DE2361616A1 - Verfahren zum epimerisieren von cephemverbindungen - Google Patents

Verfahren zum epimerisieren von cephemverbindungen

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DE2361616A1
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Description

. ing. Walter Abftz Dr. Dioter F. Morf Dr. Hans-Α. Brauns 11. DEL 1373
8 München BB, Pianzaaauersir. 28
15329
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.
Verfahren zum Epimerisieren von Cephemverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Änderung der Konfiguration von bestimmten stereoisomeren Cephemverbindungen. Die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel
COOR worin R1 Niedrigalkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
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Rc bedeutet eine C1-C, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe; R1 bedeutet eine Blockierungs- bzw. Schutzgruppe am Carboxysubstituenten, vorzugsweise eine, die leicht entfernt werden kann zur Herstellung der aktiven freien Säure, ohne dass dabei der ß-Lactamring zerstört wird.
Schutzgruppenj die für diesen Zweck verwendet werden können, sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispiele für geeignete Esterschutzgruppen sind solche von Alkoholen oder Phenolen. R1 ist vorzugsweise eine Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen. R1 kann somit eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, wie Methyl, Äthyl oder tert.-Butyl; eine substituierte Alkylgruppe, wie Phthalimidomethyl, Succinimidomethyl; Phenacyl; substituiertes Phenacyl, wie p-Bromphenacyl; eineeC'jß-substituierte Äthylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Methylthioäthyl oder 2-(p-Methylphenyl)-äthyl; eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl; eine Aryloxyalkylgruppe, wie p-Methoxyphenoxymethyl; eine Aralkyloxyalkylgruppe, wie Benzyloxymethyl, eine substituierte Benzylgruppe, wie p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,5-Dinitrobenzyl, 2,lJ,6-Trimethylbenzyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxybenzyl; Benzhydryl oder eine substituierte Benzhydrylgruppe, wie p-Methoxybenzhydryl. Bevorzugte Blockierungsgruppen sind Methyl, tert.-Butyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Methoxymethyl und p-Methoxyphenoxymethyl.
Die Verbindungen der Formel I sind chemisch als 7-Aminodecephalosporansäureester bekannt. Diese "Verbindungen werden verwendet zur Herstellung von neuen und brauchbaren Antibiotika.
In dieser Anmeldung wird die nachfolgend näher beschriebene
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Nomenklatur angewendet,
Die Verbindung
-N
CH2O-C-CH3
COOH
wird 7-Aminocephalosporansäure genannt. Die Seitenkette in 3-Stellung ist in dieser Bezeichnung bereits enthalten. Zum Vergleich wird das Gerüst
-N.
COOH
7-Aminodeeephalosporansäure genannt. Derivate dieser Verbindung, welche in 3-Stellung Substituenten tragen, werden bezeichnet als 7-Amino-3-R-idecephalosporansäure.
Die vorgenannten Strukturformeln kann man auch in der folgenden Weise schreiben, um die Stereokonfiguration zu kennzeichnen:
IA
COOR.
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In der Formel IA bedeuten die gestrichelten Linien, welche die beiden Wasserstoffatome an den Ring binden9 dass die Wasserstoffatome hinter der Ebene des ß-Lactamringes liegen und die durchgezogene Linies welche den Stickstoff der NH«- Gruppe mit dem Ring verbindet, bedeutet s dass diese Gruppe oberhalb der Ebene des Ringes liegt. Es ist üblich in .der Cephalosporinchemie, dass man die Konfiguration wie in der Formel IA annimmt, wenn man die Strukturformel wie in I schreibt. Dies liegt daran, dass die Konfiguration der Formel IA die des "normalen" oder biologisch aktiven Cephalosporins ist, wie es nach allen Fermentationsverfahren erhalten wird.
Es gibt noch eine andere mögliche sterische Konfiguration für diese Verbindung, nämlich:
IB COOR1
In dieser Formel sind der Stickstoff und das Wasserstoffatom in der 6-Position in der ci-Stellung bzw. unterhalb der Ringebene und das Wasserstoffatom in der 7-Position ist in ß-Stellung bzw. oberhalb der Ringebene. Diese Art der Konfiguration wird als "epi" bezeichnet.
Selbstverständlich ist diese Art der Bezeichnung der sterischen Konfiguration nicht eine absolute Darstellung, sondern es hat
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sich eingebürgert, dass man die Konfiguration gemäss IA als "normal" bezeichnet und dass man die «^,B-Nomenklatur und die gestrichelten bzw. durchgezogenen Linien verwendet, um die biologisch aktiven Verbindungen der Cephalosporine zu kennzeichnen. Diese Übereinkunft der Bezeichnung wird bei allen Cephalosporinderivaten angewendet 3 welche Substitue'nten in den beiden zu Verfügung stehenden Positionen am Kohlenstoffatom 7 haben.
Wie vorher erwähnt, befindet sich das natürlich vorkommende Cephalosporin in der "normalen" Konfiguration. In Folge von chemischen Reaktionen am Cephalosporin oder wenn der Cephalosporinkern durch Totalsynthese hergestellt wirds erhält man Cephalosporine, welche die "epi"-Konfiguration haben. Versuche im Laboratorium haben gezeigts dass bei einer Totalsynthese in der Hauptsache Produkte mit der epi-Konfiguration, das heisst 7c6-Aminocephalosporine der Formel IB erhalten werden. Um aktive und kommerziell verwendbare Antibiotika zu erhalten, hat' es sich als notwendig herausgestellt, einen Weg aufzuweisen, welcher eine Epimerisierung (das heisst eine Änderung der Konfiguration) des "epi"-Cephalosporins in das "normale" Cephalosporin bewirkt.
Aufgabe der Erfindung ist es darum, ein Epimerisierungsverfahren zur Verfügung zu stellen zum überführen eines 7«C-Aminocephalosporins in ein 7ß-Aminocephalosporin. (In diesem Zusammenhang sei erwähnt, dass es nicht erforderlich ist, die Konfiguration beider Substituenten am 7-Kohlenstoffatom anzugeben. Denn wenn das Stickstoffatom die angegebene Konfiguration hat, dann hat der andere Substituents also der Wasserstoff, offensichtlich die andere Konfiguration). Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, die
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wünschenswerten "normalen" Verbindungen in hohen Ausbeuten zur Verfügung zu stellen, unabhängig davon, ob das Ausgangsmaterial ein reines "epi"-Material oder eine Mischung der epi-Verbindung und der normalen Verbindung ist.
Zusammengefasst betrifft die Erfindung die folgende Verfahrensweise, um die vorher dargestellte Aufgabe zulösen:
(Im folgenden Fließschema haben die Substituenten R1, R^ R1 die vorher angegebene Bedeutung und der Substituent Rp die nachfolgend angegebene Bedeutung).
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Fließschema I
I2JVJ,-
COOK,
IB
II III
IA
COOR,
■· 7 ·■ '
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Das erfindungsgemässe neue Verfahren geht von dem 7eC-Aminocephalosporin IB aus. Dies wird mit einem aromatischen Aldehyd unter Bildung eines Iminoadduktes (II), worin R2 ein aromatischer Substituent ist, umgesetzt. Der aromatische Aldehyd ist vorzugsweise Benzaldehyd oder ein substituierter Benzaldehyd, welcher in ortho-oder para-Stellung einen Substituenten, wie Nitro, Methyl, Halogen, Sufonjl, Hydroxy, Carboxyl oder Carboxy I-derivate, wie Ester oder Amide oder Cyano und dergleichen hat. Die bevorzugten aromatischen Aldehyde sind Benzaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd oder Salicylaldehyd.
Andere Carbonyl enthaltende Verbindungen, beispielsweise Aldehyde und Ketone, wie Aceton, Hexafluoraceton oder Chloral, welche stabile Iminoderivate bilden, sind auch gemäss der Erfindung verwendbar. Auch polycyclische aromatische Aldehyde können verwendet werdens beispielsweise solche, welche einen zwei- oder dreifach annullierten Ring aufweisen.
Die Ausgangsverbindung IB und das aromatische Aldehyd werden zusammen in ungefähr Squimolaren Mengen in einem inerten Lösungsmittel vermischt. Geeignete Lösungsmittel sind Äthanol, Dioxän, Acetonitril, Dimethylformamid, DimethyIsulfoxid, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Die Umsetzung verläuft leicht bei Temperaturen im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Da diese Kondensation eine Gleichgewichtsreaktion ist und Wasser eines der Reaktionsprodukte ist, wird das Wasser von der aktiven Teilnahme in den weiteren Reaktionen
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nach irgendeiner der üblichen Methoden entfernt, beispielsweise durch azeotrope Destillation, Molekularsiebe oder durch eine chemische Bindung unter Verwendung von Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Borsäureestern. Die jeweilige Methode hängt von den genauen Parametern der Umsetzung ab. Die Reaktion wird beendet durch Abdampfen des Lösungsmittels. Das 7*£-Iminoderivat II wird dann gewonnen und in der nächsten Stufe verwendet.
Das 7o£-Iminoderi¥at II wird in einem inerten aprotischen Lösungsmittel gelöst. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Dann gibt man ein Äquivalent oder mehr einer starken Base zu. Die starke Base wirkt als Aktivierungsmittel und kann organisch oder anorganisch sein» Besonders geeignet sind Lithiumalkyle und Lithiumaryle, wie Lithiumalkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise tert.-Butyllithium, n-Buty!lithium oder Phenyllithium* Auch Natriumhydrid ist geeignet. ■
Das AktivierungsEittel wird zu der Lösung der Verbindung II bei niedrigen Teisperaturen (-100 bis 0°C, vorzugsweise -100 bis -6Ö°C) und vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre zugegeben. Die Menge des Aktivierungsmittels liegt im Bereich von 1 bis 3 Äquivalentgewichten, diese Menge reicht aus, um eine starke Farbänderung in der Lösung zu verursachen. Die Farbe zeigt an, dass die aktivierte Form der Verbindung II vorliegt.
Im Anschluss an die Zugabe der starken Base (Phenyllithium wird besonders bevorzugt) gibt man zu der Mischung ein Co-Lösungsmittel, welches ein dipolares aprotisches Lösungsmittel ist.
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Der Ausdruck "dipolares aprotisches Lösungsmittel" soll besagen, dass es sich um ein stark dipolares Lösungsmittel handelt, welches keine sauren Protonen hat. Es gibt viele geeignete Lösungsmittel und eine solche Anwendung ist bekannt.Bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, N-Methy !pyrrolidon oder Dime thy lac et amid.
Das Lösungsmittel und das Co-Lösungsmittel werden vorzugsweise nacheinander eingesetzt, wie dies beschrieben wurde, aber dies ist nicht kritisch. Man kann das Lösungsmittel, das Co-Lösungsmittel und die starke Base in jeder beliebigen Reihenfolge zu der TcC^Iminoverbindung geben.
Nach der Zugabe des Lösungsmittels, der Base und des Co-Lösungsmittels zu der 7cf-Iminoverbindung wird ein molekularer überschuss (1 bis 5 Äquivalente) einer Säure in einer einzigen Zugabe soschnell wie möglich zugegeben. Die verwendete Säure kann organisch oder anorganisch sein und dient als Protonenquelle, die in der Reakt ions lösung als solvatisierte Protonen vorliegen. Die einzige Begrenzung hinsichtlich der Säure ist darin zu sehen, dass sie nicht den Cephalosporinring angreifen darf. Vorzugsweise verwendet man eine Carboxylsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; am geeignetsten ist für den Fall, dass man eine Carbonsäure verwendet, Essigsäure, die in wässriger Lösung oder in Gegenwart von Wasser zugegeben wird. Darüberhinaus kann Wasser allein als Quelle für die sauren Protonen für die Zwecke dieser Stufe dienen.
Nach Zugabe der Säure liegt die Verbindung III, die 7ß-3Jmino-Verbindung, is Reaktions ge misch vor. Diese kann unter Verwendung üblicher Reinigungsmethoden isoliert werden.
- 10 409825/113 2 owöinal inspected.
Die 7ß-Iminoverbindung III wird darin in die 7ß~Aminoverbindung IA überführt. Für diese Verfahrensweise setzt man die Verbindung III mit einem Amin in Gegenwart eines sauren Katalysators um« Als AmIn kann man verwenden Anilin, Hydrazin oder Hydrazinderivate, wie Pheny!hydrazin oder^,il-Dinitropheny!hydrazinο Als saurer Katalysator kommt jede üblicherweise verwendete starke organische oder anorganische Säures wie Chlorwasserstoff säure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage. ·
Eine bevorzugte Korabination verwendet Anilinhydrochlorids welches, sowohl als Säure als auch als Amin diente Eine weitere bevorzugte Kombination ist die aus 2, iJ-DInitropheny !hydrazin und p-Toluolsulfonsäure„ Die Umsetzungsbedingungen in dieser Regenerierungsstufe werden so gewählt9 dass keine unerwünschte Hydrolyse oder Aufspaltung des Rings stattfindet. Vorzugsweise arbeitet man In einem niedrigen Alkanol (1 bis 5 Kohlenstoffatome} , wie Methanol oder lthanolsjedoch können auch andere Lösungsmittel verwendet werden einschliesslich Dimethoxyäthan oder Dimethylformamid. Als Temperatur wird die Umgebungstemperatur gewählt= Die relativen Mengen, an Säure und Amin hängen von dem verwendeten spezifischen Aldehyd und Amin ab, denn die Wiedergewxnnungsstufe ist eine Gleichgewichtsreaktion. Die ¥ahl der Mengen der Reaktanten ist für jeden Fachmann ohne weiteres möglich. - ■ ■ ■■ ■ ...
Die vorgenannten Reaktionsbedingungen sind geeignet für die Entfernung von schwerhydrolysierbaren Schiff sehen Basen, wie solchen mit starken elektronegativen Gruppen. Wird die Schiffsche Base beispielsweise mit Benzaldehyd gebildet, kann eine der folgenden Methoden zur Wiedergewinnung des . Amins eingesetzt werden. . .
ORIGINAL INSPECTED
Die 7ß-Iminoverbindung kann in Äther gelöst werden und diese Lösung wird dann langsam zu einer ätherischen Lösung von p-Toluolsulfonsäure gegeben. Kein zusätzliches Amin ist erforderlich. Das gebildete Salz kristallisiert entweder oder scheidet sieh in der Lösung als öl ab. Nachdem man den Äther durch Dekantieren oder ähnlich entfernt hat, wird das p-toluolsulfonsaure Salz mit einer wässrigen Lösung mit einem pH 8 behandelt und zur Gewinnung der gewünschten 7ß-Amino~Verbindung extrahiert.
Nach einer anderen Methode behandelt man die 7ß-Iminoverbindung 5 bis 15 Minuten mit einem 2 bis 2,5-Puffer, extrahiert mit Äther zur Entfernung des freien Aldehyds, neutralisiert dann bis zu pH 8 und extrahiert zur Gewinnung der 7ß-Aminoverbindung.
Alle die im Fliessschema I beschriebenen Verbindungen sind, weil sie aus einer Totalsynthese stammen,racemische Mischungen der d- und 1-Form." Die Trennung der beiden optisch aktiven Komponenten kann in üblicher Weise erfolgen nach Beendigung der vorgenannten Synthese» das heisst, nachdem die Verbindung der Formel IA erhalten wurde. Man kann jedoch auch die Verbindung der Formel IA acylieren, wobei man d,l-7ß-Acylaminocephalosporine erhält und dann die Trennung unter Verwendung üblicher Methoden vornehmen. So kann die Trennung vorgenommen werden durch Umsetzung mit optisch aktiven Basen, Abtrennung der erhaltenen Diastereoxsomeren und überführung der Diastereoisomeren in die freie Säure oder deren Salze.
Die fertigen 7ß-Acylamino-Produkte sind wertvolle antibakterielle Verbindungen, die sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Bakterien eingesetzt werden können. Diese
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Aktivität schliesst eine Wirksamkeit gegen zahlreiche Bakterien ein, einschliesslich einer in vivo-Wirksamkeit gegen Escherichia coli, Proteus vulgaris, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae AD und Klebsiella Pneumoniae B, Die spezifische bakterielle Aktivität hängt von der genauen Struktur des Endproduktes ab und nicht alle Verbindungen sind gegen alle Organismen aktiv.
Das fertige aktive antibiotische Mittel kann zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Tieren oder Menschen eingesetzt werden. Sie können in der für die bekannten Cephalosporine und Penicilline üblichen Weise dosiert und verabreicht werden. Genaue Dosierungsmengen und die genaue Art der Verabreichung kann von jedermann leicht entschieden werden. Im allgemeinen setzt man zwischen etwa 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht ein, um eine wirksame antibakterielle Kontrolle zu erzielen.
Die nachfolgenden Beispiele geben Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung an. Diese Herstellungsbeispiele verlaufen nach dem folgenden Fließschema:
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Fließschema II
HCN-CH'
.P(OR) 'COOR,
OR1 R5CH-COCH2X
Il
CH.
COOR,
OR1
HC XS
H 9
H.
N.
(0R)0
Il
C.
CHR1.
N3
VII
COOR,
VI
COORn
VIII
IX
In dem Fließschema II bedeutet R1 Niedrxgalkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; X bedeutet Halogen oder eine Restgrüppe, wie sie nachfolgend beschrieben wird; R1- bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoflatomen;
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Rp bedeutet Aryl oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 eine Blöckierungsgruppe.
Die Ausgangsverbindung bei diesem Verfahren ist ein in Formel IV beschriebener iC-Thioformamidophosphonessigsäureester. Verschiedene Ester des in Formel IV beschriebenen Ausgangsmaterials können als Ausgangsverbindungen in dem vorher beschriebenen Verfahren verwendet werden. So sind verschiedene Phosphonester, beispielsweise die Diniedrigalkylester oder die Diarylester (worin R Alkyl oder Aryl bedeutet) für dieses Verfahren geeignet. Die Carboxygruppe der Ausgangsverbindung ist blockiert bzw. geschützt (R1)s vorzugsweisedurch Verwendung einer Gruppe, die ohne Aufspaltung de$ ß-Lactamrestes entfernt werden kann bei der Herstellung der freien Säure. Schutzgruppen, die für diesen Zweck geeignet sind, sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispiele für geeignete Schutzestergruppen, die hier erwähnt werden sollen, sind solche von Alkoholen, Phenolen und dergleichen. R1 ist vorzugsweise eine Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen* So kann R1 beispielsweise eine .Niedrigalkylgruppe, wie Methyl, Äthyl oder tert.-Butyl, eine substituierte Alky!gruppe, wie Phthalimidomethyl, Succinimidomethyl, Phenacyl, substituiertes Phenacyl, wie p-Bromphenacyl, eine ß-substituierte Äthylgruppe, wie 2,2-,2-Trichloräthyl, 2-Methylthioäthyl öder 2-(p-Methylphenyl)-äthyl, eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl, eine Aryloxyalkylgruppe, wie p-Methoxyphenöxymethyl, eine Aralkyloxyalkylgruppe, wie Benzyloxymethyl, eine substituierte Benzylgruppe, wie p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,5-Dinitrobenzyl, 2,4jö-Trimethylbenzyl^ oder 3,5-Dichlor-1l-hydroxybenzyl, eine Benzhydryl- oder eine substituierte Benzhydrylgruppe, wie p-Methoxybenzhydryl und dergleichen sein. Bevorzugte Blöckierungsgruppen sind Methyl, tert.-Butyl,
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Phenacyl, p-Bromphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Methoxymethyl und p-Methoxyphenoxymethyl.
Die erste Stufe in dem vorher beschriebenen Verfahren wird durchgeführt, indem man den 06-Thioformamidophosphonacetatester (IV) mit einem substituierten Aceton der Formel V, worin (X) eine Restgruppe, wie ein Sulfonat, beispielsweise p-Toluolsulfonat, Methylsulfonat, eine Benzoatgruppe, beispielsweise p-Nitrobenzoat, oder vorzugsweise ein Halogen, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet. R1- ist eine C^-C, geradkettig oder verzweigtkettige Alkylgruppe und R1 ist ein Niedrigalkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Acetyl. Diese Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalicarbonat, durchgeführt unter Bildung der entsprechenden S-substituierten Acetonylverbindung (VI). Diese Umsetzung wird somit einfach durchgeführt, indem man die Ausgangsverbindung mit dem Acetonderivat umsetzt in Gegenwart von etwa einem Äquivalent eines Alkalicarbonate, beispielsweise Kalium- oder einem Natriumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Produkt in einfacher Weise durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrats bis zur Trockne gewonnen.
Das Zwischenprodukt, nämlich die S-substituierte Acetonylverbindung (VI), wird durch Umsetzung mit einer Base, wie einem Alkalicarbonat oder -hydrid in die entsprechende Thiazinverbindung (VII) überführt. Wird die Kondensation des N-Thioformamidoesters (IV) und des substituierten Acetons in Gegenwart von mehr als einem Äquivalent der Base durchgeführt, so erhält nan alternativ (Jas Produkt im wesentlichen in Form des Thia.zins. Diese Verbindung wird nahezu ausschliesslieh gewinnen, wenn
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zwei oder mehr Muivalente Alkalicarbonat während der Kondensationsreaktion verwendet werden.
Die als Zwischenprodukt gebildete Thiazinverbindung VII oder die Mischung dieses Produktes mit der Acetonylverbindung VI wird dann mit Azidoacetylchlorid in gGegenwart eines Säurefängers umgesetzt unter Bildung der 7eC-Azido-3-cephem-Verbindung VIII. Die Reaktion wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen durchgeführt, beispielsweise bei etwa 0 C und in Gegenwart einer ausreichenden Menge einer Base, wie eines tertiären Amins, welches als Säurefänger wirkt und welches darüberhinaus die Cyclisierung der Zwischenverbindung katalysiert.
Alternativ erhält man die gewünschte 1<C- Azidoverbindung VIII auch durch Umsetzung einer Mischung der acyclischen Verbindung VI und der cyclischen Verbindung VII mit Azidoacetylcfilorid unter den gewünschten Bedingungen. Wird die acyclische Verbindung VI umgesetzt, dann ist es möglich, dass als cyclische Zwischenverbindung eine Verbindung der Struktur
fr
7 5
OR1
gebildet wird und dieses Produkt wird dann unter den Reaktions bedingungen cyclisiert, um die gewünschte 7<>C-Azidoverbindung VIII zu erhalten.
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Bei dieser Reaktionsfolge wird die Phosphonatgruppe als Aktivierungsgruppe verwendet und wird schliesslich abgespalten bei der Herstellung des Thiazin- oder Cephemzwischenproduktes. Andere Ausgangsverbindungen mit aktivierenden Gruppen, wie Methylsulfinyl, Trimethylsilyl und Dimethylsulfonium können in gleicher Weise für die vorher beschriebene Umsetzung verwendet werden.
In der nächsten Stufe dieser Reaktionsfolge wird die 7of-Azidoverbindung VIII reduziert, wobei man die entsprechende 7cC-Aminoverbindung IX erhält. Diese Reduktion kann beispielsweise einfach durchgeführt werden mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxid, nach Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind.
Das in dem Fließschema II als Ausgangsmaterial verwendete p-Methoxybenzyl-eC-thioformamido-diäthyKoder diniedrigalkyl)-phosphonacetat kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von Benzylamin in absolutem Alkohol gibt man 1 Mol Äquivalent 37£igen wässrigen Formaldehyd und lässt die Reaktionsmischung unter Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das erhaltene 1,3,5-Tribenzyl-sym-hexahydrotriazon wird durch Extraktion mit Petroläther gewonnen, wobei man nach dem Abdampfen ein Produkt erhält, das bei 48 bis 50°C schmilzt. Die letztere Verbindung wird mit etwa 3 Mol Äquivalenten Diäthylphosphit 6 Stunden auf 1000C erhitzt und das erhaltene Reaktionsprodukt wird über Kieselgel chrömatografiert, wobei.man 3 $iger Methanol in Methylenchlorid als Eluierlösungsmittel verwendet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man Diäthyl-N-benzylaminomethylphosphonat als schwach-gelbe bewegliche Flüssigkeit. Alternativ kann man das Diäthyl-N-benzyl-aminomethylphosphonat-hydrochlorid isolieren, indem man das Rohprodukt in
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Äther löst und das Salz durch Zugabe von wasserfreier HCl ausfällt. Das Salz kann umkristallisiert und hydriert werden, wobei man dann Diäthylaminomethylphosphonat erhält. Bein Hydrieren dieses Produktes in absolutem Alkohol, der eine äquivalente Menge HCl enthält, in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, erhält man Diäthylaminomethylphosphonat-hydrochlorid, das durch Verdampfen der filtrierten und hydrierten Mischung erhalten wird. Umsetzung dieses Produktes in Chloroform" mit Ammoniak und Abdampfen der erhaltenen filtrierten Lösung ergibt Diäthylaminomethylphosphonat. Zu diesem Produkt in einem Eisbad gibt man Benzaldehyd hinzu, wobei man Diäthyl-N-benzyliden-aminomethylphosphonat erhält, welches isoliert wird, indem man das Reaktionsgemisch mit absolutem Alkohol verdünnt und dann die filtrierte Lösung eindampft. Das Produkt wird weiter gereinigt, indem man es in trockenem Benzol löst und das Lösungsmittel dann abdampft, wobei man das Produkt dann als schwach-gelbes öl erhält. Zu einer Lösung des Diäthyl-N-benzyliden-aminomethylphosphonats in trockenem Tetrahydrofuran gibt man dann eine Lösung von Phenyllithium und im Anschluss daran langsam Chlorameisensäure-p-methoxybenzylester. Nach etwa 20 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand wird geteilt zwischen Äthyläther und einem pH 3-Phosphatpuffer. Beim Abdampfen des Äthyläthers erhält man p-Methoxybenzyl-N-benzyliden-oC-aminodiäthylphosphonacetat, welches chromatografisch über Kieselgel unter Verwendung eines I^-Äthylacetat/Äthyläther-Eluierungsmittels gereinigt wird. Das so erhaltene Produkt wird mit p-Toluolsulfonsäure in einer Lösung von Äthyläther umgesetzt und zu der Reaktionsmischung gibt man Cyclohexan. Die Lösungsmittelschicht viird dekantiert und die erhaltene ölige Schicht wird wiederum mit einer 2:1-Äthyläther/Cyclohexanmischung gewaschen.
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Beim Auflösen des öligen Rückstandes in wässrigem Dikaliumphosphat bei einem pH von etwa 7 und beim Extrahieren der Lösung mit Methylenchlorid erhält man eine Lösung in dem Lösungsmittel,aus welcher man durch Abdampfen des Lösungsmittels p-Methoxybenzyl-Z-amino-diathylphosphonacetat erhält. Die Umsetzung dieses Produktes mit Thioameisensäureäthylester in Gegenwart von flüssigem Schwefelwasserstoff bei niedrigen Temperaturen ergibt das rohe p-Methoxybenzyl-<<- thioformamidodiäthylphosphonacetat. Dieses letztere Produkt wird über Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt.
Es ist selbstverständlich, dass andere Ester als Ausgangsverbindungen in gleicher Weise hergestellt werden, indem man die entsprechenden Chlorameisensäureester bei dieser Synthese verwendet.
In den folgenden Beispielen werden die vorstehend näher erläuterten Merkmale der Erfindung beschrieben.
p-Methoxybenzyl-«C-/S-(oC-acetoxy)-propionylmethylthioimidato7-diäthylphosphonacetat
Eine Mischung aus 77 mg p-Methoxybenzyl-oO-thioformamido-diäthylphosphonacetat, 35 mg l-Chlor-3-acetoxybutan-2-on, 29 mg pulverisiertem Kaliumcarbonat und 2 ml Aceton wird unter Stickstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch
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wird filtriert und eingedampft, wobei man in 92#iger Ausbeute das rohe p-Methoxybenzyl-^/S-ieC^acetoxyJ-propionylmethylthioimidatoZ-diäthylphosphonacetat erhält.
Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Chlor-3-acetoxy-butan-2-on wird wie folgt hergestellt:
Eine-Lösung von 2-Aeetoxypropionylchlorid (10,0 g) in wasserfreiem Äther wird innerhalb 45 Minuten tropfenweise zu einer eiskalten, gerührten Lösung von Diazomethan (2,82 g) und Triäthylamin (6,7 g) in wasserfreien Äther gegeben. Die Mischung wird weitere 3 Stunden in der Kälte gerührt und dann durch eine Schicht Magnesiumsulfat filtriert. uasätherische Piltrat aus rohem Diazoketon wird auf einem Eisbad gekühlt und man' lässt dann einen Strom wasserfreier Chlorwasserstoffsäure 10 Minuten lang durch die Lösung perlen. Die erhaltene Mischung wird mit Eiswasser und eiskaltem 5#igem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Destillieren des Rückstandes erhält man in 52$iger Ausbeute l-Chlor-3-acetoxy-butan-2-on.
Dieses Produkt hat die folgenden physikalischen Eigenschaften:
Siedepunkt: 43-41J0CZO, 18 mm
Massenspektrum M+ bei m/e 164
IR (rein) 5,65, 5,75* 8,02, 9,1, 9,6, 10,5, 11,45, 12,8 KMR (CDCl3) 0*8,5 (d, 3, J=8 Hz9 CHCH3), 7,7 (s, 3,
CH3CO), 5,89 (s, 2, ClCH2CO), 4,6 (qs 1, J=8 Hz, CHCH3)
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- 21 -
15329 H
Herstellungsbeispiel 2
p-Methoxybenzyl-5-(l-acetoxyäthyl)-6(H)-l,3-thiazin-4-carboxylat
p-Methoxybenzyr*C-£-(oC-acetoxy )-propionylmethylthioimidato7-diäthylphosphonacetat, hergestellt nach dem Herstellungsbeispiel 1, wird dreimal mit Tetrahydrofuran beschichtet, dann wird abgedampft und in 1 ml 1,2-Dimethoxyäthan aufgelöst und anschliessend erfolgt eine Behandlung mit 5 mg ölfreiem Natriumhydrid, suspendiert in 1 ml 1,2-Dimethoxyäthan. Nach fünfminütigem Rühren gibt man Benzol hinzu und wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein, wobei man p-Methoxybenzyl-5-(l-acetoxyäthyl)-6(H)-l,3-thiazin-4-carboxylat erhält. Das so erhaltene Produkt hat die folgenden physikalischen Eigenschaften:
Massenspektrum M -60 at m/e 289
KMR (CDCL3)T-XS (d, 3, J=8 Hz, CHCH3), 8,0 (s, 3, CH3CO),
6,85 (m, 2, SCH2), 6,2 (s, 3, OCH3), 4,85 (s, 3, CH3Ar),
3,85 (q, 1, J=8 Hz, CHCH3), 2,95 (ABq, 4, ArH), 1,6 (s,
1, N=CH).
IR (CHCl3) 3,45, 5,78, 5,82, 6,21, 6,31, 6,62, 6,90, 7,30,
7,69, 8,2, 8,5, 8,85, 9,12, 9,45, 9,65, 9,85, 10,5, 12,05 μ.
Herstellungsbeispiel 3
p-Methoxybenzy1-5-(1-acetoxyäthyl)-6(H)-I,3-thiazin-4-carboxylat
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Eine Mischung aus p-Methoxybenzyl-flC-thioformamido-diäthylphosphonacetat (1,73 g), gepulvertem Kaliumcarbonat (1,83 g)» l-Chlor-3-acetoxy-butan-2-on (0,82 g) und Aceton (30 ml) wird •5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Tetrachlorkohlenstoff au f ge nomine η, mit einem pH 9-Phosphatpuffer und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann im Vakuum eingedampft, wobei man rohes p-Methoxybenzyl-5-(l-acetoxyäthy!)· 6(H)-l,3-thiazin-il-carboxylat in 92#iger Ausbeute erhält. Das so erhaltene Produkt hat die folgenden physikalischen Eigenschaften:
IR (CHCl3) 5,74, 5,81», 6,2, 6,3, 6,65, 6,9, 7,3, 7,69, 8,0, 8,5, 9,12, 9,95, 10,5, 12,05 ju.
Herstellungsbeispiel
p-Methoxybenzyl-dl-3-(l-acetoxyäthyl)-7"^-azido-3-cephem-1lcarboxylat . .
p-Methoxybenzyl-5-(l-acetoxyäthyl)-6(H)-l,3-thiazin-iicarboxylat, hergestellt gemäss Herstellungsbeispiel 2 aus 4362 mg" (1,23 mMol) p-Methoxybenzyl-o<rthioformamido-diäthylphosphonacetat, wird in 12 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu gib.t man Triäthylamin (0,834 ml) und im Anschluss daran bei .00C unter Stickstoff innerhalb 4 Stunden 0,211KmI Azidoacetylchlorid in 12 ml Methylenchlorid. Man lässt die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen, verdünnt sie mit l80 ml Benzol,
409825/1132 - 23 -
wäscht dreimal mit Wasser.(bei pH 3, 7 und 8), trocknet mit Magnesiumsulfat,filtriert und dampft ein, wobei man p-Methoxybenzyl-dl-3-(l-acetoxyäthyl)-7ö(-azido-3-cephem-4-carboxylat (welches etwaΔ Isomer enthält) erhält» Nach Chromatografie über Kieselgel unter Verwendung von 30 Teilen Gel pro Teil des Produktes und Eluieren mit Äthylacetat/Benzol (5:95) gewinnt man das reine Produkt in 13#iger Ausbeute.
Eigenschaften: Massenspektrum M at m/e 432 IR (CHCl3) 4,7, 5,55, 5,75, 6,18, 8,0*}, 9,64 μ
KMR (CDCl3) 8,6 (d, 3, J=8 Hz, CHCH3), 8,0 (s, 3, CH3CO),
6,5 (s, 2, SCH2), 6,2 (s, 3ä OCH3), 5,58 (d, 1, J=I,5 Hz,
H6 oder H7), 5,52 (d, I9 J=I,5 Hz, H7 oder H6), 4,8 (s, 2, CH2Ar), 4,04 (q, 1, J=8 Hz, CHCH3), 2,8 (ABq, 4, ArH).
Herstellungsbeispiel 5
p-Methoxybenzyl-dl-3-(l-acetoxyäthyl)-7«^-amino-3-cephem-4-carboxylat ;
p-Methoxybenzyl-dl-3-(l-acetoxyäthyl)-7o^-azido-3-cephem-4-carboxylat (170 .mg) und 170 mg PtO0 in 25 ml Benzol werden 45 Minuten bei einem Druck von 2,80 kg/cm mit Wasserstoff behandelt. Nach dem Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man in 97#iger Ausbeute p-Methoxybenzyl-dl-3-(l-acetoxyäthyl) -7°£-amino-3-eephem-4-carboxy lat.
Eigenschaften: IR (CHCl3) 2,91, 3,35, 5,65, 5,78, 6,2, 6,3, 6,75, 6,85, 7,19, 7,30, 7,69, 8,2, 8,5, 9,0, 9,85, 10,55, 10,98, 12,05 /u.
4098 25/1132 - 24 -
p-Methoxybenzyl-dl-3- (1-acetoxyäthy 1) -1JuC- (p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat
p-Methoxybenzyl-dl-3-(l-acetoxyäthyl)-7«<?-a:nino-3-cephem-ifcarboxylat (101 mg) wird mit 36 mg p-Nitrobenzaldehyd und 0,7 g Magnesiumsulfat in 5 ml Methylenchlorid behandelt und dabei wird 13 Stunden gerührt,, Die Lösung wird filtriert und eingedampft, wobei man p-Methoxybenzyl-dl-3-(l-acetoxyäthyl)-7e^-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4--carboxylat in 80#iger Ausbeute erhält.
Eigenschaften: IR (CHCl3) 3,45, 5,62, 5,78, 5,81, 6,1, 6,23, 6,68, 6,89/7,3/7,112, 8,2, 8,5, 8,9* 11,0, 11,65, 12,05 p. NMR (CDCl3)T^,56 (d, 3, J=8 Hz, CHCH3), 8,0 (s, 3, CH3CO)3 6,5 (s, 2, SCH2), 6,18 (s, 3S OCH3), 5,15 (d, 1, J=I,2 Hz, H6 oder H7), 5,07, (d, 1, J=I,2 Hz, H7 oder H6), 4,75 (s, 2, ArCH2), 4,0 (q, 1, J=8 Hz, CHCH3), 2,82 (ABq , 4, ArH), 2,0 (ABq, 4, ArH), 1,42 (s, 1, CH=N).
p-Methoxybenzyl-dl-3-(l-acetoxyäthyl)-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat
p-Methoxybenzy l-dl-3- (1-acetoxyäthyl) -7^C- (p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat (130 mg) wird in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Stickstoff gibt man bei -780C 0,163 ml
982 5^1
15329
2,3m Phenyllithium zu, wobei man das 7-Lithiumderivat von p-Methoxybenzyl-dl-^-Cl-acetoxyäthyD-^iC-Cp-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-Ii-earboxylat erhält. Dazu gibt man Dimethylformamid (5 ml) und dann eine Mischung aus 3 ml Tetrahydrofuran* 0,063 ml Essigsäure und 0,020 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit 50 ml Benzol verdünnt und sechsmal mit Wasser gewaschen. Waschwasser Nr. 2 enthält einen pH 2-Phosphatpuffer und Waschwässer Nr. 5 einen pH 8-Phosphatpuffer. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man eine Mischung aus p-MethoxyböEyl-dl-3- (1-acetoxyäthy 1) -7ß- (p-nitrobenzylidenamino-3-cephem-il-carboxylat und p-Methoxybenzyl-dl-3-(l-acetoxyäthyl)-7oC1(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-il-carboxylat in 85#iger Ausbeute. Das normale Isomere zeigt neue Banden im KMR-Spektrum beiT Ά ,9 und 4,5 (Ηβ und H7) und Tl,2 (CH=N).
p-Methoxybenzyl-dl-3-(l-acetoxyäthyl)-7ß-amino-3-cephem-iicarboxylat
Eine Mischung aus p-Methoxybenzyl-dl-3-(l-acetoxyäthyl)-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-1l-carboxylat und ihrem 7<?£:-Epimer (I80 mg) wird mit I63 mg 2,iJ-Dinitrophenylhydrazintosylat in 6 ml Äthanol behandelt. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt, filtriert, eingedampft, mit einem wässrigen pH 8-Puffer behandelt und dann dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man eine Mischung aus p-Methoxybenzyl-
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15329 J
dl-3-(l-acetoxyäthyl)7ß-aniino-3-cephein-2}-carboxylat und dessen 7eC-Epimer in 97$iger Ausbeute erhält.
Eigenschaften: KMR (CDCl3) 0^8,72 (d, 3, J=8 Hz, CHCH3), 8,0 (s, 3, CH3CO)9 7,5 (brs, 2, Ng2), 6,6 (s, 2,SCH2), 6,3 (s, 3, OCH3)Zs,1! (d, 1, 3^,5 Hz, H6 oder H7), 5si7 <d, 1, J=i},5 Hz, H7 oder H6), 4,8 (sa 23 CH2Ar)9 H,0 {q9 I3 J=8 Hz, CHCH3), 2,95 (ABq, 4, ArH).
p-Methoxybenzy l-dl-3- (1-acetoxyäthy 1) -7ß- (2-thienyl-acetamido)-3-cephem-^-carboxylat
Zu einer Lösung aus li|0 mg p-Methoxybenzyl-dl-3-(1-acetoxyäthy l)-7ß-amino-3-cephem-i}-carboxylat und dessen 7«C-Isomer in 10 ml Methylenchlorid werden nacheinander 0,11J ml Pyridin und eine Lösung aus Hj mg 2-Thienylacetylchlorid in M ml Methylenchlorid gegeben. Nach 5 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Benzol ersetzt. Die Lösung wird mit einem pH 2-Phosphatpuffer, Wasser und einem pH 8-Phosphatpuffer gewaschen.' Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man p-Me thoxybenzyl-dl-3-(1-acetoxyäthyl)-7ß-(2-thieny1-acetamido)^-cephem-M-carboxylat. Das Produkt wird chromatografie ch über Kieselgel gereinigt, wobei man in 17$iger Ausbeute p-Methoxybenzyl-dl-3-(1-acetoxyäthyl)7ß-(2-thienylacetamido)^-cephem-il-carboxylat erhält. Eigenschaften: Massenspektrum M at m/e 530 IR (CHCl3) 5,60, 5,79, 6,20, 6,64, 8,3, 9,66 μ KMR (CDCL3)O^,62 (d, 3, J=7 Hz, CHCH3), 8,00 (β, 3, CH3CO), 6,63 (s, 2, SCH2), 6,20 (s, 3, OCH3), 6,18 (s, 2, .
A0982 5/1 132 .· - 27 -
ArCH2CO), 5,12 (d, I5 J=5 Hz, H6), Ii,80 (s, 2, ArCH2O), 1,26 (dd, 1, J=5 Hz und J=9 Hz, H7), 3,98 (q,l, J=7 Hz, CHCH3), 3,55 (d, 1, J=9 Hz, NH) und 3,2-2,5'(m," 7, ArH).
Das gewonnene p-Methoxybenzyl-dl-3-(l-acetoxyäthyl)~7«£- (2-thienylacetamido)-3-cephem-1l-carboxylat hat die folgenden Eigenschaften:
Massenspektrum M at m/e 530
IR (CHCl3) 5,60, 5,78, 5,92, 6,19, 6S62, 8,31 fx
KMR (CDCl3) 7^8.63 (d, 3, J = 7 Hz9 CHCH3), 8,03 (s, 3, CH3CO)5
6,65 (s, 2, SCH2), 6,20 (s, 5, OCH3 und ArCH2CO), 5,45 (d, 1, J=2 Hz, H6), 5,10 (dd, 1, J=2 Hz und J=7 Hz, H7), 4,76 (s, 2, ArCH2O), 4,10 (q, 1, J=7 Hz, CHCH3),
3,33 (d, 1, J=7 Hz, NH), und 3,25-2,5 (m, 7, ArH).
Natrium-dl-3-(l-acetoxyäthyl)-7ß-(2-thieny!acetamido)-3-cephem-^-carboxylat
p-Methoxybenzyl-dl-3-(l-acetoxyäthyl-7ß-(2-thieny!acetamido )-3-cephem-ii-carboxylat (24 mg) wird in 0,5 ml Anisol gelöst und 5 Minuten bei 00C mit 2,5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Die Trifluoressigsäure wird im Vakuum bei 0°C abgepumpt und das Anisol bei etwa 30oC/0,l mm. Man gibt weiteres Anisol (2 ml) hinzu und pumpt es ab. Die erhaltene dl-3-(l-Acetoxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure hat die folgenden Eigenschaften:
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IR (CHCl3) 5,60, 5,78, 5,9*ί, 6,61», 8,32 p.
KMR (CDCL3) T8,58 (d, 3, J=7 Hz, CHCH3), 7,97 (s, 3,
CH3CO), 6,60 (s, 2, SCH2), 6,12 (s, 2, ArCH3), 5,02
(d, 1, J=5 Hz, Ho), 4,lll (dd, 1, J=5 Hz und J=9 Hz, H7), 3,85 (q, 1, J=7 Hz, CHCH3),. 3,51 (d, I9 J=9 Hz, NH) und
3,05-2,45 (m, 3, ArH).
Die Säure wird in 5 ml Wasser, welche 3 Äquivalente Natriumbicarbonat enthalten, aufgenommen und dreimal mit Methylenchlorid gewaschen.Die wässrige Schicht wird mit einem Phosphatpuffer auf einen pH 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird dann mit Wasser, welches 3 mg Natriumbicarbonat enthält, extrahiert und das Wasser wird lyophilisiert, wobei man kristallines Natrium-dl-3-(l-acetoxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat erhält, welches antibakterielle Aktivität hat.
Arbeitet man in sonst gleicher Weise, verwendet jedoch andere Acyloxyverbindungen, wie l-Brom-3-acetoxybutan-2-on, 1-Chlor-3-propionyloxy-butan-2-on, l-Chlor-3-butyryloxy-butan-2-on, l-Chlor-3-acetoxy-pentan-2-on, l-Brom-3-propionyloxy-hexan-2-on und dergleichen als Ausgangsverbindungen an Stelle von 1-Chlor-3-acetoxybutan-2-on, dann erhält man die entsprechenden 3~(1-Acyloxy)-niedrigalky!verbindungen.
Die neuen dl-Cephemverbindungen, die wie vorher beschrieben hergestellt .werdenskönnen in bekannter Weise zur Herstellung der Enantiomeren gespalten werden. So kann man beispielsweise die Ester in die freien Säuren überführen und diese dann mit einer optisch aktiven Base umsetzen, wobei die erhaltenen diastereomeren Salze dann durch fraktionierte Kristallisation
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15329 ®
getrennt werden können und die optisch aktiven Salze können in andere Salze, wie Amine oder Metallsalze, überführt werden, die dann für die Verwendung als Therapeutikum geeignet sind.
Die dl-Cephemverbindungen und die aktiven Enantiomeren sind wertvolle antimikrobiell Substanzen, die aktiv sind gegen zahlreiche gram-positive und gram-negative Pathogene, wie Bacillus subtilis, Salmonella schottmuelleri und Proteus vulgaris. Die freie Säure und besonders deren Salze, wie die Amin- und Metallsalze und insbesondere die Alkali- und Erdalkalisalze sind brauchbare Bactericide, die verwendet werden können, um leicht beeinflussbare Pathogene aus zahnmedizin!- sehen oder medizinischen Geräten zu entfernen, zur Isolierung von Mikroorganismen und für therapeutische Anwendung bei Menschen und Tieren. Für die letztere Anwendung können pharmakologisch einwandfreie Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie sie allgemein bekannt sind für die Verabreichung von Penicillinen und Cephalosporinen,eingesetzt werden. Für diesen Zweck sind beispielsweise Salze, wie Alkalisalze und Erdalkalisalze und Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen geeignet. Diese Salze können mit pharmazeutisch einwandfreien Flüssigkeiten und festen Trägern kombiniert werden, um geeignete Dosierungseinheiten, wie Pillen, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Elexiere und dergleichen in an sich bekannter Weise herzustellen.
In den vorgehenden Beispielen wird die Carboxygruppe blockiert bzw. geschützt, indem man den p-Methoxybenzy!ester bildet, welcher dann später zur Herstellung der freien Säure aufge-
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spalten wird. An Stelle des p-Methoxybenzylesters können andere Ester, beispielsweise Niedrigalkylesterj, wie solche von Methyl, Äthyl oder tert.-Butyl, substituierte Alkylester, wie Phthalimidomethyl, Succinimidomethyl, Phenaeyl, substituierte Phenacy!ester, wie p-Bromphenacyls ein ß-sübstituierter Äthylester, wie 2,2,2-Trichloräthylester, der 2-Methylthioester oder der 2-(p-Methoxyphenyl)-äthylester, ein Alkoxyalkylester, wie Methoxymethyl, ein Aryloxyalky!ester, wie p-Methoxyphenoxymethyl, ein Aralkyloxyalkylester, wie Benzyloxymethyl, ein substituierter Benzylester, wie p-Nitrobenzyl, 335-Dinitrobenzyl, 2,^,6^- Trimethylbenzyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxybenzyl, Benzhydryi oder ein substituierter Benzhydrylester, wie p-Methoxybenzhydryl und dergleichen verwendet werden. Beispiele für andere geeignete Ausgangsprodukte sind der Trichloräthyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Methyl-, Phenacyl-, p-Bromphenacyl-, Methoxymethyl- und p-Methox'yphenoxyäthy!ester von ©C-Thioformamidodiäthylphosphonessigsäure.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zum Epimerisieren eines ToC-Aminocephalosporins der allgemeinen Formel
    H H
    worin R1 eine Blockierungsgruppe, R' Niedrigalkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1- einen C^-C, geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man miteinander umsetzt
    (a) die vorgenannte Verbindung mit einem aromatischen Aldehyd, der gewünschtenfalls substituiert ist in ortho- oder para-Stellung durch Nitro, Methyl, Halogen, Sulfonyl, Carboxyl, Hydroxy, Carboxyderivaten, wie Estern oder Amiden oder Cyano unter Ausbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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    - 32 -
    15329 S3
    worin R1, R1. und R1 die vorgenannte Bedeutung haben und Rp ein aromatischer Substituent ist;
    (b) dass man die nach (a) erhaltene Verbindung mit einer starken Base in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und eines dipolaren aprotischen Co-Lösungsmittels umsetzt und anschliessend einen molekularen Überschuss einer Säure zugibt;
    (c) dass man die Verbindung der allgemeinen Formel
    COOR1
    die nach Stufe (b) erhalten wurde gewinnt;
    (d) dass man die in Stufe (c) gewonnene Verbindung mit einer Säure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Amins, umsetzt und das dadurch hergestellte Produkt gewinnt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (a) ein Lösungsmittel verwendet wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, .dass als Lösungsmittel Methylenchiorid verwendet wird.
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    - 33 -
    1I. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Umgebungstemperatur vorgenommen wird.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in der Stufe (a) verwendeten Reaktanten tin annähernd äquimolekularen Mengen eingesetzt werden.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (b) als aprotisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (b) als dipolares, aprotisches Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramxd, N-Methy!pyrrolidon oder Dxmethylacetamxd verwendet.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (b) als starke Base Lithiumalkyl, Lithiumaryl oder Natriumhydrid verwendet wird.
    9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die starke Base Phenyllithium, tert .-Butyllithium oder n-Butyllithium ist.
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (b) die Säure eine Carbonsäure ist.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure Essigsäure ist.
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    _ 3H -
    12o Verfahren nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet;, dass in Stufe (d) das verwendete Amin Anilins Pheny!hydrazin oder
    2 9*i-Dinitropheny !hydrazin ist.
    13. Verfahren nach Anspruch I5, dadurch gekennzeichnet9 dass die in Stufe (d) „verwendete Säure Chlorwasserstoffsäure oder
    p-Toluolsulfonsäure ist»
    l4ο "Verfahren nach Anspruch ls dadurch gekennzeichnet9 dass in Stufe (d) Anilinhydrochlorid als"Amin in Gegenwart von
    Säure"verwendet wird.
    ο Verfahren nach Anspruch ls dadurch gekennzeichnets dass in Stufe (d) als Amin 2S4-Dinitrophenylhydrazin und als Säure p-Toluolsulfonsäure verwendet wird»
    l6o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet«, dass in Stufe (d) ein alkoholisches Lösungsmittel verwendet wird
    17· Verfahren nach Anspruch I8 dadurch "gekennzeichnet, dass in Stufe (d) als Lösungsmittel ein niedriger Alkohol mit
    1 bis 5 Kohlenstoffatomen verwendet wird.
    18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    COOR.
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    35 -
    worin R2 einen aromatischen Substituenten, R1 ein Niedrigalkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R^ eine Blockierungsgruppe und Rc einen geradkettigen oder verzweigten C1-C,-Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    COOR1
    worin R', R1, Rp und R1- die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer starken Base in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und eines dipolaren aprotisehen Co-Lösungsmittels behandelt und anschliessend einen molekularen überschuss an einer Säure zugibt und dass man das gewünschte Produkt gewinnt.
    19. Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass das aprotische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
    20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das dipolare aprotische Lösungsmittel. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylacetamid ist.
    21. Verfahren nach Anspruch 20 s dadurch gekennzeichnet, dass das dipolare aprotische Lösungsmittel Dimethylformamid ist,
    409825/1132
    15329 j
    22. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die starke Base ein Lithiumalkyl, Lithiumaryl oder Natriumhydrid ist.
    23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnetn, dass die starke Base Phenyllithium, tert.-Butyllithium oder n-Butyllithium ist.
    21I. Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure eine Carbonsäure ist.
    25· Verfahren nach Anspruch 2k, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist.
    26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure Essigsäure ist.
    27· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl, tert.-Butyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, p-Methoxyphenoxymethyl oder Benzyl bedeutet.
    28. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Acetyl ist.
    29. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R5 Methyl ist.
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    - 37 -
    15329 3i
    30. Die 7"C-Aminoverbindung der allgemeinen Formel
    COOR.
    worin Rp einen aromatischen Substituenten, Rf einen
    Niedrigalkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R^
    eine Blockierungs gruppe und Rj- eine C.-C, geradkettig
    oder verzweigtkettige Alkylgruppe bedeutet.
    31* Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die 7«C- Imino verb indung ein dl-Gemisch ist.
    32- Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl, tert.-Butyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl oder p-Methoxyphenoxymethyl oder Benzyl bedeutet.
    33- Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R* Acetyl ist.
    3*. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R5 Methyl ist.
    409825/1132
    - 38 -
    35. Das dl-racemische Gemisch der Verbindung
    COOR.
    worin Rp ein aromatischer Substituents R' ein Niedrigalkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R. eine Blockierungsgruppe und R^ eine C^-C, geradkettig oder verzweigte Alkylgruppe ist.
    36. Verbindung nach"Anspruch 35» dadurch gekennzeichnet,dass R1 Methyl, tert.-Butyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl-s 2,2,2-Trichloräthyl, p-Methoxybenzylj, Benzhydryl oder p-Methoxyphenoxymethyl oder Benzyl bedeutet» \
    37. Verbindung nach Anspruch 35> dadurch gekennzeichnet, dass R' Acetyl bedeutet.
    38. Verbindung nach Anspruch 35 s dadurch gekennzeichnet, dass R5 Methyl bedeutet.
    409825/1132
    = 39 -
    INSPECTED
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