisillaanihapon valmistamiseksi - Förfarande for framställning av antibiotikumet 6-acylamido-6-substituerad-penicillansyraPatent · och registerstyrelsan Amttkan utlagd och utl.skrifMfl publfcand 30. OU. 80 (32) (33) (31) Gear Front — Begird Priority χ6.q6.70 30.0U.71 England-England (GB) 29157/70, 29157/70 Proven-Styrkt (71) Merck & Co., Inc. , Rahway, New Jersey, USA (72) Burton Grant Christensen, Scotch Plains, New Jersey, Lovji Dadi Cama, Edison, New Jersey, USA (7U) Oy Roister Ab (5U) Method of antibiotic 6-acylamido For the preparation of -6-substituted-penicillanic acid - Förfarande for framställning av antibiotikumet 6-acylamido-6-substituerad-penicillansyra
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uuden antibiootin 6-asyyli-amido-6-substituoitu-penisillaanihapon, jolla on kaava H R1The present invention relates to a process for the preparation of a novel antibiotic 6-acyl-amido-6-substituted-penicillanic acid of formula H R1
R»-N--^ SR »-N - ^ S
J-N--C00HJ-N - C00H
o' jossa R' on asetyyli, fenyyli as etyyli , o<.-aminof enyyliasetyyli , f enoksi as etyyli tai fenyylimalonyyli ja R^ on metoksi tai etoksi, ja sen suolan valmistamiseksi.o 'wherein R' is acetyl, phenylacetyl, o'-aminophenylacetyl, phenoxyacetyl or phenylmalonyl and R 1 is methoxy or ethoxy, and a salt thereof.
Penisilliinin keksiminen, jonka todettiin olevan tärkeän ja tehokkaan antibiootin, kiihdytti suurta kiinnostusta tällä alalla. Sen jälkeen löydettiin erilaisia muita antibiootteja, kuten streptomysiini, tetrasykliinit, novobiosiini ja sen kaltaiset, jotka suuresti lisäsivät lääkäreiden lääkintämahdollisuuksia erilaisten patogeenien aiheuttamien infektioiden hoitamista varten. Onnettomuudeksi näiden antibioottien käyttö on aikaansaanut patogeenien kantoja, jotka kestävät näitä tunnettuja antibiootteja. Lisäksi tunnetuilla antibiooteilla on se haitta, että ne ovat tehokkaita ainoastaan mikro-organismien tiettyjä lajeja vastaan ja eivät ole tehok- 2 57418 kaita patogeenien laajaa aluetta vastaan. Näinollen muiden antibioottien etsiminen on jatkunut.The invention of penicillin, which was found to be an important and effective antibiotic, sparked great interest in this field. Subsequently, various other antibiotics were found, such as streptomycin, tetracyclines, novobiocin, and the like, which greatly increased the medical options available to physicians to treat infections caused by various pathogens. Unfortunately, the use of these antibiotics has resulted in strains of pathogens that are resistant to these known antibiotics. In addition, known antibiotics have the disadvantage that they are effective only against certain species of microorganisms and are not effective against a wide range of pathogens. Thus, the search for other antibiotics has continued.
Useat penisilliiniyhdisteet ovat kuitenkin verrattain pysymättömiä, koska ne voivat hajota entsyymin /i-laktamaasin, so. penisilianaasin vaikutuksesta.However, several penicillin compounds are relatively unstable because they can degrade the enzyme β-lactamase, i. penicillanase.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla 6-aminopenisillaanihappo-johdan-naisilla on hyvä antibioottinen aktiviteetti ja parantunut kestävyys ,β-laktamaasia vastaan. On osoittautunut että 6 o£-alkoksiryhmä, erikoisesti 6o(-metoksiryhmä aikaansaa yllättävän suuren vastustuskyvyn /$-laktamaasin aiheuttamaa hajoamista vastaan.The novel 6-aminopenicillanic acid derivatives prepared according to the invention have good antibiotic activity and improved resistance to β-lactamase. It has been shown that the 6? -Alkoxy group, in particular the 6? - methoxy group, confers a surprisingly high resistance to degradation by β-lactamase.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet 6-aminopenisillaanihappo-johdannaiset ovat yhdisteitä, joissa penamirunko, nimittäin tioatsolidiini-rengas yhteenliitty-neenä (β-laktaamin kanssa, joka sisältää substituentin 6-asemassa.The novel 6-aminopenicillanic acid derivatives prepared according to the invention are compounds in which the penam backbone, namely the thioazolidine ring, is fused to a β-lactam containing a substituent in the 6-position.
Uusia penisillaanihappo-johdannaisia voidaan käyttää antibioottisina aineina myös metallisuolan muodossa, esim. natrium-, kalium- tai ammoniumsuolana, tai amiini-suolan muodossa, esim. prokaiini- tai N,N-dibentsyylietyleenidiamiinisuolana.The novel penicillanic acid derivatives can also be used as antibiotics in the form of a metal salt, e.g. the sodium, potassium or ammonium salt, or in the form of an amine salt, e.g. the procaine or N, N-dibenzylethylenediamine salt.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että 6-amino-6-R -substituoidun penisillaanihapon vastaavaa esteriä, jolla on kaava f Ύ J-N -- COORp jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja Rg on esteriryhmä, edullisesti bentsyyli, käsitellään asyloimisaineella, joka on kaavan R'-OH mukainen karboksyylihappo tai sen reaktiokykyinen johdannainen, ja senjälkeen saadusta penisillaanihappoesteristä lohkaistaan esteriryhmä (Rg), ja että haluttaessa penisillaanihappo muutetaan sen suolaksi. Tätä menetelmää voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla, joka kuvaa myös lähtöaineen valmistusta.The process according to the invention is characterized in that the corresponding ester of 6-amino-6-R-substituted penicillanic acid of the formula fΎ JN - COORp in which R1 is as defined above and Rg is an ester group, preferably benzyl, is treated with an acylating agent of formula The carboxylic acid according to R'-OH or a reactive derivative thereof, and the ester group (Rg) is cleaved from the penicillanic acid ester obtained thereafter, and that, if desired, the penicillanic acid is converted into its salt. This process can be described by the following reaction scheme, which also illustrates the preparation of the starting material.
3 57418 »2=τ-γΝ< J·— N-!— COORg3 57418 »2 = τ-γΝ <J · - N -! - COORg
IIII
sl·sl ·
Hai "3-i— N COORgHai "3-i— N COORg
VV
xl/ f3 si—r'6^ ^-N---1--COORgxl / f3 si — r'6 ^ ^ -N --- 1 - COORg
VIVI
R1 H R1 S / (f1 ~ asyloiminen R'-N - x..K_L ^ 0*^ COORg J*— N-— COORgR1 H R1 S / (f1 ~ acylation R'-N - x..K_L ^ 0 * ^ COORg J * - N-— COORg
VII IXVII IX
lohkaisu N/ H R.cleavage N / H R.
1 S. .1 S..
R * -N--^ SR * -N - ^ S
/)—N -* COOH/) - N - * COOH
OO
k 57418 6-aminoryhmän asyloiminen suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, kuten antamalla reagoida asyylihalogenidin tai -anhydridin kanssa liuottimessa, kuten dioksaanissa, metyleenikloridissa tai pyridiinissä. Lähtöaineena käytetty 6-amino-penisillaanihappo-yhdiste valmistetaan pelkistämällä vastaava 6-atsido-penisillaani-happo-yhdiste ja senjälkeen suoritettavaan asyloimiseen voidaan käyttää reaktioseos-ta, so. eristämällä aminoyhdistettä.k The acylation of the 6-amino group is carried out in a manner known per se, such as by reaction with an acyl halide or anhydride in a solvent such as dioxane, methylene chloride or pyridine. The starting 6-amino-penicillanic acid compound is prepared by reduction of the corresponding 6-azido-penicillanic acid compound, and the reaction mixture can be used for the subsequent acylation, i. by isolating the amino compound.
Esterin lohkaiseminen vapaaksi hapoksi tapahtuu myös sinänsä tunnetulla tavalla. Siten voidaan bentsyyliesteri lohkaista antamalla reagoida pelkistysaineen, kuten vedyn ja jalometallikatalysaattorin läsnäollessa. Lohkaisemiseen voidaan myös käyttää hapanta tai emäksistä hydrolyysiä. Viimeksimainitussa tapauksessa muodostuu suola, esim. alkalimetallisuola.The cleavage of the ester to the free acid also takes place in a manner known per se. Thus, the benzyl ester can be cleaved by reacting in the presence of a reducing agent such as hydrogen and a noble metal catalyst. Acidic or basic hydrolysis can also be used for cleavage. In the latter case, a salt is formed, e.g. an alkali metal salt.
Lähtöaine voidaan valmistaa 6-diatsopenisillaanihaposta (kaava II reaktio-kaaviossa), joka muutetaan 6-atsido-6-halogeenipenisillanaatiksi (V), jossa halogee-niatomi korvataan alkoksiryhmällä, edullisesti metoksiryhmällä (yhdisteellä kaava VI). Senjälkeen atsidoryhmä hydrataan aminoryhmäksi (yhdisteen kaava VII).The starting material can be prepared from 6-diazopenicillanic acid (Formula II in the Reaction Scheme) which is converted to 6-azido-6-halopenicillanate (V) in which the halogen atom is replaced by an alkoxy group, preferably a methoxy group (compound of formula VI). The azido group is then hydrogenated to the amino group (Compound Formula VII).
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden stabiliteetin osoittamiseksi suoritettiin vertailukoe natriunHSoi-metoksi-ö-fenyyliasetamido-penisillanaatin (6otmetoksi-penisilliini G) ja natrium-6-fenyyliasetamido-penisillanaatin (penisilliini G) välillä. Molemmat yhdisteet sekoitettiin väkevyydessä 1000 jjM penisilla-naasi-valmisteisiin. Seoksia pidettiin 37°C:ssa. Näytteitä otettiin tietyin aikavälein 10 minuuttiin saakka penisilliini Gin yhteydessä ja 2 tuntiin saakka o(,-metok-sipenisilliini Gin yhteydessä. Näytteistä määrättiin antibioottisen aineen jäljellä oleva pitoisuus jodometrisesti. Saatu inaktivoitumisnopeus V on esitetty nicuCS · taulukossa 1.To demonstrate the stability of the compounds of the invention, a comparative test was performed between sodium H 2 -methoxy-δ-phenylacetamido-penicillanate (6-methmethoxy-penicillin G) and sodium 6-phenylacetamido-penicillanate (penicillin G). Both compounds were mixed at a concentration of 1000 with penicillasease preparations. The mixtures were kept at 37 ° C. Samples were taken at regular intervals up to 10 minutes for penicillin Gl and up to 2 hours for o (, - methoxypipenicillin Gl. The residual concentration of antibiotic was determined iodometrically. The inactivation rate V obtained is shown in nicuCS · Table 1.
Taulukko 1.Table 1.
Yhdiste V (millimooli/ml/min/mg proteiinia)Compound V (millimoles / ml / min / mg protein)
Penisilliini G 3750 6of-metoksi-penisilliini G 0,2Penicillin G 3750 6of-methoxy-penicillin G 0.2
Taulukosta ilmenee, että 6cHnetoksi-penisilliini G on vastakohtana penisilliini Gille käytännöllisesti katsoen täysin pysyvä hajoamista vastaan /3-laktamaasin läsnäollessa.The table shows that 6-Hethoxy-penicillin G, in contrast to penicillin G, is virtually completely stable against degradation in the presence of β-lactamase.
Taulukossa 2 on esitetty keksinnön mukaisesti valmistetun 6of-met ok s i-6-fenyy-limaloniasetamidopenisillaanihapon (6-metoksikarbenisilliini) in vivo koetulokset ja taulukossa 3 tämän yhdisteen in vitro koetulokset verrattuna penisilliini G:hen, ampisilliiniin ja karbenisilliiniin (6-fenyylimaloniasetamidopenisillaanihappo).Table 2 shows the in vivo test results of 6β-methoxy-6-phenylmaloneacetamidopenicillanic acid (6-methoxycarbenicillin) prepared according to the invention and Table 3 shows the in vitro test results of this compound compared to penicillin G, ampicillin and carbenicillin (6-phenylmalonacamidamidacetamidine).
5 574185,57418
Taulukko 2Table 2
In vivo koetulokset (annostelu ihonalaisesti) EE>50 - pg/annosIn vivo test results (subcutaneous administration) EE> 50 pg / dose
Koeorganismi 6-metoksikarbenisil- Ampisilliini Karbenisilliini liiniTest organism 6-methoxycarbenisil- Ampicillin Carbenicillin line
Proteus mirabilis 331+3 1330 >10 000 >10 000Proteus mirabilis 331 + 3 1330> 10,000> 10,000
Proteus morganii 3376 1+000 >10 000 >10 000Proteus morganii 3376 1 + 000> 10,000> 10,000
Escherichia coli 3296 1+000 1250 2960Escherichia coli 3296 1 + 000 1250 2960
Klebsiella pneumoniae 3083 > 8000 >8000 >8000Klebsiella pneumoniae 3083> 8000> 8000> 8000
Aerobacter aerogenes 311+8 ;Aerobacter aerogenes 311 + 8;
Koe 1 . < 125 9*+ noin 625 _ Aerobacter aerogenes 3lU8 jTest 1. <125 9 * + about 625 _ Aerobacter aerogenes 3lU8 j
Koe 2 62,5 700 j 331 ί ____1-Test 2 62.5 700 j 331 ί ____ 1-
Taulukko 3Table 3
In vitro koetuloksetIn vitro test results
Pienin estovakevyys (MIC) ^ig/ml --;--“Ti TT |Minimum inhibitory strength (MIC) ^ μg / ml -; - “Ti TT |
Koeorganismi Karbeni- ‘PenisilliiniiAmpisilliiniJ 6-metoksi- silliini ί G * j karbenisilliini --!---j-The test organism Carbeni- ‘PenicilliniiAmpicillinJ 6-methoxysillin ί G * j carbenicillin -! --- j-
Klebsiella pneumoniae 3083 (>100) ! 100 10° 6,25 C-17 >100 ί >100 >100 50Klebsiella pneumoniae 3083 (> 100)! 100 10 ° 6.25 C-17> 100 ί> 100> 100 50
Escherichia coli 2017 3,12 j 50 3,12 6,25 331+9 >100 >100 >100 25Escherichia coli 2017 3.12 j 50 3.12 6.25 331 + 9> 100> 100> 100 25
Aerobacter aerogenes 311+8 | 50 50 50 12,5Aerobacter aerogenes 311 + 8 | 50 50 50 12.5
Aerobacter cloacae 261+6 I 100 >100 >100 50 I iAerobacter cloacae 261 + 6 I 100> 100> 100 50 I i
Proteus vulgaris l8l0 j 0,78 50 12,5 | 6,25Proteus vulgaris 1880 j 0,78 50 12,5 | 6.25
Proteus mirabilis 331+3 ! >100 j >100 >100 j 12,5 " Proteus morganii 3376 >100 >100 >100 J 12,5Proteus mirabilis 331 + 3! > 100 j> 100> 100 j 12.5 "Proteus morganii 3376> 100> 100> 100 J 12.5
Klebsiella 965 >100 ‘ >100 >100 25Klebsiella 965> 100 '> 100> 100 25
Providencia 50 >100 >100 >100 6,25 9I+6 1,56 100 100 3,12 ί ΪProvidence 50> 100> 100> 100 6.25 9I + 6 1.56 100 100 3.12 ί Ϊ
Seur aavat esimerkit kuvaavat keksintöä.The following examples illustrate the invention.
6 574186 57418
Esimerkki 1 6/Ä-asetamido-6-metoksipenisillaanihappo ja natriumsuolaExample 1 6β-Acetamido-6-methoxypenicillanic acid and sodium salt
Vaihe A: Bentsyyli-6-diatsopenisillanaatti 0,5 g bentsyyli-6-aminopenisillanaatti-p-tolueenisulfonihapposuolaa lisätään seokseen, jossa on 50 ml metyleenikloridia, 50 ml jäätä ja 1,5 g natriumnitriittiä, ja sekoitetaan hyvin. Saatuun seokseen lisätään kaikkiaan 0,2 g p-tolueenisulfoni-happoa kolmessa yhtä suuressa erässä 5 minuutin välein ja kylmää seosta (10°C) sekoitetaan uudelleen ravistamalla 20 minuuttia. Bentsyyli-6-diatsopenisillanaatin keltainen metyleenikloridiliuos erotetaan sitten, kuivataan natriumsulfaatilla 0-10°C:ssa, suodatetaan ja kuivattu liuos haihdutetaan huoneen lämpötilassa tilavuuteen noin 5 ml.Step A: Benzyl 6-diazopenicillanate 0.5 g of benzyl 6-aminopenicillanate p-toluenesulfonic acid salt is added to a mixture of 50 ml of methylene chloride, 50 ml of ice and 1.5 g of sodium nitrite and mixed well. A total of 0.2 g of p-toluenesulfonic acid is added to the resulting mixture in three equal portions every 5 minutes and the cold mixture (10 ° C) is stirred again by shaking for 20 minutes. The yellow methylene chloride solution of benzyl 6-diazopenicillanate is then separated, dried over sodium sulfate at 0-10 ° C, filtered and the dried solution is evaporated at room temperature to a volume of about 5 ml.
Vaihe B: Bentsyyli-6/3 -atsido-6-bromipenisillanaattiStep B: Benzyl 6/3-azido-6-bromopenicillanate
Liuokseen, jossa on 2,0 g bentsyyli-6-diatsopenisillanaattia 20 mlrssa metyleenikloridia, lisätään 20 ml nitrcmetaania ja sen jälkeen 20 ml trietyyliammonium-atsidiliuosta. Saatu reaktioseos jäähdytetään 5°C:seen ja tähän jäähdytettyyn liuokseen lisätään 20 ml bromiatsidiliuosta 15 sekunnin aikana. Saatuun jäähdytettyyn reaktioseokseen lisätään 50 ml 10-N natriumtiosulfaattiliuosta samalla voimakkaasti sekoittaen. Sen jälkeen kun on vielä sekoitettu 2 minuuttia antaa liuos negatiivisen kokeen tärkkelysjodipaperilla. Liuokseen lisätään sitten natriumbikarbonaattia ja seosta sekoitetaan siihen saakka kunnes COg-muodostuminen päättyy. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan 20 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetty orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella siihen saakka kunnes ΟΟ^ ei enää kehity. Sitten orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,3 g raakaa bentsyyli-6-atsido-6-bromipeni-sillanaattia.To a solution of 2.0 g of benzyl 6-diazopenicillanate in 20 ml of methylene chloride is added 20 ml of nitromethane followed by 20 ml of triethylammonium azide solution. The resulting reaction mixture is cooled to 5 ° C, and to this cooled solution is added 20 ml of bromoazide solution over 15 seconds. To the resulting cooled reaction mixture is added 50 ml of 10-N sodium thiosulfate solution while stirring vigorously. After stirring for a further 2 minutes, give the solution on a negative test on starch iodine paper. Sodium bicarbonate is then added to the solution and the mixture is stirred until CO 2 formation ceases. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 20 ml of methylene chloride. The combined organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution until no more ΟΟ ^ develops. The organic phase is then dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness to give 1.3 g of crude benzyl 6-azido-6-bromopenicillanate.
Raakatuote puhdistetaan absorboimalla se 2,5 g:aan silikageeliä, sijoittamalla absorbaatti kolonnin yläosaan, jonka kolonnin muodostaa 50 g silikageeliä, seoksessa, jossa on yhtä suuret määrät heksaania ja bentseeniä. Kolonni kehitetään samalla liuottimena, otetaan talteen 200 ml eluaattifraktiota ja bentsyyli-6/3-atsi-do-6-bromipenisillanaatin liuos (0,550 g) otetaan talteen fraktioista 5-10. Tällä tuotteella on seuraavat arvot: R^, = 0,60 (CHCl^).The crude product is purified by absorbing it on 2.5 g of silica gel, placing the absorbent on top of a column of 50 g of silica gel in a mixture of equal amounts of hexane and benzene. At the same time, the column is developed as a solvent, 200 ml of the eluate fraction are collected and a solution of benzyl 6/3-azido-6-bromopenicillanate (0.550 g) is recovered from fractions 5-10. This product has the following values: Rf = 0.60 (CHCl3).
IR: U,69 p (atsido), 5,53 μ (/3-laktaamirakenne) ja kohdassa 5,71 esteri) NMR: 2,62 tau (s), (fenyyli); U,7 tau (s), (5H); U,79 tau (s), (CHg.CgH ); 5,^7 taa (s), (3H); 8,Ui tau (s); 8,63 tau (s), (gem CH^)· /f s) merkitsee singlettiä^.IR: U, 69 p (azido), 5.53 μ (β-lactam structure) and at 5.71 ester) NMR: 2.62 tau (s), (phenyl); U, 7 tau (s), (5H); U, 79 tau (s), (CH 2 Cl 2 H); 5.7 (s), (3H); 8, Ui tau (s); 8.63 tau (s), (gem CH 2) · / f s) denotes a singlet ^.
Trietyyliammoniumatsidiliuos valmistetaan liuottamalla 3,0 g natriumatsidia 10 ml:aan veteen, jäähdyttämällä tämä liuos 0-10°C:seen, lisäämällä 2 ml metyleenikloridia ja sitten 3,0 ml väkevää rikkihappoa pisaroittain samalla nopeasti sekoit- τ 57418 taen, erottamalla orgaaninen faasi, uuttamalla vesipitoinen faasi 5,0 ml:11a metyleenikloridia, kuivaamalla yhdistetyt vesipitoiset faasit kalsiumkloridilla ja lisäämällä kuivattuun liuokseen trietyylianiinia pH-arvoon 7,0 saakka.The triethylammonium azide solution is prepared by dissolving 3.0 g of sodium azide in 10 ml of water, cooling this solution to 0-10 ° C, adding 2 ml of methylene chloride and then 3.0 ml of concentrated sulfuric acid dropwise with rapid stirring, separating the organic phase, by extracting the aqueous phase with 5.0 ml of methylene chloride, drying the combined aqueous phases with calcium chloride and adding triethylanine to the dried solution to pH 7.0.
Bromiatsidiliuos valmistetaan jäähdyttämällä seos, jossa on 5,3 g natrium-atsidia ja 16,0 ml metyleenikloridia, 5°C:seen lisäämällä 1,28 g brcmia jäähdytettyyn seokseen ja sen jälkeen l+,0 ml väkevää kloorivetyhappoa ja antamalla suljetun seoksen seistä 0-10°C:ssa 3 tuntia. Orgaaninen faasi erotetaan tahnan tapaisesta epäorgaanisesta faasista. Epäorgaaninen faasi pestään l+,0 ml:lla metyleenikloridia ja orgaaniset faasit yhdistetään, jolloin saadaan 20 ml liuosta.The bromoazide solution is prepared by cooling a mixture of 5.3 g of sodium azide and 16.0 ml of methylene chloride to 5 ° C by adding 1.28 g of brcm to the cooled mixture followed by 1.0 ml of concentrated hydrochloric acid and allowing the sealed mixture to stand at 0- At 10 ° C for 3 hours. The organic phase is separated from the paste-like inorganic phase. The inorganic phase is washed with 1.0 ml of methylene chloride and the organic phases are combined to give 20 ml of solution.
Vaihe C: Bentsyyli-6 /3>-atsido-6-metoksipenisillanaatti Liuokseen, jossa on 0,55 g bentsyyli-6 /Ä-atsido-6-bromipenisillanaattia 50 ml:ssa metanolia, lisätään 0,33*+ g hopeatetrafluoriboraattia ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 2 1/2 tuntia. Sitten metanoli poistetaan vähennetyssä paineessa ja jäännös otetaan 30 ml:aan metyleenikloridia, suodatetaan piimään lävitse ja pestään pienellä määrällä metyleenikloridia. Suodos ja pesuneste yhdistetään heti natriumbikarbonaatin 5 #:n liuoksen kanssa ja sen jälkeen suolaliuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,U6U g raakaa bentsyyli-6-atsi-do-6-metoksipenisillanaat.tia. Tämä tuote puhdistetaan kromatografoimalla käyttäen 15 g silikageeliä ja kolonni eluoidaan 70 % heksaani/bentseenillä. Eluaatti otetaan talteen 50 ml:n fraktioina ja fraktiot 12-26 haihdutetaan bentsyyli-6,6-dibromi-penisillanaatin saamiseksi. Sitten kolonni eluoidaan 70 5i:lla bentseenillä heksaa-nissa ja fraktiot 28-39 haihdutetaan, jolloin saadaan 0,325 g haluttua tuotetta bentsyyli-6/S-atsido-6-metoksipenisillanaattia. Tällä tuotteella on arvot: R^ = 0,1+35 (CHC13); IR, 1+,70 μ (atsido), 5,5θ μ (/Ä-laktaami) ja 5,71 (esteri); ja NMR CDCl^ssa 2,62 tau (s), (fenyyli); 1+,60 tau (s), (5H); 1+,78 tau (s), (CHgCg^); 5,1+7 tau (s), (3H); 6,35 tau (s), (OCH3); ja 8,1+ tau (s) ja 8,58 tau (s), (gem CH3).Step C: Benzyl 6/3-azido-6-methoxypenicillanate To a solution of 0.55 g of benzyl 6 / N-azido-6-bromopenicillanate in 50 ml of methanol is added 0.33 * + g of silver tetrafluoroborate and a mixture of allow to stand at room temperature for 2 1/2 hours. The methanol is then removed under reduced pressure and the residue is taken up in 30 ml of methylene chloride, filtered through diatomaceous earth and washed with a small amount of methylene chloride. The filtrate and washings are immediately combined with 5% sodium bicarbonate solution and then brine, dried and evaporated to give 0.16 g of crude benzyl 6-azido-6-methoxypenicillanate. This product is purified by chromatography on 15 g of silica gel and the column is eluted with 70% hexane / benzene. The eluate is collected in 50 ml fractions and fractions 12-26 are evaporated to give benzyl 6,6-dibromo-penicillanate. The column is then eluted with 70 5i of benzene in hexane and fractions 28-39 are evaporated to give 0.325 g of the desired product benzyl 6S-azido-6-methoxypenicillanate. This product has the values: Rf = 0.1 + 35 (CHCl3); IR, 1+, 70 μ (azido), 5.5 μ μ (β-lactam) and 5.71 (ester); and NMR in CDCl 3 2.62 tau (s), (phenyl); 1 +, 60 tau (s), (5H); 1 +, 78 tau (s), (CH 2 Cl 2); 5.1 + 7 tau (s); (3H); 6.35 tau (s), (OCH 3); and 8.1+ tau (s) and 8.58 tau (s), (gem CH3).
Vaihe D: Bentsyyli-6/^-asetamido-6-metoksipenisillanaatti Liuokseen, jossa on 0,065 g bentsyyli-6-atsido-6-metoksipenisillanaattia 20 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, lisätään 0,065 g platinaoksidia ja seos hydrataan ilmakehän paineessa 18 tunnin aikana. Saatu liuos väkevöidään vähennetyssä paineessa lämpötilassa alle 1+0°C etikkahappoanhydridin poistamiseksi. Saatu jäännös otetaan seokseen, jossa on yhtä suuret tilavuudet metyleenikloridia ja etyylieetteriä, ja suodatetaan piimään lävitse katalyytin poistamiseksi. Suodos ja pesunesteet haihdutetaan vähennetyssä paineessa, jolloin saadaan 0,066 g bentsyyli-6/$-asetamido- 6-metoksipenisillanaattia. Raakatuote puhdistetaan ohutkerroskromatografialla, jolloin saadaan 0,03 g puhdasta tuotetta.Step D: Benzyl 6H-acetamido-6-methoxypenicillanate To a solution of 0.065 g of benzyl 6-azido-6-methoxypenicillanate in 20 ml of acetic anhydride is added 0.065 g of platinum oxide and the mixture is hydrogenated at atmospheric pressure for 18 hours. The resulting solution is concentrated under reduced pressure at a temperature below 1 + 0 ° C to remove acetic anhydride. The residue obtained is taken up in a mixture of equal volumes of methylene chloride and ethyl ether and filtered through diatomaceous earth to remove the catalyst. The filtrate and washings are evaporated under reduced pressure to give 0.066 g of benzyl 6β-acetamido-6-methoxypenicillanate. The crude product is purified by thin layer chromatography to give 0.03 g of pure product.
5741 85741 8
Rf = 0,52 (2 % CH3OH/CHCl3h IR; 5,59 μ (/3-laktaami) ja 5,71 μ (esteri) NMR: 2,63 tau (s), (fenyyli); U,U tau (s), (5H); U,80 tau (s), (CHgCgH^); 5,52 tau (s), (3H); 6,53 tau (s), (0CH3); 7,9 tau (s), (CH3C-); 8,^5 tau (s) ja 8,60 tau (s), (gem CH3).Rf = 0.52 (2% CH3OH / CHCl3h IR; 5.59 μ (β-lactam) and 5.71 μ (ester) NMR: 2.63 tau (s), (phenyl); U, U tau ( s), (5H), U, 80 tau (s), (CH 2 Cl 2 H 2 O), 5.52 tau (s), (3H), 6.53 tau (s), (OCH 3), 7.9 tau (s), ), (CH3C-), 8.5 tau (s) and 8.60 tau (s), (gem CH3).
Vaihe E: 6 /$-asetamido-6-metoksipenisillaanihappo ja natriumsuolaStep E: 6 / $ - Acetamido-6-methoxypenicillanic acid and sodium salt
Liuos, jossa on 0,03 g bentsyyli-6/i-asetamido-6-metoksipenisillanaattia seokseaaa, jossa on 2 ml dioksaania U ml metanolia ja 2 ml vettä, hydrataan käyt- p taen 10 % palladiumia hiilellä (0,03 g) paineessa 2,8 kg/cm 1 tunti. Katalyytti poistetaan ja liuottimet poistetaan tyhjössä huoneenlämpötilassa. 6/3-asetamido-6-metoksipenisillaanihapon jäännökseen lisätään liuos, jossa on 0,03 g natriumbikarbonaattia 10 ml:ssa vettä. Bikarbonaattiliuos pestään metyleenikloridilla ja vesipitoinen faasi jäähdytyskuivataan natrium-6(h-asetamid0-6-metoksipenisillanaa-tin saamiseksi (saanto 20 %). Tällä yhdisteellä on estovyöhyke B-subtilis bakteeria vastaan.A solution of 0.03 g of benzyl 6β-acetamido-6-methoxypenicillanate in a mixture of 2 ml of dioxane, 1 ml of methanol and 2 ml of water is hydrogenated using 10% palladium on carbon (0.03 g) under pressure. 2.8 kg / cm 1 hour. The catalyst is removed and the solvents are removed in vacuo at room temperature. To the residue of 6,3-acetamido-6-methoxypenicillanic acid is added a solution of 0.03 g of sodium bicarbonate in 10 ml of water. The bicarbonate solution is washed with methylene chloride and the aqueous phase is lyophilized to give sodium 6- (h-acetamido-6-methoxypenicillanate (20% yield). This compound has a barrier against B-subtilis.
Esimerkki 2Example 2
Bent syyli-6/3-asetamid o-6-metoks ipeni s illanaatt iBenzyl 6,3-acetamido-6-methoxypropane illanate
Vaihe A: Bentsyyli-6-metoksi-6-aminopenisillanaatti.Step A: Benzyl 6-methoxy-6-aminopenicillanate.
Liuokseen, jossa on 0,0^5 g bentsyyli-6-atsido-6-metoksipenisillanaattia 8,0 ml: ssa etyyliasetaattia, lisätään 0,0^5 g 10 %-.sta. palladiumia hiilellä. Seos pelkistetään vedyllä ilmakehän paineessa 20 tuntia. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin raa'an bentsyyli-6-metoksi-6-aminopenisilla-naatin saamiseksi. Ohutkerroskromatografia osoittaa yhden päätäplän, R^. 0,52 (2 % metanoli, kloroformi, silikageelilevyt). Täplä antaa positiivisen ninhydriini-kokeen. Puhdistettaessa tätä tuotetta edelleen ohutkerroskromatogr af iällä saatu tuote osoittaa infrapuna-spektrissä /Ä-laktaamin ja esterikarbonyylin kohdassa 5,59 ja 5,71 μ vastaavasti ja N-H-kohdassa 2,90 μ. Mitään atsidifunktiota ei todeta.To a solution of 0.05 g of benzyl 6-azido-6-methoxypenicillanate in 8.0 ml of ethyl acetate is added 0.05 g of 10%. palladium on carbon. The mixture is reduced with hydrogen at atmospheric pressure for 20 hours. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness to give crude benzyl 6-methoxy-6-aminopenicillanate. Thin layer chromatography shows one major spot, R 1. 0.52 (2% methanol, chloroform, silica gel plates). The spot gives a positive ninhydrin test. Upon further purification of this product, the product obtained by thin layer chromatography shows in the infrared spectrum λ-lactam and ester carbonyl at 5.59 and 5.71 μ, respectively, and at N-H 2.90 μ. No azide function is observed.
Vaihe B: Bentsyyli-6/3-asetamido-6-metoksipenisillanaattiStep B: Benzyl 6,3-acetamido-6-methoxypenicillanate
Bentsyyli-6-metoksi-6-nminopenisillanaattia käsitellään 2,0 ml:11a etikka-happoanhydridiä 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sitten etikkahappoanhydridi haihdute- ~ taan vähennetyssä paineessa ja jäännös puhdistetaan preparatiivisella ohutkerros-kromatografialla tuotteen saamiseksi, jossa on ^3-laktaami, esteri- ja amidi-karbo-nyyli infrapunaspektrissä ja R^ ohutkerroskromatografiassa olennaisesti identtiset bentsyyli-6/&-asetamido-6-penisillanaatin arvojen kanssa, joka viimeksimainittu yhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheessa D.Benzyl 6-methoxy-6-aminopenicillanate is treated with 2.0 ml of acetic anhydride for 1 hour at room temperature. The acetic anhydride is then evaporated under reduced pressure and the residue is purified by preparative thin layer chromatography to give the product with β-lactam, ester and amide carbonyl in the infrared spectrum and R 4 by thin layer chromatography substantially identical to benzyl-6-acetamido with the values of penicillanate obtained by the latter compound in step D of Example 1.
Esimerkki 3 6 /3-fenyyliasetamido-6-metoksipenisillaanihappo ja natriumsuolaExample 3 6,3-Phenylacetamido-6-methoxyphenicillanic acid and sodium salt
Vaihe A: Bentsyyli-6/i-fenyyliasetamido-6-metoksi-penisillanaattiStep A: Benzyl 6-phenylacetamido-6-methoxy penicillanate
Liuokseen, jossa on 0,5 g bentsyyli-6-atsido-6-metoksipenisillanaattia, 2,5 g fenyylietikkahappoanhydridiä ja 20 ml dioksaania, lisätään 0,25 g platina- 9 57418 oksidia ja saatu seos hydrataan ilmakehän paineessa 20 tuntia. Dioksaani poistetaan vähennetyssä paineessa ja jäännös kromatografoidaan käyttäen 30 g silika-geeliä. Kolonni kehitetään bentseenillä reagoimattoman fenyylietikkahappoanhydri-din ja minkä tahansa ei-reagoineen atsidin poistamiseksi. Kolonni eluoidaan kloroformilla ja viisi 50 ml:n fraktiota haihdutetaan raakatuotteen saamiseksi, jossa on fenyylietikkahappoa. Raakatuote liuotetaan 30 ml:aan metyleenikloridia, pestään kerran natriumbikarbonaatin 5 %’·!!& liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,175 g 6-metoksi-bentsyylipenisilliinin bentsyy-liesteriä. Tämä tuote kromatografoidaan käyttäen silikageeliä ja metyleenikloridi/ etyyliasetaatti-gradienttia, jolloin saadaan 0,06 g puhdasta bentsyyli-6/3-fenyyli-asetamido-6-metoksipenisillanaattia. Tällä tuotteella on seuraavat arvot:To a solution of 0.5 g of benzyl 6-azido-6-methoxypenicillanate, 2.5 g of phenylacetic anhydride and 20 ml of dioxane are added 0.25 g of platinum-957418 oxide, and the resulting mixture is hydrogenated at atmospheric pressure for 20 hours. The dioxane is removed under reduced pressure and the residue is chromatographed on 30 g of silica gel. The column is developed to remove benzene-unreacted phenylacetic anhydride and any unreacted azide. The column is eluted with chloroform and five 50 ml fractions are evaporated to give a crude product containing phenylacetic acid. The crude product is dissolved in 30 ml of methylene chloride, washed once with 5% sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to give 0.175 g of benzyl ester of 6-methoxybenzylpenicillin. This product is chromatographed on silica gel using a methylene chloride / ethyl acetate gradient to give 0.06 g of pure benzyl 6,3-phenylacetamido-6-methoxypenicillanate. This product has the following values:
Rf = 0tk3h (2 % CH30H/CHCl3)i IR, 5,59 μ (Λ-laktaami), 5,71 μ (esteri), 5,95 μ (amidi I) ja 6,58 μ (amidi II); MMR, 2,65 tau (s), (CgH^); i+,ί+Ι tau (s), (5~H); i+,8l tau (s), (OCH2C6H5); 5,59 tau (s), (3H); 6,35 tau (s), (COC^C^) ·, 6,60 tau (s), (0-C0CH3); ja 8,6k tau (s), (gem CH3).Rf = 0tk3h (2% CH 3 OH / CHCl 3) i IR, 5.59 μ (β-lactam), 5.71 μ (ester), 5.95 μ (amide I) and 6.58 μ (amide II); MMR, 2.65 tau (s), (C 9 H 8); i +, ί + Ι tau (s), (5 ~ H); i +, 8l tau (s), (OCH 2 C 6 H 5); 5.59 tau (s), (3H); 6.35 tau (s), (CO 2 Cl 2) ·, 6.60 tau (s), (O-COCH 3); and 8.6k tau (s), (gem CH3).
Vaihe B: 6/®-fenyyliasetamido-6-metoksipenisillaanihappo ja natriumsuola Liuokseen, jossa on 0,317 g bentsyyli-6/¾-fenyyliasetamido-6-metoksipenisil-lanaattia seoksessa, jossa on 9,0 ml dioksaania, 5,0 ml metanolia ja 10 ml vettä, lisätään 0,317 g 10 %:sta palladiumia hiilellä ja 0,063 g natriumbikarbonaattia. Seos hydrataan paineessa 2,8 kg/cm 2 tuntia. Katalyytti suodatetaan pois, suodok-sen pH säädetään arvoon 7,3 ja pääosa dioksaanista ja metanolista poistetaan vähennetyssä paineessa huoneenlämpötilan alapuolella. Saatu vesiliuos pestään kahdesti metyleenikloridilla ja vesipitoinen faasi jäähdytyskuivataan. Jäähdytyskuivattua ainetta sekoitetaan vedettömän metanolin kanssa (20 ml) ja liukenematon epäorgaaninen aine suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan huoneenlämpötilan alapuolella, jolloin saadaan 0,208 g natrium-6/3-fenyyliasetamido-6-metoksi-penisillanaattia.Step B: 6β-Phenylacetamido-6-methoxypenicillanic acid and sodium salt To a solution of 0.317 g of benzyl 6β-phenylacetamido-6-methoxypenisilanate in a mixture of 9.0 mL of dioxane, 5.0 mL of methanol and 10 ml of water, 0.317 g of 10% palladium on carbon and 0.063 g of sodium bicarbonate are added. The mixture is hydrogenated at 2.8 kg / cm 2 for 2 hours. The catalyst is filtered off, the pH of the filtrate is adjusted to 7.3 and most of the dioxane and methanol are removed under reduced pressure below room temperature. The resulting aqueous solution is washed twice with methylene chloride and the aqueous phase is freeze-dried. The lyophilized material is mixed with anhydrous methanol (20 ml) and the insoluble inorganic material is filtered off. The filtrate is evaporated below room temperature to give 0.208 g of sodium 6/3-phenylacetamido-6-methoxy penicillanate.
IR: 5,65 μ ( Λ-lak.taami), 5,95 μ (amidi I) ja 6,19 μ (C00-); NMR: 2,58 tau (s), (CgHj); 1+,U5 tau (s), (5H)i 5,72 tau (s), (3H)> 6,27 tau (s), (COCHgCgHj.); 6,k8 tau (s), (OCH.^); ja 8,55 tau (s) ja 8,58 tau (s), (gem CH3).IR: 5.65 μ (Λ-lactam), 5.95 μ (amide I) and 6.19 μ (C00-); NMR: 2.58 tau (s), (C 9 H 6); 1 +, U5 tau (s), (5H) and 5.72 tau (s), (3H)> 6.27 tau (s), (COCHgCgHj.); 6, k8 tau (s), (OCH. ^); and 8.55 tau (s) and 8.58 tau (s), (gem CH3).
Esimerkki UExample U
6 fi-fenoksiasetamido-6-metoksipenisillaanihappo-natriumsuola6 β-Phenoxyacetamido-6-methoxypenicillanic acid sodium salt
Vaihe A: Bentsyyli-6/3-fenoksiasetamido-6-metoksipenisillanaattiStep A: Benzyl 6,3-phenoxyacetamido-6-methoxypenicillanate
Liuokseen, jossa on 0,075 g bentsyyli-6/3-atsido-6-metoksipenisillanaat- tia i*,0 ml:ssa dioksaania, joka sisältää 0,k03 g fenoksietikkahappoanhydridiä, lisätään 0,075 g platinaoksidia ja seos hydrataan 18 tuntia samalla sekoittaen o vetypaineessa 27k kg/cm , Saatu seos väkevöidään tyhjössä huoneen lämpötilassa ja jäännös absorboidaan kolonniin, joka sisältää 20 g silikageeliä, bentseenin kanssa. Tuote eluoidaan absorbaatista kloroformilla fenoksietikkahapon kanssa. Yhdistetyt fraktiot, jotka käsittävät 0,377 g, liuotetaan kloroformiin ja 10 5741 8 pestään kolmasti natriumbikarbonaatin 5 #:lla liuoksella. Sitten kloroformiliuos väkevöidään ja jäännös krcmatografoidaan uudelleen käyttäen 5 g silikageeliä, joka eluoidaan 2-3 % etyyliasetaatti/metyleenikloridilla ja eluaatti haihdutetaan bent-syyli-6^-fenoksiasetamido-6-metoksipenisillanaatin saamiseksi.To a solution of 0.075 g of benzyl 6,3-azido-6-methoxypenicillanate in 1.0 ml of dioxane containing 0.13 g of phenoxyacetic anhydride is added 0.075 g of platinum oxide and the mixture is hydrogenated for 18 hours with stirring under hydrogen pressure for 27 hours. The resulting mixture is concentrated in vacuo at room temperature and the residue is absorbed onto a column containing 20 g of silica gel with benzene. The product is eluted from the absorbent with chloroform with phenoxyacetic acid. The combined fractions comprising 0.377 g are dissolved in chloroform and washed three times with 5% sodium bicarbonate solution. The chloroform solution is then concentrated and the residue is rechromatographed using 5 g of silica gel, eluting with 2-3% ethyl acetate / methylene chloride, and the eluate is evaporated to give benzyl 6-phenoxyacetamido-6-methoxypenicillanate.
3R: 3,00 μ, 5,63 μ, 5,7¾ p, 5,91 μ3R: 3.00 μ, 5.63 μ, 5.7¾ p, 5.91 μ
Vaihe B: 6 /3-fenoksiasetamido-6-metoksipenisillaanihappo ja natriumsuolaStep B: 6/3-Phenoxyacetamido-6-methoxy-penicillanic acid and sodium salt
Liuos, jossa on 0,028 g bent syy li-6/Sr-f enoksiasetamido-6-metoksipenisillanaat-tia 8 ml:ssa liuotinta (dioksaani:metanoli:vesi suhteessa 1:2:1), joka sisältää 0,028 g 10 %:sta platinaa hiilellä, hydrataan paineessa 2,8 kg/cm 1 tunti. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja orgasmiset liuottimet poistetaan haihduttamalla tyhjössä huoneen lämpötilassa 6-metoksi-6-fenoksiasetamidopenisillaanihapon saamiseksi, johon lisätään liuos, jossa on 0,06 g natriumbikarbonaattia 10,0 ml:ssa vettä. Sen jälkeen vesiliuos uutetaan pienellä määrällä metyleenikloridia ja lyo-filisoidaan natrium-β /3-fenoksiasetamido-6-metoksipenisillanaatin saamiseksi.Solution of 0.028 g of Bent cause li-6 / Sr-phenoxyacetamido-6-methoxypenicillanate in 8 ml of solvent (dioxane: methanol: water 1: 2: 1) containing 0.028 g of 10% platinum on carbon, hydrogenated at 2.8 kg / cm 1 for 1 hour. The catalyst is removed by filtration and the orgasmic solvents are removed by evaporation in vacuo at room temperature to give 6-methoxy-6-phenoxyacetamidopenicillanic acid, to which is added a solution of 0.06 g of sodium bicarbonate in 10.0 ml of water. The aqueous solution is then extracted with a small amount of methylene chloride and lyophilized to give sodium β / 3-phenoxyacetamido-6-methoxypenicillanate.
IR: 5,66 μ, 5,91 μ, 6,0 μ.IR: 5.66 μ, 5.91 μ, 6.0 μ.
Esimerkki 5Example 5
Natrium-β/3 -metoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaattiSodium β / 3-methoxy-6-phenylacetamidopenicillanate
Vaihe A: Bentsyyli-6/i-bromi-6-metoksipenisillanaattiStep A: Benzyl 6β-bromo-6-methoxypenicillanate
Liuokseen, jossa on 2,0 g bentsyyli-6-diatsopenisillanaattia 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään kylmä liuos, jossa on 56 g N-bromiasetamidia 20 ml: ssa metanolia. Seosta pidetään huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen liuottimet poistetaan nopeasti vähennetyssä paineessa. Kumimainen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Metyleenikloridi-liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kromato-grafoidaan kolonnilla, jossa on 60 g silikageeliä, eluoiden heksaanin ja metyleeni-kloridin 1:1-seoksella. Keskifraktio käsittäen 860 mg bentsyyli-6/3-bromi-6-metoksi-penisillanaattia, joka saadaan, jähmettyy seistessä. Näyte kiteytettynä uudelleen eetteri/petrolieetteristä sulaa 90-91°C:ssa. NMR CDCl^rssa on 1,55 tau (s), (5H); 5,18 tau (s), (3H); 6,36 tau (s), (OCH^); 8,1 tau (s), 8,62 tau (s), (gem CH^).To a solution of 2.0 g of benzyl 6-diazopenicillanate in 20 ml of methylene chloride is added a cold solution of 56 g of N-bromoacetamide in 20 ml of methanol. The mixture is kept at room temperature for 30 minutes and then the solvents are rapidly removed under reduced pressure. The gummy residue is dissolved in methylene chloride and washed with aqueous sodium bicarbonate solution. The methylene chloride solution is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue is chromatographed on a column of 60 g of silica gel, eluting with a 1: 1 mixture of hexane and methylene chloride. The middle fraction comprising 860 mg of benzyl 6/3-bromo-6-methoxy penicillanate obtained is solidified on standing. A sample recrystallized from ether / petroleum ether melts at 90-91 ° C. NMR CDCl 3 requires 1.55 tau (s), (5H); 5.18 tau (s), (3H); 6.36 tau (s), (OCH 2); 8.1 tau (s), 8.62 tau (s), (gem CH 2).
IR on 5,62 μ{ β<-laktaami) ja 5,78 μ (esteri) (nujolissa).The IR is 5.62 μ {β <-actam) and 5.78 μ (ester) (in nujol).
AlkuaineanalyysiElemental Analysis
Lask. C, 18,01; H, 1,53; N, 3,50; Br, 19,96; Löyd.:C, 1*7,53; H, 1,30; N, 3,60; Br, 20,65.Lask. C, 18.01; H, 1.53; N, 3.50; Br, 19.96; Found: C, 1 * 7.53; H, 1.30; N, 3.60; Br, 20.65.
11 5741 811 5741 8
Vaihe B: Bentsyyli-6-4(-atsido-6-metoksipenisillanaattiStep B: Benzyl 6-4 (azo-6-methoxypenicillanate)
Liuosta, jossa on 6Uo mg bentsyyli-6/3-bromi-6-metoksipenisillanaattia ja 1+35 mg litiumatsidia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, pidetään 30-35°C:ssa 6 tuntia. Dimetyyliformamidi haihdutetaan suurtyhjössä ja jäännös otetaan seokseen, jossa on 50 ml hiilitetrakloridia ja 75 ml vettä. Vesiliuos hylätään ja orgaaninen liuos pestään kahdesti vedellä jäljellä olevan dimetyyliformamidin poistamiseksi. Hiilitetra-kloridifaasi kuivataan ja haihdutetaan ja jäljelle jäänyt öljy kromatografoidaan kolonnilla, jossa on 20 g silikageeliä. Eluoitaessa 50 $:lla heksaani/metyleeni-kloridilla saadaan 0,56 g bentsyyli-6Oi-atsido-6-metoksipenisillanaattia.A solution of 6 mg of benzyl 6/3-bromo-6-methoxypenicillanate and 1 + 35 mg of lithium azide in 5 ml of dimethylformamide is kept at 30-35 ° C for 6 hours. The dimethylformamide is evaporated off under high vacuum and the residue is taken up in a mixture of 50 ml of carbon tetrachloride and 75 ml of water. The aqueous solution is discarded and the organic solution is washed twice with water to remove residual dimethylformamide. The carbon tetrachloride phase is dried and evaporated and the residual oil is chromatographed on a column of 20 g of silica gel. Elution with $ 50 hexane / methylene chloride gives 0.56 g of benzyl 6,6-azido-6-methoxypenicillanate.
NMR CDCl^ssa on 1+,73 tau (s), (5H->; 5,5 tau (s), (3H); 6,1+3 tau (s), (OCH^); 8,1+1 tau (s) ja 8,62 tau (s), (gem CH^). IR on 1+,TU μ (atsidi), 5,60 ji (/¾ -laktaami) ja 5,76 u(esteri) (filmi).NMR in CDCl 3 has 1+, 73 tau (s), (5H->; 5.5 tau (s), (3H); 6.1 + 3 tau (s), (OCH 2); 8.1+ 1 tau (s) and 8.62 tau (s), (gem CH 2). IR is 1 +, TU μ (azide), 5.60 μl (β-lactam) and 5.76 μ (ester) ( film).
Alkuai neanalyys iInitial analysis i
Lask. : C, 53,03; H, 5,0; N, 15,1+6; Löyd.: C, 52,92; H, 5,13; N, 15,69.Lask. : C, 53.03; H, 5.0; N, 15.1 + 6; Found: C, 52.92; H, 5.13; N, 15.69.
Vaihe C: Bentsyyli-6A-metoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaatti Seosta, jossa on 150 mg bentsyyli-6 ot-atsido-6-metoksipenisillanaattia, 0,1 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 75 mg 10 >i:sta palladiumia hiilellä 1,5 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia, hydrataan ilmakehän paineessa ja huoneenlämpötilassa 3 tuntia. 6ot-amino-6-metoksipenisillanaatin saatuun liuokseen lisätään liuos, jossa on 200 mg fenyylietikkahappoanhydridiä 5 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 minuuttia, sitten katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuottimet haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan käyttäen 20 g silikageeliä. Metyleenikloridia johdetaan kolonnin lävitse siihen saakka kunnes eluaatti on vapaa fenyylietikkahaposta ja tuote eluoidaan 2 %illa etyyliasetaatilla metyleenikloridis-- sa. Saadaan 75 mg bentsyyli-6/3-metoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaattia.Step C: Benzyl 6A-methoxy-6-phenylacetamidopenicillanate A mixture of 150 mg of benzyl-6α-azido-6-methoxypenicillanate, 0.1 ml of diisopropylethylamine and 75 mg of 10β palladium on carbon in 1.5 ml in dry ethyl acetate, hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature for 3 hours. To the resulting solution of 6α-amino-6-methoxypenicillanate is added a solution of 200 mg of phenylacetic anhydride in 5 ml of methylene chloride. The mixture is stirred at room temperature for 20 minutes, then the catalyst is filtered off and the solvents are evaporated. The residue is chromatographed on 20 g of silica gel. Methylene chloride is passed through the column until the eluate is free of phenylacetic acid and the product is eluted with 2% ethyl acetate in methylene chloride. 75 mg of benzyl 6,3-methoxy-6-phenylacetamidopenicillanate are obtained.
NMR: 2,63 ΐεφ (s) ja 2,68 tau (s), (fenyyli); l+,3 tau (s), (5H); l+,8 tau (s), (OCHgCgHj-); 5,53 tau (s), (3H); 6,35 tau (s); (° (C-CH20); 6,51 tau (s), (0CH3); 8,1+3 tau (s) ja 8,6l tau (s), (gem CH^). IR on 5,65 p (A-laktaami), 5,75 p (esteri) ja leveä nauha 5,92-6,02 p (amidi) (filmi). Vaihe D: Natrium-6 /¾-metoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaatti Liuos, jossa on 75 mg bentsyyli-6^-raetoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaat-tia ja 2U mg natriumbikarbonaattia 2,2 ml:ssa dioksaania, 2,5 ml:ssa vettä ja 1,2 mlrssa metanolia, hydrataan kun läsnä on 75 mg 10 #:sta palladiumia hiilellä huoneenlämpötilassa paineessa 2,1 kg/cm 2 tuntia. Katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös otetaan veteen, uutetaan kerran metyleenikloridilla ja vesikerros jäähdytyskuivataan. Saadaan 51 mg 12 5 741 8 ainetta, joka sisältää natrium-6/S-metoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaattia.NMR: 2.63 ΐεφ (s) and 2.68 tau (s), (phenyl); 1 +, 3 tau (s), (5H); 1 +, 8 tau (s), (OCHgCgHj-); 5.53 tau (s), (3H); 6.35 tau (s); (° (C-CH 2 O); 6.51 tau (s), (OCH 3); 8.1 + 3 tau (s) and 8.6 l tau (s), (gem CH 2). IR is 5.65 p (Β-lactam), 5.75 p (ester) and a broad band of 5.92-6.02 p (amide) (film) Step D: Sodium 6β-methoxy-6-phenylacetamidopenicillanate Solution with 75 mg of benzyl 6β-ethoxy-6-phenylacetamidopenicillanate and 2 U mg of sodium bicarbonate in 2.2 ml of dioxane, 2.5 ml of water and 1.2 ml of methanol are hydrogenated in the presence of 75 mg of 10 # palladium on carbon at room temperature at a pressure of 2.1 kg / cm 2 hours The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in water, extracted once with methylene chloride and the aqueous layer is freeze-dried to give 51 mg of 12 6 741 8 containing sodium 6 / S-methoxy. -6-fenyyliasetamidopenisillanaattia.
IR: 5,67 μ (laktaami) NMR: (liuotin - D20) 2,67 tau (s), (fenyyli); U,53 tau (s), (5H); 5,7? tau (s), (3H); 6,38 tau (s), (0-CH2); 6,58 tau (s), (OCH^), 8,**5 tau (s) ja 8,1*9 tau (s), (gem CH^).IR: 5.67 μ (lactam) NMR: (solvent - D 2 O) 2.67 tau (s), (phenyl); U, 53 tau (s), (5H); 5.7? tau (s), (3H); 6.38 tau (s), (O-CH 2); 6.58 tau (s), (OCH 2), 8, ** 5 tau (s), and 8.1 * 9 tau (s), (gem CH 2).
Esimerkki 6 6/8-( D-ofc-aminofenyyliasetamido )-6-metoksipenisillaanihappoExample 6 6 / 8- (D-ofc-aminophenylacetamido) -6-methoxypenicillanic acid
Vaihe A: D(-)-ot-atsidofenyyliasetyylikloridi 2,29 g D(-)-o(-atsidofenyylietikkahappoa liuotetaan bentseeniin ja liuos jäähdytetään 10°C:seen jäähauteella. Lisätään pisaroittain 11,5 ml tionyyliklori-dia. Reaktioseos länmitetään huoneenlämpötilaan ja sitten kuumennetaan paluujääh-dyttäen 1/2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2,5 g D(-)-ot-atsidofenyyliasetyylikloridia keltaisena öljynä. IR:^ cm x (CH-Clp) 2120 (atsido), 1790 (C=0). maks.Step A: D (-) - O-azidophenylacetyl chloride 2.29 g of D (-) - o (-azidophenylacetic acid) are dissolved in benzene and the solution is cooled to 10 [deg.] C. with an ice bath, 11.5 ml of thionyl chloride are added dropwise. then heated to reflux for 1/2 hour The reaction mixture is cooled to room temperature and the solvent is removed in vacuo to give 2.5 g of D (-) -? - azidophenylacetyl chloride as a yellow oil. 1790 (C = 0) max.
Vaihe B: 6/S -(Dol-aminofenyyliasetamido)-6-metoksipenisillaanihappo 1,0 g bentsyyli-6/i-atsido-6-metoksipenisillanaattia liuotetaan 80 ml:aan kuivaa etyyliasetaattia ja lisätään 1* ml N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 1,0 g 10 >S:sta palladiumia hiilellä. Reaktioseosta sekoitetaan yli yön vedyn alla ilmakehän paineessa. Katalyytti suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia ja sovitetaan jäähauteelle 10°C:seen. Lisätään 20 ml pyridiiniä ja sen jälkeen lisätään yhdellä kertaa 1,5 g D(-)-oi-atsidofenyyli-asetyylikloridia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 1*5 minuuttia kaadetaan seos jäähän, jossa on 1,0 g natriumbikarbonaattia. Erotetaan kaksi kerrosta ja vesikerros pestään perättään kolmasti metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikerrokset pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan tummanpunaista öljyä. Tämä reaktio toistetaan vielä kahdesti ja tuotteet yhdistetään ja pannaan silikageelin (60 g) muodostamaan kolonniin bentseenissä.Step B: 6S- (D-Aminophenylacetamido) -6-methoxypenicillanic acid 1.0 g of benzyl 6H-azido-6-methoxypenicillanate is dissolved in 80 ml of dry ethyl acetate and 1 * ml of N, N-diisopropylethylamine is added. and 1.0 g of 10> S palladium on carbon. The reaction mixture is stirred overnight under hydrogen at atmospheric pressure. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of methylene chloride and placed in an ice bath at 10 ° C. 20 ml of pyridine are added and then 1.5 g of D (-) - o-azidophenylacetyl chloride are added in one portion. After stirring for 1 * 5 minutes, the mixture is poured onto ice with 1.0 g of sodium bicarbonate. The two layers are separated and the aqueous layer is washed successively three times with methylene chloride. The combined methylene layers are washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give a dark red oil. This reaction is repeated twice more and the products are combined and applied to a column of silica gel (60 g) in benzene.
Eluoidaan bentseenillä ja otetaan 200 ml:n fraktioita. Fraktiot 11-23 sisältävät 0,98l g tuotetta, joka liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja 100 ml:aan vettä ja lisä- _ tään 1,96 g 10 $:sta palladiumia hiilellä ja seos pannaan Parr-ravistimeen 2 tunnin ajaksi. Katalyytti poistetaan suodattamalla. Orgaaniset liuottimet poistetaan tislaamalla. Jäljelle jäänyt vesiliuos pestään kahdesti metyleenikloridilla, yhdistetyt metyleenikloridiliuokset pestään kerralla vedellä.Elute with benzene and take 200 ml fractions. Fractions 11-23 contain 0.98 g of product which is dissolved in 100 ml of methanol and 100 ml of water and 1.96 g of $ 10 palladium on carbon is added and the mixture is placed on a Parr shaker for 2 hours. The catalyst is removed by filtration. The organic solvents are removed by distillation. The remaining aqueous solution is washed twice with methylene chloride, the combined methylene chloride solutions are washed once with water.
Yhdistetyt vesikerrokset jäähdytyskuivataan, jolloin saadaan 0,5 g 6/J-(D —o(-aminofenyyliasetamido)-6-metoksipenisillaanihappoa.The combined aqueous layers are freeze-dried to give 0.5 g of 6 / J- (D-o-aminophenylacetamido) -6-methoxypenicillanic acid.
TLC: R_ = 0,65 butanolissa, etikkahapossa ja vedessä (3:1:1) IR: cm nujoli 1765 (/3 -laktaami), 1700 (amidi), 1600 (C00-) maks.TLC: Rf = 0.65 in butanol, acetic acid and water (3: 1: 1) IR: cm nujol 1765 (β-lactam), 1700 (amide), 1600 (C00-) max.
NMR: (CD30D) 7,1* (m, fenyyli), 5,55 (s, 6h), U,1 (s, 3H), 3,5 (s, -0CH3), 1,39 (s, 1,12), (s, 2 CH3’s).NMR: (CD 3 OD) 7.1 * (m, phenyl), 5.55 (s, 6h), U, 1 (s, 3H), 3.5 (s, -OCH 3), 1.39 (s, 1H), , 12), (s, 2 CH3's).
13 5741 813 5741 8
Esimerkki 7Example 7
Natrium-6-etoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaattiSodium 6-ethoxy-6-fenyyliasetamidopenisillanaatti
Vaihe A; Bentsyyli-6-atsido-6-etoksipenisillanaattiStep A; Benzyl-6-azido-6-etoksipenisillanaatti
Seosta, jossa on 1,542 g bentsyyli-6-atsido-6-branipenisillanaattia ja 0,743 g hopeafluoriboraattia 150 mlrssa absoluuttista etanolia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa kosteudelta suojattuna ja valolta suojattuna 3 1/2 tuntia. Etanoli poistetaan tyhjössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan. Suodos pestään natriumbikarbonaattiliuoksella ja natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan käyttäen 10 g silika-geeliä. Eluoitaessa bentseeni/heksaani-seoksella saadaan 657 mg bentsyyli-6-atsido- 6-etoksipenisillanaattia, joka jähmettyy seistessä.A mixture of 1.542 g of benzyl 6-azido-6-branipenicillanate and 0.743 g of silver fluoroborate in 150 ml of absolute ethanol is stirred at room temperature, protected from moisture and protected from light, for 3 1/2 hours. The ethanol is removed in vacuo, the residue is taken up in methylene chloride and filtered. The filtrate is washed with sodium bicarbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on 10 g of silica gel. Elution with benzene / hexane gives 657 mg of benzyl 6-azido-6-ethoxypenicillanate, which solidifies on standing.
[Φ + 157°C. 1 % MeOHtssa.[Φ + 157 ° C. In 1% MeOH.
NMR: (t) 8,67 (t) OCHgCHgj 8,42 ja 8,6 gem dimetyyli; 6,1 (kvartetti) 0CH2CH3, 5,48 (s) (^H; 4,8 (s) CH20; 4,6 (s) C^H; 2,62, 0.NMR: (t) 8.67 (t) OCH 6 CH 2 J 8.42 and 8.6 gem dimethyl; 6.1 (quartet) OCH2CH3, 5.48 (s) (1H, 4.8 (s) CH2O; 4.6 (s) CH2; 2.62.0).
Alkuai neanalyys iInitial analysis i
Lask. C, 54,23» H, 5,36; N, l4,88; Löyd.: C, 54,15; H, 5,54; N, 15,03.Lask. C, 54.23; H, 5.36; N, 14.88; Found: C, 54.15; H, 5.54; N, 15.03.
Vaihe Bi Bentsyyli-6-etoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaattiStep Bi Benzyl 6-ethoxy-6-phenylacetamidopenicillanate
Seosta, jossa on 3,6 g bentsyyli-6-atsido-6-etoksipenisillanaattia, 2,8 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 3,6 g 10 #:sta Pd/C 40 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitetaan vedyn alla huoneenlämpötilassa ilmakehän paineessa 18 tuntia. Lisätään liuos, jossa on 4 g fenyylietikkahappoanhydridiä 50 ml:ssa metyleenikloridia, ja seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 1/2 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Jäännös otetaan eetteriin, pestään fosfaatti-puskurilla, jonka pH-arvo on 7, kuivataan vedettömällä natriurasulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan käyttäen 500 g silikageeliä. Eluoidaan 2 #:lla etyyliasetaatilla metyleenikloridissa, jolloin saadaan 1,5 g bentsyyli-6-etoksi- 6-fenyyliasetamidopenisillanaattia.A mixture of 3.6 g of benzyl 6-azido-6-ethoxypenicillanate, 2.8 ml of diisopropylethylamine and 3.6 g of 10 # Pd / C in 40 ml of ethyl acetate is stirred under hydrogen at room temperature at atmospheric pressure 18 hours. A solution of 4 g of phenylacetic anhydride in 50 ml of methylene chloride is added and the mixture is allowed to stand at room temperature for 1/2 hour. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ether, washed with phosphate buffer pH 7, dried over anhydrous sodium urea sulphate and evaporated. The residue is chromatographed on 500 g of silica gel. Elute with 2 # ethyl acetate in methylene chloride to give 1.5 g of benzyl 6-ethoxy-6-phenylacetamidopenicillanate.
NMR: (r) 8,75 (f), CH2CH3; 8,7, gem dimetyyli; 6,4 (q) CHgCH^ 6,4 (s) 0CH2CONH; 5,62 (s) C3H; 4,83 (s) 0CH2O; 4,43 (s) C^H, 2,6-2,8 aromaattinen.NMR: (r) 8.75 (f), CH 2 CH 3; 8.7, gem dimethyl; 6.4 (q) CH 2 CH 2 6.4 (s) CH 2 CONH; 5.62 (s) C3H; 4.83 (s) OCH 2 O; 4.43 (s) C 1 H 2, 2.6-2.8 aromatic.
AlkuaineanalyysiElemental Analysis
Lask.: C, 64,08; H, 6,02; N, l4,88; Löyd.: C, 63,43; H, 6,15» N, 15,03.Found: C, 64.08; H, 6.02; N, 14.88; Found: C, 63.43; H, 6.15 »N, 15.03.
Vaihe C: Natrium-6-etoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaattiStep C: Sodium 6-ethoxy-6-phenylacetamidopenicillanate
Liuos, jossa on 1 g bentsyyli-6-etoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaattia ja l80 mg natriumbikarbonaattia 34 ml:ssa vettä, 16 ml metanolia ja 30 ml dioksaania, hydrataan paineessa 2,8 kg/cm kun läsnä on 1 g 10 JS Pd/C 3 tuntia. Lisätään tuoretta katalyyttiä (l g) ja hydrausta jatketaan vielä 2 tuntia. Katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan pieneen tilavuuteen, laimennetaan vedellä ja jäähdytyskuivataan, jolloin saadaan 680 mg natrium-6-etoksi-6-fenyyliasetamidopenisillanaattia.A solution of 1 g of benzyl 6-ethoxy-6-phenylacetamidopenicillanate and 180 mg of sodium bicarbonate in 34 ml of water, 16 ml of methanol and 30 ml of dioxane is hydrogenated at a pressure of 2.8 kg / cm in the presence of 1 g of 10 JS Pd / C 3 hours. Fresh catalyst (1 g) is added and hydrogenation is continued for a further 2 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to a small volume, diluted with water and freeze-dried to give 680 mg of sodium 6-ethoxy-6-phenylacetamidopenicillanate.
lk 5 741 8 TLC butanoli/etanoli/vedessä 1+:1:5 R^-0,66.lk 5 741 8 TLC butanol / ethanol / water 1+: 1: 5 Rf -0.66.
NMR: (lr) 8,80 ('f) CHg-CH^i 8,55 ja 8,6, gem dimetyyli; 6,25 (q.) CH2CH3; 6,3 (s) 0-CH2~C; 5,71 (s), htk6 (s) C^H; 2,6 aromaattinen.NMR: (1r) 8.80 (1 H) CH 2 -CH 2 8.55 and 8.6, gem dimethyl; 6.25 (q.) CH 2 CH 3; 6.3 (s) O-CH 2 -C; 5.71 (s), htk6 (s) C 2.6 aromatic.
Esimerkki 8 6-metoksi-6-fenyylimaloniamidopenisillaanihappo ja dinatriumsuolaExample 8 6-Methoxy-6-phenylmalonamidopenicillanic acid and disodium salt
Vaihe A: BentsyylifenyylimalonihappoStep A: Benzylphenylmalonic acid
Valmistetaan fenyylidiatsometaanin eetteriliuos lisäämällä 87 g (0,31 moolia) N-nitro-N-bentsyyli-p-tolueenisulfonamidia annoksittain tunnin aikana hyvin sekoitettuun seokseen, jossa 17 g natriummetoksidia (0,315 moolia) 60 ml:ssa metanolia ja 360 ml:ssa eetteriä. Paksua punaista lietettä kuumennetaan palautuksella 20 minuuttia, sitten jäähdytetään ja lisätään 300 ml jäävettä. Orgaaninen faasi pestään kolmasti 200 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan, jolloin saadaan 360 ml tummanpunaista fenyylidiatsometaanin eetteriliuosta. Fenyylimalonihapon (l8,2 g) liuokseen 200 ml:ssa eetteriä lisätään 350 ml fenyylidiatsometaanieetteri-liuosta 10 minuutin aikana samalla kun lämpötila pidetään 0-5°C:ssa (typen kehittyminen). Keltaista liuosta sekoitetaan 10 minuuttia, lisätään 500 ml vettä ja seoksen pH säädetään arvoon 10 2N kaliumhydroksidilla. Kerrokset erotetaan, ulompi kerros uutetaan 500 ml:lla etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset faasit uutetaan 250 ml:11a vettä. 500 ml etyyliasetaattia lisätään yhdistettyihin vesiuutteisiin ja pH säädetään arvoon 2 2N kloorivetyhapolla samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäällä. Vesipitoinen faasi uutetaan 200 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään kuiviin, jolloin saadaan 25 g keltaista öljyä. TLC (silikageeli/10 % MeOH CHgCl,,) osoitti kaihta täplää, R^. 0,1 ja Rf 0,5. Kromatografoitaessa käyttäen 250 g silikageeliä ja eluoitaessa 2 #;lla meta-nolilla metyleenikloridissä saatiin il* g (52 %) puhdasta bentsyylifenyylimaloni-happoa, sp. 1+5~50°C, yksinkertainen täplä TI£:llä, Rf 0,5. IR morfoliinissa on yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa, esterinauha kohdassa 5,8 fi leveä karboksy-laattinauhassa kohdassa 6,3An ethereal solution of phenyldiazomethane is prepared by adding 87 g (0.31 mol) of N-nitro-N-benzyl-p-toluenesulphonamide portionwise over one hour to a well-stirred mixture of 17 g of sodium methoxide (0.315 mol) in 60 ml of methanol and 360 ml of ether. The thick red slurry is heated at reflux for 20 minutes, then cooled and 300 ml of ice water are added. The organic phase is washed three times with 200 ml of water, dried over sodium sulfate and filtered to give 360 ml of a dark red ether solution of phenyldiazomethane. To a solution of phenylmalonic acid (18.2 g) in 200 ml of ether is added 350 ml of phenyldiazomethane ether solution over 10 minutes while maintaining the temperature at 0-5 ° C (nitrogen evolution). The yellow solution is stirred for 10 minutes, 500 ml of water are added and the pH of the mixture is adjusted to 10 with 2N potassium hydroxide. The layers are separated, the outer layer is extracted with 500 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are extracted with 250 ml of water. 500 ml of ethyl acetate are added to the combined aqueous extracts and the pH is adjusted to 2 with 2N hydrochloric acid while stirring and cooling with ice. The aqueous phase is extracted with 200 ml of ethyl acetate, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated to dryness to give 25 g of a yellow oil. TLC (silica gel / 10% MeOH in CH 2 Cl 2) showed a spot, Rf. 0.1 and Rf 0.5. Chromatography on 250 g of silica gel eluting with 2 # methanol in methylene chloride gave 11 g (52%) of pure benzylphenylmalonic acid, m.p. 1 + 5 ~ 50 ° C, single spot with TI ε, Rf 0.5. The IR in morpholine is consistent with the putative structure, the ester band at 5.8 fi wide in the carboxylate band at 6.3
Vaihe B: Bentsyylifenyylimalonihappokloridi 8 g bentsyylifenyylimalonihappoa liuotetaan 8 ml:aan oksalyylikloridia ja annetaan seistä huoneenlämpötilassa 1 tunti. Ylimäärä oksalyylikloridia poistetaan tyhjössä (haudelämpötila 25°C) ja jäännös huuhdotaan 10 ml:11a kuivaa bentseeniä, jolloin saadaan noin 8 g bentsyylifenyylimalonihappokloridia vaaleankeltaisena öljynä, jota käytetään välittömästi seuraavassa vaiheessa. NMR CDCl^:ssä osoitti siirtymää OCH-protonissa kohdasta U,8 kohtaan 5,0. IR on yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa happokloridinauhan ollessa kohdassa 5,6 ji ja bentsyyliesterinauha Kohdassa 5,7 }x.Step B: Benzylphenylmalonic acid chloride 8 g of benzylphenylmalonic acid are dissolved in 8 ml of oxalyl chloride and allowed to stand at room temperature for 1 hour. Excess oxalyl chloride is removed in vacuo (bath temperature 25 ° C) and the residue is rinsed with 10 ml of dry benzene to give about 8 g of benzylphenylmalonic acid chloride as a pale yellow oil which is used immediately in the next step. NMR in CDCl 3 showed a shift in the OCH proton from U, δ to 5.0. The IR is consistent with the putative structure with the acid chloride band at 5.6 μl and the benzyl ester band at 5.7} x.
« 57418«57418
Vaihe C: Bentsyyli-6-amino-6-metoksipenisillanaatti 8 g bentsyyli-6-atsido-6-metoksipenisillanaattia liuotettuna seokseen, jossa on 200 ml etyyliasetaattia ja 12 ml N,N-di-isopropyylietyyliamiinia, hydrataan käyttäen 16 g 10 #:sta palladiumia hiilellä huoneenlämpötilassa ja paineessa 2,8 kg/cm 50 minuuttia. Katalyytti suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 8,0 g tummanpunaista öljyä. IR (dikloorimetaa-nissa) osoitti voimakasta laktaaminauhaa kohdassa 5,6 yu, esterinauhaa, jolla oli yhtäsuuri voimakkuus, kohdassa 5,85 ji, kun taas lähtöaineen happonauha oli kokonaan poissa. TLC (silikageeli/2 % MeOH C^Cl^:ssa) osoitti useita täpliä halutulla amiinilla, R 0,5*+, antaen lohenpunaisen värin ninhydriini-suihkeella. Öljyä käytetäänStep C: Benzyl 6-amino-6-methoxypenicillanate 8 g of benzyl 6-azido-6-methoxypenicillanate dissolved in a mixture of 200 ml of ethyl acetate and 12 ml of N, N-diisopropylethylamine are hydrogenated using 16 g of 10 #. palladium on carbon at room temperature and pressure 2.8 kg / cm for 50 minutes. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo at room temperature to give 8.0 g of a dark red oil. IR (in dichloromethane) showed a strong lactam band at 5.6 yu, an ester band of equal strength at 5.85, while the acid band of the starting material was completely absent. TLC (silica gel / 2% MeOH in CH 2 Cl 2) showed several spots with the desired amine, R 0.5 * +, giving a salmon red color with a ninhydrin spray. The oil is used
✓ X✓ X
puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.without cleaning in the next step.
Vaihe D: Dibentsyyli-6-metoksi-6-fenyylimaloniamidopenisillanaatti 8 g bentsyyli-6-amino-6-metoksipenisillanaattia liuotetaan l60 ml:aan di-kloorimetaania ja jäähdytetään -5°C:seen. Lisätään U,0 g pyridiiniä ja sen jälkeen pisaroittain 8 g bentsyylifenyylimalonihappokloridia l60 ml:ssa dikloorimetaania 5 minuutin aikana. Vaaleankeltaisen liuoksen pH on neutraali. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuuttia huoneen lämpötilassa pestään seos kolmasti 200 ml vettä, orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään kuiviin, jolloin saadaan 15 g keltaista öljyä. TLC (silikageeli/2 % MeOH CHgCl^+ssa) osoittaa useita täpliä pääkomponenttien arvoilla R^ 0,5, 0,6 ja 0,7 halutun amiinin arvon R^. 0,6 ollessa vallitsevana. Kromatografoitaessa käyttäen 300 g silikageeliä (Baker) ja eluoitaessa 200 ml:n erillä dikloorimetaania saadaan fraktiot 11-2*+, jotka sisältävät U,0 g puhdasta tuotetta, joka osoittaa päätäplän kohdassa R^. 0,6 ja muutamia pienempiä epäpuhtauksia. Toinen samankaltainen kromatografointi käyttäen 100 g silikageeliä antoi 2,0 g (15 % kahdessa vaiheessa) puhdasta dibentsyyli-6-metoksi-_ 6-fenyylimaloniamidopenisillanaattia, yksinkertainen täplä R^, 0,6. IR on yhden mukainen todistetun rakenteen kanssa laktaaminauhan ollessa kohdassa 5,65 μ, esteri-nauhan, jolla on yhtäsuuri voimakkuus, kohdassa 5,75 μ ja amidinauhan, jolla on pienempi voimakkuus, kohdassa 5,9 p.Step D: Dibenzyl 6-methoxy-6-phenylmalonamidopenicillanate 8 g of benzyl 6-amino-6-methoxypenicillanate are dissolved in 160 ml of dichloromethane and cooled to -5 ° C. U, 0 g of pyridine are added, followed dropwise by 8 g of benzylphenylmalonic acid chloride in 160 ml of dichloromethane over 5 minutes. The pH of the pale yellow solution is neutral. After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture is washed three times with 200 ml of water, the organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness to give 15 g of a yellow oil. TLC (silica gel / 2% MeOH in CH 2 Cl 2) shows several spots with the major components Rf 0.5, 0.6 and 0.7 of the desired amine Rf. 0.6 being predominant. Chromatography on 300 g of silica gel (Baker) eluting with 200 ml portions of dichloromethane gives fractions 11-2 * + containing U, 0.0 g of pure product, showing the main spot at Rf. 0.6 and a few smaller impurities. Another similar chromatography using 100 g of silica gel gave 2.0 g (15% in two steps) of pure dibenzyl 6-methoxy-6-phenylmalonamidopenicillanate, single spot Rf, 0.6. IR is consistent with a proven structure with a lactam band at 5.65 μ, an ester band with equal strength at 5.75 μ, and an amide band with lower intensity at 5.9 μ.
Vaihe E: 6-metoksi-6-fenyylimaloniamidopenisillaanihappo ja dinatriumsuolaStep E: 6-Methoxy-6-phenylmalonamidopenicillanic acid and disodium salt
Liuos, jossa on 2,0 g dibentsyyli-6-metoksi-6-fenyylimaloniamidopenisil- lanaattia 200 ml:ssa dioksaanin, metanolin ja veden seosta (1:2:1), hydrataan käyt- 2 täen *+ g 10 %ista. palladiumia hiilellä huoneenlämpötilassa paineessa 2,8 kg/cm 1 tunti. Sen jälkeen kun on suodatettu ja väkevöity kuiviin huoneenlämpötilassa 6-metoksi-6-fenyylimaloniamidopenisillaanihappo muutetaan dinatriumsuolaksi liuottamalla 25 ml:aan vettä, joka sisältää 0,5 g natriumbikarbonaattia. Vesiliuos uutetaan kolmasti 25 ml:11a dikloorimetaania, sitten jäähdytyskuivataan, jolloin saadaan 1,2 g puhdasta 6-metoksi-6-fenyylimaloniamidopenisillaanihappo- 16 5 741 8 dinatriumsuolaa (7^ %) vaaleankeltaisena jauheena. IR on yhdenmukainen osoitetun rakenteen kanssa /S-laktaaminauhan ollessa kohdassa 5,65 amidinauhan kohdassa 5,95 Ji ja leveän karboksylaattinauhan kohdassa 6,3 fx. TLC (silikageeli/-n-BuOH-HgO-HQAc, U:l:l) osoittaa olennaisesti yhtä täplää. Karl Fisher'in titraus antoi 2,5 ί HgO (korjaamisen jälkeen NaHCO^ -> Η,,Ο + CO^ + IfegCO^)· Kun oli mää rätty, että läsnä oli k % natriumbikarbonaattia ja 2 % vettä saatiin korjattu alkuaineanalyysi: Lask. (korj): C, 1+5,58; H, l+,02; N, 5,82; S, 6,65; Na, 10,65; Löydetty: C, 1+5,56; H, hr2k; N, 5,59; S, 6,60; Na, 11,10.A solution of 2.0 g of dibenzyl 6-methoxy-6-phenylmalonamidopenicillanate in 200 ml of a mixture of dioxane, methanol and water (1: 2: 1) is hydrogenated using * + g of 10%. palladium on carbon at room temperature at 2.8 kg / cm for 1 hour. After filtration and concentration to dryness at room temperature, 6-methoxy-6-phenylmalonamidopenicillanic acid is converted into the disodium salt by dissolving in 25 ml of water containing 0.5 g of sodium bicarbonate. The aqueous solution is extracted three times with 25 ml of dichloromethane, then freeze-dried to give 1.2 g of pure 6-methoxy-6-phenylmalonamidopenicillanic acid disodium salt (7%) as a pale yellow powder. The IR is consistent with the structure shown, with the β-lactam band at 5.65 and the amide band at 5.95 J and the broad carboxylate band at 6.3 fx. TLC (silica gel / -n-BuOH-HgO-HQAc, U: 1) shows essentially one spot. Titration by Karl Fisher gave 2.5 μg of HgO (after correction NaHCO 2 -> Η ,, Ο + CO 2 + IfegCO 2) · After determining the presence of k% sodium bicarbonate and 2% water was corrected Elemental analysis: Calc . (corr.): C, 1 + 5.58; H, 1 +, 02; N, 5.82; S, 6.65; Na, 10.65; Found: C, 1 + 5.56; H, hr2k; N, 5.59; S, 6.60; Na, 11.10.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2915770 | 1970-06-16 | ||
GB2915770 | 1970-06-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI57418B true FI57418B (en) | 1980-04-30 |
FI57418C FI57418C (en) | 1980-08-11 |
Family
ID=10287044
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI1674/71A FI57418C (en) | 1970-06-16 | 1971-06-15 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIBIOTIKUMET 6-ACYLAMIDO-6-SUBSTITUERAD-PENICILLANSYRA |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5715117B1 (en) |
AR (1) | AR205683A1 (en) |
AT (3) | AT322738B (en) |
BE (1) | BE768529A (en) |
CA (1) | CA983478A (en) |
CH (1) | CH579572A5 (en) |
CS (1) | CS190359B2 (en) |
DE (2) | DE2129637C2 (en) |
DK (1) | DK133301C (en) |
DO (1) | DOP1972001821A (en) |
EG (1) | EG10970A (en) |
FI (1) | FI57418C (en) |
FR (1) | FR2100768B1 (en) |
GB (1) | GB1339007A (en) |
HU (2) | HU168077B (en) |
IE (1) | IE35370B1 (en) |
IL (1) | IL36990A (en) |
IT (1) | IT1057857B (en) |
LU (1) | LU63344A1 (en) |
NL (1) | NL178876C (en) |
PH (1) | PH10995A (en) |
RO (3) | RO58734A (en) |
SE (2) | SE391525B (en) |
SU (2) | SU460629A3 (en) |
ZA (1) | ZA713228B (en) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2199454A2 (en) * | 1972-09-15 | 1974-04-12 | Merck & Co Inc | 6-Beta-acyl amino penicillanic acids - antibiotics prepared by acylating a 6-alpha-substd -6-beta-amino penicillanic acid |
CA1040620A (en) * | 1972-11-14 | 1978-10-17 | Frank J. Urban | 6-alkoxy-6-acylamidopenicillins 7-alkoxy-7-acylamido acetoxycephalosporins and process |
GB1538051A (en) * | 1975-01-17 | 1979-01-10 | Beecham Group Ltd | 6-methoxy-6-(alpha-carboxyacetamido)-penicillins |
US4308259A (en) | 1979-03-01 | 1981-12-29 | Beecham Group Limited | Penicillin derivatives |
JO1395B1 (en) * | 1981-07-10 | 1986-11-30 | بيتشام جروب بي ال سي | Process for the preparation of penam derivatives |
EP0071395B1 (en) * | 1981-07-25 | 1988-08-10 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibacterial agents |
-
1971
- 1971-01-01 AR AR236154A patent/AR205683A1/en active
- 1971-04-30 GB GB2915770A patent/GB1339007A/en not_active Expired
- 1971-05-18 ZA ZA713228A patent/ZA713228B/en unknown
- 1971-06-07 IL IL36990A patent/IL36990A/en unknown
- 1971-06-08 CA CA115,149A patent/CA983478A/en not_active Expired
- 1971-06-08 CS CS714190A patent/CS190359B2/en unknown
- 1971-06-09 SE SE7107459A patent/SE391525B/en unknown
- 1971-06-09 PH PH12530A patent/PH10995A/en unknown
- 1971-06-09 HU HUME1667A patent/HU168077B/hu unknown
- 1971-06-14 AT AT279373*1A patent/AT322738B/en not_active IP Right Cessation
- 1971-06-14 AT AT511671A patent/AT311550B/en not_active IP Right Cessation
- 1971-06-14 AT AT279473A patent/AT320860B/en not_active IP Right Cessation
- 1971-06-15 DE DE2129637A patent/DE2129637C2/en not_active Expired
- 1971-06-15 CH CH875271A patent/CH579572A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-15 DK DK291971A patent/DK133301C/en not_active IP Right Cessation
- 1971-06-15 IE IE771/71A patent/IE35370B1/en unknown
- 1971-06-15 SU SU1673668A patent/SU460629A3/en active
- 1971-06-15 RO RO70721A patent/RO58734A/ro unknown
- 1971-06-15 DE DE2151036A patent/DE2151036C2/en not_active Expired
- 1971-06-15 EG EG258/71A patent/EG10970A/en active
- 1971-06-15 RO RO67309A patent/RO61560A/ro unknown
- 1971-06-15 RO RO70720A patent/RO58733A/ro unknown
- 1971-06-15 IT IT7151041A patent/IT1057857B/en active
- 1971-06-15 FI FI1674/71A patent/FI57418C/en active
- 1971-06-15 BE BE768529A patent/BE768529A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-16 LU LU63344D patent/LU63344A1/xx unknown
- 1971-06-16 FR FR7121921A patent/FR2100768B1/fr not_active Expired
- 1971-06-16 JP JP4323171A patent/JPS5715117B1/ja active Pending
- 1971-06-16 NL NLAANVRAGE7108283,A patent/NL178876C/en not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-08-23 DO DO1972001821A patent/DOP1972001821A/en unknown
- 1972-11-01 SU SU721843439A patent/SU584786A3/en active
-
1973
- 1973-01-04 HU HUME1377A patent/HU167333B/hu unknown
-
1974
- 1974-04-10 SE SE7404874A patent/SE7404874L/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI56686C (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 7-AMINOCEFALOSPORANSYRADERIVAT MED ANTIBIOTISK VERKAN | |
FI56841C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 7-ACYLAMINOCEFALOSPORANSYRADERIVAT OCH 6-ACYLAMINOPENICILLANSYRADERIVAT | |
US4602012A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
FI57418B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIBIOTIKUMET 6-ACYLAMIDO-6-SUBSTITUERAD-PENICILLANSYRA | |
US4071529A (en) | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid | |
NO773081L (en) | NEW BICYCLIC CONNECTIONS. | |
JPS609515B2 (en) | 3'-Noroxacephalosporins | |
US4035359A (en) | 6α, β-Substituted penicillin derivatives | |
US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
SU454741A3 (en) | Penicillin sulfoxides production method | |
US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
KR900005046B1 (en) | Process for preparing penicillin derivatives | |
US4154845A (en) | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid | |
NO860726L (en) | BETA-LACTAM ANTIBIOTICS, THE PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION, AND THEIR USE AS A MEDICINE. | |
FI62094B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 2-AMINO-OCTAHYDRO-OXAZOLO (3,2-A) PYRROLO (2,1-C) PYRATZINE DERIVATIVES | |
NO157143B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF KARBAPEN-2-EM DERIVATIVES. | |
US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
US4048320A (en) | Penicillins | |
FR2465739A1 (en) | CEPHALOSPORINS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
US3971780A (en) | Thio-β-lactam cephalosporins | |
US3674775A (en) | Cephalosporins via penicillin sulfoxide conversion | |
FI71562C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 6- - SUBSTITUERADE PENICILLANSYRADERIVAT OCH SAOSOM MELLANPRODUKTER ANVAENDBARA 6-PERFLUORALKYLSULFONYLOXIPENICILLANSYRADERIVAT. | |
US4296032A (en) | Method for the preparation of penicillanic-β-lactamase inhibitors | |
CA1053681A (en) | Antibacterial azetidinone derivatives | |
JPS58185592A (en) | Beta-lactam derivative, manufacture and pharmaceutical composition |