FR2465739A1 - Cephalosporines, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents
Cephalosporines, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2465739A1 FR2465739A1 FR8020008A FR8020008A FR2465739A1 FR 2465739 A1 FR2465739 A1 FR 2465739A1 FR 8020008 A FR8020008 A FR 8020008A FR 8020008 A FR8020008 A FR 8020008A FR 2465739 A1 FR2465739 A1 FR 2465739A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- hydrogen
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET DES CEPHALOSPORINES, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT. CES CEPHALOSPORINES REPONDENT A LA FORMULE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R ET R PEUVENT REPRESENTER CHACUN L'HYDROGENE, UN GROUPE HYDROXYLE, UN GROUPE ALCOXY INFERIEUR, OU UN GROUPE PHENYLALCOXY SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE; R REPRESENTE L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR; R REPRESENTE L'HYDROGENE OU UN GROUPE HYDROXYLE; ET R REPRESENTE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R REPRESENTE L'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, UN GROUPE AMINOALKYLE, UN GROUPE AMINO ARALKYLE, UN GROUPE -(CH)-SON, OU UN GROUPE -(CH)-COR (OU R EST UN GROUPE HYDROXYLE, UN GROUPE OM EST UN METAL ALCALIN),
Description
La présente invention concerne de nouvelles
céphalosporines et leurs sels pharmaceutiquement accep-
tables, et un procédé pour préparer ces composés et
sels. En particulier, l'invention concerne des céphalos-
porines répondant aux formules I et II, ci-après, ou
leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et des procé-
dés pour préparer ces composés ou sels.
Les composés du type céphalosporine présentent des activités antibactériennes et de nombreux dérivés
de ceux-ci ont été préparés jusqu'à présent.
Certaines des cphalosporines, telles que la
céphalotine, la céphalexine, la céfazoline, la céphalo-
ridine, etc., sont utilisées en thérapeutique comme
d'excellents agents antibactériens.
Récemment, une recherche a été effectuée sur les céphalosporines en vue de mettre au point un composé
utilisable contre les bactéries Gram-négatives,en parti-
culier Pseudomonas aeruginosa, et les bactéries qui
possèdent une lactamase. Cependant, très peu de cépha-
losporines présentent une activité antibactérienne
satisfaisante contre ces bactéries.
Des composés ressemblant à ceux de l'inven-
tion sont décrits dans le Journal of Antibiotics. Vol. 32, n 6, page 621 (1979), mais ils ne présentent pas une activité antibactérienne satisfaisante contre ces bactéries. L'un des buts de cette invention est de fournir une céphalosporine répondant à la formule I. R2 R1 iCONHCHCONH _ S
1 O CH2-S-R5
R3 COOH
")
C() dans laquelle R1 et R2,qui peuvent être identiques ou différents, peuvent représenter l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué; R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 repré-
sente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R5 repré-
sente:
N N N - N N- N N
N
R6 6N6
S0 t' AN R6 O| R6,,6
R7 H
N-N Nt ou R6 N R6 i6 R % R8
o "6 est l'hydrogène, un groupe alk'le in-
férieur, un groupe aminoalkyle, un groupe aminoaralkyle, un groupe -(CH2) n-SO3Nay ou un groupe -(CH2)nCOR9 o R9 est un groupe hydroxyle, un groupe OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy ou un groupe /R10 -N (o R10 et Rl qui peuvent étreidentiques ou R10 l Rll différents, peuvent représenter l'hydrogène ou un groupe
alkyle); et nest 0 ouun entierde 0 à 4]; R7 est l'hydro-
gène, un groupe alkyle inférieur; un groupe amino ou un groupe aryle substitué ou non substitué; R8 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur;
ou- un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Un autre but de l'invention est de fournir
une céphalosporine répondant à la formule II.
R2
R / / CONH-CHCONHS
O N. CH 2-R5'
R3 COOH
R4 (II)
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus, R5 représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy inférieur,
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Un autre but de l'invention est de fournir
des procédés de préparation de céphalosporines répon-
dant aux formules I et II.
Dans les formules I et II,R1 et R2 qui
peuvent être identiques ou différents, peuvent représen-
ter l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur en C1 à C5 (tel que méthoxy, etc.), ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué (dans lequel la partie alcoxy est en C1 à C3, et le substituant comprend un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur
en C1 à C5) (tel qu'un groupe phénylméthoxy, diméthoxy-
benzyloxy, etc.).
Dans les formules I et II, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C5
et R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle.
Dans la formule I, R5 représente:
N N N -N N N
I I
S 6 X I R6 * v R6 XE
R7 H
N -N NN-N
I Il tN ou R6
N R 6
R6 R
o R6 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, un groupe aminoalkyle en C1 à C4, un groupe aminoaralkyle en C7 à C10, un groupe (CH2)n-SO3Na, ou un groupe -(CH2)n COR9 [o R9 est un groupe hydroxyle, un groupe.OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy en C1 à C5, ou un groupe RN 10 Rll (o R10 et Rll qui peuvent être identiques ou différents, peuvent représenter l'hydrogène, ou un groupe alkyle en
C1 C5), et nest 0 ouunentierde 0 à 43; R7 est l'hydro-
gène, un groupe alkyle inférieur en C1 à C5, un groupe amino ou un groupe aryle substitué ou non substitué en C6 à C10; et R8 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C à C5.
Dans la formule II, R5, représente l'hydro-
gène ou un groupe alcanoyloxy inférieur en C2 à C6; Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables des céphalosporines répondant aux formules I et II, on citera des sels de métaux alcalins tels que le sel de sodium, et le sel de potassium, et divers
sels d'amine tels que la triéthylamine.
Les composés répondant aux formules I et II de l'invention peuvent se préparer par divers procédés,
qui sont illustrés ci-dessous.
En particulier, il est fourni un procédé de
préparation d'un composé répondant à la formule II.
R2
R1 " CONH-CHCONH S
CH-R' n3 COOH R4 CII) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R' ont tous la même signification que ci-dessus, dans 1 equel un composé répondant à la formule III
NH2-CHCONH- - S
O, N +CH2-R5' (III)
COOH R4 dans laquelle R4 et R ont chacun la même signification
que ci-dessus, ou un composé dans lequel le groupe fonc-
tionnel (c'est-à--dire le groupe carboxyle) du composé répondant à la formule III est protégé,est mis à réagir avec un composé répondant à la formule IV R2
R _ COOH (IV)
N I O R3
dans laquelle R1, R2 et R3 ont tous la même significa-
tion que ci-dessus, ou avec un composé dans lequel une partie ou la totalité des groupes fonctionnels (par exemple des groupes hydroxyle présents dans R1 et R2)
du composé répondant à la formule IV sont protégés.
Le procédé décrit ci-dessus met en jeu la formation d'une liaison -CONH(liaison peptidique) obtenue en soumettant le groupe carboxyle du composé répondant à la formule IV et le groupe amino du compose répondant à la formule III à une condensation avec déshydratation. Ce type de réaction est communément utilisé pour faire la synthèse de polypeptides ou pour
acyler le groupe amino aux positions 6 et 7 des pénicilli-
nes et des céphalosporines. Dans le procédé de l'invention,
on peut aussi utiliser un dérivé comprenant un subs-
tituant réactif sur le groupe carboxyle du composé répondant à la formule IV. Comme exemples courants de ces dérivés réactifs, on citera des halogénures d'acides (par exemple un chlorure d'acide), des anhydrides mixtes acides d'acides organiques (par exemple d'un acide carboxylique) et d'acides minéraux (par exemple de l'acide sulfurique et de l'acide phosphorique), des "esters actifs" aynt un électron attractif, des radicaux alcool ou des radicaux phénol, des thioesters actifs, des amides actifs, et des "pseudo halogénures" tels que des azides et des sulfonates d'acides. Divers types d'agents de condensation avec déshydratation peuvent être utilisés pour former la liaison peptidique désirée après formation de dérivés actifs sur le groupe carboxyle ou de dérivés ayant un groupe amino activé. On peut
utiliser par exemple des carbodiimides, des alcoxyacéty-
lènes, le réactif de Woodard, l'amide de l'acide phos-
phorique ou le cyanure phosphorique, des phosphites
organiques et des anhydrides phosphoreux, des pyrophospha-
tes organiques, des halogénures de phosphites organiques,
des halogénures phosphoreux et d'autres agents déshydra-
tants qui sont communément utilisés dans la technique.
Ces réactifs peuvent être mis à réagir avec un composé
aminé pour être acylés en même temps que l'acide carboxy-
lique en présence ou en l'absence d'une base. Dans la
réaction de formation de la liaison peptidique, on utili-
se généralement un solvant tel que l'eau, un solvant
organique contenant ou non de l'eau, ou un solvant orga-
nique aprotique, à raison d'une ou deux moles par mole du composé aminé utilisé pour acyler ces dérivés réactifs d'acide carboxylique. La température de réaction peut être dans l'intervalle de -50 à 100 C, et la durée de réaction peut être dans l'intervalle d'environ plusieurs dizaines de minutes à six heures. D'autres conditions de réaction appropriées peuvent être utilisées, suivant le type et la réactivité des réactifs, l'échelle de la réaction, le type de solvant utilisé etc. Apres la réaction, le composé est séparé et recueilli par un procédé classique tel que décrit par exemple dans Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology,
Chapitres 4 à 6, Academic Press (1972).
Le composé répondant à la formule II obtenu par la réaction de formation de la liaison peptidique
ci-dessus est en lui-même un agent antibactérien inté-
ressant. Mais si un composé répondant à la formule II,
dans laquelle R' est un groupe alcaeoyloxy, est intro-
duit dans le corps humain ou vient au contact de bac-
téries, le groupe alcanoyloxy est hydrolysé par une estérase, et le composé est aisément transformé en une substance possédant une activité antibactérienne
inférieure. Par conséquent, le composé peut être stabi-
lisé vis-à-vis de l'action de décomposition de l'esté-
rase, et son activité antibactérienne être augmentée en remplaçant le groupe alcanoyloxy par un groupe
thio hétérocyclique par le procédé suivant.
On peut préparer un composé répondant à la formule I
R
R1 CONH- HCONH-1S
N1 Z < O" t N. V CH2-S-R
R3 COOH
R4 (I)
dans laquelle les groupes R1 à R5 ont la même signifi-
cation que ci-dessus, par un procédé consistant à faire réagir un composé répondant à la formule II dans laquelle R' est un groupe alcanoyloxy inférieur, avec un composé thïol hétérocyclique répondant à la formule V
HS-R5 (V)
dans laquelle R5 a la même signification que ci-dessus.
La réaction ci-dessus met en jeu une réaction de substitution du groupe alcanoyloxy tel que le groupe actoxy lié à
la position allvlique avec un thiol, et cette réaction de substitu-
tion est couramment utilisée dans la préparation des céphalosporines. La réaction est généralement effectuée en utilisant 1 à 1,5 mole du thiol par mole du composé à substituer (par exemple un composé répondant à la formule II), dans un milieu réactionnel tel que l'eau ou un solvant organique contenant de l'eau, à un pH d'environ 5 à 7 et à une température comprise entre la température ambiante et environ 80 C. Dans la plupart des cas, la réaction est pratiquement complète en une
durée allant de plusieurs heures à dix heures ou davan-
tage. Pour l'ajustement du pH, on utilise en général des bases minérales telles que des alcalis caustiques, des carbonates alcalins, des bicarbonates alcalins et des phosphates alcalins. Apres la réaction, le composé final est isolé sous la forme d'un acide libre ou d'un sel par un procédé classique tel que décrit par exemple
dans Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Bio-
logy. Dans les deux procédés de l'invention ci-dessus, c'est-à-dire la réaction de formation de la liaison peptidique et la substitution d'un groupe alcanoyloxy par un thiol hétérocyclique, si des groupes fonctionnels tels que des groupes hydroxyle, carboxyle, mercapto et amino sont présents dans les composés répondant aux formules II, III et IV, ils peuvent être protégés par des procédés de protection connus si nécessaire, et les groupes protecteurs sont éliminés après la réaction
si nécessaire. Ces procédés de protection et d'élimina-
tion des groupes protecteurs sont décrits par exemple dans Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biolo-
gy, chapitres 4 à 6, Academic Press (1972).
La présente invention fournit aussi un procédé de préparation d'un composé répondant à la formule I, selon lequel on fait réagir un composé répondant à la formule III
NH2-CHCONH.-S""
> N. CH2-R5' III)
159 COOH
R4 dans laquelle R4 a la même signification que ci-dessus et R représente un groupe alcanoyloxy inférieur, et le groupe fonctionnel (c'est-a-dire le groupe amino) du composé répondant à la formule III est protégé, avec un composé répondant à la formule V HS-R5 (y dans laquelle R5 a la même signification que ci-dessus, pour former un composé répondant à la formule VI
NH2-CHCONH S
0 O^" N CH2-S-R5 (VI)
/9 COOH
R4
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que ci-
dessus, et le groupe amino du composé répondant à la formule VI est protégé; et, après avoir éliminé les groupes protecteurs par le procédé décrit par exemple dans Cephalosporins
and Penicillins Chemistry and Biology, on fait réagir le com-
posé répondant à la formule VI avec un composé IV ayant un groupe carboxyle réactif, ce composé IV répondant à la formule:
R
R1 ' COOH (IV)
l O
R3
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, ou un composé dans lequel les groupes fonctionnels du composé répondant à la formule IV (par exemple des groupes hydroxyle présents dans R1 et R2) sont protégés; puis, si on le désire, on élimine les groupes protecteurs des groupes fonctionnels (c'est-à-dire des groupes hydroxyle). Les composés répondant aux formules I et II de l'invention peuvent également se préparer par le procédé suivant: 1) On fait réagir un composé répondant à la formule VII Hi S
N CH2-R5' (VII)
COOH
dans laquelle R5 représente un groupe alcanoyloxy in-
férieur, et dont le groupe carboxyle est protégé,avec un composé répondant à la formule VIII R2
R I \ I CONH-CHCOOH (VIII)
ON 9
R 3 R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que cidessus, ou un dérivé réactif sur le groupe carboxyle du composé répondant à la formule VIII (par exemple un halogénure d'acide ou un anhydride mixte d'acide etc.), dans les mêmes conditions réactionnelles que pour la réaction de formation de la liaison peptidique
décrite ci-dessus,-et on élimine ensuite le groupe pro-
tecteur, ce qui conduit à un composé répondant à la formule II. Si R' dans la formule II est un groupe alcanoyloxy, le composé répondant à la formule II est mis à réagir avec un thiol hétérocyclique répondant à la formule V pour former un composé répondant à la formule I. Le dernier stade de la substitution par un
thiol hétérocyclique est effectué dans les mêmes con-
ditions réactionnelles que pour la réaction entre le
composé répondant à la formule II et le composé répon-
dant à la formule V tel que décrit ci=dessus.
2) On met à réagir un composé répondant à la formule VII H NS
H2N S
CH2-R5' (VII)
COOH dans laquelle R5' est un groupe alcanoyloxy inférieur, avec un composé répondant à la formule V
HS-R5 (V)
246S739
dans laquelle R5 a la même signification que ciïdessus, de la même manière que pour la réaction entre le composé répondant à la formule II et le composé répondant à la
formule V décrite ci-dessus, pour effectuer la substitu-
tion par un thiol hétérocyclique. Apres avoir protégé le groupe carboxyle dans le composé obtenu répondant à la formule IX
H2N S
' CH2 S-R5 cIX) COOH dans laquelle R5 a la même signification que cidessus, on fait réagir le composé: avec (a) un composé répondant à la formule VIII ou un dérivé réactif sur le groupe carboxyle du composé répondant à la formule VIII (par exemple un halogénure d'acide, un anhydride mixte d'acide etc.); ou avec (b) un composé répondant à la formule X
MH2-CH-C00H
R4
dans laquelle R4 est tel que défint ci-dessus, ou avec un dérivé réactif sur le groupe carboxyle du compose répondant à la formule X (par exemple, un halogénure d'acide, un anhydride mixte d'acide etc.), pour obtenir ainsi un composé répondant à la formule VI dont le groupe carboxyle est protégé. Le composé formé est ensuite mis à réagir avec le composé répondant à la formule IV ou avec un dérivé réactif sur le groupe carboxyle du composé répondant à la formule IV (par exemple un halogénure d'acide, un anhydride mixte d'acide etc.), et l'on obtient un composé répondant à la formule I après élit
mination du groupe protecteur.
Dans la réaction de formation de la liaison peptidique et la substitution du groupe alcanoyloxy par un thiol hétérocyclique effectuée dans les procédés décrits ci-dessus, si les groupes fonctionnels indiqués cidessus sont présents dans les composés répondant aux formules II, III, IV, VI, VII, VIII, IX et X, ils
peuvent être protégés par des groupes protecteurs appro-
priés. Par exemple, les groupes amino sont adéquatement protégés par des groupes t-butoxycarbonyle, des groupes
protecteurs sous la forme énamine, ou des groupes pro-
tecteurs du type silazane. Les groupes carboxyle sont
protégés par des esters alkyliques, des esters trichlo-
roéthyliques, des esters p-nitrophényliques, des esters pnitrobenzyliques, des esters alcanoyloxyméthyliques,
tels que l'ester pivaloyloxyméthylique et l'ester acétoxy-
méthylique, des esters tels que l'ester benzhydrylique, l'ester tritylique et l'ester p-=méthoxybenzylique, ou les esters silyliques. Les groupes hydroxyle sont protégés par des éthers p-nitrobenzyliques,des éthers p-méthoxybenzyliques,des éthers méthoxyméthyliques, des éthers méthoxyéthyliques, des éthers pyranyliques, et des éthers phénacyliques. En outre, les groupes mercapto sont protégés par des disulfures ou par des thioéthers p-nitrobenzyliques. On peut évidemment utiliser d'autres
groupes protecteurs. Le produit de réaction avec les grou-
pes protecteurs obtenu est soumis à une élimination sélective des groupes protecteurs dans des conditions ménagées si nécessaire, ou il peut, si nécessaire, être utilisé directement (sans élimination des groupes protecteurs), comme produit de départ pour une réaction ultérieure. Les conditions de l'élimination sélective des groupes protecteurs varient avec la nature des groupes protecteurs comme il est décrit dans Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology, Chapitres 4 à 6, Academic Press (1972), et et l'élimination est effectuée par une réduction catalytique au moyen de palladium, une réduction par le zinc- acide acétique, un traitement par l'acide
trifluoroacétique,ou un traitement par l'acide trifluoro-
acétique-anisole dans des conditions ménagées qui ne provoquent pas la coupure du cycle S-lactam des composés
répondant aux formules I et II.
Le composé répondant à la formule I ou II obtenu par les procédés ci-dessus peut être aisément transformé en son sel pharmaceutiquement acceptable, tel que le sel de sodium, le sel de potassium ou divers
sels d'amine, par la technique classique.
Les composés répondant aux formules I et II obtenus au moyen de l'invention sont des antibiotiques
nouveaux qui sont résistants aux e-lactamases(penicilli-
nase, céphalosporinase) et ils possèdent une forte
activité antibactérienne contre un large spectre de bacté-
ries Gram-positives et Gram--négatives, parmi lesquelles les bacilles Gram-négatifstels que Pseudomonas aeruginosa,
contre lesquels on ne peut pas lutter par les antibioti-
ques classiques de la série de la céphalosporine, tels que la céphalotine, la céphalexine, la céphaloridine et la céfazoline. Le tableau 1 donne le spectre antibactérien des composés de l'invention comparé à celui de la
pipéracilline (T-1220).
TABLEAU 1
Concentration minimale inhibitrice (y/ml) par la méthode de dilution -de plaques d'Agar-Agar Composé de Comnosé de Microorqanismes l'pamnl1. l'exenIle 5 T Staphylococcus aereus 209PJC-1 0,78 0,78 Staphylococcus aereus Smith S-424 0,78 0,78 Bacillus anthracis No. 119 1,56 0,20 Escherichia coli GN 206 (CSase) 3,13 0,20 Citrobacter freundii GN 346 (CSase) 3,13 0,78 1( Klebsiella pneumoniae GN 69 (PCase) 12,5 6,25 Proteus morganii 1510 (CSase) 25 12,5 Proteus rettgeri GN 624 (CSase) 12, 5 3,13 Proteus vulgaris OX 19 0,78 0,39 Serratia marcescens No. 1 3,13 3, 13 Serratia species GN 629 (CSase) 12,5 12,5s Pseudomonas aeruginosa IAM1007 6,25 12,5] Pseudomonas aeruginosa M-0025 3,13 3,13
-] 220
0,78 1,56 0,78 O0 0,78 1,56 1,56 12,5 6,25 Ln w Microorganismes Pseudomonas cepacia M-0527 Pseudomonas cepacia TMS 199, KM 425 Maltophilia 604 Composé de i'exemole 2 6,25 6,25 Composé de
l'exemple 5
6,25 6,25 12,5
T-1220
1,56 0% m. PQ en CI% w No Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale sous forme
de capsules, de comprimés, d'injections etc. Ils peu-
vent habituellement être administrés avantageusement par injection. La dose varie avec l'âge, les symptômes, le poids, etc. En général, la dose quotidienne pour un
adulte est d'environ 250 à 3000 mg, en 3 à 4 adminis-
trations. Il est à noter cependant que l'on peut utili-
ser une dose plus importante si nécessaire.
La toxicité des composés conformes à l'inven-
tion est très faible. Aucune des six souris ayant reçu par voie intrapéritonéale 1000 mg/kg du composé de l'exemple 2 n'est morte. Par conséquent, les composés de l'invention ont une très faible toxicité. En outre, ils possèdent un large spectre antibactérien et sont
très efficaces pour le traitement des maladies infectieu-
ses, par comparaison avec les antibiotiques classiques de la série de la céphalosporine tels que la céphalotine,
la céfazoline, la céphalexine et la céphaloridine.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Les tempé" ratures sont en degrés Celsius,
-Exemple de référence 1.
1) A une suspension de 30 g de méthylate de sodium dans 500 ml d'éther isopropylique, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution obtenue en dissolvant à chaud 90g de 3,4-diméthoxyacétophénone dans 37 g de formiate d'éthyle, en refroidissant à la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On fait évaporer l'éther isopropylique sous vide et on dissout le résidu
dans 500 ml d'eau. Apres addition de 59 g d'a-cyanoacé-
tamide et de 22 ml d'un tampon acide pipéridine acétique
(pH: 8,0), on chauffe le mélange à 110 C pendant 7 heures.
Tout en refroidissant, on ajuste le pH du mélange réac, tionnel à 4,0 avec de l'acide acétique, On filtre le précipité, on le lave avec 200 ml d'eau, on le fait recristalliser dans 300 ml d'éthanol et on le lave finalement avec 100 ml d'éther, ce qui fournit 41 g
de 6-(3,4-diméthoxyphényl)-3-cyano1,2--dihydro=2-
oxopyridine, ayant un point de fusion de 268 à 270 C.
IR (Nujol): 2250 cm (vCN).
2) On chauffe à 110 C pendant 13 heures, en agitant, une suspension de 41 g de 6(3,4-dlméthoxyphényl)-3-cyano, 1,2-dihydro-2-oxopyridine dans 300 ml d'une solution aqueuse à 25 % d'hydroxyde de potassium et, pendant qu'elle est chaude, on verse la suspension dans un litre d'acide chlorhydrique aqueux 6N en agitant, en refroidissant à la glace. On filtre le précipité obtenu, on le lave avec 500 ml d'eau, on le lave trois fois avec 300 ml
d'acétone,et on le fait recristalliser dans le diméthyl-
formamide, ce qui fournit 41 g d'acide 6-(3,4-diméthoxy-
phényl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinique qui fond à 273 C
(avec décomposition). IR (Nujol): 1705 cm (acide carboxy-
lique), 1632 cm 1 (pyridone).
Exemple de référence 2.
Synthèse de l'acide 6[4(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-
méthoxy-phényl]-2-oxopyridine-3-carboxylique. MeO MeO X CH2-O / COOH MeO H O 1) A une solution de 235 g d'alcool vératrylique dans 1,4 1 de chlorure de méthylène sec, on ajoute goutte à goutte en refroidissant à la glace 200 g de chlorure de thionyle, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On verse la solution réactionnelle brun foncé obtenue dans un litre d'eau glacée. On ajuste
* le pH de la solution à 7,0 avec du bicarbonate de sodium.
On sépare la couche chlorure de méthylène, on la lave à l'eau, on la déshydrate et on la concentre à sec sous
vide, ce qui fournit 220 g de chlorure de 3,4 diméthoxy-
benzyle ayant un point de fusion de 50 à 51 C. 2) A 200 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 36 g d'hydrure de sodium à 60 %, en agitant et en refroidissant à la glace. A cette solution, on ajoute goutte à goutte une seconde solution constituée
de 120 g d'acétovanillone dans 400 ml de diméthylforma-
mide sec,et on agite le mélange à la température ambian-
te pendant 1,5 h. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 200 g de chlorure de 3,4'diméthoxybenzyle dans 400 ml de diméthylformamide sec, et on chauffe le mélange à 110 C pendant une nuit en agitant. On distille le dimëthylformamide sous vide, on dissout le résidu dans 600 ml de chlorure de méthylène, on le lave trois fois avec 400 ml d'eau, on déshydrate, on le concentre à sec, et on fait cristalliser le sirop obtenu dans
de l'éthanol, ce qui fournit 16,7 g de 4-(3,4-diméthoxy-
benzyloxy)-3-méthoxyacétophénone, ayant un point de fusion
de 119 à 120 C.
3) A une suspension de 12,6 g d'hydrure de sodium à % dans 100 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute goutte à goutte en agitant tout en refroidissant à la glace
une solution de 50 g de 4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-
méthoxyacétophenone et 17,6 g de formiate déthyle dans 700 ml de tétrahydrofurane sec, et on chauffe le mélange à 50 C pendant une nuit en agitant. Puis, on distille le tétrahydrofurane sous vide, et on dissout la poudre obtenue dans 350 ml d'eau. A la solution obtenue, on ajoute 20 g d'a-cyano-acétamide et 20 ml d'un tampon
acide acétique-pipéridine(pH:8,o0), et on chauffe le mélan-
ge à 110 C une nuit en agitant. On refroidit le mélange
2465?39
réactionnel avec de la glace, et on ajuste son pH à 4,0 avec de l'acide acétique. On filtre le précipité solide,
on le lave avec 300 ml d'acétone et on le fait recris-
talliser dans du diméthylformamide, ce qui fournit 16,7 g de 6f4- (3,4diméthoxybenzyloxy)3-3méthoxyphénylj- 1,2-dihydro-2-,oxo-3-cyanopyridine, ayant un point de
fusion de 220 à 221 C.
4) On chauffe à 110 C pendant42 h en agitant une suspen-e
sion de 16,7 g de 6r4(3,4diméthoxybenzyloxy)-3méthoxy-
phényl 1, l 2dihydro-2-oxo-3cyanopyridine, dans 400 ml
d'hydroxyde de potassium aqueux à 25 % On verse la sus-
pension dans 600 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6N et on la refroidit à la glace, On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau et on le fait recristalliser dans le
méthyl cellosolve, ce qui fournit 10 g d'acide 6E4-
(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphényl]-1,2-dihydro-
2-oxonicotinique.
Point de fusion: 217 à 218 C.
IR (Nujol): 1710 cm (-COOH), 1640 cm (pyridone).
Exemple de référence 3.
On dissout 8 g d'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)-
1,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 48 ml de diméthylforma- mide et 19 ml de pyridine. A la solution, on ajoute 10 g de
trifluoracétate de p-nitrophényle, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'éther diéthylique, et on le fait recristalliser dans le sulfoxyde de diméthyle, ce qui donne 7,9 g d'ester p-nitrophénylique de l'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinique.
-1 -1
IR (Nujol): 1700 cm1 (ester), 1668 cm (pyridone),
1525, 1350 cm1 (nitro).
Exemple de référence 4.
A une suspension de 2,75 g d'acide 6-(3,4-
diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-2oxonicotinique, dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 2 g de carbonyl diimidazole, et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le précipité obtenu, et on le lave à l'éther, ce qui fournit 2,8 g d'imidazole
amide de l'acide 6-(3,4-d'nméthoxyphényl)--1,2-dihydro-2-
oxonicotinique. IR (Nujol): 1690 cm (amide), 1642 cm (pyridone).
Exemple de référence-5.
Dans 550 ml de chlorure de méthylène, on met
en suspension 55 g d'acide 6,(3,4--diméthoxyphényl)-1,2-
dihydro-2-oxonicotinique. A la suspension, on ajoute 66,6 ml de triéthylamine, et on agite le mélange à la
température ambiante pendant une heure. Après refroidis-
sement à 5 C, on ajoute goutte à goutte 38 ml de chloroformiate d'éthyle à une température comprise entre 0 et 10 C. Au bout de 2 heures d'agitation, on ajoute
goutte à goutte une solution de 46 g de N-hydroxysuccini-
mide dans 78 ml de diméthylformamide, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau, avec
une faible quantité d'acétone, et on le fait recristalli-
ser dans 140 ml de diméthylformamide, ce qui fournit
g d'ester succinimidique de l'acide 6-(3,4-diméthoxyphé-
nyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinique. IR (Nujol): 1798, 1772 cmn1 (amide), 1730 cm 1 (ester),
1640 cm'1 (pyridone).
Exemple de référence 6.
A une suspension de 2,0 g de D-p-hydroxyphé-
nyl glycine dans 20 ml de diméthylformamide et 10 ml d'eau, on ajoute 3, 34 ml de triéthylamine. On ajoute au mélange tout en refroidissant à la glace, 3,96 g d'ester
p-nitrophénylique de l'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)-1,2-
dihydro-2-oxonicotinique. Après avoir élevé la température à la température ambiante, on agite le mélange pendant une nuit. On distille
le solvant sous vide, et on met en suspension le sirop ob-
tenu dans 50 ml d'eau. On ajuste le pH de la suspension à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique aqueux iN. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau et on le fait recristalliser dans l'éthanol, ce qui fournit 4g de 6-(3,4-diméthoxyphényl).l2--d hydro-2.oxonicotinyl-p hydroxyphényl glycine ayant un point de fusion de 181
à 183 C (avec décomposition).
IR (Nujol): 1700 cml (acide carboxylique), 1655, 1648 cml (pyridone, amide). Exemple de référence 7,
A une suspension de 6 g d'acide 6-'4-(3,4-
diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphényl] --1,2-dihydro-2' oxonicotinique dans 60 ml de diméthylformamide et 10 ml
de pyridine, on ajoute 5 g de trifluoroacétate de p-
nitrophényle en refroidissant à la glace,et on agite
le mélange à la température ambiante pendant une nuit.
On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'éther isopropylique et on le fait recristalliser dans le sulfoxyde de diméthyle, ce qui fournit 6,2 g de l'ester p-nitrophénylique de l'acide 6-L4-(3,4-diméthoxy,
benzyloxy)-3-méthoxyphényl -1,2-dihydro-2-oxonicotinique.
IR (Nujol): 1710 cm-1 (ester), 1650 cm-1 (pyridone), 1515, 1345 (nitro)
Exemple 1.
On met en suspension 6g de trifluoroacétate
de p-hydroxycéphaloglycine dans 30 ml de diméthylforma-
mide sec. On ajoute à la suspension, en refroidissant à la glace, 4,2 ml de triéthylamine, en agitant. On ajoute au mélange 3,96 g d'ester pnitrophénylique de
l'acide 6,(3,4-diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-oxonicoti-
nique. Après avoir agité à 10 C pendant une nuit, on verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée,et on ajuste son pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1N. On filtre le précipité, on le lave à l'eau, on le sèche et on le fait recristalliser dans le méthanol,
ce qui fournit 5,32 g d'acide 7-% D(-) -a- 6-(3,4-diméthoxy-
phényl)- 1,2-dihydro-2-oxopyridine-3-carbonylamino]-p-
hydroxy-phénylacétamido'3-acétoxyméthyl:3-céphème4=
carboxylique.
IR (Nujol): 1775 cm 1 (8-lactame), 1730 cm 1 (acétyle), 1660 cm1 (amide)
Exemple^'2.
Dans 88 ml d'eau, on met en suspension 5 g
d'acide 7--D (-) -a ú6-(3,4-dimréthoxyphényl) -1,2-dihydro-
2 oxopyridine-3- carbonylaminoj p--hydroxyphénylacétamido!-
-.5p 3-acétoxyméthyl-3.céphème4--carboxylique, et on dissout
la suspension dans 1,55 g de bicarbonate de sodium.
Après avoir ajouté 1,23 g de 5-mercapto-1-méthyl-1,2,3,4-
tétrazole, on chauffe le mélange à 65 C pendant 10 heu-
res. En faisant passer le mélange à travers une résine chromatographique (Diaion HP-50, fabriquée par la Mitsubishi Chemical Industries Limited), on obtient 1,2 g du sel
de sodium de l'acide 7-{D (-) ---a76-(3,4-dimethoxyphény!) -
1,2-dihydro.-2oxopyridine--3-carbonylamino -p-.hydroxyphé--
nylacétamido -3- (1-méthyl -1,2,3,4, tétrazol-5-ylthiomé-
thyl)-3-c phème-4-carboxylique.
IR (Nujol): 1765 cm'- (-lactame), 1655 cm-1 (amide), 1605 cm1l (carboxylate) RMN (DMSO d-6) 6:-9,25 (d, 1H, NH), 8,25, 6,80, (d, 1H, cycle pyridone), 7,25 (m, 3H, cycle
méthoxyphényle), 7,22, 6,68 (d, 2H, p-
cycle hydroxyphényle), 5,65 (m, 2H, C7-H, -CH-), 5,0 (dd, 1H, C6-H), 4,25 (m, 2H, -CH2-S), 3,90, 3,85,
3,80 (S, 3H, -,O-CH3-, -N-CH3), 3,60
(ABq, 2H, C2-H, H').
Exemple 3.
A une solution de 5,79 g de trifluoroacétate
de l'acide 7- D (-) -a-amino-p-hydroxyphénylacétamido -3-
(1-méthyl-1,2,3,4-têtrazol-5-ylthiométhyl) -3-céphème-4, carboxylique dans 60 ml de diméthylformamide sec, on ajoute en agitant tout en refroidissant à la glace, 3,2 ml de triéthylamine et 5 g d'ester p- nitrophénylique
de l'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl) -1,2-dihydro--2-oxoni-
cotinique. Après avoir agité le mélange une nuit à la
température ambiante, on filtre la matière insoluble.
On verse le filtrat dans de l'eau glacée,et on ajuste le pH de la solution à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau, on le sèche, on le dissout dans une faible quantité de diméthylformamide on le traite par le 2 éthylhexanoate de sodium pour former un sel de sodium, et on le purifie avec une résine chromatographique
(HP50), ce qui fournit 2,6 g du composé de l'exemple 2.
-Exemple-4.
A une solution de 2,12 g de 6--(3,4-diméthoxy-
phényl)-1,2--dihydro-2-,oxonicotinylD( -)-p-hydroxyphényl-
glycine, dans 50 ml de tétrahydrofurane sec et 10 ml de diméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte en
agitant et en refroidissant à la glace, 1,11 g de N-méthyl-
morpholine et 1,18 g de chloroformiate d'éthyle. Au bout d'une heure d'agitation, on ajoute goutte à goutte au mélange à une température comprise entre -300C et -10 C,
une solution de 2,47 g de 7-amino-3-(1-méthyl-
1,2,3,4-tétrazol-5-ylthiométhyl) -3céphème-4-carboxylate de benzhydryle dans 20 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 3 heures tout en maintenant la température entre -30 et -10 C. Apres avoir agité le mélange pendant une heure à une température comprise entre -10 C et la tempé= rature ambiante, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de chloroforme et d'une solution de chlorure de sodium saturée en refroidissant à la glace. Après avoir ajusté le pH du mélange réactionnel à 2,0 par de l'acide chlorhydrique aqueux iN, on sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche, on la débarrasse du solvant par distillation sous vide,et on la purifie par chromatographie sur gel de silice, ce qui fournit 3,15 g
d'ester benzhydrylique de l'acide 7- D(-)-a-[6-(3,4-
diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-oxopyridine-3-carbonylami-
no] -p-hydroxyphénylacétamnido -3-(1-méthyl-1,2,3,4-tétra-
zol-5-ylthiométhyl)-3-céphème,4-carboxylique.
A un mélange de 12 ml d'acide trifluoroacéti-
que et de 1,2 ml d'anisole refroidi à la glace, on ajoute 1,2 g du composé obtenu. Après avoir agité le mélange pendant une heure tout en refroidissant à la glace, on ajoute de l'éther isopropylique, et on filtre le précipité obtenu, on le lave à l'éther isopropylique, on le met en suspension dans du méthanol-dichlorométha- ne, on le traite par le 2=éthylhexanoate de sodium,
et l'on obtient 96U ma du sel de sodiun de l'acide 7-fD(-)-a-
[6-(3,4-diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-2=oxopyridine-3-
carbonyl-amino] p-hydroxyphénylacétamido} -3- (1-méthyl-
1,2,3,4-tétrazol-5-ylthiométhyl) 3-cêphème-4-carboxyli-
que.
Exemple-5.
A une solution de 7,4 g de sel de sodium de
l'acide 7-4D()-) eaminoep-hydroxyphénylacétamido]-3-
(1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5--ylthiométhyl),3-céphème-
4-carboxylique, dans 80 ml de diméthylformamide sec, on ajoute en refroidissant à la glace 5,44 g d'ester
p-nitrophénylique de l'acide 6[4-(3,4=diméthoxybenzylo-
xy)-3-méthoxyphényl]=1,2-dihydro-2-oxonicotinique. Apres réaction à 10 C pendant 30 heures, on filtre la matière insoluble,et on verse le filtrat dans de l'eau glacée, puis on ajuste le pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique aqueux iN. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau, on le lave avec du chlorure de méthylène et de l'éther, on le met en suspension dans du méthanol-chlorure de méthylène, et on le traite par le 2-éthylhexanoate de sodium, ce qui fournit 5,6 g
du sel de sodium de l'acide 7-{D(-)-a-6-r4-(3,4-
diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphényl]-1,2-dihydro-2-
oxopyridine-3-carbonylamino] -p-hydroxy-phénylacétamidoJ-
3-(1-méthyl-1,2,3,4,-tétrazol-5-ylthio-méthyl)-3-céphème-
4-carboxylique. IR (Nujol): 1760 cm-1 (B-lactame), 1660 cm-1 (amide), 1600 cm1 (carboxylate) RMN (DMSO d-,6).: 9,20 (d, 1H, NH), 8,20, 7,05 (d, 1H, cycle pyridone), 7,30 (m, 10H, cycle
méthoxybenzyloxy, méthoxyphényle, p-
hydroxyphényle), 5,70 (m, 2H, C7-H, -CH-), 5,0 (d, 1H, C6H). Exemples 6 à 12, On répète les modes opératoires des exemples 1 a 3 pour préparer les coposés répondant à la formule la ci-dessous dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R ont les significations
suivantes.
R2 Rl CONH-CH-CONH - S
R. O CH R
R 2
3 COONa R4 (a) 4 (Ia) R N- N -SQN LCH2COONa CH3
H OH -OCOCH3
I.R. (e-lactame) (amide) (carboxylate) N--N N - St N" N I CH3 N" N CH2COONa
Exemple
R3 H R1 -OCH3 -OH R4 OH R2 -OCH3 H H -OCH3 -OH -OCH3
H OH
Hi OH to Ln W4 Uw R
-OCOCH3
N-N I l CH3 N- N CH2- S-SO 3Na CH2S03Na
Exemple
R1
-OCH20
-OCH2 0
-OCH3 R2 -OCH3 -OCH3 -OCH3 R3 H H H R4 OH OH OH I.R. ra Co w oa
Claims (10)
1. Céphalosporine répondant à la formule I R2
R ICONH-CHCON S
O1 CH -S-R
R3 COOH
R4 cI)
dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter chacun l'hydro-
gène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur,ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R5 représente
NN N NN
J.S A R6, _LN R67
R7 N- N N- R6 N- N
-O AR6
ou 6 R8 R8 o R6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,
un groupe aminoalkyle, un groupe amino aralkyle, un grou-
pe -(CH2)n-SO3Na, ou un groupe -(CH2)n-COR o R est e(C2)n 3 2 n 9 9 un groupe hydroxyle, un groupe OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy, ou un groupe R10 Rll N I N H (o R10 et Rll, qui peuvent être identiques ou diffé-, rents, peuvent représenter l'hydrogène ou un groupe alkvle), et n est 0 ou un entier de 0 à 4]; R_ représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe amino ou un groupe aryle substitué ou non substitué; et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Céphalosporines répondant à la formule II R1
CONH-CHCONH
R3 COOH (II) dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter chacun
l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy in-
férieur, ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R5' représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy inférieur;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
3. Procédé de préparation d'une céphalosporine répondant à la formule II R2
CONH-CHCONH S X
- LN -9
A O N. I CH2-R5'
COOH (CII) R1 N-J i R3 R,; _11 R4
dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter chacun l'hydro-
gène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe phénylalcoxy-substitué ou non substitué; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; R5' représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy, ou un composé dans lequel les groupes fonctionnels du composé de formule II sont protégés; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule III
NH2-CHCONH S
0t N H2-R5'
COOH (III)
R4 dans laquelle R et R5' ont les mêmes significations
4 5
que ci-dessus, ou un composé dans lequel le groupe carboxyle du composé de formule III est protége, avec le groupe carboxyle d'un composé répondant à la formule IV R2
R1 COOH (IV)
R3 dans laquelle Ri, R2 et R3ont les mêmes significations que ci-dessus, ou un composé dans lequel une partie ou la totalité des groupes hydroxyle présents dans R1 et
R2 du composé réïxndant à la formule P! sont protégés.
2 ' 2465739
4. Procédé de préparation d'une céphalosporine répondant à la formule I R2 R1 -: 'zN-, _l 1
O N@ CH -S-R5
3 COOH
R4 I)
dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter chacun l'hy-
drogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R5 représente I N-N
S R6
N -N
-N ' R6
R7 ' N N
[ O R6
N-N ou R6 IN
I 'A-
R6 R8
ou R6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aminoalkyle ou un groupe aminoaralkyle, un groupe -(CH2)n-SO3Na ou un groupe -(CH2)n-COR9 o R est un groupe hydroxyle, un groupe OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy, ou un groupe R -lN 10 sRl N I N
9 NI I
, I HI 1, NN 1 1
_1N.III -N
(o R10 et R1I, qui peuvent être identiques ou diffé-, rents, peuvent représenter l'hydrogène ou un groupe alkyle), et n est 0 ouun entier de 0 à 4]; R7 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe amino ou un groupe aryle substitué ou non substitué; et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule II R2
R1" CONH-CHCONH-E (S
<N 0' / N CH -R'
R3 COOH
R4 (II)
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significa-
tions que cidessus, et R5' représente un groupe alcanoy-
loxy inférieur,avec un composé répondant à la formule V
HS-R5 (V)
dans laquelle R5 a la même signification que ci-dessus.
5. Procédé de préparation d'une céphalosporine répondant à la formule I R2 R1 CONH-CHCONH.jC S À
N CH2S-R5
R5 COOH
R4 (CI)
dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter chacun
l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy infé-
rieur ou un groupe phénylalcoxy-substitué ou non substi-
tué; R3 représente l'hydrogène ou -un groupe alkyle
inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy-
le; et R5 représente
N-N N-N N N
S R6,R N R6,R 0 R6,
I
R H
R7
N-N.N-N
k N-/ ou,
R6 R8
o R6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle infé-
rieur, un groupe aminoalkyle, un groupe amino aralkyle, un groupe -(CH2)nSO3Na ou un groupe -(CH2)n-COR9 [o R9 est un groupe hydroxyle, un groupe OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy ou un groupe /R10 \-N (o R10 et Rll qui peuvent être identiques ou différents, peuvent représenter l'hydrogène ou un groupe alkyle), et n est 0 ou un entier de 0 à 4]; R7 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe amino ou un groupe aryle substitué ou non substitué; et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou un composé dans lequel les groupes fonctionnels du composé de formule I sont protégés; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables;
caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répon-
dant à la formule III
NH2 -4
-R5t
C(III)
dans laquelle R4 est tel que défini ciï-dessus, et R5' représente un groupe alcanoyloxy inférieur, et ayant son groupe amino protége, avec un composé répondant à la formule V HS-R5 (V) dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus, pour former un composé répondant à la formule VI
NH2-CHCONH _ S.
-- C N." CH2-S-R5 (VI)
R4 dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que ci-dessus et le groupe amino est protégé et, après avoir éliminé les groupes protecteurs, on fait réagir ce composé avec un composé IV possédant un groupe carboxyle réactif, ce composé IV répondant à la formule R2
R1/ COOH
I 0 R3 (IV)
2465739-
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations
que ci-dessus, ou avec un composé dans lequel les grou-
pes hydroxyle présents dans-R et R2 du composé de
formule IV sont protégés.
6. Céphalosporine suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R représente un groupe alkyle -6 inférieur en C1 à C4, un groupe aminoalkyle en C1 à C4, un groupe amino aralkyle en C7 à C10, un groupe (CH2)n-SO3Na, ou un groupe z(CH2)n--COR9, o R9 est un groupe hydroxyle un groupe-OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy en C1 à C5, ou un groupe oh R0 et R peuvent représenter l'hydrogène N il 10 il R11 ou un groupe alkyle en C1 à C5, et n est O ou un entier de
0.à 4.
7. Procédé de préparation d'une céphalospo-
rine répondant à la formule I, suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R6 représente un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, un groupe aminoalkyle en C1 à C4, un groupe aminoaralkyle en C7 à C10, un groupe (CH2)n-SO3Na, ou un groupe (CH2)n-COR9, o Rg est un groupe hydroxyle, un groupe -OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy en C1 à C5, ou un groupe
/R10
-N, o R10 et Rll peuvent représenter l'hydrogène 111 i ou un groupe alkyle en C1 à C5, et nest 0 ou un entier de
0 à 4.
e
8. Acide 7-(D(-)-a-ú6-(3,4-diméthoxy-
phényl)-1,2-dihydro,2-oxopyridine-3,carbonylamino] -
p-hydroxyphénylacétamido -3-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-
-ylthiométhyl) -3-céphême-4-carboxylique ou un sel nharmaceu-
tiquenent acceptable de celui-ci, suivant la revendication 1.
9. Composition pharmaceutique contenant un composé répondant à la formule I R2
R1 CONH-CHCONT S -
I 'b 1% N CH 2-S-R5
R3 COOH
R4 (I)
dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R5 représente
N-N N-N N-N -N
I f I I I I
S AR6, N R6, R6 N,6
I I
R7 H
N- N -N ' ou k' R6
N N
R6 R8
ou R6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aminoalkyle, un groupe aminoaralkyle, un groupe -(CH2)n-SO3Na, ou un groupe -(CH2)n-CORg -o R9 est un groupe hydroxyle, un groupe -OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy, ou un groupe /R10 - N, (o R10 et Rll qui peuvent être identiques ou différents, peuvent représenter l'hydrogène ou un groupe alkyle), et n est 0 ou un entier de 0 à 4; R7 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe amino, ou un groupe aryle substitué ou non substitué; et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
10. Composition pharmaceutique contenant un composé suivant la formule II R2 Ià R1 CONHEl< t0,, CH -R' 2 5
R3 COOH
R4 (II) -
dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter chacun l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R5' représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy inférieur;ou un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11878879A JPS5643288A (en) | 1979-09-18 | 1979-09-18 | Cephalosporin derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2465739A1 true FR2465739A1 (fr) | 1981-03-27 |
| FR2465739B1 FR2465739B1 (fr) | 1983-06-17 |
Family
ID=14745096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8020008A Granted FR2465739A1 (fr) | 1979-09-18 | 1980-09-17 | Cephalosporines, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4393058A (fr) |
| JP (1) | JPS5643288A (fr) |
| AR (2) | AR227398A1 (fr) |
| BE (1) | BE885265A (fr) |
| CA (1) | CA1148142A (fr) |
| DE (1) | DE3035259C2 (fr) |
| ES (1) | ES8200113A1 (fr) |
| FR (1) | FR2465739A1 (fr) |
| GB (1) | GB2058769B (fr) |
| IT (1) | IT1145390B (fr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4758557A (en) * | 1985-06-26 | 1988-07-19 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cephalosporin derivatives and bactericides containing the same |
| US5254571A (en) * | 1988-04-21 | 1993-10-19 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Chemical compounds |
| DE19500760A1 (de) * | 1995-01-13 | 1996-07-18 | Basf Ag | Substituierte 2-Phenylpyridine |
| KR20030071311A (ko) * | 2002-02-28 | 2003-09-03 | 주식회사 엘지생명과학 | 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법 |
| JP4046708B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-02-13 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| AU2012302022A1 (en) * | 2011-08-29 | 2014-03-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Antibacterial compounds and methods for use |
| EP2750504A4 (fr) | 2011-08-29 | 2015-03-11 | Ptc Therapeutics Inc | Composés antibactériens et leurs méthodes d'utilisation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS551273B2 (fr) * | 1972-12-21 | 1980-01-12 | ||
| CA1074784A (fr) * | 1974-09-06 | 1980-04-01 | Sumitomo Chemical Company | N-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDOCEPHALOSPORINES |
| JPS5293790A (en) * | 1976-02-02 | 1977-08-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | 7-(n-acylamino-alpha-arylacetamide) cephalosporins |
| US4302454A (en) * | 1976-03-03 | 1981-11-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Cephalosporins |
| JPS5344585A (en) * | 1976-10-02 | 1978-04-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Cephalosporin derivatives and their preparation |
| DE2658905A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-10-19 | Bayer Ag | Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4101661A (en) * | 1977-06-03 | 1978-07-18 | Warner-Lambert | Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same |
| DE2924948A1 (de) * | 1979-06-21 | 1981-01-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1979
- 1979-09-18 JP JP11878879A patent/JPS5643288A/ja active Pending
-
1980
- 1980-09-12 CA CA000360265A patent/CA1148142A/fr not_active Expired
- 1980-09-12 GB GB8029630A patent/GB2058769B/en not_active Expired
- 1980-09-16 AR AR282537A patent/AR227398A1/es active
- 1980-09-17 FR FR8020008A patent/FR2465739A1/fr active Granted
- 1980-09-17 IT IT49684/80A patent/IT1145390B/it active
- 1980-09-17 BE BE0/202127A patent/BE885265A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-17 ES ES495137A patent/ES8200113A1/es not_active Expired
- 1980-09-18 US US06/188,417 patent/US4393058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-18 DE DE3035259A patent/DE3035259C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-12-10 AR AR287751A patent/AR227452A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR227452A1 (es) | 1982-10-29 |
| CA1148142A (fr) | 1983-06-14 |
| IT8049684A0 (it) | 1980-09-17 |
| DE3035259A1 (de) | 1981-03-19 |
| ES495137A0 (es) | 1981-10-16 |
| US4393058A (en) | 1983-07-12 |
| BE885265A (fr) | 1981-01-16 |
| IT1145390B (it) | 1986-11-05 |
| FR2465739B1 (fr) | 1983-06-17 |
| AR227398A1 (es) | 1982-10-29 |
| ES8200113A1 (es) | 1981-10-16 |
| GB2058769A (en) | 1981-04-15 |
| GB2058769B (en) | 1984-04-18 |
| DE3035259C2 (de) | 1986-03-13 |
| JPS5643288A (en) | 1981-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2477154A1 (fr) | Bis-esters de methanediol avec des penicillines et le 1,1-dioxyde d'acide penicillanique, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| SE457256B (sv) | 1-sulfo-2-oxazetidinderivat med antimikrobiella och beta-laktamasinhiberande egenskaper, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition daerav | |
| FR2503712A1 (fr) | Composes de la cephalosporine et procede pour leur preparation | |
| US4012382A (en) | α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
| FR2531427A1 (fr) | Composes d'azetidine a action therapeutique | |
| SU1480763A3 (ru) | Способ получени производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров | |
| EP0088853A1 (fr) | Nouveaux dérivés de pyridinium thiométhyl céphalosporines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2472574A1 (fr) | Derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| FR2465737A1 (fr) | 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 - ((1-carboxy-1,1 - dialkyl)alcoxyimino)acetamido)cephem sulfoxydes a action antibacterienne | |
| US5151417A (en) | 3-substituted vinyl cephalosporin derivatives | |
| EP0060745B1 (fr) | Nouveaux dérivés antibiotiques dérivés des céphalosporines | |
| FR2569195A1 (fr) | Derives du 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cepheme utiles comme medicaments antibacteriens et procedes pour leur preparation | |
| US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
| FR2465739A1 (fr) | Cephalosporines, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| LU82429A1 (fr) | Derives heterocycliques de cephalosporines oxy-imino-substituees | |
| CH621125A5 (fr) | ||
| CH688319A5 (fr) | Procédé pour la préparation du céfixime trihydraté. | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| FR2610629A2 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0099297B1 (fr) | Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés | |
| CH645903A5 (fr) | Composes de la penicilline. | |
| US4584132A (en) | 1-(N-phosphinylcarbamoyl) β-lactam antibacterial agents | |
| FR2465738A1 (fr) | Sulfoxydes d'aminothiazolyl ureido cephalosporines a action antibacterienne, et procede et intermediaires permettant de les preparer | |
| FR2468608A1 (fr) | Derives de la 1-oxadethiacephalosporine, leur procede de production et compositions anti-bacteriennes les contenant | |
| BE887886A (fr) | Derivés de l'acide 2-peneme-3-carboxylique leur preparation et leur application thérapeutique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |