DE2442540A1 - Verfahren zur herstellung von antibiotisch wirksamen beta-lactamen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE D-8 MÜNCHEN ΘΟ

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K. L. SCHIFF ^₈ MÜNCHEN 95

dr. A. ν- FÜNER Postfach 93 Oi öo

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dr. U. SCHÜBELrHOPF tbleor. auromarcpat München

DIPL. INO. D. EBBINGHAUS 2442540 TELEX 6-23585 AURO D

SANKYO COMPANY LIMITED 5. September 1974

DA-11 392

Priorität: 7. September 1973,. Japan, Nr. 100 856/73

Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamen

ß-Lactamen

Die Erfindung "betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Substanzen, die eine ß-Lactam-· gruppe aufweisen. Sie betrifft spezieller ein neues Verfahren zur Einführung einer Alkoxygruppe in die 7-Stellung eines Cephem-Xerns oder in die 6-Stellung eines Penam-Kerns.

Zur Einführung einer Alkoxygruppe in die 7-Stellung eines CepheiL-Kerns oder in die 6-Stellung eines Penam-Kerns wurden bereits die nachstehend genannten Verfahren beschrieben}

a) Ein Verfahren, bei dem 7-Aminocephalosporansäure diazotiert und anschließend in das entsprechende Alkoxyderivat übergeführt wird (JA-AS 931/1972, Journal of the American Chemical Society, Band 94, S. 1408 (1972)).

b) Ein Verfahren, bei dem ein.6- oder 7-Benzylidenaminoderivat der Alkylthiolierung oder Fluorierung und Acylierung unterwerfen wird und die Verbindung anschließend'in die alk> oxylierte Verbindung übergeführt wird (Journal of Organic Chemistry, Band 33, S. 943 und 2857 (1973)).

c) Ein Verfahren, bei dem ein 7-Benzylidenamino-Derivat mit einer Dialkylperoxyverbindung umgesetzt wird (JA-AS 42691/ 1972).

50 9811/115 3 bad original

d) Ein Verfahren, bei dem ein 7-AcylaniinocepheiE-Derivat oder ein.e-Acylaminopenaffi-derivat der N-Chlorierung unterworfen wird und in die entsprechende Acyliminoverbindung übergeführt wird, wonach Methanol angelagert wird (Journal of the American Chemical' Society, Band 95, S. 2401 und 2403 (1973)).

Die vorstehend beschriebenen bekannten Verfahren haben ,jedoch mehrere Nachteile, die beispielsweise darin bestehen, daß zahlreiche Reaktionsstufen und komplizierte Verfahrensschritte erforderlich sind, wobei das vorstehend genannte Verfahren a) zu schlechten Ausbeuten führt und die Verfahren b) bis d) in technischer Hinsicht nachteilig sind, beispielsweise aufgrund der erforderlichen tiefen Temperaturen.

Der Erfindung liegen gründliche Untersuchungen über die AIkoxylierung eines Cephem-Kerns in der 7-Stellung oder eines Penam-Kerns in der 6-Stellung zugrunde, wobei ein verbessertes und einfaches Verfahren entwickelt wurde, das sich von den bekannten Methoden grundlegend unterscheidet und bei dem kaum Nebenprodukte gebildet werden und während der Reaktionsstufen keine niederen Temperaturen erforderlich sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamen ß-Lactamen zur Verfügung zu stellen, das völlig verschieden von den bekannten Verfahren ist und die Nachteile der bekannten Verfahren nicht aufweist.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein neues Verfahren zur Herstellung einer antibiotisch wirksamen Substanz mit einer 3-Lactam-G-ruppierung gelöst, bei dem eine 7-Benzylidenaminocephem-Verbindung oder eine 6-Benzylidenaminopenam-Verbindung, die beide befähigt sind, durch Oxidation in die chinoide Form übergeführt zu werden, der Oxidation unterworfen werden, wonach die Reaktion mit einem niederen AL-canol unter Bildung einer 7ß-Benzylidenamino^«.-alkcxycephec-Verbindung

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oder einer eß-Benzylidenaiaino-Goi'-alkoxypenam-Verbindung erfolgt.

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(I)

I I Il

.in der Z eine der Gruppen -C(CH,)-, I _fi oder ^4I g»

5 2 ^c-B. ^-C-^R

R bis R unabhängig voneinander Gruppen bedeuten, die nicht τη der Reaktion teilnehmen, R eine niedere Alkylgruppe und η ejne ganze Zahl von 1 oder 2 darstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel

COOR

in der Z, R bis Br' und η die bereits gegebene Definition haben, der Oxidation und der anschließenden Umsetzung mit einem niederen Alkanol unterworfen wird.

Andere Gegenstände und Vorteile der Erfindung sind aus der nachstehenden Beschreibung ersichtlich.

Die Verbindungen Ϊ, die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden können, sind neue Substanzen, die bisher nicht beschrieben wurden. Diese Verbindungen sind weri

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volle Zwischenprodukte zur Synthese von verschiedenen Cephalosporinoder Penicillin-Derivaten, die jeweils ein breites antibakterielles Spektrum haben.

So können beispielsweise die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellen Verbindungen direkt mit einem 4cylierungsmittel umgesetzt werden oder mit Hilfe bekannter Verfahrensstufen weiterverarbeitet werden, beispielsweise durch Einwirkung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin und p-Toluolsulfonsäure, unter Bildung eines T-Amino-T-methoxycephalosporin-Derivats, das dann mit einem Acylierungsmittel unter Bildung eines 7-Methoxy-7-acylaminocephalosporin-Derivats umgesetzt wird, worauf die Entfernung der Schutzgruppe der Carbonsäure in 4-Stellung in üblicher Weise erfolgt. Dabei wird eine Verbindung mit starker antibakterieller Aktivität gebildet.

Durch die Erfindung wird, allgemein ausgedrückt, ein neues Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Substanz mit ß-Lactam-Gruppe zugänglich, welches die Oxidation einer 7-Benzylidenaminocephem-Verbindung oder einer 6-Benzylidenaminopenam-Verbindüng umfaßt, die beide befähigt sind, in ihrer chinoiden Form vorzuliegen, wonach die Reaktion mit einem niederen Alkanol folgt, durch die eine 7ß-Benzylidenamino-7 <fc-alkoxycephem-Verbindung oder eine 63-Benzylidenamino-6<*- alkoxypenam-Verbindung gebildet wird.

Genauer ausgedrückt, wird ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

OR

CH=N r—S \ (I)

⁰ V

COOR

I CH₉ zugänglich, in der Z eine Gruppe nr^a ) \ ^voder | _Λί

16 '

bedeutet, R bis R unabhängig voneinander Gruppen bedeuten,

500811/1153

-J-

die nicht an der Reaktion teilnehmen, R eine niedere Alkylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 oder 2 darstellen, bei dem eine Verbindung der Formel

^l5 ,- N

OH=N-r—rA (U)

<f

in der

1 5

Z, R bis R und η die vorstehend gegebene Definition haben, der Oxidation und der anschließenden Umsetzung mit einem niederen Alkanol unterworfen wird. .

Gemäß einer speziellen, vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel _πΐ0 _Ώ9 .

OH

: s

HO-J-/ ^ ^CH=H H^ ^ _?

6^γ^ (in)

COOR⁸

zur Verfügung gestellt, in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyanmethyl-, Acyloxymethyl-,. Carbamoyloxymethyl-, Alkoxyicethyl-, Alkylthiomethyl- oder eine heterocyclische

Thiomethylgruppe, R eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe

9 12
bedeuten, R bis R gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine geradekettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine

Q -JQ

Cyangruppe oder Alkoxycarbonylgruppe stehen und R und R

1112 ·

sowie R und R einen mit dem Benzolring, mit dem sie verknüpft sind, kondensierten Ring-bilden, η 1 oder 2 bedeutet und R für eine niedere Alkylgruppe steht, bei dem eine Cephem-

verbindung der Formel

CH-N 1—1^ > (IV)

50*811/11$3 ca»⁸

7 12

In der R bis R und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, der Oxidation und der anschließenden Reaktion mit einem niederen Alkanol unterworfen wird.

Gemäß einer besonders bevorzugten Variante dieser Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

t-Bu H

OCH

CH=IT

t-Bu H

COOR'

zugänglich, in der R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Cyanmethylgruppe, Acyloxymethylgruppe, Carbamoyloxyinethylgruppe, Alkoxymethylgruppe, AlkyltiUomethylgruppe oder eine hetero cyclische Thiomethylgruppe und R⁸ eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bedeuten, η 1 oder 2 ist und t-Bu eine tert.-Butylgruppe bedeutet, bei dem eine Verbindung der Formel

t-Bu H"

CH=N

t-3u H

(IV-a)

7 8 ^C0CR

in der R , R , η und t-Bu die vorstehend beschriebene Definition haben, der Oxidation und einer anschließenden Reaktion mit Methanol unterworfen wird.

Eine weitere spezielle Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

OB

(V)

— ι —

in der R ein Wasserstoffatom, eine Methylgrüppe, Cyanmethylgruppe, Acyloxymethylgruppe, Carbamoyloxymethylgruppe, Alkoxymethylgruppe, Alkylthiomethylgruppe oder eine heterocyclische

Thiomethylgruppe bedeutet, R eine Schutzgruppe für die Garboxylgruppe darstellt, R bis R gleich oder verschieden sind und ,-jeweils für ein Wasserstoffatom, eine geradekettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyangruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe stehen .

q -in λ -ι -jo
und R und R sowie R und R einen Ring bilden können, der mit dem Benzolring, mit dem sie verknüpft sind, kondensiert ist, η 1 oder 2 und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, bei dem eine Cephemverbindung der Formel

CH=N —<' ^ π (VI)

COOR⁸

7 12
in der R bis R und η die vorstehend gegebene Definition haben, der Oxidation und der anschließenden Reaktion mit einem niederen Alkanol unterworfen wird.

Gemä3 einer bevorzugten Variante dieser Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH=N

COOR

7
zugänglich, in der R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Cyaninethylgruppe, Acyloxymethylgruppe, Carbamoyloxymethylgruppe, Alkoxymethylgruppe, Alkylthiomethylgruppe oder eine heterocyclische Thiomethylgruppe bedeutet, R eine Schutzgruppe für die Caitoxylgruppe, η 1 oder 2 und t-Bu eine tert.-Butylgruppe darstellen,
bei dem eine Verbindung der Formel

509811/1153 .

24425A0

t-Bu H

CH=N

(Vl-a)

COOR^V

7 λ
in der R , R , η und't-Bu die vorstehend gegebene Definition haben, der Oxidation und der anschließenden Umsetzung mit Methan⁰! unterworfen wird.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R^W R⁹

CH=N

Η"¹² H¹¹'

(VII)

COOR

zugänglich, in der R eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bedeutet, R^ bis R gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, Alkoxy gruppe, ein Halogenatom, eine Cyangruppe oder eine

ο -in ι -j A-o Alkoxycarbonylgruppe stehen und R und R sowie R und R einen Ring bilden können, der mit dem Benzolring kondensiert ist, an den sie gebunden sind, η 1 oder 2 darstellt und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, bei dem eine Penamverbindung der Formel

CH=N

(VIII)

COOR⁸

in der R bis R und η die vorstehend gegebene Definition haben, der Oxidation und der anschließenden Umsetzung mit

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einem niederen AUcanol unterworfen wird.

Gemäß einer bevorzugten Variante dieser Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

t-Bu H

(VTI-a)

T Λ* J =n——r T-

COOR⁸

zugänglich, in der R eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe,, η 1 oder 2 und t-Bu eine tert.-Butylgruppe bedeuten, bei dem eine Verbindung der Formel

(Vlll-a)

COOR⁸

in der R , η und t-Bu die vorstehend, gegebene Definition haben, der Oxidation und der anschließenden Reaktion mit Methanol unterworfen wird.

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Ausgangsmaterial II ist eine 7-Benzylidenaminocephem- oder 6-Benzylidenaminopenam-Verbindung, die befähigt ist, durch Oxidation in ihre chinoide Form überzugehen, nämlich eine Schiffsche Base, die mit Hilfe eine3 Formylderivats des Benzols oder eines kondensierten aromatischen mehrkernigen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise von Naphthalin, Anthracen oder Diphenyl, und einer 7-Aminocephem- oder 6-Aminopenam-Verbindung gebildet wurde, wobei in dem Benzolring oder in dem mehrkernigen Kohlenwasserstoff Hydroxygruppen in Konjugation mit der Pormylgruppe vorliegen. . " .

Zu Be!spielen.für diese Formylverbindung gehören p-Hydroxybenzgldehyd, 4-Formyl-i-naphthol, 5-Formyl-1-naphthol, 9-Formyl-10-hydroxyanthracen, 4-(4-Hydroxyphenyl)-benzaldehyd und dergleichen. An dem Benzolring oder dem kondensierten mehr-

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kernigen Ringsystem der vorstehend genannten Verbindungen können gegebenenfalls beliebige Sutstituenten vorliegen, die nicht an der erfindungsgemäßen Umsetzung teilnehmen. Auch an dem Cephem- oder Penam-Karn können sich Substituenten befinden, die nicht an der erfindungsgemäßen Umsetzung teilnehmen. Tie Benzylidenaminogruppe in 7- oder 6-Stellung des Cephem- oder Penam-Kerns kann · sich inoC- oder ß-Konfiguration befinden.

In den vorstehend angegebenen Formeln können die Reste R bis R beliebige der angegebenen Gruppen sein, die nicht an der erfindungsgemäßen Umsetzung teilnehmen. Zu Beispielen für die Gruppe R gehören die Substituenten, welche die 3-Stellung in bereits bekannten natürlichen und synthetischen Cephemderivaten einnehmen. Representative Beispiele dafür sind ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Cyanmethylgruppe, Acyloxymethylgruppen, wie eine Alkanoyloxymethylgruppe, zum Beispiel eine Acetoxymethyl-* Propionyloxymethyl-> Pivaloyloxymethylgruppe oder eine Aroyloxymethylgruppe, zum Beispiel eine Benzoyloxymethylgruppe, die Carbamoyloxymethylgruppe, Alkoxymethylgruppen, wie eine Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Butyloxymethylgruppe, Alkylthiomethylgruppen, wie die Methylthiomethyl·, Äthylthiomethyl-, Propylthiomethylgruppe,

heterocyclische Thiomethylgruppen, wie die 2- Pyridylthiomethyl-, 2-(i,.3,5-Triazolo)-thiomethylgruppe, 3-Pyrazolothiomethyl-, i-Imidazolinyl-thiomethyl-, 5-Methyl-1, 3,4-thiadiazolyl-2-thiomethyl-, i-Methyl-IH-tetrazol-5-yl-thiomethyl-Gruppe. Die Gruppe R ist eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, die eine Gruppe darstellt, welche in einer nachfolgenden Verfahrensstufe leicht abspaltbar ist, ohne daß der Cephem- oder Penam-Kern beeinträchtigt wird, oder die auch eine Gruppe sein kann, die in dem Endprodukt verbleibt.

Zu Beispielen- für derartige Schutzgruppen gehören geradekettige oder verzweigte niedere Alkylgruppen. wie Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl und substituierte Methylgruppen, wie nieder-Alkoxy-m.ethyl- oder Benzyl-

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oxymethylgruppen, zum Beispiel Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Benzyloxynethyl-, p-Nitrobenzyloxymethylgruppen, nieder-Alkanoyloxy-nieder-alkylgruppen, zum Bsispiel Ae etoxymethyl-, Pivaloyloxyn:ethyl-, 1-Acetoxyäthyl-, 1-Acetoxypropyl-, 1-Pivalovloxyäthyl-Grup.pen; die Benzoyloxymethylgruppe; Cyanmethylgruppe, 2, 2, 2-Trichloräthylgruppe, eine Phthalimidomethylgruppe, Benzylgruppen oder substituierte Benzylgruppen, wie die Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-17itrobenzylgruppe; die Benzhydrylgruppe; Phenacylgruppen, v/ie die Phenacyl-, p-Bromphenacyl-, p-Methoxyphenacyl,, p-Nitrophenaeylgruppe, und Tri-nieder-alkyl-silylgruppen, wie die Q)rimethylsilylgruppe und dergleichen.

2 5 ■

Die Gruppen R bis R^ können beliebige der angegebenen Gruppen sein, welche den Übergang der Verbindung der Formel II in ihre chinoide Form nicht beeinträchtigen. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören z. B. Wasserstoffatome, geradekettige oder verzweigte niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butylgruppen; niedere Alkoxygruppen, v/ie M^rrthoxy-, Ithoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, tert.-Butoxy-Gruppenj Halogenatome, wie Chlor, Brom; Cyangruppen; niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonylgrüppen und dergleichen. Die Gruppen R und R oder R und R können unter Bild-ong eines Rings miteinander verknüpft sein, der mit dem Benzolring» an welchen sie gebunden sind, kondensiert ist. η bedeutet 1 oder 2 und wenn η für 2 steht, kann beispielsweise.eine Diphenyl-, Dinaphthalin-, oder p-(4-Naphthyl)-benzolgruppe gebildet werden. Gewöhnlich kann eine Phenylgruppe, die eine sterisch gehinderte Alkylgruppe, z. B. eine tert.-Butylgruppe in Ortho-Stellung zu der Hydroxygruppe aufweist, in geeigneter Weise vorliegen.

Als Oxidationsmittel, die sich für das erfindungsgemäße Verfahren eignen, können wirksam beliebige der Oxidationsmittel eingesetzt werden, welche ein Phenol zu der ch.inoiden Fort oxidieren können, ohne daß eine Zerstörung.des Cephem- oder Penam-Kerns eintritt. Zu bevorzugten Beispielen für derartige

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Mittel gehören Metalloxide, wie Bleidioxid, Mangandioxid und dergleichen; Chinone, wie Benzochinone, die als Substituenten elektronenanziehende Gruppen aufweisen, z. B. Dichlordicyanbenzochinon, Chloranil und dergleichen. Besonders vorteilhaft im Hinblick auf die leichte Zugänglichkeit und Wirtschaftlichkeit sowie auf die gute Reaktivität sind Bleidioxid und Dichlordicyanbenzochinon besonders vorteilhaft.

Die erfindungsgemäß einzuführende niedere Alkoxygruppe kann eine geradekettige oder verzweigte Gruppe sein. Als niederes Alkenol, das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, wird daher eine Verbindung bevorzugt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele dafür sind geradekettige oder verzweigte'niedere Alkenole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sec-Butanol, tert.-Butanol, n-Pentanol, n-Hexanol.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht aus einer Oxidationsstufe und einer anschließenden Alkoxylierungsstufe.

Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Oxidationsstufe vorgenommen, indem die Verbindung der angegebenen Formel II mit einem Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel in Berührung gebracht wird. Das Lösungsmittel, das bei der Reaktion verwendet werden kann, unterliegt keiner speziellen Beschränkung, saveit es nicht an der Reaktion teilnimmt, und es eignen sich daher verschiedene inerte Lösungsmittel. Zu Beispielen für derartige Lösungsmittel gehören z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dergl. Gewöhnlich können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol eingesetzt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung eines Oxidationsmittels in einer atöchiometrischen Menge erfolgen, es wird jedoch gewöhnlich bevorzugt, zum Erzielen einer

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raschen Reaktion einen Überschuß des Oxidationsmittels (etwa die 1,5-10-fache molare Menge) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch, die Reaktion kann jedoch gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 80°C vorgenommen werden. Es ist jedoch zu berücksichti gen, daß die Reaktion auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen abläuft.

Die zur Durchführung der Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, der Art des Oxidationsmittels, der Art des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur u. dergl., die Reaktion kann jedoch gewöhnlich etwa 10 Minuten bis mehrere Stunden erfordern. Die Verbindung der vorstehend, angegebenen Formel II, die als Ausgangsverbindung dem erfindungsgemäßen Verfahren unterwor fen werden kann, kann in situ durch Umsetzung einer 7-AminocephalO3porin- oder 6-Aminopenicillinverbindung mit einem Arylaldehyd vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Ver fahrens hergestellt werden und in der erhaltenen Form der erfindungsgemäßen Reaktion unterworfen werden.

Das durch die Oxidation gebildete Produkt kann in üblicher Weise gewonnen werden. So wird beispielsweise das Oxidationsmittel aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck von dem Filtrat abdestilliert, um das Produkt zu erhalten. Dieses Produkt kann mit Hilfe einer üblichen Methode gereinigt werden, beispielsweise durch Säulenchromatographie. Das Produkt kann jedoch auch Vorzugs- .· weise als solches ohne Isolierung und Reinigung als Ausgangsverbindung in Form einer Lösung in die anschließende Verfahrensstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden.

Die Alkoxylierungsstufe kann in einfacher Weise vorgenommen werden, indem eine Lösung der angegebenen Ausgangsverbindung mit einem niederen Alkanol in Berührung gebracht wird. Die Reaktion kann unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge des Alkanols vorgenommen werden, zur Durchführung einer raschen Reaktion wird jedoch gewöhnlich und vorzugsweise ein

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Überschuß des niederen Alkanols verwendet, der etwa die 10- bis 100-fache molare Menge beträgt. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch und die Reaktion kann gewöhnlich bei Raumtemperatur vorgenommen werden. Die Reaktion kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen εο-laufen. Da die Reaktion durch Erhitzen beschleunigt werden kann, wird sie gewissen Fällen unter Erwärmen auf etwa 40 bis 5O°C durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindung, der Art des niederen Alkanols, der Reaktionstemperatur und dergl. variieren, sie beträgt jedoch etwa 0,5 Std. bis mehrere Stunden.

Das Alkoxylierungsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden. So werden beispielsweise das lösungsmittel und überschüssiges Alkenol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, wobei in dieser Stufe das amorphe Endprodukt erhalten wird, welches dann mit Hilfe einer üblichen Methode gereinigt werden kann, z. B. durch Säulenchromatographie .

Das erfindungsgemäße Verfahren wird mit Hilfe der nachstehenden Beispiele und Vergleichsbeispiele genauer verdeutlicht, ohne daß es darauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1

2,2,2-Trichloräthyl-7oC-methoxy-78-(4-hydroxy-'3,5-di-tert.- "butylbenzylidenamino)-3-methyl-»3-cephem-4-carboxylat

Stufe A2.2,2-qJrichloräthyl-7ß-(4-liydroxy-3,5-di-1ert.-butyl-

benzylidenamino )- 3-methyl- 3-cephem-4-carboxyla t

Zu 10 g 2_f2,2-Trichloräthyl-73-amino-3~iBethyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid wurden etwa 70 ml Wasser gegeben. Dazu wurden etwa 2,5 g Natriumbicarbonat zugefügt und nachdem einige Zeit gerührt worden war, wurde das resultierende ?icdukt nit üthylaoetat extrahiert. Der Extrakt wurde über

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wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei einer Temperatur unter 35°C konzentriert. Die so erhaltene freie Base wurde in 40 ml Methanol gelöst und zu der Lösunj wurden 5 g 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd zugesetzt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur weitere 4 Std. fortgesetzt. Das ungelöste Material wurde durch kurzes Erhitzen aufgegelöst und das Reaktionsgemisch wurde auf die "Hälfte konzentriert . Das Konzentrat, wurde dann abgekühlt, wobei kristalline Substanzen abgeschieden wurden. Die abgeschiedenen Substanzen wurden durch Filtration gewonnen und mit kaltem Methanol gewaschen, wobei 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde. Ausbeute 7 g . Das Produkt wurde aus einer geringen Menge Methanol umkristallisiert, wobei das reine Produkt in Form leicht gelb gefärbter Kristalle erhalten würde. F. 94°C.

Analyse für C₂₅H O₄N

berechnet C 53,43; H 5,56; N 4,99 gefunden C 53,51; H 5,61; N 5,08

Stufe B 2,2,2-Trichloräthyl-7jo-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3>5-di-tert .-but7,'lbenzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

Ein Gemisch aus 1g 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-(4-hydroxy-3,5- -di-tert-butylbenzylidenaffiino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat und 5 g Bleidioxid in 75 ml Benzol wurde unter Rühren 15 bis 20 Minuten gerückflußt. Nach dem Abkühlen wurden unlösliche Bestandteile abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschflüssigkeiten kombiniert und unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml eingedampft. Dann wurden etwa 10 ml absolutes Methanol zu dem Rückstand gegeben. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur während einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert,'wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an getrocknetem Silicagel (das bei 110 C unter vermindertem Truck mehrere Stunden getrocc .et worden war) und Elution mit einem

509811/1153 .

Lösungsmittelsystem aus Cylohexan und A'thylacetat ( 3:1) gereinigt, wobei 2,2,2-Trichloräthyl-7c^methoxy-73-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyrbenzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat als "blaß-braunes Pulver erhalten wurde. Ausbeute 700 mg.

Das Produkt zeigt im Massenspektrum M⁺ 590. NftR-Spektrum (CI)Cl₅) S ppm:

1,45 (C-(CH₃J₃, Singulett),

2,21 (CH₃in 3-Stellung, Singulett),

3,35 (H₂ in 2-Stellung, Quadruplett), 3,60 (OCH₃ in 7-Stellung, Singulett), 4,90 (CO₂CH₂CCl₃, Quadruplett), 5,06 (H in 6-Stellung, Singulett), 5,55 (OH in 4-Stellung zum Benzol-ÖH, Singulett), 7,65 (Benzol-H, Singulett),

8,55 (CH=N-, Singulett),

DUnnschichtchromatographie (DSC) an Silicagel:

Entwicklungslösungsmittel Cyclohexan / Äther ( 2;1) R_f = 0,5

Beispiel 2

Benzhydryl-7o<.-methoxy-7Q-( ^-hydroxy-3>5-di-tert.-butylbenzylldenainino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

Ein Gemisch aus 880 mg Benzhydryl-7-aminocephalosporanat und 460 mg 4-Hydroxy-3,5-cli-tert.-butyl-benzaldehyd wurde 1,5 b.is 2 Std. in 50 ml Benzol gerückflußt, wobei das Wasser unter Verwendung eines Wasserabscheiders entfernt wurde. Dabei wurde die Schiffsche Base in situ gebildet, die dann in der anschließenden Reaktion ohne Anwendung von Isolationsstufen verwendet wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5 g Bleidioxid zugefügt und das Gemisch wurde während 15 Minuten in einen: ölbad von 85⁰C kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das

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Reaktionsgemisch filtriert und dem Filtrat wurden 20 ml absolutes Methanol zugesetzt. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur während einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck, konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Produkt wurde mit Hilfe einer Säule unter Verwendung von etwa 50 g Silicagel, das durch Erhitzen unter vermindertem Druck getrocknet worden war, und Elution mit einem Cylohexan-Äthylacetat-Gemisch (3:1) gereinigt. Dabei wurde Benzhydryl-7oC-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden-amino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 0,9 g. erhalten. _:

NMR-Spektrum (CDCl,) b ppm:

1,45 (C-(CH₃)₃, Singulett),

1,98 (CH₂OCOCH₅ in 3-Stellung, Singulett),

3f35 (H₂ in 2-Stellung, Quadruplett),

3,55 (OCH₃In 7-Stellung zu OCH₃, Singulett),

4,80 (CH₂OCOCH₃ in 3-Stellung, Quadruplett),

5,03 (H in 6-Stellung, Singulett),

5,50 (OH in 4-Stellung des Benzolrings, Singulett),

6,97 (COOCH(C₆H₅)₂, Singulett),

7,30 (COOCH (C^)₂, Singulett),

7,63 (H in 2,6-Stellungen des Benzolrings, Singulett),

8,45 (CH = N-, Singulett)

DSC (Silicagel): .

Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Äthylacetat (3:1) R_f = 0,4

Beispiel 3

Benzhydryl-7o6-methoxy-73- (4-hydroxy-3,5-di-tert. -butylbenzylidenamino)-3-(1-methyl-1H-tetrazol--5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-

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In 70 ml Benzol wurden 7,0 g Benzhydryl-7-amino-3-(1-methyl-1H-tetrazql-5-yl)-thiomethyl-3-cephein-4-carl30xylat und 3,5 g 4-Hydroxy-3»5-di-tert.-butylbenzaldehyd gegeben. Das Gemisch wurde ί,5 Std. gerückflu;3t, wobei das während der Reaktion in situ gebildete Wasser mit Hilfe eines V/asserabscheiders entfernt wurde. Die erhaltene Lösung der Schiff sehen Base wurde zu einem Gemisch aus 50· g Bleidioxid und 300 ml Benzol, das auf 65⁰C vorerhitzt worden war, unter Rühren gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 65⁰C 15 Minuten kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriart und zu dem Piltrat wurden 50 ml absolutes Methanol gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das rohe gewünschte Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde durch Säulenchromatographie an getrocknetem Silicagel unter Verwendung von Benzol / Ithylacetat (10:1) als Entwicklungslösungsmittel gereinigt. D?bei wurden 4,65 g Benzhydryl-7e*-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino) - 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thioBiethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines blaß rötlich-braun gefärbten amorphen Pulvers erhalten.

NMR-Spektrum (CDCl,) S ppm:

1,45 (C-(CH₅)y Singulett),
3,58 (OCH, in 7-Stellung, Singulett), . 3,61 (H₂ in 2-Stellung, Singulett), 3,79 (N-CH₃ in Tetrazol in 3-Stellung, Singulett),

4_f31 (-CH₂S- in 3-Stellung, Quadruplett),

5,09 (H in 6-Stellung, Singulett), 5,63 (OH in 4-Stellung im Benzolring, Singulett), 6,98 (COOCH (C₆Hg)₂, Singulett),

7,33 (COOCH (CgHc)₂, Singulett),

7,72 (H in 2,6-Stellungen in Benzol, Singulett), 8,60 (-CH=N-, Singulett)

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DSC (Silicagel):

Entv/icklungslösungsmittel Benzol / Äthylacetat (10:1) R_f = 0,4

Durch Wiederholung praktisch'der gleichen Verfahrensweise, wie sie vorstehend beschrieben wurde, mit der Abänderung, daß die Umsetzung der Schiff sehen Base mit Bleidioxid bei einer Temperatur von etwa 5 bis 10⁰C unter Eiskühlung vorgenommen wurde, wurde das gleiche Ergebnis erzielt.

Beispiel 4

Benzhydrvl-7-<-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3-methyl-5-tert.-butylbenzylijengmino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-cärboxylat

Ein Gen.isch aus 4 38 mg Benzhydryl-7-amino-cephalosporanat und 192 mg 4-Hydroxy-3-methyl-5-tert-butylbenzaldehyd wurde 1,5 Std. in 15 ml Benzol gerückflußt, wobei das Wasser mit Hilfe eines V/asserabscheiders entfernt wurde, um die entsprechende Schiffsche Base zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und es wurde 1 g Bleidioxid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten kräftig gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und zu dem Filtrat wurden 4 ml absolutes Methanol gegeben und die Lösung wurde 13 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, das vorher durch Erhitzen unter vermindertem Druck getrocknet worden war. Die Elution erfolgte mit Hilfe eines Gemisches aus Cyclohexan und Äthylacetat (3:1) als Entv/icklungslösungsmittel, wobei Benzhydryl-7oL-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3-methyl-5-tert-butylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat als blaß-gelb gefärbtes amorphes Pulver erhalten wurde. Ausbeute 120 mg.

50981 1/1153

NMR-Spektrum (CDCl,) Sppm:

1,42 (C-(CH₃)y Singulett),
1,98 (CH₂COOCH₃ in 3-Stellung, Singulett), 2,23 (CH, in 3-Stellung in Benzol, Singulett), 3,39 (H₂ in 2-Stellung, Quadruplett),

3.58 (OCH₃ in 7-Stellung, Singulett),

4i85 (CH₂OCOCH₃ in 3-Stellung, Quadruplett),

5,07 (H in 6-Stellung, Singulett), 5,50 (OH in 4-Stellung in Benzol, Singulett), 6,98 (COOCH_ (C₆H₅)₂, Singulett),

7,37 (COOCH (C₆H₅J₂, Singulett),

7.59 (H in 2,6-Stellungen in Benzol, Singulett), 8,53 (CH=N-, Singulett),

DSC (Silicagel):

Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/Äthylacetat (3:1)

R_f= 0,40

Beispiel 5 Benzhydryl-T*-methoxy-7ßT(4-hydroxy-3«5-diinethyl«-benzyliden-

amino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

Stufe A Benzhydryl -7Q-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzylidenanino)T

-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat _>

Ein Gemisch aus 658 mg Benzhydryl-^-aminocephalosporanax und mg 4-^:*ydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyd wurde in 25 ml Toluol Std. gerückflußt, wobei das Wasser mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt wurde. Nach dem Abkühlen schied sich die Verbindung Benzhydryl-7ß-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzylidenamino)■ -O-acetoxymethyl-^-cephem^-carboxylat in situ in Form farbloser Kristalle ab, die dann durch Filtration gewonnen und mit einer geringen Menge Toluol gewaschen wurden. Ausbeute 690 mg; P. 187 bis 188°C (unter Zersetzung).

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Stufe B Benzhydryl-7ot-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenylidenamino)-3-acetoxyiEethyl-3-cephem-4-carboxylat

In 20 ml heißem Benzol wurden 300 mg Benzhydryl-73-(4-hydroxy-3,5-dimethyl"benzylidenaffiino)-3-acetoxyiDethyl-3- -cephem-4-carboxylat gelöst und zu der Lösung wurde 0,9 g Bleidioxid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten "bei.Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, zu dem Filtrat wurden 3 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Std. stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand Wurde durch Säulenchromatographie mit Hilfe eines Gemisches aus Cyclohexan und Äthylacetat (2:1) an Silicagel gereinigt, das vorher durch Erhitzen unter vermindertem Druck getrocknet worden war. Durch diese Reinigung wurde Benzhyaryl-?*-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines blaß-gelben Pulvers erhalten. Ausbeute 10' mg.

TOR-Spektrum (CDGl-,) % ppm:

1,98 (OCOCH, in 3-Stellung, Singulett),

2,25 (CH₅ in 3,5-Stellungen in Benzol, Singulett),

3,38 (H₂ in 2-Stellung, Quadruplett),

3,56 (OCH₅ in 7-Stellung, Singulett),

4,93 (CH₂OCOCH₃ in 3-Stellung, Quadruplett).,

5,06 (H in 6-Stellung, Singulett),

6,98 (COOCH (C₆H₅)₂, Singulett),

7,35 (COOCH (C₆H₅)₂, Singulett),

7,50 (H in 2,6-Stellungen, Singulett),

8,48 (CH=N-, Singulett)

DLC (Silicagel): ·

Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan / Äthylacetat (2:1)

R_f =0,4 ■ · ·

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Beispiel 6

Benzhyd ryl-7olräthoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylid enamino)-3-acetoxyme'thyl-3-cephem-4-carboxylat

In 50 ml Benzol wurden 2 g Benzhydryl^-acetoxyiEethyl-^- (4-hydroxy-3,5-di-tert .-butylbenzylidenamino)-3-cepheiB-4-carboxylat gelöst und zu der Lösung wurden 5 g Bleidioxid zugefügt. Das Erhitzen erfolgte unter Rühren während 15 Minuten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und zu dem Piltrat wurden 20 ml Äthanol zugesetzt. Das resultierendem Gemisch wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an getrocknetem Silicagel gereinigt, wobei als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 3:1 verwendet wurde. Dabei wurden 700 mg Benzhydryl-7oC-äthoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines rötlich-orange gefärbten Pulvers erhalten.

BHR-Spektrum (CDCl,) S ppm:

1,22 (OCH₂CH, in 7-Steilung, Triplett), 1,45 (C·(CH₃J₃, Singulett),
2,00 (CH₂OCOCH₃ in 3-Stellung, Singulett), . 3,41 (H₂ in 2-Stellung, Düblett), 3.83 (OCH₉CH, in 7-Stellung, Quadruplett), 4,90 (-CH₂OAc in 3-Stellung, Quadruplett),

5,05 (H in 6-Stellung, Singulett), 5,62 (phenolisches OH, Singulett), 6,98 )COOCH (CgHc)₂, Singulett),

7,38 (COOCH (C₆H₅^₂, Singulett),

7,72 (H in 2,^Stellungen im Benzolkern, Singulett), 8,56 (CH=N-, Singulett).

509811/1153

Beispiel 7

Benzhydrvl-7o<^-methoxy-7ß-(4-hydroxy--3,5-diisopropyl-benzyliden-amino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

In 15 öl Benzol wurden 500 mg Benzhydryl-7-(4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzylidenamino)-3-acetoxyniethyl-3-cephein-4~ carboxylst gelöst und zu der Lösung wurde 1 g frisch bereitetes Bleidioxid (PbOp) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 20 "inuten bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert, zu dem Filtrat wurden 4 ml Methanol gegeben und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an getrocknetem Silicagel (bei 110⁰C unter vermindertem Druck mehrere Stunden getrocknet) gereinigt, wobei als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 3:1 verwendet wurde. Dabei wurde Benzhydryl-7oc-metho'xy-7ß-(4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carböxylat in Form eines "blaß-gelb gefärbten amorphen Pulvers erhalten. Ausbeute 202 mg.

HMR-Spek'trum (CDCl,) & ppm:

1,30 (CH-(CR₃)2> Bublett),

2,00 (CH₂OCOCH₃ in 3-Stellung, Singulett),

3,14 (CH(CH₃)₂, Multiplett),

3,42 (H₂ in 2-Stellung, Quadruplett),

3,61 (OCH₅ in 7-Stellung, Singulett),

4,88 (CH₂OCOCH₅ in 3-Stellung, Quadruplett),

5,13 (H in 6-Stellung, Singulett), 7,03 (COOCH_- (C₆H₅J₂, Singulett),

7,41 (GOOCH (C₆H₅J₂, Singulett),

7,61 (H in 2,6-Stellungen des Benzolkerns,Singulett), 8,60 (CH=N-, Singulett)

509811/1153

DSC (Silicagel):

Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/lthylacetat (3: ί)

R_f = 0,3

Beispiel 8

Benzhydryl-7oi-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-• benzyl J-^d enamino) - 3-/2- (5-methyl-1,3,4-thiad ig zolyl) -thiomethyl.7-3-cephem-4-carboxylat

In 10 ml Benzol wurden 300 mg Benzhydryl-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzylidenamino)-3-/2-<5-methyl-1, 3,4-thiaäiazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carboxylat gelöst und zu der Lösung wurden 600 mg Bleidioxid zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und zu dem Filtrat wurden 4 ml Methanol gegeben, worauf es eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an getrocknetem Silicagel gereinigt, wobei als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 2:1 verwendet wurde. Dabei wurden 180 mg Benzhydryl-7bo-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carboxylat in Form eines blaß-gelb gefärbten Pulvers erhalten.

NMR-Spektrum (CDCl₀) S ppm:

1,44 (C-(CH₃)y Singulett),

2,66 (CH₃ in 5-Stellung in Thiadiazol,in 3-Stellung,

Singulstt),
3,57 (H₂ in 2-Stellung und OCH₃ in 7-Stellung,

Singulett),

4,32 (-CH₂S-in 3-Stellung, Quadruplett), 5,06 (H~in 6-Stellung, Singulett),

50S81 1/1153

5,60 (phenolisches OH, Singulett), 6,95 (COOCH (C₆H₅)₂, Singulett), '

7,33 (COOCH (C₆Hc)₂' Singulett),

7,66 (H in 2,6-Stellungen des Benzolkerns, Singulett), 8,53 (CH = N-, Singulett),

DSC (Silicagel):

Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan / Äthylacetat ( 2:1 )
R_f =-0,4.

Beispiel 9 .

p~Toluol3ulfonyläthyl-7oc-niethOxy-73-{4-hydroxy-3,5-äi-tert.- butylbenzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

In 40 ml Benzol wurde 1,0 g p-Toluolsulfonyläthyl-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-inethyl-3-cephem-4-carboxylat gelöst und zu der Lösung wurden 2 g Bleidioxid gegeben . Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert, das Piltrat wurde unter vermindertem Druck auf die Hälfte konzentriert, dann wurden 20 ml Methanol zugesetzt,und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an getrocknetem Silicagel gereinigt, wobei als Elutionslösungsmittel Cyclohexan / Äthylacetat (10:1 und 5:1) verwendet wurden. Dabei wurde .0,45 g p-Toluolsulfonyläthyl-7c^methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-d i-tert.-butylbenzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines Pulvers erhalten.

NMR-Spektrum (CDCl,) α ρρ_Β.

1,41 (C-(CH₃) , Singulett), . .

2,00 (CH₃ in 3-Stellung, Singulett),

509811/1153

2U2540

2,40 (CgH.«CH^ im Ester, Singulett),

3*21 (H« in 2-Stellung, Quadruplett),

. 3,53 (COOCH₂CH₂SO₂ im Ester, Triplett),

3.54 (OCH. in 7-Stellung, Singulett),

4.55 (COOCH₂CH₂SO₂ im Ester, Triplett), 4,96 (H iiT~6-S te llung, Singulett), 5,59 (phenolisches OH, Singulett),

7,59 (SO₂-CgH₄-CH, im Ester, Quadruplett), 7,63 (H in 2,6-Stellungen im Benzolkern, Singulett), 8,44 (CH = N-, Singulett) .

DSC (Silicagel):

Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/Äthylacetat (5:1)

R_f = Q,5

Beispiel 10

Benzhydryl-'K-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-»acetoxymethyl--3-cephem-4-oarboxylat

Zu 350 mg Benzhydryl-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat wurde eine Lösung von 113,5 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 8,6 ml Benzol gegeben und das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reektionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat (5:1) extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert, das Konzentrat wurde erneut in 5 ml Benzol gelöst, 4 ml Methanol wurden zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 33 Minuten stehen gelassen* Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, wo· bei das Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde durch Chromatographie en einer trockenen Silicagel-Säule unter Elution mit Cyclohexan/Äthylacetat (3:1) gereinigt, wobei

509811/1153

Benzhydryl-7oc-icethoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-äi-tert.-butylbenzylidenarnino)-3-acetoxymethyl-3-cepheiD-4-carboxylat in einer Ausbeute von 156 mg erhalten wurde.

Das !TKR-Spektrum und das Dünnschichtchromatogramm dieses Produkts stimmten mit den in Beispiel 2 angegebenen überein. '

Beispiel 11

Benzhydryl-7^-n.ethoxy-73-C^-'hydroxy-3,5-di-tert.-butvlbenzyliden3mino)-3-aceto:<:ymethyl-3-cephem-4-carboxylat

¹In 8,6 ml Methanol wurden 330 mg Benzhydryl-7ß-(4-hydroxy-3,5~di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 113,5 mg 2,3-DicHbr-5,6-dicyanbenzochinon gelöst und die erhaltene ' Lösung wurde 10 Minuten in einem Eisbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und das Konzentrat wurde mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde konzentriert und der Rückstand wurde an einer mit trockenem Silicagel gefüllten Säule unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (3:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei Benzhydryl-7oC-methoxy-7ß-.(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines ?morphen Pulvera erhalten wurde. Ausbeute: 161 mg. . .

Das ITMR-Spektrum und die Dünnschichtchromatographie dieses Produkts stimmten mit den in Beispiel 2 gezeigten V/erten überein.

Beispiel 12 , ·

2,2,2-Trichloräthyl-7oi-methoxy-73-(4-hydroxy-3,5-d i-tert. -butylbenzyliden3mino)-3~Eethyl-3-cephec:-4-C3rboxylat

In 7,6 ml Methanol wurden 281 mg des in Stufe A des Beispiels

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erhaltenen 7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden-amino)- _3_inethyl-3-cephem-4-carboxyl3t und 113,5 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon gelöst und die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und das Konzentrat wurde mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde konzentriert und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an trockenem Silicagel unterworfen, wobei Cyclohexan/Athylacetat (3:1) als Elutionsmittel verwendet wurde . Dabei wurde 2,2,2-Trichloräthyl-7oC-methoxy-73-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines amorphen Pulvers in einer Ausbeute von 162 mg erhalten.

«Das NMR-Spektrum und die Dünnschichtchromatographie dieses Produkts stimmten mit den in Stufe B des Beispiels 1 angegebenen V/erten tiberein.

Beispiel 13

Benzhydryl-7^-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3-tert.-butyl-1-naphthylmethylenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

In 25 ml Benzol wurde 1,0g Benzhydryl-7ß-(4-hydroxy-3-tert.-butyl-1-naphthylmethylenamino)-3-a cet oxymethyl-3-cephem-4-carboxylat gelöst und zu der Lösung wurden 2 g Bleidioxid unter Rühren in einem Eis-Wasser-Bad gegeben. Das Gemisch wurde dann in dem Eis-Wasser-Bad weitere 20 Minuten gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert, dem Piltrat wurden 10 ml Methanol zugegeben und nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch anter vermindertem Druck konzentriert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Das erhaltene Produkt wurde durch Säulenchromatographie an.trockenem Silicagel unter Entwicklung mit Benzol/Äthylacetat (10:1) gereinigt, wobei Benzhydryl-7*cmethoxy-7Q-(4-hydroxy-3-tert.-butyl-1-naphthylmethylenamino)- -Vecetoxymethyl-^cephem-^carboxylat in Form eines Pulvers

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erhalten wurde. Ausbeute 536 mg.
NMR-Spektrum (CDCl₅) kppm:

1,43 (C'(CH₅)₃, Singulett),

1,93 (CH₂OCOCH₃ in 3-Stellung, Singulett),

3,32 (H₂ in 2-Steilung, Quadruplett),

3,56 (OCH₅ in 7-Stellung, Singulett),

5,06 (H in 6-Steilung, Singulett),

6,93 (COOCH (C₆H₅)₂, Singulett),

. 7,28 (COOCH (C₆H₅J₂, Multiplett)

DSC (Silicagel):

Entwicklungslösungsmittel: Benzol/Äthylacetat (10:1) . .

R_f = θ", 4 ·...""■.

Beispiel I4 ■

Ben2Jiydryl-7o<^riKethoxy-7S-(4-hydroxy-3-tertr-butyl-5,6,7,8-· tetrahydr0-1-naphthylaethylenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem- -4-carboxylat

In 10 ml 1,2-Dichloräthan wurden 260 mg Benzhydryl-7ß-(4-hydroxy-3-tert.-butyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylmethylen amino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat gelöst und _;zu der Lösung wurden 520 mg Bleidioxid unter Rühren in einem Eis-. Wasser-Bad gegeben und das Gemisch wurde in dem Eis-Wasser-Bad weitere 20 Minuten gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert, dem Filtrat wurden 5 ml Methanol zugesetzt und nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur während 1,5 std. wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, wo bei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an getrocknetem Silicagel und durch Entwicklung mit Benzol/lthylacetat (30:1) gereinigt, wobei Benzhyd ryl-7ot.-me thoxy-7ß-( 4-hydroxy- 3- * ert. -butyl-5,6»7 > 8-tetrahydrO-I-naphthylmethylenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-

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4-carboxylat in Form eines Pulvers erhalten wurde. Ausbeute mg.

NMR-Spektrum (CDCl,) £> ppm:

1,33 (C(CHj)₃, Singulett),

1,70 (H₂ in 6,7-Stellungen im 5,6,7,8-Tetrahydro-

naphthylmethylenkern, breites Singulett), 1,90 (CH₂OCOCH₅ in 3-Stellung, Singulett), 2,70 (H₂ in 5,8-Stellungen im 5,6,7,8-Tetrahydro-

naphthylmethylenkern, breites Dublett), 3,40 (H₂ in 2-Stellung, Quadruplett), 3-48 (OCH₅ in 7-Stellung, Singulett), 4,79 (CH₂OCOCH₃ in 3-Stellung, Quadruplett), 4,96 (H in 6-Stellung, Singulett), . 6,84 (COOCH (C₆H₅)₂, Singulett), 7,23 (COOCH (C₆H₅J₂, breites Singulett), 7,67 (H in 2-Stellung im 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-

methylenkern, Singulett),
8,70 (CH:N-, Singulett)

DSC (Silicagel):

Entwicklungslösung: Benzol/Äthylacetat (10:1) R_f = 0,5

Beispiel 15

p-Bromphenacyl-7o6-methoxy~7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

In 30 ml 1,2-Dichloräthan wurde 1,0g p-Bromphenacyl-7ß-(4-liydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenaiDino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat gelöst und unter Rühren in einem Eis-Salz-Bad wurden. 2,0g Bleidioxid zugesetzt, sobald eine Innentemperatur von -5°C erreicht war. Dann wurde das Gemisch unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis -5⁰C 30 Minuten gehalten.

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-21-

Unlösliche Bestandteile wurde abfiltriert, dem Filtrat wurden 10ml Methanol zugesetzt und das Gemisch wurde über : Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei . das gewünschte Produkt erhalten wurde. Die Verbindung wurde durch Säulenchromatographie an getrocknetem Silicagel und Entwicklung mit Benzol /Äthylacetat (10; 1) gereinigt, wobei p-Bromphenacyl-TcC-methoxy-yS-(4-hydroxy-3,5—<3i-tert.-butylb?nzylid9n3Ciino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-cqrboxylat in Form eines Pulvers erhalten wurde. Ausbeute 628 mg.

NKR-Spektrum (CDCl,) £> ppm:

1,46 (CCH₃)y Singulett),

2,06 (CH₂OCOCJR₅ in 3-Stellung, Singulett),

3,43 (Hp in 2-Stellung, Quadruplett),

3,54 (OCK, in 7-Stellung, Singulett),

4,99 (CH₂OCOCH₅ in 3-Stellung, breites Singulett),

5,08 (H in 6-Stellung, Singulett),

5,49 (COOCH₂COC₆H₄Br, Quadrupled),

5,61 (phenolisches OH, Singulett),

7,67 (H in 2,6-Stellungen im Benzolkern, Singulett),

7,72 (COOCH₂CO CgH.Br, Quadruplett),

8,52 (CH=N-, Singulett)

DSC (Silicagel):

Entv.'icklungslösungsmittel: Benzol/Ät^ylacetat (10:1) R_f = 0,5

Beispiel 16

p-3roir.phqn'3cvl-7x-methoxy-73-(-!:-hydroxy-3,5-di-tert.-butvlbenzylidenqmino)-3-( 1-methyl-1H-tetra zol-5yl)-thiomethyl-3-cephem-A-carboxylat

In 20 ml Tetrahydrofuran wurden 724 mg p-Bromphenacyi~7ß-(4-hydroxy-3,5-äi-tert.-butylbenzylidenamino)-3-(1-methyl-

50 9 811/115 3 ^BAD original

24425Λ0

-1H-tetrazol-5yl)thioicethyl-3-cephem-4-carTooxylat gelöst und 1,6g Bleidioxid wurden unter Rühren in einem Eis-Wasser-Bad dazugegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten in einem Eis-Wasser-Bad gerührt. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert, ml Methanol wurden dem Piltrat zugesetzt und nach dem Stehenlassen bei Raumtermperatur während einer Stunde wurde das Reaktionsgeniisch unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an getrocknetem Silicagel und Ent-

• wicklung mit Benzol/Äthylacetat (10:1) gereinigt, wobei p-Bromphenacyl-7-o-methoxy-7ß-(4-hyroxy~3, 5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-( 1-methyL -1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines blaß-gelben Pulvers er-

,halten v/urde. Ausbeute 512mg.

NMR-Spektrum (CDCl₅) cf ppm:

1,39 (C*(CH₃)y Singulett),

3,48 (OCH₃ in 7-Stellung, Singulett),

3,61 (H₂ in 2-Stellung, Singulett),

3,81 (N-CH₃ in Tetrazol in 3-Stellung, Singulett),

4,38 (-CH₂S- in 3-Stellung, Singulett),

5,03·(H in 6-Stellung, Singulett),

5.45 (COOCHp COC₆H₄Br, Singulett), 5,'55 (phenolisches OH, Singulett),

7,61 (H in 2,6-Steilungen im Benzolkern, Singulett), 7,66 (COOCH₂ COC₆H₄Br, Quadruplett),

8.46 (-CH=N-, Singulett)

DSC (Silicagel):

Entwicklungslösungsmittel: Benzol/Äthylacetat (10:1) R_f = 0,3

509811/1153

Beispiel 17

2,2,2-Trichloräthyl-6!3-( 3, 5-di-tert .-butyl^-hydroxybenzylidenamino^ooi-methoxypenicillanat

Zu 1,89g 2,2,2-Trichloräthyl-6-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-penicillanat in 40 ml Benzol wurden 3,8g Bleidioxid gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 20 Minuten wurden unlösliche Bestandteile abfiltriert und das Piltrat wurde dann b.ei Raumtemperatur auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert. Zu diesem Konzentrat wurden .15 ml Methanol zugesetzt und nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur während 1 Std. wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an trockenem 3ilicagel(3 «36 cm,. Elutionsmittel.Äthylaceta't/Cyclohexan, 1:10) gereinigt, wobei 725 mg 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidengmino)-6oC-methoxypenicillanat in Form eines blaßgelben Pulvers erhalten wurden.

IR-Spektrum 0""J⁰¹ _Cm"¹ : 3650, 1770

max 1690, 1635

NMR-Spektrum ^ ppm (CDCl₅)

8,47 (1H, Singulett, 6-S te llung- CH=N),

7,66 (2H, Singulett, Benzolring-H),

5,59 (1H, Singulett, 5-Stellung H),

4,78 (2H, Singulett, CH₂CCl₅)

4,55 (1H, Singulett, 3-Stellung H)

3,55 (3H, Singulett, 6-Stellung OCH₅),

1,66 (3H, Singulett, 2-Stellung CH₅),

1,5 3 (3H, Singulett, 2-Stellung CH₅), 1,43 (18H, Singulett, t-Butyl)

509811/1153

Beispiel 18

Pivaloyloxymethyl-6ß-( 3, 5-di-tert --"butyl-4-hydroxy-ben2ylidenamino)-6oc-methoxypenicillanat

Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 17 wurden 750 mg Pivaloyloxymethyl-63-( 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-6c*3-iEethoxypenicillanat aus 1,89 g Pivaloyloxymethyl-63-( 3,5-di-tert .-butyl-4-hydroxy"benzylidenaniino)penicillanat erhalten.

-CHCl, -1 : 3630, 1760, 1630 IR-Spektrum V ^{p cm}

NMR-Spektrum S ppm (CDCl₃)

8,45 (1H, Singulett, 6-Stellung CH=IT),

7,64 (2H, Singulett, Benzolring H),

5,84 (2H, Singulett, CCOCH₂O-), ·

5,58 (1H, Singulett, Benzolring H),

5,53 (1H, Singulett, 5-Stellung H),

4,45 (1H, Singulett, 3-Stellung H),

3,55 (3H, Singulett, 6-Stellung OCH₅),

1,60 (3H, Singulett, 2-Stellung CH₃),

1,45 (21H, Singeulett, 2-Stellung CH₃ und Benzolring

t-Butyl),

1,22 (9H, Singulett, Pivaloyl)

Beispiel 19

Benzhydryl-63-(3,5-<3i-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-606-methoxypenicillanqt

Mit Hilfe der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahrensschritte wurden 400 mg Benzhydryl-63-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenaminc)-6o<,-n:ethoxypeniGiLlanat aus. 1,89 g Benzhydryl-63-( 3,5-di-tert .-butyl-4-hydroxybenzylidenaii.ino)-peniciIlanr3t erhalten.

509811/1153

_{τπ ο} , . V ¹ cm ~¹:364O, 1770, 1750 IR-Spektrum V '

NMR-Spektrum /ppm (CDCl₅)

8,42 (1Η, Singulett, 6-Stellung CH=N), 7,60 (2Η, Singulett, 6-Stellung, Benzolring H), 7,25 (1OH, Singulett, Benzhydrylester,Benzolring H), 6,87 (1H, Singulett, COOCK 0₂), 5,51 (2H, Singulett, Benzolring OH und H

5-Stellung H),

4,44 (1H, Singulett, 3-Stellung, H), ". 3,46 (3H, Singulett, 6-Stellung, OCH₃), 1,5 3 (3H, Singulett, 2-Stellung, CH₃), 1,33 (21H, Singulett, 2-Stellung CH₃ und t-Butyl),

Beispiel 20

2,2,2-Trichloräthyl-7ß-(3t5-cH-tert.-butyl~4-hydroxy-

Zu einer Lösung von 1,45 g 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-(3,5-ditert .-butyl-4-hydroxyl)enzyliden?3mino)-3-inetb.yl-2-cephem-4-carboxylat in 50 ml Benzol v/urden 2,5 g Bleidioxid gegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur'25 Minuten gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert und dem Filtrat wurden 20 ml Met^v-snol zugesetzt. Dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Std. stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an trockenem Siücagel ( 3 · 25 cm, Elutionsmittel Äthylacetat/Cyclohexan, 1:5) gereinigt, wobei 126 mg 2,2,2-Trichloräthyl-73-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy-benzylidenamino K^-itethoxy-3-methyl-2-cephem-4-caroDxylat erhalten wurden. ■-..·"

509811/1153

NMR-Spektrum o"ppm (CDCl,)

8,46 (1H, Singulett, 7-Stellung, CH=N),

7,66 (2H, Singulett, Benzolring, E),

5,91 (1H, breit, 2-Stellung),

5,59 (1H, breit, Benzolring, H),

5,36 (1H, Singulett, 6-Stellung, H),

4,91 (1H, breit, 4-Stellung, H),

4,78 (2H, Dublett, CH₂CCl₃),

3,53 (3H, Singulett, 7-Stellung, OCH₃),

1,93 (3H, Singulett, 3-Stellung, CH₃), 1,44 (18H, Singulett, t-Butyl).

Nach der gleichen Verfahrensweise, mit der Abänderung, da3 der entsprechende Benzhydrylester anstelle des 2,2,2-Trichloräthylesters verwendet wurde, wurde Benzhydryl-73-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-7ct-methoxy-3-methyl-2-cepheiri-4-carboxylat in einer Ausbeute von 21,8 % erhalten.

IR-Spektrum ]) j??!¹3 ^{cm 1 : 56}^O, 1765, 1745

1690, 1660, 1630

NMR-Spektrum α ppm (CDCl₃)

8,42 (1H, Singulett, CH=N),

7,60 (2H, Singulett, 7-Stellung, Benzolring, H),

7,24 (10H, Singulett, COOCH Ph₂),

6,83-(1H, Singulett, COOCHPh₂)

5,83 (1H, breit, 2-Stellung, H),

5,54 (1H, Singulett, Benzolring-H),

5,26 (1H, Singulett, 6-Stellung, H),

4,81 (1H, breit, 4-Stellung, H),

3,45 (3H, Singulett, 7-Stellung, OCH₅),

1,73 (3H, Singulett, 2-Stellung, CH₃),

1,38 (18H, Singulett, t-Butyl)

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Beispiel 21

Benzhydryl-3-acetoxyir.ethyl-7Q-( 3, 5-di-tert .-benzylidenaiBinoj-^oi-ffiethoxy-^-cephem-^-carboxylat

der in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrensweise wurde Benzhydryl-3-acetox3,ririethyl-73-(3,5-di-tert.-but7/l-4-hydroxybenzylidenainino)-7(X--methoxy-2-cephem-4-carboxylat aus Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7ß-(3»5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenainino)-2-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 24,6 io erhalten.

IR-Spektrum ]) ^¹3 cm"¹ : 3650, 1770, 1745

max ₆₅

liMR-Spektrum -/ ppm (CDCl₃)

8,43 (1H, Singulett, CH=N),

7,62 (2H, Singulett, 7-Stellung, Benzolring H),

7,24 (1OH, Singulett, COOCH

6,83 (1H, Singulett, COOCH ₂

6,26 (1H, breit, 2-Stellung H),

5,51 (1H, Singulett, Benzolring OH),

5,17 (1H, Singulett, 6-Stellung,H),

5,Ö3 (1H, breit, 4-Stellung, H),

4,47 (2H, Singulett, 3-3tellung, -CH₂O-),

3,39 (3H, Singulett, 7-Stellung, OCH₅)

1,35 (3H, Singulett, OCCCH₃),

. 1,37 (1SH, Singulett, t-Butyl).

Vergleichsbeispiel 1

In 5 el Dichloräthan wurden 200 mg des in Beispiel 2 erhaltenen Benzhydryl-7oC-rDethoxy-73-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidengmino)-3-9cetoxyn;ethyl-3-cephein-4-carboxylat gelöst und zu der Lösung wurden 100 mg Thienylgcetylchlorid gegeben.

509811/115 3

Dann wurde 2 'Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch DünnschichtChromatographie (Silica^el, 20· X 20 cm, Dicke 0,2 cm; Entv/icklungslosunrsn.itte 1 Äthvlacetat/Benzol, 1:4) gereinigt, wobei die Substanz, die in der Gegend von einem R_f- Wert von 0,45 erhalten wurde, mit Ä'thylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 60mg Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7^:-methoxy-73-(2-thienylacetamido)-3-cephen:-4-carboxylat erhalten wurden.

NMR-Spektrum (CDCl-,) <£ ppm:

2,0 (3-Stellung OCOCH₃, Singulett), 3,30 und 3,45 (2-Stellung, H₂, AB-Typ), 3,48 (7-3tellung, OCH₅, Singulett),

^{390 (} ζΧ )

4,90 und 5,05 (3-Stellung-CH₂OCOCH₅, AB-Typ), 5,03 (6-Stellung, H, Singulett), 6,9 - 7,5 (Thiophen-H, Kultiplett), 7,05 (OOOCH (C₆H₅)₂, Singulett), 7,35 (CCOCH (C₆H₅)₂, Singulett).

Der Ben-.hydrylester wurie in üblicher V/eise mit TrifluoressigsHure -in Anisol hydrolysiert, um 3-Acetoxyr.ethyl-7-.xmethoxy-73-(2-thienylacetamid0)-3-cephem-4-cqrbonsäure zu erhalten.

Yergleichsbeispiel 2

2,2,2-Trichloräthyl-63-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-penicillangt

Ein Gemisch aus 1g 2,2,2-Trichloräthyl-6.3-amincpenicillanat und 674 mg 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd in 40 ml Benzol wurde 1 Std. in einem mit Wasserabscheider versehenen Gefä3 gerückfluSt. D¹S Reaktionsgemisch wurde eingedampft und

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der Rückstand v.-urde in einer geringen Menge eines Gemisches aus Äthylacetat und Cyclohexan (1:10) gelöst. Unlösliche ' Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde durch Säulenchronatographie an trockenem Silicagel ( 3 *' 32 cm, Elutionsir.ittel Äthyla.cetat/Cyclohexan, 1:10) gereinigt, wobei 1,11g des gewünschten Produkts in Form eines blaß-gelben Sirups erhalten wurde.

NMR-Spektrum ' ppm (CDCl₅)

8,4-6 (1H, Dublett, J=2, CH=IT),

7,56 (2H, Singulett, Benzolring-H),

5,61 (1H, Dublett, J=4, 5-Steilung,H.),

5,50 (1H, breit,OH),

5,33 (1H, Ouadruplett, J=2 und 4 , 6-Stellung,H),

4,85 und 4,65 (.je 1H, Dublett, J=12, CH₂CCl₃),

4,47 (1H, Singulett, 3-Stellung), .

1,69 und 1,5 3 (,ie 3H, Singulett,' 2-Steilung, CH₅),

1,39 (1SH,Singulett, t-Butyl).

Der Pivnloyloxyir.ethylester und der Benzhydrylester wurden ebenfalls in der vorstehend, beschriebenen Verfahrensweise erhalten.

Vergleichsbeispiel 3

2,2,2-Trichlorcäthyl-7.^l3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-3-methyl-2-cephem-4.-carboxylat

Eine Lösung von 2,14g 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-amino-3-methyl-2-ce phein-4-carboxylat und 1,3g 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd in 60ml Benzol wurde 1,5 Std. in einem mit einem Wasserabscheider versehenen Gefäß gerückfluöt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde dem Rückstand eine geringe Menge Cylcohexan zugesetzt. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie an trockenem Silicagel (4,5 *■ 15cm, Elutionsmittei Äthyl-

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acetat/Cyclohexan, 1:10) gereinigt, wobei das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 1,84 g erhalten wurde.

NMR-Spektrum CJ ppm (CDCl₅)

8,53 (1H, Dublett, J=2, CH=N),

7,60 (2H, Singulett, Benzolring-H),

6,04 (1H, breit, 2-Stellung,H),

5,53 (1H, breit, OH),

5,45 (2H, Multiplett, 6- und 7-Stellung,H),

4,88 (1H, breit, 4-Stellung, H),

4,79 (2H, Dublett, CH₂CCl₃),

1,93 (3H, Singulett, 3-Stellung CH₅),

, - 1,44 (18H, Singulett, t-Butyl)

Der Benzhydrylester wurde in der gleichen Weise erhalten, wie vorstehend beschrieben wurde.

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Claims (13)

Pa ^entansprüche ,

1. Verfahren zur Herstellung einer antibiοtischen Substanz, die eine 3-Lactamgruppe enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-Benzylidenaminocephem-Verbindung oder eine 6-Benzylidenaminopenam-Verbindung, die durch Oxydation in ihre chinoden Formen übergeführt werden können, der Ox/dation unterwirft und anschließend mit einem niederen Alkanol unter Bildung einer Tß-Benzylidenamiiio-ToC-aHc-Oxycephem-Vorbindung oder einer oß-Benzylidenamino-eot-alkoxypenam-Verbindung uiasetz.t.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

HO-i

OH

CH=N

in der Z eine der Gruppen_Q(Qn )

A ST

bedeutet, die Reste R bis R unabhängig voneinander Gruppen bedeuten, die nicht an der Reaktion teilnehmen, R eine niedere Älkylgruppe darstellt und η eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH=W

CCOR

1 5
in der Z, R bis R und η die vorstehend gegebene Definition haben, der Oxydation und der anschließenden Umsetzung mit

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-A2-

einem niederen Alkanol unterwirft,

3* Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

OR

CH=N-

ff

L-:

(III)

GCOR

in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyannethyl-, Acyloxymethyl-, Carbamoyloxymethyl-, Alkoxymethyl-, Alkylthiomethylgruppe oder eine heterocyclische Th'i ο methyl gruppe

3
• bedeutet, R' eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe dqr-

9 12
stellt, R bis R gleich oder verschieden sind und .jeweils für ein Wasserstoffatom , eine geradekettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine

Cyangruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe stehen und R und

10 11 12
R sowie R und R einen Ring bilden können, der mit dem Benzolring, mit dem sie verknüpft sind, kondensiert ist, η 1 oder 2 bedeutet und R eine niedere Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, da3 man eine Cephem-Verbindung der Formel

CH=N

(IV)

CCOR¹

7 12
in der R bis R und η die bereits gegebene Definition haben, der Ox/dation und der anschließenden Umsetzung mit einem niederen Alkanol unterwirft.

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-Aj-

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH=H

R¹² R¹¹'

COOR

(V)

in der R ein Wasserstoffgtom, eine Methylgruppe, Cyan-Tuethy 1 gruppe, Acyloxymethylgruppe, Carbamoyloxyicethylgruppe, Alkcxymethylgruppe, Alkylthioihethylgruppe oder heterocyclische Thiomethylgruppe, R eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe

ο -ίο
"bedeuten, die Reste R bis R gleich oder verschieden sind.

und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine geradekettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyan^ruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe stehen und

9*101112
R und R und R und R einen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, kondensierten Ring bilden können, η für 1 oder 2 steht und R für eine niedere Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet,, daß eine Cephem-Verbindung der Formel

CH=N

COOiT

(VI)

7 12
in der R bis R und η die vorstehend gegebene Definition ha-ben, der Oxydation und der anschließenden Umsetzung mit einem niederen Alkenol unterworfen wird.

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5· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH=N-

/r

-N-

(VII)

COOR

in der R' eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe beta 1 ?
deutet, die Reste R bis R gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine geradekettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyangruppe oder Alkoxycarbonylgruppe

' 9 10 11 12*

stehen und R und R sowie R und R gemeinsam einen Ring bilden können, der mit dem Benzolring, mit dem sie verknüpft sind, kondensiert ist, η 1 oder 2 und R eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Penamverbindung der Formel

¹⁰

CH=H-

S¹² H¹¹'

^CH, (VIII)

COR⁸

8 12

in der R bis R und η die vorstehend angegebene Definition haben, der Oxydation und der anschließenden Umsetzung mit einem niederen Alkanol unterwirft.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als niederes Alkanol Methanol verwendet.

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7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

t-Bu

OCH ;

CH=I? -

-IT

R¹

(Ill-a)

COGR

in der R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Cyanmethylgruppe, Acyloxymethylgruppe, Carbamoyloxymethylgruppe, Alkoxymethylgruppe, -Alkylthiomethylgruppe oder eine heterocyclische Thiomethylgruppe bedeutet, R eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe darstellt, η 1 oder 2 ist und t-Bu eine tert.-Butylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeich-. net, dg3 mgn eine Verbindung der Formel

t-3u H

CH=N

(IV-a)

COOR¹-

7 8 in der R , R , η und t-Bu die vorstehende Definition haben,

der Oxidation und anschließenden Umsetzung mit Methanol unterwirft. ■

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

t-Bu II

OCH,

CCOR^V

in der R ein Wasserstoffatom, eine Kethylgruppe, Cyanmethylgruppe, Acyloxymethylgruppe, Carbamoyloxymethylgruppe, Allfcoxy-

509811/1153

methyigruppe, Alkylthiomethylgruppe oder eine heterocycliscbe Thiomethylgcuppe und R eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bedeuten, η 1 oder 2 darstellt und t-Bu eine tert.-Butylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

t-Bu H

'■' I

,t-Bu H '-* ο . ο

CCOR⁰

T 8

in der R , R , η und t-Bu die vorstehend gegebene Definition haben, der Oxydation und der anschließenden Umsetzung ,mit Methanol unterwirft.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

/t-Bu H\ CCH₅
j ^S O Oil? \/ j I Vt-Bu Χ- CH=H- CCCB⁸ I
η

HO-f—f V-T-CH=H H-T ^f-CH, (VII-a)

in der R eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe, η 1 oder 2 und t-Bu eine tert.-Butylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeic hnet , daß man eine Verbindung der Formel

CH=N

CCOR⁸

in der R , η und t-Bu die vorstehend beschriebene Definition haben, der Oxydation und der anschließenden Umsetzung

101811/1153

mit Methanol unterwirft.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche*·''^' fels' §, dadurch gekennzeichnet , daß man die Oxydation mit Hilfe eines Metalloxids in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß man als Metalloxid Bleidioxid verwendet. -

12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet , daß man als inertes Lösungsmittel Benzol verwendet.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 "bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit Hilfe von Dichlordicyanbenzochinon durchführt .

14· Verbindungen der Formel R

CH=N

o I₁ (D

COOR'

in der Z eine der Gruppen ^^^yz' *.__R6 oder U ₆ ,

die Reste R big R unabhängig voneinander Gruppen bedeuten, die nicht ^der Oxydation und der Reaktion mit einem niederen Alkanol unterliegen, R eine niedere Alkylgruppe und η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten.

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