DE2356441A1 - Verfahren zum epimerisieren von cephemverbindungen - Google Patents
Verfahren zum epimerisieren von cephemverbindungenInfo
- Publication number
- DE2356441A1 DE2356441A1 DE19732356441 DE2356441A DE2356441A1 DE 2356441 A1 DE2356441 A1 DE 2356441A1 DE 19732356441 DE19732356441 DE 19732356441 DE 2356441 A DE2356441 A DE 2356441A DE 2356441 A1 DE2356441 A1 DE 2356441A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- methoxybenzyl
- acid
- carboxylate
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 CEPHEM COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 6
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical class *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 16
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 16
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-M 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(CC([O-])=O)OCC DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- REXOGTNRQYAOQG-JLHYYAGUSA-N (e)-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-1-phenylmethanimine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C\N=C\C1=CC=CC=C1 REXOGTNRQYAOQG-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 2
- SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN=[N+]=[N-] SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001260 acyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BOVISBAPSYSQPI-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound COC1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 BOVISBAPSYSQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJOVUGHUMSKFA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methanimine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=N)C=C1 LRJOVUGHUMSKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIRDFCJAXDRVEW-GLGOKHISSA-N (6R)-4-[(4-nitrophenyl)methylideneamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=NC2S[C@H]3N(C(=C2)C(=O)O)C(C3)=O)C=C1 HIRDFCJAXDRVEW-GLGOKHISSA-N 0.000 description 1
- DGOUJJSVYKEJKS-TVKKRMFBSA-N (6r)-8-oxo-4-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1S2)C(=O)N1C(C(=O)O)=CC2NC(=O)CC1=CC=CS1 DGOUJJSVYKEJKS-TVKKRMFBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWDFNLVLIXAOMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FWDFNLVLIXAOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEHJEWOPQMOFSP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(5-methylfuran-2-yl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CCl)O1 YEHJEWOPQMOFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUFPPSVVHJDWAL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(furan-2-yl)ethanone Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CO1 IUFPPSVVHJDWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CS1 UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHNCFIXYHXVDN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroacetyl)benzonitrile Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 LDHNCFIXYHXVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECGURWJPUSBRV-BAFYGKSASA-N [N-]=[N+]=NC1S[C@H](CC2=O)N2C(C(O)=O)=C1 Chemical compound [N-]=[N+]=NC1S[C@H](CC2=O)N2C(C(O)=O)=C1 IECGURWJPUSBRV-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UJZMCJRSSA-N aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.N[14C]1=[14CH][14CH]=[14CH][14CH]=[14CH]1 MMCPOSDMTGQNKG-UJZMCJRSSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine Chemical compound CCOP(=O)(CN)OCC UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNEUSMOUOOSHKT-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOP(=O)(CN)OCC QNEUSMOUOOSHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LEWADWGCENKZJX-UHFFFAOYSA-N n-(diethoxyphosphorylmethyl)-1-phenylmethanamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNCC1=CC=CC=C1 LEWADWGCENKZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003255 poly(phenylsilsesquioxane) Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004897 thiazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
s Patenten^»·'. ·
Dr. Ing. Wolter Abltz
Dr. Dieter F. Morf . 2356441
Dr. Hans-Α. Brauns .
*». 12. NOV. 1373
15314
MERGK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.
Verfahren zum Epiraerisiereri von Cephemverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Ändern der Konfiguration bestimmter stereoisomerer Cephemverbindungen.
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen haben die folgende Formel
COOR1
409821/1 U7 -■ 1 -
worin R* Phenyl, eine heterocyclische Gruppe oder einen substituierten
Phenylrest oder substituierten heterocyclischen Rest bedeuten. R1 ist eine Blockierungs- oder Schutzgruppe am Carboxysubstituenten,
vorzugsweise eine solche, die leicht ohne Zerstörung des ß-Lactamringes entfernt werden kann, um die
aktive freie Säure zu gewinnen. Geeignete Schutzgruppen für diesen Zweck sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispiele
für geeignete Esterschutzgruppen sind solche von Alkoholen, Phenolen udgl. Vorzugsweise ist R1 eine Alkyl- oder Aralkyl-.
gruppe mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise kann R1 eine Niedrigalkylgruppe, wie Methyl, Äthyl oder tert.-.Butyl
sein, eine substituierte Alky!gruppe, wie Phthalimidomethyl
oder Suecinimidomethyl, Phenacyl, subst.-Phenacyl", wie
p-Bromphenacyl, eine ß-substituierte Äthylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthyl,
2-Methylthioäthyl oder 2-(p-Methylphenyl)-triohloräthyl,
eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl, eine Aryloxyalkylgruppe, wie p-Methoxyphenoxymethyl, eine Aralkyloxyalkylgruppe,
wie Benzyloxymethyl, eine substituierte Benzylgruppe, wie p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,5-Dinitrobenzyl,
2,l|,6-Trimethylbenzyl oder 3,5-Dichlor-1l-hydroxybenzyl, Benzhydryl
oder eine substituierte Benzhydrylgruppe, wie p-Methoxybenzhydryl udgl. Bevorzugte Blockierungsgruppen sind Methyl,
tert.-Butyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl,
p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Methoxymethyl und p-Methoxy-. phenoxymethyl. .
Vorzugsweise bedeutet in der Formel I R1 Phenyl, eine heterocyclische
Gruppe oder eine substituierte Phenyl- oder heterocyclische Gruppe. Die heterocyclische Gruppe ist vorzugsweise
ein 5- oder 6-gliedriger Ring der ein oder mehrere Schwefel-,
Stickstoff- oder Sauerstoffatome enthält, wie Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl udgl.
A09821/1U7
- 2 -
- 2 -
Die Substituenten an der Phenyl-, oder heterocyclischen Gruppe
können Niedrigalkyl (C^-.Cg), Niedrigalkoxy (C^-Cg), Halogen,
Cyan, Carboniedrigalkoxy udgl. sein.
Die Verbindungen der vorgenannten Formel I sind bekannt als
7-Amino-3-Rl-decephalosporansäureester. Diese Verbindungen
werden verwendet zur Herstellung neuer und brauchbarer Antibiotika-
Die Nomenklatur, die nachfolgend verwendet wird, ist die
folgende: .
Die Verbindung
COOH
wird 7-Aminocephalosporansäure genannt. Die Seitenkette in
der 3-Stellung ist in dieser Bezeichnung bereits inhärent
einbezogen. Zum Vergleich wird das Grundgerüst
COOH
7-Aminodecephalosporansäure genannt. Derivate dieser Verbin1
. düngen., die in 3-Stellung substituiert sind, werden 7-Amino-
4098 2 1/11 4 7
- 3 - .'
- 3 - .'
'" 2356ΛΛ1
1531*» ,
3-R'-decephalosporansäure genannt.
Die vorgenannten Strukturformeln können auch geschrieben werden, indem man die folgenden Bezeichnungen wählt, um die
Stereokonfigurationen auseinander zu halten:
IA COOR1
In der Formal IA bezeichnet die gestrichelte Linie, welche
die beiden Wasserstoffatome mit dem Ring verbindet, dass
diese Wasserstoffatome unterhalb der Ebene des ß-Lactamrings sind und die durchgezogene Linie, welche den Stickstoff mit
dem Ring verbindet, gibt an, dass dieser oberhalb der Ringebene steht. Es ist gebräuchlich in der Cephalosporinchemie
anzunehmen, dass die Konfiguration IA vorhanden ist, wenn man die Strukturformel in der Art der Formel I schreibt. Dies ist
deswegen üblich, weil man die Konfiguration IA als die "normale" bzw. biologisch aktive Cephalosporihkonfiguration ansieht, welche
nach einem Fermentierungs verfahren hergestellt wird.
Es gibt eine weitere mögliche sterische Konfiguration für ein Cephalosporin, nämlich
409a-2W1-U7
IB
COOR.
In dieser Formel ist das Stickstoffatom und der Wasserstoff in der Position 6 in of-Stellung bzw. unterhalb der Ringebene
und das Wasserstoffatom in der Stellung 7 in der ß-Stellung bzw. oberhalb der Ringebene. Diese Art der Konfiguration wird
als "epi"-Cephalosporin bezeichnet.
Es ist verständlich, dass alle diese sterischen überinkünfte
nicht absolute Darstellungen sind, sondern dass man im Gebrauch übereingekommen ist, die IA-Pormel als die Formel für die
.Normal-Konfiguration anzusehen, ebenso wie man übereingekommen
ist, die 0£ß~Nomenklatur zu wählen und die gestrichelten Linien
gegenüber den durchgezogenen Linien,um die biologisch aktiven
Cephalosporine zu kennzeichnen. Diese Übereinkunft wird für alle Cephalosporinderivate, die Substituenten an den beiden
möglichen Positionen am Kohlenstoffatom 7 tragen, verwendet.
Wie schon erwähnt wurde, handelt es sich bei dem natürlich vorkommenden
Cephalosporin um das, welches in der "normal"-Konfiguration
vorliegt. Jedoch erhält man im Verlauf der chemischen
Umsetzungen am Cephalosporin, oder wenn der Cephalosporinkern
durch eine Totalsynthese erhalten wird, Cephalosporine, die in
der Ilepi"-Konfiguration vorliegen. Bei der Totalsynthese hat
man auch bereits Cephalosporin erhalten, welches hauptsächlich in der "epi"-Konfiguration der Formel IB als 7*G-Ami no cephalosporin
vorliegt. Um aktive und wertvolle Antibiotika zu erhalten, ist es erforderlich, eine Verfahrensweise für die
U s o Z 1 / t H /
fs
Epimerisierung von Epicephalosporin zu Nonnalcephalosporin
aufzufinden (wobei Epimerisierung hier die Bedeutung hat,
die Konfiguration zu verändern). .
Aufgabe der Erfindung ist es darum, ein Epimerisierungsverfahren
zur Verfügung zu stellen, um 7*C-Aminocephalosporin in 7ß-Aminocephalosporin zu überführen. (In diesem Zusammenhang
ist festzuhalten, dass es nicht erforderlich ist, die Konfiguration
der beiden Substituenten in der 7-Stellung genau anzugeben. Wird nämlich die Konfiguration des Stickstoffs angegeben,
dann ergibt sich automatisch, dass der andere Substituent, also der Wasserstoff, die andere Konfiguration hat.)
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, die wünschenswerten "normalen" Cephalosporine in hohen Ausbeuten zu gewinnen, unabhängig
davon, ob das Ausgangsmaterial ein'reines "epi"-Material
oder eine Mischung aus "epi"- und "normal"-Material ist.
Zusammenfassend lässt sich die Erfindung zur Lösung der vorgenannten
Aufgaben durch das folgende Fließbild kennzeichnen:
409821/1147
F
23564A1
IB
II
III
IA
COOR,
98.21/ IJ 4 7
Das neue erfindungsgemässe Verfahren geht von dem
cephalosporin IB aus. Dieses wird mit einem aromatischen Aldehyd tungesetzt unter Bildung des Iminoaddukts (II), worin
Rp einen aromatischen Substituenten bedeutet. Der aromatische
Aldehyd ist vorzugsweise Benzaldehyd oder ein substituierter Benzaldehyd mit einem Substituenten in der ortho- oder paraStellung,
wie Nitro, Methyl, Halogen, Sulfonyl, Carboxyl, Hydroxy oder Derivaten, wie einem Ester oder Amid, oder Cyan.
Die bevorzugten aromatischen Aldehyde sind Benzaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd,
p-Chlorbenzaldehyd und Salicylaldehyd.
Andere Carbonyl enthaltende Verbindungen, zum Beispiel Aldehyde und Ketone, wie Aceton, Hexafluoraceton oder Chloral, welche
stabile Iminoderivate bilden, können auch nach dem erfindungsgemässen
Verfahren verwendet werden.. Ebenso können auch polycyclische,
aromatische Aldehyde, das heisst solche, die 2 bis miteinander verbundene Ringe haben, verwendet werden.
Die Ausgangsverbindung IB und der aromatische Aldehyd werden
miteinander vermischt in ungefähr äquimolekularen Mengen und in einem inerten Lösungsmittel vermischt. Geeignete Lösungsmittel
sind Äthanol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Die Umsetzung verläuft leicht bei Temperaturen
im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Da diese Kondensation eine Gleichgewichtsreaktion
ist und Wasser eines der Reaktionsprodukte ist, wird das Wasser von der aktiven Teilnahme in den weiteren Reaktionen
A0982i7i8U7
.£356441
nach irgendeiner der üblichen Methoden entfernt, beispielsweise
durch azeotrope Destillation, Molekularsiebe oder durch eine chemische Bindung unter Verwendung von Kaliumcarbonat,
Magnesiumsulfat oder Borsäureestern.,Die jeweilige Methode
hängt von den genauen Parametern der Umsetzung ab. Die Reaktion wird beendet durch Abdampfen des Lösungsmittels.
Das 7*£-Iminoderivat II wird dann gewonnen und in der nächsten
Stufe verwendet.' "
Das 7«£-Iminoderivat II wird in einem inerten aprotischen Lösungsmittel
gelöst. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Dann gibt man ein Äquivalent oder mehr einer
starken Base zu. .Die starke Base wirkt als Aktivierungsmittel "und kann organisch oder anorganisch sein; Besonders geeignet.
sind Lithiumalkyle und Lithiumaryle, wie Lithiumalkyle mit 1
bis % Kohlenstoffatomen, beispielsweise tert.-Butyllithium,
n-Butyllithium oder Phenyllithium. Auch Natriumhydrid ist geeignet.
.. "..= ■"· . .
Das Aktivierungsüdttel wird zu der Lösung der Verbindung II
bei niedrigen Temperaturen (-100 bis O0C, vorzugsweise -100
bis -60°C) und vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre zugegeben.
Die Menge des Aktivierungsmittels liegt im Bereich von
i bis 3 Xquivalentgewichten, diese Menge reicht aus, um eine
starke Farbänderung in der Lösung zu verursachen. Die Farbe zeigt an, dass die aktivierte Form der Verbindung II vorliegt.
Im Anschluss an die Zugabe der starken Base (Phenyllithium wird
besonders bevorzugt) gibt man zu der Mischung ein Co-Lösungsuittel,
welches ein dipolares aprotisches Lösungsmittel ist.
0 9 8 2 1 /"1 19A1 ORIGINAL INSPECTED
1531* ' "
'
-.'.■■.*·
Der Ausdruck "dipolares aprotisches Lösungsmittel" soll besagen,
dass es sich um ein stark dipolares Lösungsmittel handelt, welches keine sauren Protonen hat. Es gibt viele geeignete Lösungsmittel
und eine solche Anwendung ist bekannt.Bevorzugte Lösungsmittel
3ind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid,
N-Methylpyrrolidon oder Dimethylacetamid.
Das Lösungsmittel und das Co-Lösungsmittel werden vorzugsweise
nacheinander eingesetzt, wie dies beschrieben wurde, aber dies ist nicht kritisch. Man kann das Lösungsmittel,
das Co-Lösungsmittel und die starke Base in jeder beliebigen
Reihenfolge zu der To^-Iminoverbindung geben.
Nach der Zugabe.des Lösungsmittels, der Base und des Co-Lösungsmittels
zu der 7oC- Imino verbindung wird ein molekularer überschuss
(1 bis 5 Äquivalente) einer Säure in einer einzigen Zugabe soschnell wie möglich zugegeben. Die verwendete Säure kann
organisch oder anorganisch sein und dient als Protonenquelle, die in der Reakt ions lösung als solvatisierte Protonen vorliegen.
Die einzige Begrenzung hinsichtlich der Säure ist darin zu sehen, dass sie nicht den Cephalosporinring angreifen
darf. Vorzugsweise verwendet man eine Carboxylsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; am geeignetsten ist für den .Fall, dass
man eine Carbonsäure verwendet, Essigsäure, die in wässriger LSsung oder in Gegenwart von Wasser zugegeben wird. Die Säure
dient als Quelle für die Protonen, die als solvatisierte Protonen in der Reaktionslösung vorhanden sind.
Nach Zugabe der Säure liegt die Verbindung III,.die 7ß-Imino-Verbindung,
im Reaktionsgemisch vor. Diese kann unter Verwendung üblicher Reinigungsmethoden isoliert werden.'
Die 7ß-Iminoverbindung III wird darin in die 7ß-Aminoverbindung
IA überführt. Für diese Verfahrensweise setzt man die
Verbindung III mit einem Amin in Gegenwart eines sauren Katalysators
um. Als Amin kann man verwenden Anilin, Hydrazin oder Hydrassinderivate, wie Phenylhydrazin oder 2,it-Dinitrophenylhydrazin.
Als saurer Katalysator kommt jede üblicherweise verwendete starke organische oder anorganische Säure,
wie Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage.
Eine bevorzugte Kombination verwendet Anilinhydrochlorid, i
welches sowohl als Säure als auch als Amin dient. Eine weitere
bevorzugte Kombination ist die aus 2, J|-Dinitropheny !.hydrazin
und p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzungsbedingungen in dieser
Regenerierungsstufe werden so gewählt, dass keine unerwünschte Hydrolyse oder Aufspaltung des Rings stattfindet. Vorzugsweise
arbeitet man in einem niedrigen Alkanol (1 bis 5 Kohlenstoffatome)»
wie Methanol oder Äthanol,jedoch können auch* andere
Lösungsmittel verwendet werden einschliesslich Dimethoxyäthan
oder Dimethylformamid. Als Temperatur wird die Umgebungstemperatur
gewählt.. Die relativen Mengen an Säure und Amin hängen
von dem verwendeten spezifischen Aldehyd und Amin ab, denn die
Wiedergewinnungs stufe ist eine Gleichgewichtsreaktion. Die
Wahl der Mengen der Reaktanten ist für jeden Fachmann ohne
weiteres möglich. , .
Die vorgenannten Reaktionsbedingungen sind geeignet für die Entfernung von schwerhydrolysierbaren Schiff'sehen Basen,
wie solchen mit starken elektronegativen Gruppen. Wird die..
Schifffsche Base beispielsweise mit Benzaldehyd gebildet,
kann eine der folgenden Methoden zur Wiedergewinnung des Amins eingesetzt werden. :-.··"-
4098217 114 7
- 11 -
- 11 -
Die 7ß-I"inoverbindung kann in Äther gelöst werden und diese
Lösung wird dann langsam zu einer ätherischen Lösung von p-Toluolsulfonsäure gegeben. Kein zusätzliches Ainin ist erforderlich. Das gebildete Salz kristallisiert entweder oder
scheidet sich in der Lösung als öl ab. Nachdem man den Äther
durch Dekantieren oder ähnlich entfernt hat, wird das p-toluolsulfonsaure
Salz mit einer wässrigen Lösung mit einem pH 8 behandelt und zur Gewinnung der gewünschten 7ß-Amino-Verbindung
extrahiert.
Nach einer anderen Methode behandelt man die 7ß-Iminoverbindung
5 bis 15 Minuten mit einem 2 bis 2,5-Puffer, extrahiert mit Äther zur Entfernung des freien Aldehyds, neutralisiert
dann bis zu pH 8 und extrahiert zur Gewinnung der fß-Aminoverbindung·
. "." ■ .
Alle die im Fliessschema I beschriebenen Verbindungen sind, weil sie aus einer Totalsynthese stammen,racemische Mischungen der
d- und 1-Porm. Die Trennung der beiden optisch aktiven Komponenten
kann in üblicher Weise erfolgen nach Beendigung der vorgenannten Synthese, das heisst, nachdem die Verbindung der
Formel IA erhalten wurde. Man kann jedoch auch die Verbindung der Formel IA acylieren, wobei man d,l-7ß-Acylaminocephalosporine
erhält und dann die Trennung unter Verwendung üblicher Methoden vornehmen. So kann die Trennung vorgenommen werden
durch Umsetzung mit optisch aktiven Basen, Abtrennung der erhaltenen
Diastereoisomeren und überführung der Diastereoisomeren in die freie Säure oder deren Salze.
Die fertigen 7ß-Acylajnino-Produkte sind wertvolle antibakterielle
Verbindungen, die sowohl gegen gram-positive als. auch gegen gram-negative Bakterien eingesetzt werden können. Diese
409821/3J47 1 ^n
" 1? * . '■ ■ ORDINAL INSPECTED
Aktivität schliesst eine Wirksamkeit gegen sahireiche Bakterien
ein, einschliesslich einer in vivo-Wirksamkeit gegen Escherichia
coli, Proteus vulgaris, Salmonella schottmuelleri, Klebsieila
pneuraoniae AD und Klebsialla Pneuraöniae B. Die spezifische bakterielle
Aktivität hängt von der genauen Struktur des Endproduktes
ab und nicht alle Verbindungen sind gegen alle Organismen
aktiv. ■ ,. .
Das fertige aktive antibiotische Mittel kann zur Bekämpfung von
bakteriellen infektionen bei Tiere« oder Menschen eingesetzt
werden. Sie.können in der für die bekannten "Cephalosporine und
Penicilline -üblichen Weise dosiert und verabreicht werden. Genaue
Dosierungssnengen' und die genaue Art der Verabreichung
kann von Jedermann leicht entschieden werden. Bn allgemeinen. .;
setzt man zwischen etwa 0,1 his 500 mg/kg Körpergewicht ein,
um eine wirksame antibakterielle. Kontrolle zu erzielen.
Die nachfolgenden Beispiele geben Verfahren zur Herstellung
der Aus gangs verbindungen an* Diese Beispiele verlaufen nach
dem Fliessschema ΪΪ» ; r. .: .-· _,i_ ._.- . . ";
409821/1147; ORIGINAL" INSPECTED
SH
ECN
P(OR)
IV
CS ^CB.
H I '
CH-R'
COOR1
VII
Pließbild II R1COCH2X
COOR
VI
COOR,
VIII
IB
0 98 2 1 /1U7 - lü - '
OBiGlNAL IMBPECTED
Das Ausgangsmaterial für dieses Verfahren ist ein N-Thioformamidoester
der Forael IV. In dem im Fließschema Il angegebenen
Verfahren können verschiedene Ester der Formel IV als Ausgangsverbindung
verwendet werden. So sind verschiedene Phosphonester,
beispielsweise Diniedrigalkvlester oder Diarylester, für dieses
Verfahren geeignet. Die Carboxygruppe in der Ausgangsverbindung
ist blockiert bzw» geschützt, vorzugsweise unter Verwendung einer Gruppe, die ohne Zerstörung des ß-Laetamgerüstes bei der
Gewinnung der freien Säure entfernt werden kann. Geeigenete Schutzgruppen für diesen Zweck sind bekannt. Beispiele für geeignete
Schutzestefgruppen sind Alkohole, Phenole und dergleichen.
R* ist vorzugsweise eine Alkyl- oder Aralkylgruppe mit i bis 20
Kohlenstoffatomen» IL kann somit beispielsweise sein eine Niedrigalky!gruppe,
wie Methyl s Äthyl oder tert.-Butyl*- eine substituierte
AXky!gruppes wie Phthalimidomethyl9 Sueeinimidomethyl,
Phenacyls subst.^Phenacyl* wie p-Bromphenaeyl, eine ß-substituierte
Xthy!gruppe, wie 2S2,2-Triehloräthyl, 2-Methylthioäthyl
oder 2- Cp-Me thy !phenyl )-äthy I8 eine Älkoxyalky !gruppe, wie
Methoxymethyl, eine Aryloxyalky!gruppe s wie p-Methoxyphenoxymethyl,
eine Aralltyloxyalkylgruppe9 wie Benzyloxymethyl, eine
substituierte Bensylgruppe, wie p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl,
3,5-Dinitrobenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl oder 3,5-DiChIOr-1I-hydroxybenzyl,
Benzhydryl oder eine substituierte Benzhydrylgruppe,
wie p-Methoxybenzhydryl und dergleichen. Bevorzugte Blockierungsgruppen sind Methyl, tert.-Butyl, Phenäcyl, p-Bromphenacyl,
2,2,2-Trichloräthyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl,
Methoxyinethyl und p-MethoxyphenOxymethyl.·
Die erste Stufe in dem vorher beschriebenen Verfahren wird
durchgeführt, indee man den N-Thioformamidester (IV) mit einem
geeigneten Aceton der Formel V umsetzt, worin X Halogen, vor-
4 O 9 8 2 1 / 1 1 A 7
153ιΐ, ■ . Λ " 2356A4
zugsweise Chlor oder Brom bedeutet, und R* eine Phenyl- oder
heterocyclische Gruppe oder eine substituierte Phenyl- oder heterocyclische Gruppe, wie sie vorher beschrieben wurde, ist.
Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonate
durchgeführt, um die entsprechende S-substituierte Acetonylverbindung VT herzustellen. Die Umsetzung wird
einfach durchgeführt, indem man die Ausgangsverbindung mit dem Acetonderivat in Gegenwart etwa eines Äquivalentes eines Alkalicarbonate,
beispielsweise Kalium-oder Natriumcarbonat, bei '
Raumtemperatur umsetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Produkt in einfacher Weise isoliert, indem man das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eindampft.
Die Zwischenverbindung, nämlich die S-sub.stituierte Acetonylverbindung
VI, wird durch Umsetzung mit einer Base, wie einem Alkalicarbonat oder -hydrid, in die entsprechende Thiazinverbindung
VII überführt. Alternativ kann man für den Fall, dass die Kondensation des N-Thiοformamidesters IV und des substituierten
Acetons in Gegenwart von mehr als einem Äquivalent einer Base vorgenommen wird, das Produkt im wesentlichen in Form des
Thiazine gewinnen. Diese Verbindung wird nahezu ausschliess-Iich gewonnen, wenn 2 oder mehr Äquivalente. Alkalicarbonat
während der Kondensationsreaktion verwendet werden.
Die als Zwischenprodukt gebildete Thiazinverbindung VII oder die Mischung dieses Produktes mit der Acetonylverbindung VI.
wird dann mit Azidoacetylchlorid in Gegenwart eines Säurefängers umgesetzt unter Bildung der 7o£-Azido-3-cephem-Verbindung VIII.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen durchgeführt, beispielsweise bei etwa O0C und in Gegenwart einer
409821/1U7
- 16 -
- 16 -
ausreichenden Menge einer Base, wie eines tertiären Amins, welches
als Säurefänger wirkt und welches darüberhlnaus die Cyclisierung
der Zwischenverbindung katalysiert.
Alternativ erhält man die gewünschte IeC- Azido verbindung VIII
auch durch Umsetzung einer Mischung der acyclischen Verbindung
VI-und der cyclischen Verbindung VII mit Azldoacetylchlorid
unter den gewünschten Bedingungen. Wird die acyclische Verbindung VI umgesetzt $ dann ist es möglich,. dass als cyclische "
Zwischenverbindung eine Verbindung der Struktur
C0A
gebildet wird und dieäes Produkt wird dann unter den Eeaktionsbedingungen
cyclisiertiUm die gewünschte 7<?t*Aziäöverbindung
VIII zu erhalten.
Ih der vorbeschriebenen Reaktion wird die Phosphonatgruppe als
Aktivierungsgruppe verwendet und wird schliesslich abgespalten
bei der Herstellung des Thiazin-Zwischenproduktes. Andere
Ausgarigsverbindüngen mit aktivierenden Gruppen, wie Methylsuifinyl
und DimethyIsulfonium, können in gleicher Weise für
die vorher beschriebene Umsetzung verwendet werden.
409821/1147
. - 17 -
In der letzten Stufe dieser Reaktionsfolge wird die 7<-Azidoverbindung
VIII reduziert, wobei man die entsprechende ToC- Aminoverbindung
IB erhält. Diese Reduktion wird beispielsweise einfach mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators,
wie Platinoxid, nach bekannten Verfahrensweisen durchgeführt.
p-Methoxybenzyl-*C-(S-phenacylthioimidato)-diäthylphosphonacetat
. .
Eine Mischung aus 77 mg p-Methoxybenzyl-N-thioformamid-eC-amino-diäthylphosphonacetat,
32 mg Phenacylchlorid, 29 mg gepulvertem Kaliumcarbonat und 2 ml Aceton wird 18 Std, bei
Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei man
111 mg rohes p-Methoxybenzyl-oG-(S-phenacylthioimidato)-diäthylphosphonacetat
erhält. IR: 5,72 μ (Ester), 5,93 μ (CO0), 6,20, 6,28 μ (Ar, C=N). KMR (o^, CDCl3): 1,θ8, 1,20,
1,32, 3,82, 3,95, 4,08, 4>2O, H,33 /P(OEt)2_7; 3,79 (OMe);
ή,56 (CCXJH2S), 5,16 (OCH20); 8,45, 8,51 (SCH=N); die anderen
Peaks sind in Ordnung.
Verwendet man p-Chlorphenacylchlorid, p-Cyanophenacylchlorid,
p-Carboiaethoxyphenacylchlorid, 4-Chloracet'ylp.yridin, 2-Chloracetylfuran
und 2-Chloracetyl-5-methylfuran an Stelle von Phenacylchlorid in dem vorbeschriebenen Verfahren, so erhält
man p-Methoxybenzyl-eC-(S-p-chlorphenacylthioimidato)-diäthylphosphonacetat,
p-Methoxybenzyl-o^-iS-p-cyanophenacylthio-
4 0 9821/1147 - 18 -
imidato)-diäthylphosphonaeetat, p-Methöxybenzyl-eC-(S-pearbomethoxyphenaeylthioimidato)-diäthylphosphonacetat,
- . p-Methoxybenzyl-0C»/S-(*l-pyridylcarbony !methyl) .-thioimidat o_7-diäthylphosphonacetat,
p-Methoxybenzyl-pG-Cs-S-furoylinethyl-
thioimidato)-diäthylphosphonacetat und p-Methoxybenzyl
/S-(5-methyl-2-furoylmethyl)-thioimidato7-diäthylphosphonacetat.
.
Das so erhaltene p-Methoxybenzyl^oC-(S-p-carbomethoxyphenacylthioinddato)-diäthylphosphonacetat
hat die folgenden Infrarot und kernmagnetischenResonanzspektren:
IR (μ)ζ 5,70 (Ester), 5,9 (COAr)9 692O, 6S28 (Ar, C=N).
KMR (0/",CDCl3): 3S76 (ArOCH3), 3,9* (COOCH3), 4,53(COCH2S)
5,12 (OCH2Ar), 8,43, 8,50 (SCH=N); die anderen Peaks sind
in Ordnung.
Herstellungsbeisgiel_2
p-Hethoxybenzyl-5-pheny 1^-6 (H)-I3 3-thiäzin-4~carboxy lat
p-Methoxybenzyl-iC-iS-phenacylthioiinidatoi-äiäthylphosphonacetat,
hergestellt gemäss Beispiel 1, wird dreimal mit Tetrahydrofuran gespült, dann wird verdampft und das Produkt wird
in 1 ml 1,2-Dimethoxyäthan aufgenommen und mit 5 mg öifreiem
Natriumhydrid in 1 ml 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert. Nach
fünfminütigem Rühren gibt man Benzol zu und v;äscht die Lösung
mit Wasser und trocknet sie anschliessend mit Magnesiumsulfat. Dann filtriert man und verdampft das Lösungsmittel, wobei man
4098 2 1 /1H7
- 19 -
- 19 -
p-Methoxybenzyl-5-phenyi-6 (H)-I, ^-
erhält. KMR (</, CDCl3): 3,1IO, 3,59, 3,78, 3,97
3,8 (OCH,); 5,0 (OCH20); 8,3 (SCH=N); die anderen Peaks
sind in Ordnung. MS 339, 307, 294, 203, 175, 137, 121.
Verwendet man p-Methoxybenzyl-^f-iS-p-chlorphenacylthioimidato)-diäthylphosphonacetat,
p-Methoxybenzyl-e^-iS-p-cyanophenacylthioimidatoJ-diSthylphosponacetat,
p-Methoxybenzyl-eC-(S-p-carbomethoxyphenacylthioimidatoj-diäthylphosphonacetat,
p-Methoxybenzyl-o(^/S-(1l-pyridylcarbonylmethyl)-thioimidato7-diäthylphosphonacetat,
p-Methoxybenzyl-c£-(S-2-furoylmethylthioimidato)-diäthylphosphonacetat
und p-Methoxybenzyl-cf-/S-(5-methyl-2-furoylmethyl)-thioimidato7-diäthylphosphonacetat
an Stelle von p-Methoxybenzyl-oCriS-phenacylthioimidatoJ-diathylphosphonacetat
in dem vorbeschriebenen Verfahren, so erhält man p-Methoxybenzyl-5-p-chlorphenyl-6(H)-1,3-thiazin-il-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-5-p-cyanopheny
1-6(H)-I,3-thiazin-JJ-carboxylat, p-Methoxybenzyl-5-p-carbomethoxyphenyl-6(H)-I,3-thiazin-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-5-( M-pyridyl) -6 (H) -1,3-thiazin-1»-carboxylat, p-Methoxybenzyl-5(2-furyl)-6(H)-l,3-thiazin-4-carboxylat
und p-Methoxybenzyl-5-(5-methyl-2-furyl)-6(H)-l,3-thiazin-4-carboxylat.
Das so hergestellte p-Methoxybenzyl-5-p-earbomethoxyphenyl-6(H)-l,3-thiazin-1»-carboxylat
schmilzt bei lM°C und hat die folgenden
Kenndaten:
KMR (</", CDCl3): 3,61 (SCH2), 3,81 (ArOCH3), 3,97 (COOCH3),
1,98 (OCH2Ar), 8,^3 (SCH=N), die anderen Peaks sind in Ordnung.
MS: 397, 353, 277, 26l, 233, 188, 135, 121.
409821/1 U.7
- 20 -
- 20 -
IJt 235644t
Herstellungsbeispiel 3
p-Methoxyben2yl-dl--3-phenyl-7«^azido~5--cephem-fr~carboxylat
p-Methoxybenzyl-5-phenyl-6(H)-'lJ3-thiazin-4-carboxylat, hergestellt
wie vorher beschrieben., aus 462 mg (1,23 Mol)
p-Methoxybenzyl-N-thioformamid-iC-aminodläthylphosphonacetatj
wird in 12 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu gibt man Triethylamin-CO,834
ml) und Im Anschluss daran gibt man nach 4 Stunden
unter Stickstoff bei O0C 0,214. ml Äzldoacetylchlor!d In 12 ml
Methylenchlorid zu. Man lässt die Mischung auf Raumtemperatur
erwärmen, verdünnt mit 100-ml Benzols wäscht dreimal mit
Wasser (bei pH 3S 7, 8)* trocknet mit Magnesiumsulfat y filtriert
und verdampft, wobei man 450 mg p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7ei-azidQ-3-cephem-4-carbQxylat
erhält. ·
Chromatografie über 20 g Kieselgel und Eluleren mit einem Gemisch;
aus IQ; I CHiloroform/lthylacetat ergibt p-Methoxybenzyle^azidor-3-cephem--ft-carbQxylat
Centhaltend etwas 17O mg. IB f^-s, h*f2 CAzid>„ S9^ C^actam^,
KME (ei, CDeU: tt*6d,( J=I*5 Wz; *s7d,
JaI,5 Hz (HfU9 H-7>i die anderen Peak» sind In Ordnung.
MSt 422, 394, 225^^ 203,, 175»
Verwendet man im vorher beschriebenen Verfahren an Stelle von
p-Methoxybenzyl-S-phenyl-öCHj-l^S-thlazIn-^-carboxylat
p-Methoxybenzyl-5-p-chlorphenyl-6(H)-ls3-thIazIn-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-5-p-'cyanophenyl-6(H)-l,3-thIazin-4-carbQxylat,
P'Methoxybenzyl-5-p-carbomethoxypheny 1-6 (H) -1,3-thiazin-1»-
carboxylat, p-Methoxybenzyl-5-(4-pyridyl)76(H)-l13'-thiazin-
- 21 -
4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-5-(2-furyl)-6(H)-1,3-thiazin-4~carboxylat
und p-Methoxybenzyl-5-(5-methyl-2-furyl)-6(H)-1,3-thiazin-4-carboxylat,
so erhält man p-Methoxybenzyl-dl-3-p-chlorphenyl-7eC-azido-3-cephem-4-earboxylat,
p-Methoxybenzyldl-3-p-cyanophenyl-7aC-azido-3-cephemt-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7er-azido-3-cephem-1l-carboxylati
p-Methoxybenzyl-dl^3-( ^-pyridyl)-7«C-azίdo-3-cephem-'^-caΓboxylat j,
p-Methoxybenzyl-dl-3-(2-f uryl)-7eC-azido-3-cephem^1l-carboxylat
und p-Methoxybenzyl-dl-3-(5-methyL-2-furyl)-7öCLazido-3-cephem-M-carboxylat.
Das auf diese Weise erhaltene p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7eC-azido-3-cephem-1l-carboxylat
hat die folgenden charakteristischen Merkmale:
IR (/ti): 4,72 (Azid), 5,61 (Lactam), 5,80 (Ester). KMR
(cT, CDCl3): 3,61 (CH2S), 4,6ld, M,7Od, J=I,5 Hz (H-6, H-7),
die anderen Peaks sind in Ordnung.
MS: 480, 452, 316, 287, 121.
MS: 480, 452, 316, 287, 121.
Herstellungsbeispiel 4
p.-Methoxybenzyl-dl^-phenyl^^-amino^-cephem-^-carboxylat
p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7oC-azido-3-cephem-4-carboxylat
(170 mg) und 170 mg PtO0 in 25 ml Benzol werden 45 Minuten bei
einem Druck von 2,8 kg/cm mit Wasserstoff behandelt. Nach
dem Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 101 mg. p-Methoxybenzyl-dl^-phenyl-fcf-amino^-cephem-^-
409 8 21 /2JH7
carboxylate KMR (V% CDGl3): 4,i6d, 4,52d, J=I,5 Hz (H-6,
H-7); 2,0 breit (NH2); andere Peaks korrekt. IR (μ): 5,62
(Lactam), 5,72 (Ester). .
Verwendet man an Stelle von p-Methoxybenzyl-dl^-phenyl^eC-azido-3-cephem-4-carboxylat
in dem vorher genannten Verfahren p-Methoxybenzyl-dl-3^P""Chlorphenyl-7«C-azido-3"-eephem-ii-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cyanophenyl-7G|C"azido-3"cephem-4- carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p~carbomethoxyphenyl-7eC-azido-3-cephem-1i-carboxylat,
p"Methoxybenzyl°dl-3-(^-pyridyl)-7 azidö-3-cephem-4-carboxylat9
p-Methoxybenzyl-dl-3-(2-furyl)-7<<-azido-3-cephem-i|-carboxylat
und p=-Methoxybenzyl-dl-3-(5-methyl-2-furyl)~7öC-azido='3-eephem-i}"carboxylat,
so erhält man p-Methoxybenzyl-dl"3~p-chlorphenyl-7öC"=>amino-=3-eephem-4-carboxylats
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cyanophenyl-7oC-amino-3~
cephem-if-carboxylat j P"Methoxybenzyl-dl-3-p=-carbomethoxyphenyl-7eCi-ainino-3-cephein-1J-carboxyXat,
p-Methoxybenzyl-dl-3- (^-pyridyl)-7oC-amino-3-eephem-il-carbbX3rlat,
p-Methoxybenzyl-äl-^-iS-'furyl)-7t<-amino-3-cephem-i|-carboxylat
und p-Methoxybenzyl-dl-3-(-5-methyl-2-furyl)s-7^-amino-3-cephem-1f-carboxyiat.
■ ν
Das auf diese Weise erhaltene p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7öC-amino-3-cephem-4-carboxylat
hat die folgenden Charakteristiken: IR (/1): 3,0 (NH), 5,62 (Lactam), 5,79
(Ester). KMR ( </", CDCl3): ks2Ha9 ^,5Sd, J=2 Hz (H-6, H-7),
2,3 breit (NH3), andere Peaks sind in Ordnung. MS: 454, 398,
332, 232,121.
Die 7oC- Amino verb indungen werden dann nach dem folgenden Verfahren in die entsprechenden 7ß-Verbindungen epimerisiert:
40982 1/11 Al
V, ti ;·"; ti .·'
Vt 2356U1
p-Methoxybenzy l-dl-3-phenyl-7eC(p-nitrobenzy lidenamino )-3-cephem-fr-carboxylat
____ "
p-Methoxybenzy l-dl-3-phenyl-7oC1-amino-3-cepheni-ii-carboxylat
(101 mg) wird mit 36 mg p-Nitrebenzaldehyd und 0,7 g Magnesiumsulfat
in 5 ml Methylenchlorid unter Rühren 2 Stunden behandelt. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel abgedampft,
wobei man 133 mg p-Methoxybenzy l-dl-3-phenyl-7oC(pnitrobenzylidenamino)-3-eephem-4-carboxylat
erhält. KMR (CDCl3): CH=N bei 8,55 </*.
Verwendet man an Stelle von p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7<amino-3-cephem-4-carboxylat
in dem vorgenannten Verfahren p-Methoxybenzy l-dl-3-p-chlorphenyl-7eC-amino-3-cephemr1l-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cyanophenyl-7öC-amino-3-cephem-1fcarboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxypheny1-7<amino-3-cephem-ii-carboxylat,
p*-Methoxybenzyl-dl-3-(^-pyridyl)-7oC-amino-3-cephem-*l-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-(2-furyI)-7*C-amino-3-cephem-4-carboxylat
und p-Methoxybenzyl-dl-3-(5-methyl-2-furyl)-7<-amino-3-eephem-1l-carboxylat,
so erhält man p-Methoxybenzyl-dl-3-p-chlorphenyl-7«C~ (p-nitrobenzylidenamino )-3-cephem-iJ-carboxylät,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cyanopheny 1-7oC-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat,
p-Methoxybenzy1-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7*C-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephemi}-carboxylat,
p-Methoxybenzy l-dl-3-(^-pyridyl )-7οΓ-( ρ-nitrobenzy Iidenamino)-3-cephem-ii-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-(2-furyl)-7oC-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-i}-carboxylat,
und p-Methoxybenzy l-dl-3-(5-methy 1-2-fury l)-7oC- (p-nitrobenzy lidenamino) -3-cephem-4-carboxylat.
:
A09821/1U7
- 21» -
- 21» -
Das so nach diesem Verfahren hergestellte p-Methoxybenzyl-dl-
3-p-carb omethoxypheny l-T^C P -nitrob enzy Ii denaminö) - 3- cephem- *J carboxylat
hat die folgenden charakteristischen Eigenschaften: KMR (V, CDCl3): 8,60 (CH=N) s andere Peaks sind, in Ordnung.
B e i s ρ i e 1 2
p-Me thoxybenzy l-dl-3-phenyl-7ß- (p-nitrobenzylidenamino) -5-cephem-4-carboxylat
~
p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7e^-(p-nitrobenzylidenaininö)-3-cephein-ή-carboxylat
(130 mg) werden iri M ml Tetrahydrofuran gelöst.
Bei -780C, unter Stickstoff, werden 0,163 ml 2,3 m Phenyllithium
zugegeben, wobei sich das T-LithiuBiderivat von p-Methoxybenzyldl-3^phenyl-T<-(p-nitrobenzylidenamino)-'3-cephem-4-carboxylat
bildet. Dazu -gibt man Dimethylformamid (5 ml) und dann eine
Mischung aus 3 ml fetrahydrofuran, 0,0β3 ml Essigsäure und
0,0.20 ml Wasser* Man lässt das Reaktlonsgemisch auf Raumtemperatur
erwärmen, verdünnt es mit 50 fill* Benzol und wäscht sechsmal
mit Wasser. Waschwasser Nr. 2 enthält einen pH 2-Phosphatpüffer
und Waschwässer Nr. 5 einen pH B-Phösph'atpuffer. Nach äeiti
Trockhen mit Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des
Lösungsmittels wird eine 2:1-Mischung von p-Methoxybenzyl^·
dl-5-phehyl-7ß(p-nitrbbenzylidenämino)-S-cephem-^-carboxylat
und p-Methoxybenzyr-dl-3-phenyl-7öC(pii-nitrobenzylidenamino)-3'-cephem-4-carboxylat
in praktisch vollständiger Ausbeute erhalten. Das KMR-Spektrum von p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7ß(p-nitro^
benzyiidenamino)-3-cephem-ii-carboxylat zeigt CH=N bei 8,70
Verwendet man an Stelle von p-Me thoxybenzy l-dl-3-pheny lnitrobenzyIidenaminö)-3-cephem-4-carboxylät
in dem vorher
409821/1 U7 - 25 -
beschriebenen Verfahren p-Methoxybenzyl-dl-3-p-chlorphenyl-7«C(p-nitrobenzylidenamino)
-3-cephem-1t-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cyanophenyl-7^'(p-nitrobe'nzylidenainino)-3-cephem-ή-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3~p-carbomethoxyphenyl-7«<'(pnitrobenzylidenamino)-3-cephem-r4-earboxylat,
p-Methoxybenzyldi-3-(4-pyridyl)-7tfC(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-ii-carboxylat,
p-Methoxybenzyl~dl-3-(2-furyl)-7of(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-1l-carboxylat
und p-Methoxybenzyl-dl-3-(5-methyl-2-furyl)-7eC(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat,
so , erhält man p-Methoxybenzyl-dl-3-p-ehlorphenyl-7ß(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-i|-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-Cyanophenyl-7ß-(p-nitrobehzylidenamino)-3-CePhBiIi-1I-CaPbOXylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7ß(p-nitrobenzylidenamino)-3-cepheia-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-(4-pyridyl)-7ß(p-nitrobenzylidenainino)-3-CePhBm-1I-CaPbOXy
lat 3 p-Methoxybenzyl-dl-3-(2-furyl)-7ß(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat
und p-Methoxybenzyl-dl-3-(5-methyl-2-furyl)-7ß(p-nitrobenzylidenaminp)-3-cephem-4-carboxylat.
Das so hergestellte p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7ß(p"-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-1l-carboxylat
hat die folgenden charakteristischen Merkmale: KMR (</*, CDCl3): 8,73
(CH=N), die anderen Peaks sind in Ordnung.
Beispiel 3
p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7ß-amino-3-
p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7ß(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-M-carboxylat
(I8O mg) wird mit 163 mg 2,4-Dinitrophenylhydrazin-
AÖ9821/1U7
- 26 -
- 26 -
2356U1
tosylat in 6 ml Äthanol behandelt. Die Mischung wird 30 Min.
gerührt, filtriert, das Lösungsmittel wird abgedampft und dann
mit einem wässrigen pH 8-Puffer behandelt und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet j filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft 9 wobei man l40 mg p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7ß-amino-3-cephera-it-carboxylat
erhält.
IR fyi): 3,0 (NH2), 5,64 (Lactam), 5,71J (Ester)»
IR fyi): 3,0 (NH2), 5,64 (Lactam), 5,71J (Ester)»
Verwendet man in dem vorher beschriebenen Verfahren an Stelle"
von p-Methoxybenzyl~dl-3-phenyl-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-3-eephem-4-carboxylat
p-Methoxybenzyl~dl-3~p-ehlorphenyl-7ß-
(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat f p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cy
anophenyl-7ß(p-nitrobenzy lidenamino )-3-cephem-IJ-carboxyXat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-ii-carboxylats
p-Methoxybenzyldl-3-( ^-pyridyl )-7ß(p-nit robenzy lidenamino)-3-cephem-il-carboxylat
j p-Methoxybenzyl-dl-3- (2-fury 1)-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephein-ii-carboxylat
und p-Methoxybenzy l-dl-3-(S'-methy 1-2-furyl)-7ß(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-1l-carboxylat,
so erhält man p-Methoxybenzyl-dl-3-p-chlorphenyl-7ß-amino-3-cephemij-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cyanophenyl-7ß-amino-3-cephem-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxypheny1-7ß-amino-3-cephem-1l-carboxylat,
p-Methoxybenzy l-dl-3- (^-pyridyl)· 7ß-amino-3-cephem-i}-carboxylat, p-Methoxybenzy l-dl-3- (2-fury I)-7ß-amino-3-cephem-1l-barboxylat
und p-Methoxybenzy l-dl-3-(5-methyl-2-furyl)-7ß-amino-3-cephem-4-carboxylat.
Das nach dieser Verfahrensweise erhaltene p-Methoxybenyzl-dl-3-p-carboniethoxyphenyl-7ß-amino-3-cephem-il-earboxylat
hat die folgenden charakteristischen Merkmale:
409821 /1147 - 27 -
KMR {<f9 CDCl3): 8,73 (CH=N), die anderen Peaks sind in
Ordnung. .
p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7ß(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat
;
Zu einer Lösung aus 1*JO mg p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7ßamino-3-cephem-1i-carboxylat
in 10 ml Methylenchlorid werden nacheinander 0,l4 ml Pyridin und eine Lösung aus 47 mg 2-Thienylacetylchl.orid
in H mi Methylenchlorid gegeben. Mach fünfminütigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Benzol ersetzt. Die Lösung wird mit einem wässrigen
pH 2-Phosphatpuffer und dann mit einem wässrigen pH 8-Phosphatpuffer gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird
filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7ß(2-thienylacetamido)
-^-cephem-^-carboxylat
erhält. Es wird über 6 g Kieselgel chromatografiert, wobei man
mit einem 10:l-Gemisch aus Chloroform/Äthylacetat eluiert.
Man erhält 27 mg p-Methoxy-benzyl-dl-3-phenyl-7ß(2-thienylacetamid)-3-cephem-1I-carboxylat.
IR (μ): 3,06 (NH), 5,63 (Lactam),
5,77 (Ester), 5,97 (Amid). KMR (,/,CDCl3): 3,14, 3,59, 3,82, 4,17
(SCH2); 3,78 (CH2CO); 4,9m (OCH2, 6-H); 5,76, 5,83, 5,90,
5,97 (7öC-H). MS: 520, 355, 339, I8I.
Verwendet man in dem vorstehend beschriebenen Verfahren an Stelle von p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7ß-amino-3-cephem-1l-carboxylat
P'■Methoxybenzyl-dl-3-p-chlorphenyl-7ß-amino-3-ceρhem-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cyanophenyl-7ß-amino-3^cephem-1lcarboxylat,
p—Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7ß-
409821 /1 U7 .
- 28 -
- 28 -
ainino-3-cephem-if-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-(4-pyridyl)-7ß-amino-3-cephem-iJ-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-(2-furyl)-7ß-amino-3-cephem-4-carboxylat
und p-Methoxybenzyl-dl-3-(5-methyl-2-furyl)-7ß-amino-3-cephem-4-carboxylat,
so erhält man p-Me.thoxybenzyl-dl-3-p-chlorphenyl-7ß-(2-thienylacetamIdo)-3-cephem~4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-"cyanophenyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyldl-3-p-Garbomethoxyphenyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylats
p-Methoxybenzyl-dl-3-(il-pyx'idyl)-7ß-(2-thienylT
acetamido)-3-cepheia-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-(2-furyl)-7ß-C2-thienylacetamido)-3-CePhCm-1J-Ca^OXylat
und p-Methoxybenzyl-dl-3- C5-methyl-2-furyl) -7ß- (2-thieny !.acetamido) 3-cephem-1i-carboxylat.
Das so erhaltene p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethOxyphenyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-Gatböxylat
hat die folgenden charakteristischen Eigenschaf ten:
IR- (u): 3,0 (NH), -'5,-61 (Lactam), 5,78 (Ester), 5,94 (Amid).
KMR (cT, CDCl3): 3,58, 3,85m (SCH2, CH2CO), 3,79 (ArOCH3),
3,93 (COOCH3), 4,91m (OCH2, '6-H), 5,76, 5,83, 5,91, 5,99 (7C(1H),
die anderen Peaks sind in Ordnung. MS: 578, 457, 397, 261, 232.
Beispiel 5
i-^ß- ( 2-thi eny lace t amido) - 3- cephem- 4-carboxylat
- . · '
p-Methoxybenzyl-dl-3-pherny 1-7ß-C 2-thieny lace t ami d)-3-cephem-4-carboxylat
(24 mg} wird in 0,5 ml Anisol gelöst und 5 Min.
40S821/1t4?
- 29 -
bei O0C mit 2,5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Die Trifluoressigsäure
wird bei 250C im Vakuum abgepumpt und das Anisolbei
30°C/0,l mm . Man gibt weiteres Anisol (2 ml) zu und pumpt es
ab. Die Probe wird in 5 ml Wasser, weiches 3 Äquivalente Natriumbicarbonat
enthält, aufgenommen und dreimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit einem Phosphatpuffer
auf pH 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird dann mit Wasser, welches 3 mg Natriumbicarbonat
enthält, extrahiert und das Wasser wird lyophilisiert, wobei man kristallines Natrium-dl-3-phenyl-7ß(2-thieny1-acetamido)-3-cephee-4-carboxylat
(13 mg) erhält, welches antibakterielle Aktivität hat.
IR (Säureform): 5,60 ju (Lactam). KMR (Na-SaIz, D3O, «Λ ):
3,92 (SCH2), 4,13 (CH2CO), 4,86 (HDO), 5,38d, 5,9Od, J=4,5 Hz
(H-6, H-7)· Das Massenspektrum bei hoher Auflösung zeigt für
den Methylester (aus der Säureform und CH2N2): 414,0713;
ber. für C20H18N2O4S2, 414,0707.
Verwendet man an Stelle von p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat
in dem vorher beschriebenen Verfahren p-Methoxybenzyl-dl-3-p-chlorphenyl-7ß-(2-thienylacetamido)
-3-cephem-4-carboxylat, p-Methoxybenzyldl-3-p-cyanophenyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carböxylat,
p-Methoxybenzyl-dl^-p-carboinethoxy-phenyl-Tß- ( 2-thienylacetamidö)-3-cepheii-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-(4-pyridyl)-7ß-(2-thienylacetamid)-3-cephem-4-carboxylat,
p-Methoxybenzy 1-dl-3-(2-furyl)-7ß-(2-thieny !acetamido)-3-cephem-4-carboxylat
und p-Methoxybenzyl-dl-3-(5-methyl-2-furyl)-7ß-(2-thienylacetamid)-3-cephem-4-carboxylat,
so erhält man Natrium-dl-3-p-chlorphenyl-7ß-( 2-thieny lacetamido )-3-cepheni-4-carboxylat,
Natrium-dl-3-p-cyanophenyl-7ß-(2-thienylacetamido)-
403821/1U7
- 50 -
- 50 -
1531*
3-cephem-1*-carboxylat, Natrium-dl-3-p-carböniethoxyphenyl-7ß(2-thienylacetamido)-3-cephem-1J-carboxylat,
Natrium-dl-3-(4-pyridyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylata
Natr5um-dl-3-(2-furyl)-7ß( 2-thieny !acetamido) -3-CePhBiIi-1J-carboxylat
und Natrium-dl-3-(5-methyl-2-furyl)-7ß(2-thienylacetamido) ^-cephem-li-carboxy lat.
Das so erhaltene Natrium-dl-3-p-carbomethoxyphenyi-7ß(2-thienylacetamido)-3-eephem-4-carboxylat
hat die folgenden charakteristischen Eigenschaften:
KMR ( oT, D2O): 3,68 (SCH2), 3,88 (CH2CO), 4,68 (HDO),
5,l6d, 5967d,. J=5 Hz (H-6, H-7), die anderen Peaks sind in
Ordnung. Das Massenspektrum des Methylesters (aus Natriumdl-3-p-carbomethoxyphenyl-7ß
(2-thieny !acetamido)-3-eepheinl|-carboxylat
und Diazomethan: ,
472,071^; ber. für c 22H2ON2°6S2» ^72'°763*
Nach analogen Verfahrensweisen können andere aktive 7ß-Acylamincephalosporine
erhalten werden» Wie schon erwähnt kann die Blockierungsgruppe (R^) für die ^-Säuregruppe im allgemeinen
als letzte Stufe entfernt werden. Eine Benzhydrylgruppe wird entfernt unter Anwendung der gleichen allgemeinen Verfahrensweise,
wie sie für die Entfernung einer p-Methoxybenzylgruppe
beschrieben wurde.
Ein Benzy!ester kann in die freie Säure überführt werden durch
katalytische Hydrierung. Beispielsweise kann man 100 mg der Verbindung in 50 ml Äthanol/Wasser (2:1), welche ein Äquivalent
Natriumbicarbonat enthält, herstellen und zu diesen 100 mg gibt man dann 10 % Palladium/Kohle-Katalysator zu. Die sich er-
o gebende Mischung wird bei einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm
eine Stunde geschüttelt. Nach dem Filtrieren und Lyophylisieren
erhält man das gewünschte Produkt.
Die Cephalosporinsäureverbindungen und deren pharmakologisch
annehmbaren Salze (wie die Natrium- oder Kaliumsalze, oder Alkalisalze allgemein oder Aminsalze) sind wertvolle antibiotische
Verbindungen, die gegen zahlreiche gram-positive und gram-negative Pathogene aktiv sind. Diese dl-Cephalosporinverbindungen
können gespalten werden, indem man sie beispielsweise
mit einer optisch aktiven Base umsetzt und die erhaltenen Diastereomeren
trennt und die getrennten Diastereomeren in die freie Säure oder ein Salz davon überführt.
Man kann die dl-7ß->Amino-3-CHpRl-3-cephem-1l-carbsonsäureverbindungen
auch trennen durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, Trennung der erhaltenen Diastereomeren und Umwandlung der
getrennten Diastereomeren in die d- und l-7Mnd.no-3-CHpR1-cephem-4-carbonsäuren.
Diese enantiomeren Formen können wie vorher beschrieben in die 7ß-Acylaminocephalosporine umgewandelt
werden.
Das in den Herstellungsbeispielen als Ausgangsmaterial verwendete p-Methoxybenzyl-N-thioformamido-oC-amino-diäthylphosphonacetat
kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung aus Benzylamin in absolutem Alkohol gibt man 1 Mol-Äquivalent 37/Sigen wässrigen Formaldehyd zu und rührt
die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das 1,3,5-Tribenzylsym-hexahydrotriazin,
welches bei dieser Reaktion gebildet wird, gewinnt man durch Extraktion mit Petroläther, wobei nach dem
Verdampfen ein Produkt zurückbleibt, das bei 48 bis 500C schmilzt,
-409821/1U7 - 32 -
15314
Dieses Produkt wird mit etwa 3 Mol-Äquivalenten Diäthylphosphit
6 Stunden auf 1000C erwärmt und das erhaltene Reaktionsprodukt
wird über Kieselgel chromatografiert unter Verwendung von 3^igem.
Methanol in Methylenchlorid als Eluiermittel. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels erhält man Diäthyl-N-benzylaminomethylphosphonat
in Form einer schwach-geIben, beweglichen
Flüssigkeit. Durch Hydrierung dieses Piöiuktes in absolutem
Alkohol, der eine geringe Menge HCl enthält, und in Gegenwart
eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators erhält man Diäthylaminomethylphosphonat-hydrochlorid,
das isoliert wird, indem man das Hydrierprodukt filtriert und aus dem Filtrat das
!lösungsmittel abdampft. Durch Umsetzung dieses Produktes in
Chloroform mit Ammoniak und Eindampfen der erhaltenen, filtrierten
Lösung erhält man Diäthylaminomethylphosphonat. Zu diesem
Produkt wird auf einem Eisbad Benzaldehyd gegeben, wobei man
Diäthyl-N-benzyliden-aminomethylphosphonat erhält, welches
isoliert wird, indem man. das Reaktionsgemisch mit absolutem
Alkohol verdünnt und die filtrierte Lösung dann eindampft.
Das Produkt wird weiter gereinigt durch Auflösen in trockenem
Benzol und Verdampfen des Lösungsmittels, bis man das Produkt in Form eines schwach-geIben Öls erhält. Zu einer Lösung von
Diäthyl-N-benzylidenaminomethylphosphonat in trockenem Tetrahydrofuran
gibt man dann eine Lösung von Phenyllithium und anschliessend langsam Chlorameisensäure-p-methoxybenzylester.
Nach etwa 20 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand aufgeteilt zwischen Äthyläther
und einem pH 3-Phosphat-Puffer. Nach dem Verdampfen des
Äthers erhält man p-Methoxybenzyl-N-benzyliden-eC-amino-diäthylphosphonacetat,
das weiter gereinigt wird durch Chromatografie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat/
Äthyläther im Verhältnis 1:3 als Eluiermittel. Das so erhaltene
409 821/1 ;U7. - 33 -'
Produkt wird in einer Lösung aus Äthyläther mit p-Toluolsulfonsäure
umgesetzt und zu dem Reaktionsgemisch gibt man
Cyelohexan. Die Lösungsmittelschicht wird dekantiert und die ölige Schicht wird nochmals mit einem Gemisch aus Äthyläther/ Cyclohexan (2:1) gewaschen. Beim Auflösen des öligen Rückstandes in wässrigem Dikaliumphosphat bei einem pH von etwa 7 und beim Extrahieren dieser Lösung mit Methylenchlorid erhält man eine Lösung des Produktes in einem Lösungsmittel aus dem es durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert wird, so dass es dann als p-Methoxybenzyl-eC-amino-diäthylphosphonacetat vorliegt. Durch umsetzung dieses Produktes mit Thioameisensäureäthylester· in Gegenwart von flüssigem Schwefelwasserstoff bei niedrigen Temperaturen erhält man p-Methoxybenzyl-N-thioformamido-cCr'amino-diäthylphosphonacetat als Rohprodukt. Das letztere wird über Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt.
Cyelohexan. Die Lösungsmittelschicht wird dekantiert und die ölige Schicht wird nochmals mit einem Gemisch aus Äthyläther/ Cyclohexan (2:1) gewaschen. Beim Auflösen des öligen Rückstandes in wässrigem Dikaliumphosphat bei einem pH von etwa 7 und beim Extrahieren dieser Lösung mit Methylenchlorid erhält man eine Lösung des Produktes in einem Lösungsmittel aus dem es durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert wird, so dass es dann als p-Methoxybenzyl-eC-amino-diäthylphosphonacetat vorliegt. Durch umsetzung dieses Produktes mit Thioameisensäureäthylester· in Gegenwart von flüssigem Schwefelwasserstoff bei niedrigen Temperaturen erhält man p-Methoxybenzyl-N-thioformamido-cCr'amino-diäthylphosphonacetat als Rohprodukt. Das letztere wird über Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt.
Andere Ester, die als Ausgangsverbindungen in Frage kommen,
können in gleicher Weise hergestellt werden, wobei man dann den jeweils geeigneten Ester der Chlorameisensäure bei der vorgeschriebenen Synthese einsetzt.
können in gleicher Weise hergestellt werden, wobei man dann den jeweils geeigneten Ester der Chlorameisensäure bei der vorgeschriebenen Synthese einsetzt.
Claims (1)
15314
Patentansprüche
Verfahren zum Epimerisieren eines TeC-Aminocephalosporins
mit der allgemeinen Formel
COOR,
worin IL eine Blockierungs gruppe bedeutet und R1 Phenyl,
eine heterocyclische Gruppe oder eine substituierte Phenyl- oder substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, dass man miteinander umsetzt
(a) die obengenannte Verbindung mit einem aromatischen Aldehyd,
der gegebenenfalls in ortho- oder para-Stellung durch Nitro, Methyl, Halogen, Sulfonyl, Carboxyl,
Hydroxy, Carboxyderivaten wie Estern oder Amiden, Cyano oder dergleichen substituiert ist unter Ausbildung einer
Verbindung der allgemeinen Formel
409821/1147
- 35 -
worin R1 und R1 die vorgenannte Bedeutung haben und
Rp ein aromatischer Substituent ist;
(b) dass man die nach (a) erhaltene Verbindung mit einer
starken Base in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und eines dipolaren aprotischen Co-Lösungsmittels
umsetzt und anschliessend einen molekularen überschuss einer Säure zugibt,
(c) dass die Verbindung der allgemeinen Formel
COOR.
die nach der Stufe (b) erhalten wurde, gewinnt,
(d) dass man die in Stufe (c) gewonnene Verbindung mit einer Säure,gegebenenfalls in Gegenwart eines Amins,
umsetzt und das dadurch hergestellte Produkt gewinnt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (a) ein Lösungsmittel verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet wird.
409-821/1U7
- 36 -
1I. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
die Umsetzung bei Umgebungstemperatur vorgenommen wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
die in der Stufe (a) verwendeten Reaktanten in annähernd
äquimolekularen Mengen eingesetzt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in
Stufe (b) als aprotisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird. " ■*
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
in Stufe (b) als dipolares, aprotisches Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, HexamethyIphosphoramid,
N-Methy!pyrrolidon oder Dimethylacetamid verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in
Stufe (b) als starke Base Lithiumalkyl, Lithiumaryl oder
Natriumhydrid verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die
starke Base Phenyllithiuni, tert .-Butyllithium oder n-Butyllithium
ist.
10,. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in ' Stufe (b) die Säure eine Carbonsäure ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass
die Carbonsäure Essigsäure ist.
A03821/1147
15314
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in
Stufe (d) das verwendete Amin Anilin, Phenylhydrazin oder
2,4-Dinitrophenylhydrazin ist.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in Stufe (d) verwendete Säure Chlorwasserstoffsäure oder
p-ToluoIsulfonsäure ist.
lH. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in
Stufe (d) Anilinhydrochlorid als Amin in Gegenwart von Säure verwendet wird.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in
Stufe (d) als Amin 2,iJ-Dinitropheny!hydrazin und als Säure
p-Toluolsulfonsäure verwendet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (d) ein alkoholisches Lösungsmittel verwendet wird.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in
Stufe (d) als Lösungsmittel ein niedriger Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verwendet wird.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOR.
409821/1147
- 38 -
worin Rp einen aromatischen Substituenten, R1 eine Blockierungsgruppe und R1 Phenyl, eine heterocyclische Gruppe oder
eine substituierte Phenyl- oder substituierte heterocyclische
Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOR1
worin Rp, R1 und R^ die vorher genannte Bedeutung haben,
mit einer starken Base in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels
und eines dipolaren aprotischen Co-Lösungsmittels behandelt und anschliessend einen molekularen überschuss an
einer Säure zugibt und dass man dann das gewünschte Produkt gewinnt. ·
19. Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass
das aprotische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist,
20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das
dipolare aprotische Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphoramid, N-Methy!pyrrolidon oder
Dime thy !acetamid ist.
409821/
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch'gekennzeichnet, dass
das dipolare aprotische Lösungsmittel Dimethylformamid ist.
22. Verfahren nach Anspruch l8s dadurch gekennzeichnet, dass
die starke Base ein Lithiumalkyl, Lithiumaryl oder Natriumhydrid
ist.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass
die starke Base Phenyllithium, tert.-Butyllithium oder
n-Butyllithium ist.
n-Butyllithium ist.
24. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass
die Säure eine Carbonsäure ist.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass
die Carbonsäure 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure Essigsäure ist.
27. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl, tert.-Butyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl,
p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, p-Methoxyphenoxymethyl
oder Benzyl bedeutet.
28. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Phenyl bedeutet.
29. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Rf eine heterocyclische Gruppe bedeutet.
409821/1U 7
- HO -
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 ein heterocycliseher Rest aus einem 5-.oder 6-gliedrigen
Ring ist, der 1 bis 3 Schwefelatome, Stickstoffatome oder Sauerstoffatome enthält.
31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass
ist. -
32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass
Rt 2-Furyl ist.
33. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass
R' substituiertes Phenyl ist.
31J. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 p-Carbomethoxyphenyl ist.
35. Die ToC-Iminoverbindung der allgemeinen Formel:
COOR1
worin Rp einen aromatischen Substituenten, R- eine
Blockierungsgruppe, R' Phenyl, eine heterocyclische Gruppe oder eine substituierte Phenyl- oder substituierte
heterocyclische Gruppe bedeutet.
36. Verbindung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass die 7oO- Imino verbindung ein dl-Gemisch ist.
37. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl, t-Butyl, Phehacyl, p-Bromphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl,
p-Methoxybenzyl, Benzhydryl oder p-Methoxyphenoxymethyl
oder Benzyl bedeutet.
38. Verbindung nach Anspruch 36 3 dadurch gekennzeichnet, dass
Rf Phenyl ist.
39* Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 eine heterocyclische Gruppe ist.
409821/1147
15314
40. Verbindung nach Anspruch 39» dadurch gekennzeichnet, dass
R1 eine heterocyclische Gruppe aus einem 5- bis 6-gliedrigen
Ring, welcher 1 bis 3 Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatome enthält, ist.
41. Verbindung nach Anspruch 4O3,- dadurch gekennzeichnet, dass
R« 4-Pyridyl ist.
42«, Verfahren nach Anspruch 4O9 dadurch gekennzeichnet, dass .,
R' 2-Fury1 ist. -
43« Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass
R' substituiertes Phenyl ist.
44. Das dl-racemische Gemisch der Verbindung
COOR,
worin Rp ein aromatischer Substituent, R1 eine Blockierungsgruppe, R1 Phenyl, eine heterocyclische Gruppe oder eine
substituierte Phenyl- oder substituierte heterocyclische
Gruppe ist.
45. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 Methyl, t-Butyl, Phenacyl, p-Bromphenaeyl, 2,2,2-Tri-
409821/1147
- 43 -
- 43 -
15314
chloräthyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl oder p-Methoxyphenoxymethyl
oder Benzyl bedeutet.
46. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass
Rf Phenyl ist. ·
47. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine heterocyclische Gruppe ist. v
48. Verbindung nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass ·
R1 eine heterocyclische Gruppe aus einem 5- bis 6-gliedrigen
Ring, welcher 1 bis 3 Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatome enthält, ist.
49. Verbindung nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass
Rt li-pyridyl ist.
50. Verbindung nach Anspruch kk3 dadurch gekennzeichnet, dass
R1 substituiertes Phenyl ist.
51. Verbindung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 p-Carbomethoxyphenyl ist.
409821/1 147
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30606672A | 1972-11-13 | 1972-11-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2356441A1 true DE2356441A1 (de) | 1974-05-22 |
Family
ID=23183635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732356441 Pending DE2356441A1 (de) | 1972-11-13 | 1973-11-12 | Verfahren zum epimerisieren von cephemverbindungen |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS49133392A (de) |
| CH (1) | CH592677A5 (de) |
| DE (1) | DE2356441A1 (de) |
| FR (1) | FR2225438B1 (de) |
| GB (1) | GB1415080A (de) |
| NL (1) | NL7314782A (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4477660A (en) * | 1982-11-16 | 1984-10-16 | Eli Lilly And Company | 7-(S)-Acylaminocephalosporin sulfones and process |
-
1973
- 1973-10-26 NL NL7314782A patent/NL7314782A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-11-05 GB GB5130273A patent/GB1415080A/en not_active Expired
- 1973-11-09 CH CH1576973A patent/CH592677A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-12 DE DE19732356441 patent/DE2356441A1/de active Pending
- 1973-11-13 FR FR7340285A patent/FR2225438B1/fr not_active Expired
- 1973-11-13 JP JP12765273A patent/JPS49133392A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH592677A5 (de) | 1977-10-31 |
| FR2225438A1 (de) | 1974-11-08 |
| GB1415080A (en) | 1975-11-26 |
| FR2225438B1 (de) | 1977-03-11 |
| JPS49133392A (de) | 1974-12-21 |
| NL7314782A (de) | 1974-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2760271C2 (de) | ||
| DE3039504A1 (de) | Derivate von 6 -hydroxyalkylpenicillansaeuren als (beta)-lactamase-inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| CH633558A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. | |
| DE2258278A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter cephalosporine | |
| DE2258221A1 (de) | Verfahren zum herstellen neuartiger antibiotischer verbindungen | |
| DE3789720T2 (de) | Cephalosporinverbindungen. | |
| CH623331A5 (en) | Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives | |
| DE2223667C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-en- oder -3-en-Verbindungen | |
| DE2056983A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acylamino verbindungen | |
| DE2538801A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH626370A5 (en) | Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity | |
| DE2534926C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern der 7-Oxo- und 7&beta;-Hydroxy-cephalosporansäure und deren 3-substituierten Derivaten | |
| DE2355210A1 (de) | Verfahren zum epimerisieren von antibiotischen verbindungen mit beta-lactamstruktur | |
| DE3008316A1 (de) | Penicillansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| DE2356441A1 (de) | Verfahren zum epimerisieren von cephemverbindungen | |
| DE2451931A1 (de) | 7beta-acylamido-7alpha-methoxycephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH627758A5 (en) | Process for the preparation of the syn isomer or a mixture of the syn isomer and anti isomer of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with the antibiotic activity | |
| DE2151036A1 (de) | In 6-Stellung substituierte Penicillansaeureester und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2221035A1 (de) | Cephalosporin- und Penicillin-Zwischenprodukte | |
| CH646975A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen. | |
| DE2600880A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben | |
| DE2818025A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen | |
| CH627183A5 (de) | ||
| DE2841706C2 (de) | N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-&alpha;-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-&alpha;-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-&Delta;&uarr;3&uarr;-cephem--4-carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung | |
| DE2361616A1 (de) | Verfahren zum epimerisieren von cephemverbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHJ | Non-payment of the annual fee |