DD156533A5 - Verfahren zur herstellung von 3-iodmethylcephalosporinen - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 3-Iodmethylcephalosporinen der Formel II durch Umsetzung eines 3-Alkanoyloxymethyl- oder 3-Carbamoyloxymethylcephalosporins mit einem Trialkylsilyliodid in einem aprotischen Loesungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur zwischen 0 Grad C und 35 Grad C.

Description

X-5203

Vertreter: Patentanwaltsbu.ro Berlin

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von 3-Iodmethyl cephalosporinen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren, bei welchem 3-Alkanoyloxymethyl- und S-Carbamoyloxymethylcephalosporinsalze und -ester sowie die Sulfoxide hiervon in einem aprotischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen mit einem TrX(C₁-C- alkyl)silyliodid umgesetzt werden, wodurch in hoher Ausbeute das jeweilige 3-Iodmethylcephalosporin entsteht. Bei diesem Verfahren werden bestimmte verwendbare Benzyl- oder substituierte Benzylcarbonsäureesterschutzgruppen, wie die p-Methoxybenzyl~ und Diphenylmethylester, unter Bildung der TrKC₁-C₃ alkyl) silylester von 3-Iodmethylcephalosporin gespalten. Andere Estergruppen bleiben unter den Verfahrensbedingungen erhalten. Werden als Ausgangsmaterialien Cephalosporinsulfoxide verwendet, dann werden

diese zum jeweiligen 3-Iodmethy!cephalosporin reduziert, nämlich zur entsprechenden Sulfidform.

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen 3-Iodmethylcephalosporine sind Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter Cephalosporinantibiotika mit substituierter Methylgruppe in Stellung 3.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Cephalosporine, die in Stellung 3 durch eine Iodmethylgruppe substituiert sind, sind bereits bekannt. Die Herstellung solcher 3-Iodmethylcephalosporine durch Umsetzen von 3-Brommethyl- oder S-Chlormethylcephalosporinen mit einem Alkalimetalliodid wird beispielsweise in US-PS 3 658 799 beschrieben. Aus Tetrahedron Letters No. 30, Seiten 2625 bis 2628, 1974 geht die Herstellung von 3-Iodmethyl-2-cephemen durch Umsetzen eines 3-Acetoxymethyl- oder 3-Carbamoyloxymethyl-2-cephems mit Iodwasserstoffsäure in einem nicht polaren Lösungsmittel hervor. In US-PS 4 042 wird die Herstellung von 3-Iodmethylcephalosporinen durch Umsetzen eines 3-Exomethylencephams oder eines SuIfoxids hiervon mit einem positiven Iodierungsmittel und einem Alkalimetallsalz eines C₁-C₇ Alkohols oder eines bicyclischen Amidins als Base beschrieben.

Die Eignung von 3-Iodmethylcephalosporinen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen mit substituierter Methylgruppe in Stellung 3 geht beispielsweise aus US-PS 3 658 799 hervor.

Aus J. Amer. Chem. Soc. 99, 968 (1977) und Proc. Nahl. Acad. Sei. U.S.A. 75 (1978) ist bekannt, daß sich Trimethylsilyliodid als Dealkylierungsmittel für einfache Alkylester von Carbonsäuren verwenden läßt. Der Einsatz eines Gemisches aus Iod und Phenyltrimethylsilan zur Esterspaltung ähnlicher Ester geht aus Synthesis 417 (1977) hervor. Aus J. Chem. Soc

"— j *""

Chern. Comm. 1978, Seiten 874 bis 875 ist die Dealkylierung von Ethern und Acetalen sowie von Alky!estern unter Verwendung von Trimethylsilyliodid bekannt, das durch Umsetzen von Chlortrimethylsilan und Natriumiodid hergestellt wird. Gemäß Synthesis 533 (1977) und Synthesis 61 (1979) wird das gleiche Reagens auch zur Reduktion von Dialkylsulfoxiden und Diphenylsulfoxiden verwendet.

Aufgabe der Erfindung;

Die obigen bekannten Verfahren zur Herstellung von 3-Iodmethylcephalosporinen sind zwar insgesamt geeignet, ergeben diese Zwischenprodukte jedoch nicht in den gewünschten hohen Ausbeuten. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens, durch das sich 3-Iodmethylcephalosporine in besonders hoher Ausbeute herstellen lassen.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 3-Iodmethylcephalosporinen der allgemeinen Formel II

R-C-NH-*

R ο

ÖORi

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einem aprotischen Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur zwischen etwa 0⁰C und etwa 35°C ein 3-Alkanoyloxymethyl- oder 3-Carbamoyloxymethylcephalosporin der allgemeinen Formel I

ψ"

I I I

.4—& '4-CHs-CT \^'

COCRi

mit einem Trialkylsilyliodid der Formel

R'—5i—I

³ I,»

umsetzt,

wobei in obigen Formeln

der Substituent R Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, Cyanomethyl, Halogenmethyl oder einen Rest der allgemeinen Formel

(CHa)-T

a'

m ^x 'm

bedeutet, wobei a und a¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, Carboxy, Carboxymethyl, geschütztes Aminomethyl, Halogen, C₁-C₃ Alkyl oder C₁-C₃ Alkoxy sind,Z fürSauerstoff oder Schwefel steht, m und m¹ für 0 oder 1 stehen und m¹ für 1 steht, falls m für 1 steht,

oder der Substituent R eine Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel

bedeutet, worin R¹ für

i 4- , Il 4- , I

V ^

U U

b S

VV

Π /V"

oder

steht,

wobei b Wasserstoff, C₁-C-. Alkyl oder geschütztes Amino bedeutet und b¹ für H oder C₁-C Alkyl steht,

oder der Substituent R eine ot-substituierte ArylmethyIgruppe oder Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel

R¹'-CH-

ist, worin R^1! für Thienyl, Furyl, Cyclohexenyl, 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder durch-C..-C₃ Alkyl, C₁-C₃ Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl steht und Q geschütztes Hydroxy, geschütztes Amino oder geschütztes Carboxy bedeutet, oder der Substituent R eine oC gruppe der allgemeinen Formel

- 6 -

ist, worin R¹" für den oben angegebenen Substituenten R¹' oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

worin b Wasserstoff, C₁-C₃ Alkyl oder geschütztes Amino ist, und Y Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl, C₃-C₄ Alkenyl, Benzyl, C₅-C₄ Alkanoyl, Phenylsulfonyl oder C₁-C₄ Alkylsulfonyl bedeutet,

der Substituent R Wasserstoff oder Methoxy ist,

der Substituent R₁ für C₁-C₄ Alkyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Iodmethyl, Diphenylmethyl, Benzyl oder durch Methyl, Methoxy oder Nitro substituiertes Benzyl steht,

oder der Substituent R.. eine Trialkylsilylgruppe der allgemeinen Formel

R3 R'-Si-

3 T

R''

ist, worin R₃, RA und R'¹ unabhängig voneinander Alkyl bedeuten,

oder der Substituent R. Natrium oder Kalium bedeutet,

der Substituent R' die gleiche Bedeutung wie der Substituent R₁ hat, mit der Maßgabe, daß, falls R Natrium, Kalium,

-T-

Diphenylmethyl oder p-Methoxybenzyl bedeutet, der Substituent R' für

R'—Si-

3 T 3

steht,

der. Substituent R» für C₁-C- Alkanoyloxy oder eine Carbamoyloxygruppe der allgemeinen Formel

JU?;

steht, worin R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C- Alkyl sind und

der Index η für 0 oder 1 steht,

mit der Maßgabe, daß sich die durch die gestrichelten Linien angezeigte Doppelbindung in Stellung 3 befindet, falls η für 1 steht.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht demnach einfach in einer Umsetzung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel I mit einem Trialkylsiyliodid in einem aprötischen Lösungsmittel unter Bildung eines 3-Iodmethylcephalosporins der im folgenden angegebenen allgemeinen Formel II, und dieses Verfahren läuft formelmäßig wie folgt ab:

ρ g <

ί/

JJ-

Ji-CHa-Ra

:OORi

f χ

D I 1

R'—*i

R" 3

II

COOR1

Die in obigen allgemeinen Formeln enthaltenen gestrichelten Bindungen bedeuten eine Doppelbindung entweder in Stellung 2 oder in Stellung 3, wobei η für 0 oder 1 steht, und wobei sich die Doppelbindung in Stellung 3 befindet, falls η für 1 steht.

Der Substituent R ist dabei der Rest der die Acylaminogruppe in Stellung 7 bildenden Carbonsäure, und hierbei kann es sich um irgendeine 7-Acylaminogruppe bekannter Cephalosporine handeln, die unter den Bedingungen des vorliegenden Verfahrens stabil ist.

«7

Der Substituent R bedeutet Wasserstoff oder Methoxy.

Der Substituent R₁ bedeutet in obigen Formeln Natrium oder Kalium oder eine Estergruppe, wie C.-C. Alkyl, Halogenalkyl, TrI(C₁-C₃ alkyl)silyl, Arylmethyl, Diarylmethyl, substituiertes Ary!methyl oder substituiertes Diarylmethyl.

Der Substituent R^ steht in obiger Formel I für Formyloxy, C₅-C₄ Alkanoyloxy oder Carbamoyloxy der allgemeinen Formel

V'

worin R' und R'¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl bedeuten.

In der oben angegebenen Formel für das Trialkylsilyliodid bedeuten die Substituenten R₃, R' und RI" unabhängig voneinander Methyl, Ethyl oder n-Propyl.

Die Herstellung von 3-Iodmethylcephalosporinen der oben angegebenen allgemeinen Formel II wird in einem aprotischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen zwischen etwa O⁰C und 35°C, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 25⁰C, durchgeführt.

Zu.beim vorliegenden Verfahren verwendbaren aprotischen Lösungsmitteln gehören Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, Tetrachlorethan, Organonitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, Nitroalkane, wie Nitrornethan oder Nitroethan, und Sulfone, wie SuIfolan. Ais Lösungsmittel läßt sich hierbei irgendein Lösungsmittel für das jeweils als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporin einsetzen, das mit dem Silyliodid nicht reagiert. Die oben angeführten Lösungsmittel sind in

der Chemie der Cephalosporine üblich und können daher auch beim vorliegenden Verfahren verwendet werden.

In obiger allgemeiner Formel I kann η für 0 oder 1 stehen, was bedeutet,daß essich bei dem als Ausgangsmaterial zu verwendenden Cephalosporin entweder um ein Sulfid oder um ein SuIfoxid handeln kann. Wie aus obigem Reaktionsschema hervorgeht, wird, falls η für 1 steht, die Sulfoxidgruppe des Ausgangsmaterials unter Bildung eines 3-Iodmethylcephalosporins der allgemeinen. Formel II, worin η für 0 steht, zur Sulfidgruppe reduziert.

Die gestrichelten Linien zwischen den Stellungen 2, 3 und des Dihydrothiazinrings des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins {Formel I) bedeuten, daß die Doppelbindung entweder in Stellung 2 oder in Stellung 3 vorhanden sein kann. Wird als Ausgangsmaterial ein Cephalosporinsulfoxid verwendet (n = 1), dann befindet sich die Doppelbindung im Cephemringsystem in Stellung 3,4. Wird als Ausgangsmaterial ein entsprechendes Sulfid eingesetzt {n = 0), dann kann sich die Doppelbindung entweder in Stellung 2,3 oder in Stellung 3,4 befinden. Wird beim erfindungsgemäßen Verfahren daher eine 2-Cephemverbindung der Formel I verwendet, dann entsteht hierbei eine 3-Iodmethyl-2-cephemverbindung der Formel II. Wird dagegen als Ausgangsmaterial eine 3-Cephendverbindung entweder in Sulfidform oder in SuIfoxidform eingesetzt, dann erhält man als Produkt der allgemeinen Formel II ein 3-Iodmethyl-3-cephem in der Sulfidform. Infolge der hohen Reaktionsfähigkeit des Trialkylsilyliodids mit Wasser muß das erfindungsgemäße Verfahren unter-.praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Infolgedessen trocknet man die jeweiligen Lösungsmittel vor ihrem Einsatz vorzugsweise und hält das jeweilige Trialkylsilyliodid feuchtigkeitsfrei.

Stöchiometrisch kommt es bei der dem erfindungsgemäßen Verfahren zugrundeliegenden Reaktion zu einer Umsetzung von

1 Mol des jeweiligen Trialkylsilyliodids mit 1 Mol des jeweiligen Cephalosporins der allgemeinen Formel I unter Bildung des jeweils entsprechenden 3-Iodmethylcephalosporins der allgemeinen Formel II. Das Trialkylsilyliodid kann jedoch unabhängig von seiner Funktion als Iodierungsmittel auch Cephalosporinsulfoxide zu den entsprechenden Sulfiden reduzieren. Liegt das als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel I verwendete Cephalosporin daher in der Sulfoxidform vor, dann wird ein weiteres Äquivalent an Trialkylsilyliodid benötigt. Unter den wasserfreien Bedingungen des vorliegenden Verfahrens kommt es ferner auch leicht zu einer Spaltung bestimmter Cephalosporinester unter Bildung der entsprechenden Trialkylsilylester. Sind im Ausgangsmaterial daher ein oder mehr solche reaktionsfähige Estergruppen vorhanden, dann braucht man hierfür je Estergruppe jeweils ein Äquivalent des Trialkylsilyliodids und ein zusätzliches Äquivalent für die Iodierungsreaktion zur Bildung der 3-Iodmethylgruppe. Zur Erzielung bester Ausbeuten wird das erfindungsgemäße Verfahren daher mit einem molaren Überschuß an Trialkylsilyliodid durchgeführt.

Liegt das als Ausgangsmaterial verwendete jeweilige Cephalosporin (Formel I) in Natrium- oder Kaliumsalzform vor (R₁ = Natrium oder Kalium), dann bildet das Carboxylatanion und das Natrium- oder Kaliumkation selbstverständlich das entsprechende Salz. Solche Salze reagieren unter den wasserfreien Bedingungen des erfindungsemäßen Verfahrens mit dem jeweiligen Trialkylsilyliodid zuerst unter Bildung des Trialkylsilylesters und von Natrium- oder Kaliumiodid. Ein zweites Moläquivalent des Trialkylsilyliodids reagiert dann mit dem 3-Alkanoyloxymethyl- oder 3-Carbamoyloxymethylsubstituenten unter Bildung des entsprechenden 3-Iodmethyltrialkylsilylesters. Genauso wie bei den Estergruppen, die bevorzugt mit dem Silyliodid reagieren, verwendet man auch hier wenigstens 2 Mol Trialkylsilyliodid für die Überführung eines Cephalosporinnatrxumsalzes oder Cephalosporinkaliumsalzes der

allgemeinen Formel I in den jeweiligen 3-Iodmethyltrialkylsilylester unter den Bedirigurigerrfcies. Verfahrens.

Im einzelnen suspendiert man hierzu beispielsweise 7-Phenoxyacetamido~3-acetoxymethyl~3-cephem-4~natriumcarboxylat in trockenem Methylenchlorid und erwärmt die Suspension dann unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur. Sodann wird die warme, Suspension mit Propylen und zwei Äquivalent Trimethylsilyliodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 8 Stunden gerührt und anschließend zur .Trockne eingedampft. Das hierbei erhaltene rohe 7-Phenoxyacetamido-3-iodmethyl-3-cephem-4-trimethylsilylcarboxylat kann man dann direkt mit dem jeweils gewünschten.heterocyclischen Thiol umsetzen, wodurch man zum entsprechenden 3-heterocyclothiomethylsubstituierten Cephalosporin gelangt.

Wie bereits oben erwähnt reagieren bestimmte Ester, die in der Cephalosporinchemie normalerweise zum Schutz von im Molekül vorhandenen Carbonsäurefunktionen-verwendet werden, mit dem Trialkylsilyliodid und werden hierdurch gespalten. Zu solchen reaktionsfähigen Estergruppen gehören unter anderem die Arylmethylestergruppen und die substituierten Arylmethylestergruppen. Bestimmte dieser Estergruppen sind jedoch je nach der Substituentengruppe .stabil. So sind beispielsweise Benzylestergruppen, die im Phenylring durch eine Nitrogruppe substituiert sind, wie die p-Nitrobenzylestergruppe, unter den Bedingungen des vorliegenden Verfahrens so stabil, daß sie nicht gespalten werden. Benzylester, die mit Elektronen liefernden Gruppen substituiert sind, können jedoch je nach der Stärke der Elektronen liefernden Gruppe gespalten werden. Die p-Methoxybenzylestergruppe -wird beispielsweise unter den Bedingungen des vorliegenden Verfahrens leicht gespalten, während die p-Methylbenzylestergruppe hierbei nur langsamer gespalten wird. In ähnlicher Weise wird auch die Diphenylmethylestergruppe während des vorliegenden Verfahrens leicht gespalten,

Solche Estergruppen sind in ihrer Wirksamkeit gegenüber dem jeweiligen Trialkylsilyliodid sehr verschieden. Bestimmte reaktionsfähige Ester, wie der p-Methoxybenzylester oder der Diphenylmethylester, werden mit wesentlich rascherer Geschwindigkeit gespalten als es der Geschwindigkeit der lodierung der Stellung 3 entspricht. Andere Ester, wie die methylsubstituierten Benzylester, beispielsweise die 4-Methylbenzylester oder die 2,4-Dimethylbenzylester, werden langsamer gespalten, obwohl auch hier eine Konkurrenzreaktion

mit der Iodierungsgeschwindigkeit in Stellung 3 besteht.

Der Einfluß von in ortho- und para-Stellung dirigierenden Substituentengruppen auf die Spaltung von Arylmethylestern beim vorliegenden Verfahren geht aus der folgenden Tabelle I hervor. Darin sind die durch kernmagnetische Resonanzanalyse von Reaktionsprodukten erhaltenen Ergebnisse angeführt, die bei der Umsetzung der isomeren ortho-, para- und meta-Methylbenzylester von 7-(2-Thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit zwei Äquivalent Trimethylsilyliodid bei 20⁰C entweder in Methylenchlorid oder in Deuterochloroform in Gegenwart von Propylen als lodwasserstoff-Fänger entstehen.

	'Tabelle Γ	mit TiVISI1	der Produkte B' + C	: 0
Spaltung	isomerer Methylbenzy!ester	Verhältnis A + .	1	: 3
Isomer	Zeit (min)2	2	0	: 0
ortho	15 min	1	1	: 4
	30 min	2	0	: 0
para	15 min	1	0	: 1
	30 min	JL	0
meta	15 min	0
	. 180 min

Trimethylsilyliodid

2/Verhältnisse in Abhängigkeit von der Zeit durch NMR-Analyse bestimmt 3/Die Produkte A, B und C haben folgende Teilformeln:

A =

i-CHs-I

!-CHa

,CHa

C =

i-CHa-I

:OOTMS

OOTMS

TMS = Trimethylsilyl

Wie die in obiger Tabelle enthaltenen Daten zeigen, werden sowohl die ortho-methylsubstituierten Benzylester als auch die para-methylsubstituierten Benzylester innerhalb von 1.5 Minuten unter Konkurrenzreaktion mit der Iodierung der Stellung 3 gespalten. Das meta-Isomer ist gegenüber einer solchen Spaltung jedoch stabil und ergibt innerhalb von 15 Minuten den 3-Iodmethylester. Beim 3-Iodmethyl-m-methylbenzylester dauert es 3 Stunden, bis dieser Ester zum Produkt C gespalten ist.

Unter den gemäß obiger Tabelle I angewandten Reaktionsbedingungen kommt es zu einer leichten Spaltung des p-Methoxybenzylesters und des Diphenylmethylesters unter Bildung des Produkts C. Andere stabilere Ester, wie der Benzylester oder der t-Butylester, erfordern längere Reaktionszeiten bis sie gespalten werden. Für die Esterspaltung des Benzylesters unter den gemäß Tabelle I angewandten Bedingungen sind bis zur Bildung des Produkts C beispielsweise etwa 18 bis 20 Stunden erforderlich. Der t-Butylester wird unter den gleichen Bedingungen innerhalb von etwa 2 bis 3 Stunden zum Produkt C gespalten. Unter den beim erfindungsgemäßen Verfahren herrschenden Bedingungen ist der p-Nitrobenzylester praktisch nicht reaktionsfähig.

Das als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel I verwendete Cephalosporin kann auch ein Silylester sein, beispielsweise ein Trialkylsilylester. Solche Silylester von Cephalosporinen sind ebenfalls bereits bekannt. Sie werden gewöhnlich hergestellt, indem man die jeweilige Cephalosporinsäure unter wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Silylierungsmittel umsetzt, beispielsweise mit Trimethylsilylacetamid (MSA), Bistrimethylsilylacetamid oder einem Hexaalkyldisilazan, wie Hexamethyldisilazan. Wahlweise kann man auch das Natriumsalz einer Cephalosporinsäure mit einem Trialkylsilylchlorid umsetzen, wodurch man zum entsprechenden Trialkylsilylester gelangt. Diejenigen beim

erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsraaterialien benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für TriiC.-C, alkyl)silyl steht, werden unter Einsatz von Silylierungsmitteln nach den oben beschriebenen bekannten Verfahren hergestellt.

Das beim vorliegenden Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporin kann auch mit einer herkömmlichen Estergruppe verestert sein, wie sie zum Schutz der am Kohlenstoffatom 4 vorhandenen Carbonsäuregruppe während Reaktionen verwendet wird, bei denen man nicht auf die jeweilige Stabilität gegenüber dem Trialkylsilyliodid achtet. Sollte die Estergruppe im Wettbewerb mit der Alkanoyloxygruppe oder Carbamoyloxygruppe R₇ in Stellung 3 gespalten werden, dann entsteht bei einer solchen Spaltung des Esters aus dem Trialkylsilyliodid der Trialkylsilylester. Der hierdurch gebildete Trialkylsilylester hat die gleiche Schutzfunktion wie die ursprüngliche Estergruppe des Ausgangsmaterials. Die 3-Iodmethylcephalosporine (Formel II) sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen mit substituierter Methylgruppe in Stellung 3, wie von 3-heterocyclothiomethylsubstituierten Cephalosporinen. Werden zusammen mit Estern,die beim erfindungsgemäßen- Verfahren gespalten werden, auch Trialkylsilylester des jeweils als Produkt gewünschten 3-Iodmethy!cephalosporins gebildet, dann überführt man diese Ester durch Umsetzen mit heterocyclischen Thiolen in die Trialkylsilylester des jeweiligen 3-heterocyclothiomethylsubstituierten Cephalosporins. Durch abschließende Hydrolyse eines solchen Silylesters erhält man die freie Säure des jeweils gewünschten Produkts. Setzt man beispielsweise 7ß-(2-Thienylacetamido)-S-acetoxymethyl-S-cephem^-diphenylmethylcarboxylat in Methylenchlorid mit zwei Äquivalent Trimethylsilyliodid bei 25°C um, dann gelangt man hierdurch zum 7ß- (2-Thienylacetamido) -S-iodmethyl-S-cephem-'l-trimethylsilylcarboxylat in Lösung mit den Nebenprodukten Diphenylmethyliodid und Trimethylsilylacetat. Die erhaltene Reaktions-

lösung wird mit 1-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol, Dimethylformamid und einem Iodwasserstoff-Fänger, beispielsweise einem Alkylen oder einem Alkylenoxid, wie Propylen oder Propylenoxid, versetzt, und man läßt dann die nucleophile Austauschreaktion des 3-Iodmethylcephalosporins (Verfahrensprodukt) mit dem Thiol bei Raumtemperatur ablaufen. Nach entsprechender hydrolytischer Spaltung der Trimethylsilylestergruppe gelangt man zur gewünschten 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Trialkylsilyliodid hat, wie aus obigem Reaktionsschema hervorgeht, die folgende allgemeine Formel

Ri-Si—I

nil

worin R_, R' und R'¹ unabhängig voneinander für C.-C-. Alkyl stehen. Beispiele für solche Trialkylsilyliodide sind Trimethylsilyliodid, Triethylsilyliodid, Tri-n-propylsilyliodid, Methyldiethylsilyliodid, Dimethylethylsilyliodid, Methylethyl-n-propylsilyliodid.Diese Trialkylsilyliodide sind hochreaktionsfähige Substanzen und werden in üblicher Weise hergestellt. Sie reagieren leicht mit Verbindungen, die aktiven Wasserstoff enthalten, unter Bildung der entsprechenden Silylderivate. Das erfindungsgemäß bevorzugte Trialkylsilyliodid. ist Trimethylsilyliodid (TMSI). Die höheren Alkylsilyliodide, wie Triethylsilyliodid, sind beim vorliegenden Verfahren weniger reaktionsfähig und erfordern zur Erzielung der gewünschten Produktausbeute daher längere Reaktionszeiten

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Iodwasserstoff-Fängers durchgeführt. Hierzu bevorzugte Iodwasserstoff-Fänger sind die Alkylene, die Diene und die Alkylenoxide, und zwar insbesonderedie niedermolekularen Alkylene, die bei der Reaktion mit Iodwasserstoff

flüchtige Alkyliodide bilden. Durch Verwendung eines Iodwasserstof f-Fängers soll irgendwelcher im Reaktionsgemisch vorhandener Iodwasserstoff entfernt v/erden, der beispielsweise von einem geringen molaren Überschuß an Trime thy lsi IyI-iodid im Reaktionsmedium herrührt oder in Spurenmengen im Reagens vorhanden ist. Eine solche Entfernung des Jodwasserstoffs führt zu einem reineren Reaktionsprodukt, obwohl die Umsetzung natürlich auch in Abwesenheit eines Iodwasserstoff -Fängers abläuft. Die erfindungsgemäß bevorzugten Iod-' wasserstoff-Fänger sind die niedermolekularen Olefine, wie Ethylen, Propylen, Butylen oder Amylen, oder die Diene, wie Butadien, Pentadien, Cyclopentadien oder Cyclohexadien. Die bevorzugten Alkylenoxide sind Propylenoxid und Butylenoxid. Infolge der höheren Flüchtigkeit der niederen Alkyliodide werden erfindungsgemäß als Olefine insbesondere Ethylen und Propylen verwendet. Bei großtechnischen Anlagen, bei denen man an das Reaktionsgefäß ohne weiteres Druck anlegen kann, verwendet man als Iodwasserstoff-Fänger zweckmäßige rweise Ethylen. Wahlweise kann man durch das Reaktionsgemisch auch einen solchen Strom an Ethylengas schicken, daß während des Verfahrens eine ausreichend hohe Konzentration an solchem Iodwasserstoff-Fänger aufrechterhalten bleibt,

Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel I kann, wie bereits oben erwähnt, in Stellung 7 durch für Cephalosporine bekannte Acylaminosubstituenten substituiert sein.

Die bei den als Ausgangsmaterialien verwendeten Cephalosporinen (Formel I) vorhandene 7-Acylaminoseitenkette der allgemeinen Formel ' 0 kann irgendeine Acylaminogruppe

RC-NH- . .

sein, wie sie bei den bekannten Cephalosporinen vorhanden ist. Der Substituent R in der allgemeinen Formel I kann beispielsweise stehen für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl, Cyanoalkyl, Aryl, beispielsweise Phenyl oder substiuiertes Phenyl, wie Nitrophenyl, Methy!phenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl, Aminophenyl, Niederalkoxyphenyl,

worin die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Alkoxysubstituenten substituiert ist, oder eine durch Aryl, wie Phenyl, substituierte Methylgruppe oder eine Heteroarylmethylgruppe.

Der Substituent R ist vorzugsweise eine substituierte Methylgruppe, wie Benzyl, CbL-Hydroxybenzyl, ot-Aminobenzyl, e£rCarboxybenzyl, 3- oder 4-Hydroxy-^-aminobenzyl, 3- oder 4-Hydroxy-OO-carboxybenzyl, Phenoxymethyl, 2-Thieny!methyl, 2-Furylmethyl, 2-Aminothiazolylmethyl, 2-Aminothiazolyl~&rmethoxyiminomethyl oder 1-Tetrazoly!methyl.

Der Substituent R bedeutet in der allgemeinen Formel I

Wasserstoff oder Methoxy.

Der Substituent R steht in der allgemeinen Formel I für eine Carbonsäureesterschutzgruppe oder für ein Natrium- oder Kaliumkation. Zum Schutz der Carbonsäurefunktion am Kohlenstoffatom 4 sowie von Carbonsäurefunktionen, die an anderer Stelle des Cephalosporinmoleküls liegen, beispielweise in der in Stellung 7 befindlichen Seitenkette, werden die verschiedensten Estergruppen verwendet. Die Carboxygruppe kann sich dabei beispielsweise an der Phenylgruppe der Phenylacetylseitenkette oder in der oC-Stellung der Phenylacetylseitenkette befinden. Zu Beispielen für derartige Schutzgruppen gehören t-Butyl, Methoxymethyl, Halogenalkyl, wie Iodmethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder 2,2,2-Tribromethyl, Benzylester und substituierte Benzylester, wie p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Methylbenzyl oder 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl, Diphenylmethylgruppen und substituierte Diphenylmethylgruppen, wie 4-Methoxydiphenylmethyl,--4 ,4 '-Dimethoxydiphenylmethyl oder 4-Hydroxydiphenylmethyl und Silylgruppen, beispielsweise Trialkylsilyl, wie Trimethylsilyl. Diesen Estergruppen ist ihre Hydrolyseempfindlichkeit unter sauren oder basischen Bedingungen oder unter reduktiven Spaltbedingungen gemeinsam, wie Bedingungen einer Spaltung mit naszierendem Wasserstoff oder durch katalytische Hydrogenolyse.

Der Substituent R bedeutet in obiger allgemeiner Formel I Formyloxy oder C„~C. Alkanoyloxy, wie Acetoxy, Propionyloxy oder Butyryloxy, Carbamoyloxy oder substituiertes Carbamoyloxy, wie Methylcarbainoyloxy, Dimethyl carbamoyloxy, Diethylcarbamoyloxy, Methylethylcarbamoyloxy, n-Butylcarbamoyloxy.

Diese 7-Acylaminogruppen sind unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens stabil. Bestimmte funktionelle Gruppen, die gewöhnlich an den 7-Acylarninosubstituenten von Cephalosporinen gebunden sind, können die gewünschte lodierungsreaktion jedoch auch infolge ihrer Reaktionsfähigkeit gegenüber den jeweiligen Trialkylsilyliodiden stören. Solche funktionelle Gruppen können beispielsweise in der Seitenkette befindliche Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Carbonsäuregruppen sein, die sich vor Verwendung als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemäßen Verfahren gewünschtenfalls entsprechend schützen lassen.

Die zum Schutz entsprechender Aminogruppen gewöhnlich verwendeten Schutzgruppen bilden Urethane, aus denen durch Umsetzung mit den Trialkylsilyliodiden die ungeschützte Aminogruppe gebildet wird, die wiederum mit dem Iodierungsmittel unter Bildung unerwünschter Nebenprodukte reagieren kann. Schutzgruppen,, welche Urethane bilden, sollen daher als Aminoschutzgruppen für die vorliegenden Ausgangsmaterialien zweckmäßiger-weise nicht verwendet werden. Es werden daher vorliegendvorzugsweise keine Schutzgruppen verwendet, wie t-Butyloxycarbonyl Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Trichlörethoxycarbonyl, da solche Gruppen mit Aminosubstituenten Urethane bilden . Andere Arten an Aminoschutzgruppen sind beim erfindungsgemäßen Verfahren jedoch geeignet, wenn man die Schutzgruppe während der Herstellung des 3-iodmethylsubstituierten Cephalosporins und bei seiner anschließenden Verwendung als Zwischenprodukt beibehalten möchte. Zu bevorzugten Schutzgruppen, die sich zum Schutz eventueller freier Aminogruppen verwenden lassen, gehören beispielsweise die Tritylgruppe,

Trialkylsilylgruppen und mit ß-Dicarbony!verbindungen gebildete Enamine.

Zum Schutz von im Molekül vorhandenen freien Hydroxygruppen eignen sich beispielsweise die Tritylgruppe, C₁-C. Alkanoylester und Trialkylsilyletherderivate.

Irgendwelche freie Carbonsäurefunktionen, die sich beispielsweise in ^-Stellung einer 7-Acetamidoseitenkette befinden können, lassen sich durch Ester schützen, wie sie auch zum Schutz der Carbonsäurefunktion in Stellung 4 des Cephalosporinmoleküls eingesetzt werden (R. in Formel I). Eine in der Seitenkette vorhandene Carboxygruppe, wie die Carboxygruppe in der oL-Carboxyphenylacetamidoseitenkette, läßt sich beispielsweise schützen mit einem Silylester, einem Benzylester, einem t-Butylester, einem p-Nitrobenzylester oder einem ähnlichen Ester der oben beschriebenen Art.

Im jeweiligen Ausgangsmaterial eventuell vorhandene Hydroxygruppen werden, falls man das jeweils herzustellende 3-iodmethylsubstituierte Cephalosporin für spätere Reaktionen verwenden möchte, zweckmäßigerweise unter den wasserfreien Bedingungen des vorliegenden Verfahrens geschützt. Unabhängig davon lassen sich solche Hydroxy- und Carboxygruppen jedoch auch vorher durch Bildung der entsprechenden Trialkylsilylether oder Trialkylsilylester schützen. Genauso wie die am Kohlenstoffatom 4 vorhandene Carboxygruppe kann auch eine im Ausgangsmaterial (bei dem es sich um einen gegenüber Trialkylsilyliodid reaktionsfähigen Ester handelt) an anderer Stelle vorhandene veresterte Carboxygruppe während des erfindungsgemäßen Verfahrens gespalten werden, wodurch im Reaktionsgemisch der jeweilige Trialkylsilylester entsteht. Eine solche Carboxygruppe wird daher unabhängig von der ursprünglichen Schutzgruppe geschützt.

Zu einer beim erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugten Gruppe von Ausgangsmaterialien gehören solche 3-Alkanoyloxymethylcephalosporine oder 3-Carbamoyloxymethylcephalosporine der oben angegebenen allgemeinen Formel 1, worin der Substituent R Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, Cyanomethyl, Halogenmethyl oder ein Rest der allgemeinen Formel

bedeutet, wobei a und a* unabhängig voneinander Wasserstoff, Carboxy, Carboxymethyl, geschütztes Aminomethyl _t Halogen, C₁-C^ Alkyl oder C.-C^ Mkckv sind,Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, m und m' für O oder 1 stehen und in¹ für 1 steht, falls m für 1 steht,

oder der Substituent R eine Keteroarylrnethy!gruppe der allgemeinen Formel

. R'

bedeutet, worin R¹ für

11

V V j @

b υ

——Λ!

K M

/¹V'"

!Tl

s β-

-Π

oder

steht, .

wobei b Wasserstoff, C₁-C-AIiCyI oder geschütztes Amino bedeutet und b¹ für H oder C.-C Alkyl steht,

oder der Substituent R eine oC-substituierte Arylmethylgruppe oder Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel

ist, worin R¹' für Thienyl, Furyl, Cyclohexenyl, 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder durch C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₃ Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl steht und Q geschütztes Hydroxy, geschütztes Amino oder geschütztes Carboxy bedeutet, oder der Substituent R eine o£.-Oximinogruppe der allgemeinen Formel

- 24 - // / / b y ι

C-Y

ist, worin R^1!' für den oben angegebenen Substituenten R'¹ oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

ΪΓ

worin b Wasserstoff, C.~C_ Alkyl oder geschütztes Amino ist', und Y Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, Cx-C₄ Halogenalkyl, C₃-C₄ Alkenyl, Benzyl, C₃-C₄ Alkanoyl, Phenylsulfonyl oder C₁-C₄ Alkylsulfonyl bedeutet,

der Substituent R Wasserstoff oder Methoxy ist,

der Substituent R₁ für C^-C₄ Alkyl, 2,2,2-Trichlorethyl, lodmethyl, Diphenylmethyl, Benzyl oder durch Methyl, Methoxy oder Nitro substituiertes Benzyl steht,

odex" der Substituent R₁ eine Trialkylsilylgruppe der allgemeinen Formel , ......' .-.

R'-Si-

ist, worin R_,, RA und R'¹ unabhängig voneinander C₁-C^ Alkyl bedeuten,

oder der Substituent R. Natrium oder Kalium bedeutet,

der Substituent R' die gleiche Bedeutung wie der Substiuent R hat, mit der Maßgabe, daß, falls R .

Dxphenylmethyl oder p-Methoxybenzyl bedeutet, der Substitüent R' für

steht,

der Substituent R₃ für C₁-C₄ Alkanoyloxy oder eine: Carbamcyioxy- gruppe der allgemeinen Formel

J A

-^r-C K

steht, worin R^ und R^¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₃Alkyl sind und

der Index η für 0 oder 1 steht,

mit der Maßgabe, daß sich die durch die gestrichelten Linien angezeigte Doppelbindung in Stellung 3 befindet, falls η für 1 steht.

In obiger Definition bezieht sich die Angabe C,-C- Alkyl auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl. Unter Halogen wird Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden. Die Angabe C₁-C, Alkoxy bezieht sich auf Methoxy, Ethoxy, n~Propoxy oder Isopropoxy. Unter geschütztem Hydroxy wird eine Hydroxygruppe verstanden, deren Wasserstoff ersetzt ist durch Trityl, C₁-C₄ Alkanoyl oder TrKC₁-C-J alkyl) silyl.. Die Angabe geschütztes Amino bezieht sich auf eine Aminogruppe, die durch Trityl, eine mit Methylacetoacetat oder Ethylacetoacetat gebildete Enamingruppe

oder Tri(C-C- alkyl)silyl substituiert ist. Unter geschütztem Carboxy wird eine veresterte Carboxygruppe verstanden, bei deren Esterteil es sich handelt um C-C₄ Alkyl, Benzyl, Methylbenzyl,p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, lodmethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder TrKC₁-C₃ alkyl)silyl.

Beispiele für Reste R der obigen bevorzugten Ausgangsmaterialien sind, falls R für C₁-C. Alkyl steht, beispielsweise Methyl oder Ethyl, falls R Halogenalkyl bedeutet, beispielsweise Brommethyl oder Chlormethyl, falls R für einen Rest der allgemeinen Formel . .

a- i

beispielsweise Phenyl, Benzyl, p-Hydroxybenzyl, p-Chlorbenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, Phenoxymethyl, p-Chlorphenoxymethyl, Phenylmercaptomethyl, 3,4-Dichlorphenylmercaptomethyl, 4-Fluorphenylmercaptomethyl oder 3,5-Dichlorphenylmercaptomethyl, falls R einen Rest der. allgemeinen Formel R'-CH„- bedeutet, beispielsweise 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 2-Furylmethyl, Benzothien-2-ylmethyl, Benzofur-2-y!methyl, 1,3-Oxazol-5~ylmethyl, 2-Methyl-1,3-oxazol~5-y!methyl, 1,3-Tiazol-5-ylmethyl, 2-Amino-1,3-thiazol-4-ylmethyl, 1,2-Dimethylimidazol~5~ylmethyl, 2-Aminoimiäazol~ 5-ylmethyl, 2-Methyl-1,3,4~oxadiazol-5~y!methyl, 2-Ethyl-1,3,4"Oxadiazol-5~ylmethyl, 1,3,4-Thiadiazol-S-ylmethyl, 2-Methyl~1,3,4~thiadiazol-5-ylmethyl, 1,2~Dimethyl~1,3,4-triazol-5-ylmethyl, 1-Methyl~1 ,3 _f 4-triazol-5-ylmethyl,. 1 , 2,3-Triazol-5-ylmethyl_f 1-Methyl-1,2,3-triazol-5~ylmethyl, 1-Methyltetrazöl-5-ylmethyl oder 1-Isopropyltetrazol-S-ylmethyl, falls R ein Rest der allgemeinen Formal R''-CH(Q)- ist und Q Amino bedeutet, beispielsweise c^-Aminobenzyl, oc-Amino-4-hydroxybenzyl, oL-Amino-3-hydroxybenzyl, oc~Amino--4~methoxybenzyl, 06-Amino-2-thieny!methyl, c£-Ämino-3-thieny!methyl.odero^-Amino-1 ,4-cyclohexadienylmethyl, worin die Arninogruppe durch eine Aminoschutzgruppe substituiert ist, falls R für R¹'-CH(Q)-steht und Q Hydroxy bedeutet, beispielsweise

c£--Hydroxy-2-thienylmethy 1, cC-Hydroxy-2-furylmethyl oder oC-Hydroxycyclohexenylmethyl, worin die Hydroxygruppe gege benenfalls geschützt ist, und falls R einen Rest der allge meinen Formel R¹V-CH(Q)- bedeutet und Q Carboxy ist, beispielsweise oL-Carboxybenzyl, oL-Carboxy-4-hydroxybenzyl, Qi--Carboxy-3-hydroxybenzyl oder eC-Carboxy^-methoxybenzyl, worin die Carboxygruppe geschützt ist. Bedeutet R eine oC-Oximinogruppe der allgemeinen Formel

dann sind Beispiele für solche Reste c/--Methoxyiminobenzyl, c*- -Methoxyimino-2-furylmethyl, ^-Methoxyimino-2-thienylmethyl, oc-Methoxyimino-2-aminothiazol-4-ylmethyl, oc-Acetoxyiminobenzyl, oC-Chloracetoxyimino-2-fury!methyl,oO-Methan sulf onyloxyiminobenzyl, <DC-Phenylsulf onyloxyimino-2-furylmethyl, <3LrAcetoxyimino-2-aminothiazol-4-ylmethyl, c>£--chloracetoxyimino-2-aminothiazol-4-ylmethyl,c^-Methoxyimino-2-tritylaminothiazol-4-ylmethyl, o^-Trimethylsilyloxyimino-2-furylmethyl oder cC-Methansulfonyloxyimino-2-aminothiazol-4-ylmethyl und die aminogeschützten Derivate hiervon, falls eine freie Aminogruppe vorhanden ist.

Beispiele für Reste R» sind Acetoxy, Propionoxy, B Carbamoyloxy, N-Methylcarbamoyloxy oder Ν,Ν-Dimethylcarbamoyloxy.

Bevorzugte Verbindungen haben die allgemeine Formel"I, worin η für O steht, R„ Acetoxy oder Carbamoyloxy bedeutet und sich die Doppelbindung in Stellung 3 (3-Cephem) befindet. Eine bevorzugte Estergruppe ist die p-Nitrobenzylestergruppe. Eine andere bevorzugte Estergruppe ist die Trimethylsilylgruppe.

Zu einer weiteren bevorzugten Gruppe von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hersteilbaren 3-Iodmethylcephalosporinen aus der allgemeinen Formel II gehören p-Nitrobenzyl-7-phenylcaetamido-3-iodmethy1-3-cephem-4-carboxylat, Ben2yl-7~pheny]^etamido~3-iodmethyl-3-cephem"4-carboxylat_i p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido~3-iodmethyl-3"cephem~4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(2-thienylcaetamido)-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat, p~Nitrobenzyl~7~methoxy-7~(2-thienylacetamido) "3~ioämethyl~3-cepheiri~4-carboxylat, Trimethylsilyl-7-(1-tetrasolacetamido)-3-iodmethyl-3-cephem~4-carboxylat,Benzyl-7-^-hydroxy-cirpheny lace tamido) -3~iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat, Trimethylsilyl-7"/syn-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)~2-methoxy~ injinoacetamido7"3-iodmethyl"3-cephem~4~carboxylat, p-Nitro~ benzyl-7~_/syn"2™{2"-trimethylsilylaminothiazol~4-yl)~2-rnethoxyiminoacetamido7~3-iodmethyl-3-cephem~4~carboxylat oder Benzyl-7~methoxy-7~phenylacetamido-3-iod.methyl-3-cephem~4"Carboxylat.

Zu einer bevorzugten Gruppe an beim vorliegenden Verfahren verwendbaren Ausgangsmaterialien aus der allgemeinen Formel I gehören p-Nitrobenzyl-7~phenoxyacetamido-3~acetoxyrnethyl-3-cephem-4-carboxylat, Benzyl-7-(2~thienylacetamido)~3-acetoxy- methyl~3-cephem-4~carboxylat, p-Kitrobenzyl~7~methoxy-7-(2~thienylacetamido)-3-carbamoyloxymethy1-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)~3-acetoxymethyl- 3-cephern~4-carboxylat, Ben zy 1-7-me thoxy-7-pheny !acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, Trimethylsilyl-7-phenoxyacetamido-3-acetoxymethyl~3~cephem~4-carboxylat,, p-Nitrobenzyl-7~phenylacetamido-3~carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, t-Butyl-7-(2-thienvlacetamido)~3~acetoxymethyl- 3-cephem-4-carboxylat, Methyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido } -3-acetoxymethy1-3-cephem-4-carboxylat, Trimethylsilyl-7-/syn-2-(tritylaminothiazol-4-yl) --2-methoxyiminoacetamino/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat oder Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3-~acetoxymethyl-3~cephem~4-carboxylat.

7 7:

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel I und die erhältlichen 3-Iodmethylcephalosporine der allgemeinen Formel II haben die für Cephalosporine übliche Konfiguration. Die in Stellung 7 befindliche Seitenkette hat die ß-Konfiguration, und die in Stellung 7 befindliche VÄteserstoff- oder Methoxygruppe R verfügt über die ^-Konfiguration.

Bei den Verbindungen mit einer Oximinogruppe in der Seitenkette kann diese Oximinogruppe entweder syn- oder anti-Form haben und besitzt vorzugsweise die syn-Form.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen weiter erläutert. Die in diesen Beispielen angegebenen Werte für die kernmagnetischen ResonanzSpektren (NMR) sind mit einem Varian Associates T-6Ö Spectrometer unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugsstandard ermittelt worden. Die chemischen Verschiebungen sind in Delta-Werten in ppm ausgedrückt/ während die Kupplungskonstanten (J) in Cyclen pro Sekunde (cps) angegeben sind. Die angeführten Signale haben folgende Bedeutungen: ε = Singlett, d = Doublett, q = Quartett und m = Multiplett.

Die Infrarotspektren (IR) sind mit einem Beckman Accuiab Spectrometer testimmt worden.

Die Werte für die Massenspektren sind mit einem Varian MAT Spectrometer bestimmt. -

Alle Reaktionen unter Verwendung von Trimethylsilyliodid (TMSI) sindunter Stickstoffatmosphäre in flammgetrockneten Kolben durchgeführt worden.

30 -9 77 7 g

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1

p~Ni tr oben zyl-7 ß-phenoxy ac etamido-3-iodine thy 1-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 241 mg p~Nitrobenzyl~7ß-phenoxyacetamido-3~ acetoxymethyl-3-cephem-4~carboxylat in 3 ml Methylenchlorid V7ird rasch mit 0,14 ml Trimethylsilyliodid versetzt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Das tieforange Reaktionsgemisch wird in einen Scheidetrichter übertragen, mit weiterem Methylenchlorid verdünnt und der Reihe nach mit eiskalten wässrigen Lösungen von 10-%-igem Natriumthiosulfat, 10-%-igem Natriumbicarbonat und mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Das Reaktionsgemisch wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck in einem kalten Wasserbad zur Trockne eingedampft. Hierdurch erhält man p-Nitrobenzyl-7ß~phenoxyacetamido-3-iodmethyl-3-cephem-"4~carboxylat in Form eines goldenen Feststoffes in einer Ausbeute von 92% (0,25 g),

Das in deuteriertem Chloroform in Form eines Films ermittelte Infrarotspektrum dieses Produkts weist folgende Absorptionsmaxima auf: 1771, 1715 und 1678 crn .

In deuteriertem Chloroform ergibt sich für dieses Produkt ein magnetisches Kernresonanzspektrum mit folgenden Signalen: 5,88 (q, J=6Hz und 10Hz, C^-H), 5,40 (s, Ester-CH , 2H), 5,05 (d, J=6Hz, C-H), 4,55 (s, Phenoxy-CH , 2H), 4,40 (s, CH₂I, 2H) 3_f65 (ABg, J=19Hz, C₂-H).

Das Felddesorptionsmassenspektrum des Produkts zeigt folgende Massenionen: (M+1)⁺=610, (M-127)*=482.

• ' ^: - 31 - 4L L·

Beispiel 2 Benzyl-7ß-phenylacetamido-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man 812 mg Benzyl-Vß-phenylacetamido-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carboxylat in 10 ml Methylenchlorid mit 0/53 ml Trimethylsilyliodid bei 20⁰C um. Der auf diese Weise erhaltene 3-Iodmethylbenzylester fällt in einer Ausbeute von 96 % (0,9 g) an und ist ein.fahloranger Feststoff.

Das Infrarotspektrum dieses Produkts weist in deuteriertem Chloroform in Form eines Films folgende Absorptionsmaxima auf: 1775, 1715 und 1670 cm"¹.

Das Produkt verfügt in deuteriertem Chloroform über ein magnetisches Kernresonanzspektrum"mit folgenden Signalen: 7,2 bis 7,4 (aromatisch, 10H), 4,60 (d, J=9Hz, NH), 5,68 (g, J=5Hz und 9Hz, C₇-H), 5,21 (s, Ester-CH^, 2H), 4,85 (d, J=5Hz, C,-H) , 4,32 (s, CH-I,. 2H), 3,55 (s, Amid-CH_, 2H) und 3,5 (ABq, J=19Hz, C₃-H, 2H).

Das Felddesorptionsmassenspektrum des Produkts zeigt folgende Ionen: (M+1)⁺=549, (M-127)⁺=421.

Beispiel 3

Benzyl^c^-methoxy^ß-phenylacetamido-S-iodmethyl-S-cephem-4-carboxylat

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man eine Lösung von 330 mg Benzyl-7c<.-methoxy-7ß~phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in 4 ml Methylenchlorid mit 0,2 ml Trimethylsilyliodid bei etwa 20⁰C über eine Zeitdauer von 1 Stunde um. Der auf diese Weise erhaltene

3-Iodmethylbenzylester fällt in einer 95%-igen Ausbeute (0,36 g) in Form eines goldenen Feststoffes an.

Das Infrarotspektrum dieses Produkts weist in deuteriertem Chloroform in Form eines Films folgende Absorptionsmaxirna auf; 1770, 1717 und 1680 cnT¹.

Das Produkt verfügt in deuteriertem Chloroform über ein magnetisches KernresonanzSpektrum mit folgenden Signalen: 7,1 bis 7,4 (aromatisch, 10H), .6,58 (s, NH, 1H), 5,27 (S, Ester~CH_o, 2H), 5,0 (s/ C,-H), 4,32 (s, CHLI, 2H), 3,66 (s, Amid-CH₂, 2H), 3,39 (s, OCH₃), 3,4 (tiefes breites Multiplett, C₂-H).

Das Felddesorptionsmassenspektrum des Produkts zeigt folgende Ionen: M⁺=578, (M-127)⁺=451.

t~Butyl-7ß- (2-thienylacetamido) ~3-iodmethyl~2-cephem-4·- carboxylat .

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man eine Lösung von 313 mg t-Butyl-7ß-(2~thienylacetamido)-3-acetoxymeth.yl-2~-cephein~4-carboxylat in 4 ml Methylenchlorid mit 0,188 ml Trimethylsilyliodid bei 20⁰C um. Auf diese Weise gelangt man zu 3~Iodmethyl-2-cephemester in einer Ausbeute von 61 % (0,22 g).

Das in deuteriertem Chloroform in Form eines Films ermittelte Infrarotspektrum dieses Produkts weist folgende Absorptionsmaxima auf: 1770, 1728 und 166 5 cm

In deuteriertem Chloroform ergibt sich für dieses Produkt ein magnetisches KernresonanzSpektrum mit folgenden Signalen:

η f

6,9 bis 7,2 (Thienyl-H, 3H), 6,47 (breites s, C₃-H), 5,59 (q, J=4Hz und 9Hz, C₇-H), 5,21 (d, J=4Hz, Cg-H), 5,17 (s, C₄-H), 4,19 (ABq, J=IOHz, CH₂D, 3,81 (s, AnUd-CH₃) und 1,5 (s, CH₃, .9H) .

Das FeJ-ddesorptionsmassenspektrum des Produkts zeigt folgende Massenionen: (M+1)⁺=521, (M-127)⁺=393.

. ' Beispiel 5

Methyl-%i-methoxy-7ß-(2-thienylacetamido)-S-i cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 30 nil. (0,068 mMol) Methyl-7x,-methoxy-7ß-(2-thienylacetamido) 3-carbamoyloxymethyl-S-cephem^-carboxy-Ia t in 1 ml Deuterochloroform in einem NMR-Röhrchen wird rasch mit 0,01 ml (0,075 mMol) Trxmethylsxlyliodid versetzt. Die Umsetzung ist bei 20⁰C innerhalb von 5 Minuten beendet, wie sich anhand des NMR-Spektrums des Reaktionsgemisches ergibt.

Der Inhalt des Röhrchens wird mit Chloroform verdünnt und die Lösung in einen Scheidetrichter übertragen. Sodann wäscht man die Lösung der Reihe nach mit eiskalten wässrigen Lösungen von 10-%-igem Natriumthiosulfat, 10-%-igerci Natriumbicarbonat und mit gesättigtem Natriumchlorid. Die Lösung wird anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man den 3-Iodmethylester in 90%-iger Ausbeute (0,033g) in Form eines fahlgoldenen. Feststoffes.

Das in deuteriertem Chloroform in Form eines Films ermittelte Infrarotspektrum dieses Produkts weist folgende Absorptionsmaxima auf: 1762, 1718 und 1685 cm ._

In deuteriertem Chloroform ergibt sich für dieses Produkt ein magnetisches Kernresonanzspektrum mit folgenden Signalen: 6,9 bis 7,3 (Thiophen-CH), 5,02 (s, Cg-H), 4,38 (breites s, CH₂I), 3,82 (s, Seitenketten-CH₂), 3,80 (s, Ester-CH ) und 3,41 {breites s, C_?-H und OCH₃).

Beispiel6

7ß-(2~Thienylacetamido)-3-(1~methyl--iH-tetrazol~5-ylthio-

thyl) -3-cephern-4-carbonsäure aus Trimethylsilyl-7ß~ (2-thieny!acetamido)-3~iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Suspension von 0,836 g (2 mMol) Natrium~7ß~ (2™thienylacetamido) -S-acetoxymethyl-S-cephem-^-carboxylat (Natriumcephalothin) in 40 ml trockenem Methylenchlorid wird bei Rückfluß tempera tür unter Stickstof f atmosphäre rait 0,7 ml (5,5 mMol) Chlortrirnethylsilan versetzt. Man läßt die Silylierung der am Kohlenstoffatom 4 befindlichen Carboxygruppe über eine Zeitdauer von 18 Stunden laufen und kühlt die erhaltene gelbe Suspension dann auf Raumtemperatur ab. Sodann.engt man die Suspension unter verringertem Druck auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens ein und versetzt das Ganze rasch mit 0,56 ml (4 mMol) Trirnethylsilyliodid. Innerhalb einer Zeitdauer von 1 Stunde ändert sich hierdurch bei Raumtemperatur die Farbe der Suspension allmählich in tieforange. Nach 1,5 Stunden versetzt man die orange Suspension mit 3 ml trockenem Dimethylformamid und 1 ml Propylenoxid und anschließend mit 0,4 g (3,4 mMol) 1-Methyltetrazol-5~thiol« Sodann läßt man die Reaktion des Tetrazolthiols mit dem 3-Iodmethylderivat 1 Stunde bei Raumtemperatur weiterlaufen, worauf man die schwarze Reaktionslösung mit 20 ml Methylenchlorid und 20 ml kalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH2) versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten kräftig gerührt, worauf man es filtriert und die organische Schicht abtrennt. Die organische Schicht wird wiederholt mit kalter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.

Durch abschließendes Eindampfen der organischen Schicht gelangt man zu Trimethylsilyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat_f das mit etwas Dimethylformamid und 2-Iod-1-trimethylsilylpropanol verunreinigt ist.

Zur Entfernung der Trimethylsilylestergruppe vom erhaltenen Produkt geht man wie folgt vor:

Das Produkt wird in etwa 200 ml Chloroform gelöst, worauf man die erhaltene Lösung über eine Zeitdauer von 2 Stunden mit einem Gemisch aus Eis und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt, bis der pH-Wert bei etwa 7,9 bis 8,0 bleibt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und sorgfältig mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Ethylacetat auf pH 3,2 angesäuert. «Die wässrige Schicht wird mehrmals mit Ethylacetat gewaschen, und die Waschflüssigkeiten werden mit der organischen Schicht vereinigt. Die vereinigte organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter¹ verringertem Druck eingeengt. Die hierbei als Produkt anfallende 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-{1-methyl-1H-tetrazol-5~ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wird vom Konzentrat abfiltriert. Auf diese Weise gelangt man zu 0,70 g (Ausbeute 77 %) eines Produkts, das mit einer authentischen Produktprobe identisch ist. ·

In CDCl₃, dg-DMSO,.4:1 (Volumen/Volumen) zeigt diesesProdukt ein NMR-Spektrum mit folgenden Signalen: 8 =7,2 und 6,96 (2m, 3H), 5,7 (ABq, 1H), 5,0 (d, 1H)₇ 4,32 (s, 2H), 3,96 (s, 3H) und 3,75 (m, 4H).

Unter Verwendung von Silicagel und eines Gemisches aus vier Volumina Ethylacetat und einem Volumen Essigsäure ergibt sich für dieses Produkt im Chromatogramm ein R -Wert von 0,45.

· Beispiel 7

Methyl-7ß-/syn-2-(2-tritylaminothiazol~4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-3-iodmethy1-3~cephem-4-carboxylat

Ein NMR-Röhrchen wird mit 0,75 ml Deuterochloroform und 0,071 g (0,1 mMol) Methyl-7ß-/syn-2-{2-tritylaminthiazol~4-yl)»2-methoxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl~3-cephem~4-carboxylat versetzt. In die Lösung wird ein leichter Propengasstrom eingeleitet, worauf man 0,032 ml (0,22 mMol) Trimethylsilyliodid zugibt. Die Umsetzung wird durch NMR-Analyse über- -wacht und ist Innerhalb von etwa 3,5 Stunden beendet.

Das Reaktionsgemisch wird mit kaltem Methylenchlorid verdünnt, in einen Scheidetrichter übertragen und der Reihe nach mit einer kalten verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbisulf it, einer kalten verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und mit kalter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Filtrieren des Konzentrats gelangt man zu einem praktisch reinen Produkt in einer Menge von 0,059 g (Ausbeute 96 %).

NMR-Spektrum (CDCl₃): £ = 6,66 ' (d, 1H, Amid~NK) , 6,48 (s, 1H), 5,92 (ABq, 1H), 4,S8 (d, 1H), 4,35 (breites s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) und 3,60 (ABq, 2H).

-1 -1

IR-Spektrum (Methylenchloridfilm): 1780 cm , 1730 cm ,

1690 cm"¹ (breit), und 1672 cm"¹.

Felddesorptionsmassenspektrum; M =779, (M-1) =778, (M~127)⁺=652 und (M-128)⁺=651.

Claims (14)

1. - 37 Erfindungsansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von 3-Iodmethylcephalosporinen der allgemeinen Formel II

   COGR*

   dadurch gekennzeichnet , daß man in einem aprotischen Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur zwischen etwa 0⁰C und etwa 35⁰C ein 3-Alkanoyloxymethyl- oder 3--Carbamoyloxymethylcephalosporin der allgemeinen Formel I

   Τ-

   r ;

   1—Λ /4-CHi-Ra

   COCRi

   mit einem Trialkylsilyliodid der Formel

   R'

   umsetzt.

   .- 38 -

   V7obei in obigen Formeln

   der Substituent R Wasserstoff, C.-C. Alkyl, Cyanomethyl, Halogenmethyl öder einen Rest der allgemeinen Formel

   bedeutet, wobei a und a" unabhängig voneinander Wasserstoff, Carboxy, Carboxymethyl, geschütztes Aminomethyl, Halogen, C.-C. Alkyl oder CL-C₃ Alkoxy sind,Z fürsauerstoff oder Schwefel steht, rn und m¹ für 0 oder 1 stehen und m¹ für 1 steht, falls m für 1 steht,

   oder der Substituent R eine Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel

   R¹

   bedeutet, worin R¹ für

   V^s

   ti S'

   ! ίί

   β—-"—-ja »I Il

   /V

   ι U

   oder

   - 39 -Ll 7

   steht,

   wobei b Wasserstoff, C₁-C₃ Alkyl oder geschütztes Amine bedeutet und b^! für H oder C₁-C₃ Alkyl steht,

   oder der Substituent R eine cC-substituierte Arylmethylgruppe oder Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel

   R¹'-CH-

   ist, worin R¹¹ für Thienyl, Furyl, Cyclohexenyl, 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder durch C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₃ Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl steht und Q geschütztes Hydroxy, geschütztes Amino oder geschütztes Carboxy bedeutet, oder der Substituent R eine ^L -Oximinogruppe der allgemeinen Formel ;

   K ,

   ist, worin R'¹¹ für den oben angegebenen Substituenten R¹¹ oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

   worin b Wasserstoff, C₁-C₃ Alkyl oder geschütztes Amino ist, und Y Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl, C₃-C₄ Alkenyl, Benzyl, C₃-C₄ Alkanoyl, Phenylsulfonyl oder C₁-C₄ Alkylsulfonyl bedeutet,

   der Substituent R Wasserstoff oder Methoxy ist,

   KB gg

   der Substituent R. für C₁-C. Alkyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Iodmethyl, Dipheny!methyl, Benzyl oder durch Methyl, Methoxy oder Nitro substituiertes Benzyl steht,

   oder der Substituent R₁ eine Trialkylsilylgruppe der allgemeinen Formel

   R'-Si™

   ist, worin R_., RA und R'¹ unabhängig voneinander C₁-C-Alkyl bedeuten, .

   oder der Substituent R₁ Natrium oder Kalium bedeutet,

   der Substituent RI die gleiche Bedeutung wie der Substiuent R₁ hat, mit der Maßgabe, daß, falls R₁ Natrium, Kalium,

   Dipheny!methyl oder p-Methoxybenzyl bedeutet, der Substituent R! für

   R'—Si

   a T

   steht,

   der Substituent R₃ für C₁-C₄ Alkanoyloxy oder eine: Carbairsoyloxygruppe der allgemeinen Formel

   steht, worin R^ und R'¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₃ Alkyl sind und

   der Index η für 0 oder 1 steht,

   mit der Maßgabe, daß sich die durch die gestrichelten Linien angezeigte Doppelbindung in Stellung 3 befindet, falls η für 1 steht. .
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet,

   daß man als Trialkylsilyliodid Trimethylsilyliodid verwendet.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Iodwasserstoffakzeptors durchführt.
4. 4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Iodwasserstoffakzeptor Propylenoxid oder Propen verwendet.
5. 5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet, worin R für einen Rest der allgemeinen Formel

   Ve e.

   y^ /

   steht.
6. 6. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet, worin R_? für C₁-C₄ Alkanoyloxy' steht.
7. 7. ' Verfahren nach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I p-Nitro-

   € L I

   benzyl~7ß-phencxycaet.arrddo~3--acetoxymethyl~3~cephem-4-carboxylat oder Benzyi-vß-phenylacetamido-S-acetoxymethyl-3~cephem-4—carboxylat oder Benzyl-TsC-methoxy-Tß-phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat verwendet.
8. 8. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet, worin R für einen Rest der allgemeinen Formel R¹-entsteht.
9. 9. Verfahren nach Punkt 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I t-Butyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3~cephem-4~ carboxylat oder Trimethylsilyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-acetoxyrnethyl~3-cephem-4"carboxylat verwendet.
10. 10. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet, worin R für

    ν steht.
11. 11. Verfahren nach Punkt 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I Methyl-7ß-/syn-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2~methoxyiminoacetamido7· 3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat verwendet.
12. 12. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, . daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet, worin R für einen Rest der allgemeinen Formel II steht und R„ eine Carbamoyloxygruppe bedeutet.

    Li /
13. 13. Verfahren nach Punkt 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I Methyl- £0-methoxy-7ß-(2-thienylacetamido)-S-carbamoyloxymethyl-S-c8phem-4-carboxylat verwendet» ...
14. 14. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines 3-Iodinethylcephalosporintriiuethylsilylesters, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Alkanoyloxymethyl- oder 3-Carbaiuoyloxymethy!cephalosporin , worin R₁ für Diphenylmethyl, p-Methoxybenzyl, Natrium oder Kalium steht, mit wenigstens 2 Mol Trimethylsilyliodid pro Mol eines solchen Esters oder Salzes umsetzt.