CH637656A5 - Verfahren zur reduktion von cephalosporinsulfoxiden. - Google Patents

Description

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Die hiernach erhaltenen Verbindungen identifiziert man durch vergleichende Dünnschichtchromatographie mit authentischen Materialien oder auch durch ihr magnetisches Kernresonanzspektrum.

Beispiel 1

Eine Suspension von 2,50 g (5 mM) p-Nitrobenzyl-7-phe-noxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylatsulfoxid in 25 ml Methylenchlorid, die etwa 1 ml 2-Methyl-2-buten enthält, versetzt man mit 0,9 ml (12 mM) Acetylbromid. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa 40 Minuten erhält man eine klare Lösung. Durch anschliessendes Eindampfen der Reaktionslösung unter Vakuum zur Entfernung des Methylenchlorids bleibt das gewünschte Produkt in Form eines weisslichen Feststoffes zurück. Dieses Produkt behandelt man mit 25 ml Methanol, worauf man es abfiltriert und auf dem Filter mit Methanol wäscht. Durch Trocknen des dabei erhaltenen Materials gelangt man zu 2,30 g (Ausbeute 95,0%) p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 2

Eine Suspension von 5,2 g (10 mM) p-Nitrobenzyl-7-phe-noxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylatsulfoxidin 10 ml Methylenchlorid, die etwa 2 ml 2-Methyl-2-buten enthält, versetzt man mit 1,6 ml (22 mM) Acetylbromid. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich über eine Zeitspanne von 30 Minuten unter Rühren leicht, wobei die Temperatur von 20 auf 22°C ansteigt. Nach einstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur gelangt man zu einer klaren Lösung. Nach etwa 90 Minuten langem Rühren konzentriert man die Reaktionslösung auf einem Rotationsverdampfer unter Vakuum, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines sirupartigen Rückstands erhält. Dieser Sirup kristallisiert bei langsamer Zugabe von 50 ml Methanol. Die auf diese Weise erhaltene Suspension des kristallinen Produkts in Methanol wird 15 Minuten gerührt, worauf man das Ganze abfiltriert, die dabei erhaltenen nahezu weissen Kristalle auf dem Filter mit Methanol wäscht und anschliessend trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 4,46 g p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacet-amido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (Ausbeute 88,5%).

Beispiel 3

Eine Lösung von 2,50 g (5 mM) p-Nitrobenzyl-7-pheno-xyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylatsulfoxid in 40 ml Methylenchlorid, die 1 ml 2-Methyl-2-buten enthält, kühlt man auf eine Temperatur von etwa 0°C. Die Lösung schützt man mit einem Calciumchloridtrockenröhrchen gegenüber atmosphärischer Feuchtigkeit. Im Anschluss daran versetzt man die kalte Lösung unter Rühren tropfenweise mit 0,9 ml (12 mM) Acetylbromid in 6 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird dann 90 Minuten gerührt und anschliessend unter Vakuum eingedampft, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines festen Rückstands erhält. Durch Umkristallisieren dieses Rückstands aus 25 ml Äthanol gelangt man zu 2,27 g p-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-car-boxylat in Form schneeweisser Kristalle (Ausbeute 93,8%).

Beispiel 4

Eine Suspension von 4,84 g p-Nitrobenzyl-7-phenylaceta-mido-3-exomethylencepham-4-carboxylatsulfoxid in 50 ml Methylenchlorid, die 2 ml Amylen enthält, kühlt man auf 0°C. Die kalte Suspension versetzt man dann tropfenweise mit einer Lösung von 1,8 ml (24 mM) Acetylbromid in 3 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0°C gerührt, worauf man es auf 20°C erwärmt. Hierdurch gelangt man zu einer klaren Lösung. Die Reaktionslösung wird unter Vakuum eingedampft, und den dabei anfallenden Rückstand kristallisiert man aus 50 ml Methanol um. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit 30 ml Methanol auf dem Filter gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch man 4,31 g p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat erhält (Ausbeute 92,1%).

Beispiel 5

Eine Lösung von 10 g p-Nitrobenzyl-7-phenoxyaceta-mido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylatsulfoxid in 100 ml Methylenchlorid und 10 ml Dimethylformamid, die 4 ml Amylen enthält, wird auf 15°C gekühlt und mit 3,6 ml Acetylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 90 Minuten gerührt, wobei man die Temperatur bei unter 25°C hält. Anschliessend wäscht man das Reaktionsgemisch zuerst zweimal mit jeweils 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann einmal mit 10 ml verdünnter Natriumchloridlösung, worauf man das Ganze durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert. Das Filtrat wird auf einem Rotationsverdampfer eingedampft, und den Rückstand kristallisiert man unter Animpfen aus Äthanol. Das dabei als kristallines Produkt erhaltene p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxyIat wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das getrocknete Produkt wiegt 7,17 g (Ausbeute 73,8%).

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637656

Das Filtrat der obigen Kristallisation ergibt beim Stehen weitere 0,35 g kristallines Produkt.

Beispiel 6

Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 0,557 g p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxy-Iatsulfoxid in 25 ml Methylenchlorid versetzt man zuerst mit 2 ml Amylen und dann mit 0,18 ml Acetylbromid. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0°C gerührt und anschliessend unter Vakuum eingedampft, wodurch das Produkt in Form einer gummiartigen Masse zurückbleibt. Das Produkt wird in Äthylacetat-Tetrahydrofuran (3:1, Volumen: Volumen) gelöst, und die so erhaltene Lösung wäscht man dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und verdünnter Natriumchloridlösung. Durch anschliessendes Eindampfen der gewaschenen Lösung zur Trockne gelangt man zum gewünschten Produkt in Form einer wiederum gummiartigen Masse. Versuche zur Kristallisation des Produkts unter Verwendung von Isopropylacetat, Isopropanol und Methanol sind erfolglos verlaufen. Das magnetische Kernresonanzspektrum des Reaktionsprodukts stimmt mit demjenigen überein, wie es für das vorgeschlagene Sulfoxi-dreduktionsprodukt, nämlich für p-Nitrobenzyl-7-pheno-xyacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, zu erwarten ist.

Beispiel 7

Eine Suspension von 580 mg p-Nitrobenzyl-7-phenoxy-acetamido-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylatsulf-oxid in 7 ml Methylenchlorid versetzt man über eine Zeitspanne von 1 Minute tropfenweise mit 0,25 ml Amylen und 0,185 ml Acetylbromid. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann weiter mit 0,25 ml Amylen und 0,185 ml Acetylbromid versetzt. Nach 10 Minuten langem Rühren erhält man eine klare Lösung. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden gerührt, worauf man es mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird mit Isopropanol verdünnt und unter verringertem Druck konzentriert. Beim Stehen des Konzentrats scheiden sich 523,8 mg des als Produkt gewünschten p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylats ab.

Beispiel 8

Eine Lösung von 5,0 g (10 mM) p-Nitrobenzyl-7-pheno-xyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylatsulfoxid in 80 ml Methylenchlorid, die 2 ml Amylen enthält, wird auf 0°C gekühlt und mit 3,29 g (24 mM) Propionylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten gerührt,

worauf das gesamte Ausgangsmaterial umgesetzt ist, wie eine dünnschichtchromatographische Untersuchung einer kleinen Teilmenge des Reaktionsgemisches zeigt.

Das Reaktionsgemisch wird dann durch eine Filterhilfe filtriert, und das dabei erhaltene Filtrat dampft man auf einem Rotationsverdampfer ein. Durch Behandeln des Rückstands mit absolutem Äthanol gelangt man zu kristallinem p-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-car-boxylat. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhält man 4,43 g kristallines Material (Ausbeute 91,5%).

Beispiel 9

Das in Beispiel 8 beschriebene Reduktionsverfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Propionylbromid abweichend davon hier jedoch 4,44 g (24 mM) Benzoylbromid einsetzt. Nach 90 Minuten langem Rühren des Reaktionsgemisches bei einer Temperatur von 0°C sind noch etwa 50% des

Ausgangsmaterials nicht umgesetzt, wie eine dünnschichtchromatographische Analyse einer kleinen Teilmenge des Reaktionsgemisches zeigt. Man lässt das Reaktionsgemisch daher auf Raumtemperatur kommen und rührt es etwa 18 Stunden, und während dieser Zeit reagiert das gesamte Ausgangsmaterial. Das Reduktionsprodukt wird wie in Beispiel 8 beschrieben aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und kristallisiert, wodurch man zu 3,24 g kristallinem Material gelangt (Ausbeute 66,9%).

Beispiel 10

Das in Beispiel 8 beschriebene Reduktionsverfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Propionylbromid hier jedoch 4,85 g (24 mM) Bromacetylbromid verwendet. Nach 90 Minuten langer Umsetzung bei einer Temperatur von 0°C gelangt man zu 1,89 g kristallinem Produkt (Ausbeute 39,0%).

Beispiel 11

Das in Beispiel 8 beschriebene Reduktionsverfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Propionylbromid hier jedoch 2-Brompropionylbromid verwendet. Zu dem gekühlten Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise rasch ein Gemisch aus 5,4 g (25 mM) 2-Brompropionylbromid in 10 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte bei 0°C über eine Zeitspanne von 90 Minuten gerührt und dann zur Gewinnung des gewünschten Produkts wie in Beispiel 8 beschrieben weiter verarbeitet und kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 3,58 g kristallines Material (Ausbeute 74,0%).

Beispiel 12

Eine Lösung von 5,0 g (10 mM) tert.-Butyl-7-phenoxyace-tamido-3-(2'-äthoxycarbonylvinyl)-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid in 100 ml Tetrahydrofuran, die 3 ml Amylen enthält, wird auf 0° gekühlt und mit 2,8 g Acetylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden in der Kälte gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Materials aus Äthanol gelangt man zu tert.-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-(2'-äthoxycarbonylvinyl)-3-cephem-4-carboxylat.

Die in obiger Weise erhaltenen reduzierten Ester überführt man durch Umsetzen mit 98prozentiger Ameisensäure bei Raumtemperatur in die kristalline 7-Phenoxyacetamido-3-(2'-äthoxycarbonylvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 13

Dieses Beispiel beschreibt die Reduktion eines Cephalo-sporinsulfoxids in Form der freien Base nach dem erfindungsgemässen Verfahren.

Eine Lösung von 0,68 g (1,87 mM) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuresulfoxid in 8 ml Methylenchlorid und 2 ml Dimethylformamid versetzt man zuerst mit 0,5 ml Amylen und dann mit 0,31 ml Acetylbromid. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine dünnschichtchromatographische Untersuchung einer kleinen Menge des Reaktionsgemisches zeigt, dass das gesamte Ausgangsmaterial in das gewünschte Produkt überführt worden ist. Man dampft das Reaktionsgemisch daher unter Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus 10 ml Äthanol um. Auf diese Weise gelangt man zu 0,42 g 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Ausbeute 65%). Die Identität dieses Produkts wird durch sein magnetisches Kernresonanzspektrum sowie durch ein vergleichendes Dünnschichtchromato-gramm mit einer authentischen Verbindung bestätigt.

In dem bei der Umkristallisation erhaltenen Filtrat ist weiteres Produkt enthalten, das man jedoch nicht gewinnt.

s

10

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Claims (10)

00 Ester Acetylbromid Amylen 637 656 637 656

1

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\ /

1 a COOpNB

VCH

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>-0-CH -

1 Im Filtrat ist weiteres nichtgewonnenes Produkt vorhanden

Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren 65 Sulfoxide werden beispielsweise in den oben angeführten verschiedenen US-Patentschriften beschrieben. Diejenigen Verbindungen der oben angegebenen Formel III, bei denen 7? für Carboxy oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl steht, gehen aus

1-Hexen

81,8

Phenylacetylen

59,7

m-Dimethoxybenzol

58,3

1 -Octen

81,6

Cycloocten

85,3

Camphen

84,9

Cyclohexen

81,2

Cyclopenten

80,8

Cyclohepten

83,9

1 Im Filtrat ist weiteres nichtgewonnenes Produkt vorhanden

35

Das erfindungsgemässe Verfahren wird, wie oben angegeben in Gegenwart eines Bromfängers durchgeführt. Zur Illustration der breiten Vielfalt verwendbarer Bromfänger führt man eine Reihe von Reduktionen von p-Nitrobenzyl-7-40 phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylatsul-foxid unter Verwendung von Acetylbromid in Methylenchlorid bei einer Temperatur vonO°C durch. Bei jeder Reduktion verwendet man einen anderen Bromfänger, wobei man die prozentuale Ausbeute an isoliertem und getrock-45 netem Produkt jeweils berechnet. Die dabei unter Einsatz der angegebenen Bromfänger erhaltenen Ausbeuten gehen aus folgender Aufstellung hervor.

Br2-Fänger Prozentuale Ausbeute'

1 p-Nitrobenzyl

1 o

50

55

60

. -S-üvü oder / \

i -sA .

R

10

V

bedeutet;

R12 bedeutet Phenyl, Thienyl oder Furyl,

Q ist Hydroxy, Formyloxy, C>-C4-Acyloxy, Carboxy, Amino oder durch tert.-Butyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl substituiertes Amino,

R9 bedeutet Wasserstoff oder die Substituenten

R8 und R9 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Succinimino oder Phthalimido;

R7 ist Wasserstoff oder Ci-G»-Alkoxy und

R2 bedeutet Wasserstoff oder eine Carbonsäureschutzgruppe.

In obiger Formel III bezieht sich die Angabe Halogen auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise auf Chlor oder Brom. Unter Ci-C4-Alkyl werden geradkettige oder ver-zweigtkettige Alkylkohlenwasserstoffreste verstanden, nämlich Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl odertert.-Butyl. Die Angabe Ci-C4-Alkoxy bezieht sich z.B. auf Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, Isopropoxy oder tert.-Butoxy. Mit Ci-C4-Allcylthio werden beispielsweise Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio, n-Butyl-thio, Isopropylthio oder Isobutylthio verstanden. Die Angabe Ci-Gt-AIkylsulfonyloxy bezieht sich z.B. auf Methylsulfonyloxy, Äthylsulfonyloxy oder n-Propylsulfonyl-oxy.

Unter Carbonsäureschutzgruppen werden insbesondere solche Gruppen R2 in obiger Formel verstanden, mit denen sich die Carbonsäurefunktion des Cephalosporinsulfoxids schützen oder blockieren lässt. Gruppen R2 dieser Art sind beispielsweise tert.-Butyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, wie p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl, 4-Methoxydiphenylmethyl oder 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 2,2,2-Tri-bromäthyl, Methoxymethyl, Jodmethyl, Tetrahydropyranyl oder Phthalimidomethyl.

Es kommen auch andere in der Cephalosporinchemie anerkannte Carbonsäureschutzgruppen in Frage, die sich beim erfindungsgemässen Verfahren ebenfalls als Schutzgruppen verwenden lassen.

Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporinsulfoxid braucht nicht unbedingt in veresterter Form vorzuliegen. Bedeutet der Substituent R2 in obiger Formel beispielsweise Wasserstoff, dann lässt sich die Reduktion ebenfalls wie oben beschrieben durchführen.

Einzelbeispiele für Verbindungen der oben beschriebenen Art, die beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden können, sind die Sulfoxide folgender Cephalosporine:

1 o snR,o, nu.. ,n

-S-» ß-R , -S-®v fi-R -S-8 ß , NS O N

R

1

I5 worin R4 Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder Ca-Cs-AIkanoyl bedeutet und die Substituenten R5 sowie R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Ci-Alkoxy, C2-Cs-Alkanoyl oder Ci-C4-Alkyl stehen. Zu Beispielen solcher Phenole und Derivate gehören Phenol, die Cresole, Hydrochinonmono-20 methyläther, Hydrochinondimethyläther, Anisole, Phenetol, m-Dimethoxybenzol, Veratrol, Guajakol, Anol, Eugenol, Phenylpropionat, Phenylacetat, Resorcindiacetat und ähnliche Phenole sowie Äther und Ester hiervon, die mit Brom leicht reagieren, Organophosphit, beispielsweise die Triaryl-2S phosphite und Triniederalkylphosphite sowie die gemischten Arylalkylphosphite, wie Triphenylphosphit, Tricresylphos-phit, Tritolylphosphit, Trimethylphosphit, Triäthylphosphit, Diphenyläthylphosphit oder Phenyldiäthylphosphit.

Zu andern geeigneten Bromfängern gehören beispielsweise 30 Styrol, 1,1-Diphenyläthylen, 1,2-Diphenyläthylen, Diphenyl-acetylen oder Allylbenzol.

Aus obiger Beschreibung der geeigneten Acylbromide und Bromfänger ist ersichtlich, dass das als Reduktionsmittel ver-3S wendete Acylbromid selbst in sich die Merkmale des Bromfängers tragen kann. So lässt sich beispielsweise ein ungesättigtes Carbonsäurebromid, wie Crotonylbromid oder das Säurebromid einer acetylenischen Carbonsäure, wie Propiol-säure, aufgrund seiner Ungesättigtheit sowohl als Reduk-40 tionsmittel als auch als Bromfänger verwenden.

Zur bevorzugten Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens löst oder suspendiert man ein Cephalosporinsulfoxid in einem inerten Lösungsmittel, versetzt die so erhaltene Lösung oder Suspension dann mit dem Bromfänger und 45 gibt anschliessend das Acylbromid zu. Ist dieses Acylbromid eine Flüssigkeit, dann lässt es sich entweder direkt oder wahlweise auch in Lösung in einem inerten Lösungsmittel zusetzen. Das Reaktionsgemisch wird beispielsweise durch Führen so lange in Bewegung gehalten, bis die Reduktion so beendet ist. Der Verlauf der Reduktion lässt sich dünn-schichtchromatographisch verfolgen. Hierzu entnimmt man beispielsweise von Zeit zu Zeit dem Reaktionsgemisch eine kleine Teilmenge und unterzieht diese einer vergleichenden dünnschichtchromatographischen Analyse unter Verwen-55 dung von Ausgangsmaterial und Produkt.

Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich obigen Ausführungen zufolge ganz allgemein zur Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden. Die Verfahren zur Herstellung solcher Cephalosporinsulfoxide sind bekannt. So lassen sich Sulf-oxide beispielsweise unter Verwendung von Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure oder insbesondere m-Chlor-perbenzoesäure, herstellen. Als anorganische Oxidations-mittel werden beispielsweise Natriummetaperjodat oder Wasserstoffperoxid verwendet.

Für die erfindungsgemässe Reduktion zu den entsprechenden Cephalosporinen verwendet man Cephalosporinsulfoxide folgender Formel III:

65

637 656

1. Verfahren zur Reduktion von Cephalosporinsulf-oxiden, wobei das jeweilige Sulfoxid ein 3-CephemsuIfoxid oder ein 3-Exomethylencephamsulfoxid ist, zu den jeweils entsprechenden Cephalosporinen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein solches Sulfoxid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Bromfängers mit einem Acylbromid der Formel

O

II

R3-C-Br,

worin R3 für Ci-Cio-Alkyl, durch Halogen, Cyano, Phenyl, Ci-C-i-Alkoxy oder Ci-Ct-Alkoxycarbonyl substituiertes Ci-Cio-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, durch Halogen, Cyano, Nitro, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder Ci-C4-Alko-xycarbonyl substituiertes Phenyl, Napthyl oder für Cyclo-alkyl mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen steht, bzw. mit einem Bromid einer entsprechenden Dicarbonsäure umsetzt.

/ 2

O H II I C-N-

0 +

/\

é

n i v

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»-CH

L

OpNB

pNB = p-Nitrobenzyl

Der bei obiger Umsetzung erhaltene 3-Exomethylencepham-sulfoxidester eignet sich zur Herstellung antibiotisch wirksamer 3-Substituierter-methylcephalosporine. Hierzu redu-20 ziert man beispielsweise das 3-Exomethylencephamsulfoxid nach dem erfindungsgemässen Verfahren zuerst zum entsprechenden Sulfidexomethylenester, den man dann in den 3-Brommethyl-3-cephemester überführt. Den dabei erhaltenen 3-Brommethylester kann man dann mit einem geeig-25 neten Alkohol, Thiol oder Amin umsetzen, wodurch man durch nukleophilen Austausch der Bromgruppe den gewünschten Substituenten erhält. Durch Umsetzen von 3-Brommethyl-3-cephemestern mit 5-Methyl-l,3,4-thia-diazol-2-thiol oder 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-thiol gelangt man 30 so beispielsweise zur entsprechenden 7-AcyIamido-3-hetero-

cyclo-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Die Umwandlung des 3-Exomethylencephamesters in den 3-Brommethyl-3-cephemester wird nach dem Verfahren von Koppel durchgeführt. Hiernach setzt man den 3-Exomethy-35 lencephamester in einem inerten Lösungsmittel mit 1,5-Dia-zabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU) in Gegenwart von Brom um, wodurch man den 3-Brommethyl-3-cephemester erhält.

Wahlweise kann man einen 3-Exomethylencephamsulf-oxidester auch nach dem oben beschriebenen Verfahren in 40 den 3-Brommethyl-3-cephemsulfoxidester überführen und diesen Ester dann nach dem erfindungsgemässen Verfahren reduzieren. Ein anderes Verfahren besteht in einer Umsetzung des 3-Brommethyl-3-cephemsulfoxidesters mit einem Thiol, wie l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol, und anschliessenden 45 Reduktion des dabei erhaltenen 3-(l-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephemsulfoxidesters nach dem erfindungsgemässen Verfahren.

Das obige Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

50

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0--C „ ,

55 •' ^«-O-CH -C-N— ozz» z

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ja-C

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NBS

0 +

^S-Br

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CH C

\ / 2

0 +

0 H

< V-O-CH -C-N-

2 Diphenylmethyl (Benzhydryl)

2-Thienylacetyl

DPM

2-Thienylacetyl

pNB

2-Thienylacetyl

TCE

2-Thienylacetyl -C-H (Formyl) TCE

Formyl -CH3 DPM

Formyl -CH2OH DPM

Formyl CH2Br DPM

O

II

Formyl -CH2O-C-CH3 pNB

2-Thienylacetyl -OH pNB

O

II

2-Thienylacetyl Br pNB

2-Thienylacetyl Cl pNB

2-Thienylacetyl -CH2O-C-CH3 pNB

2-Thienylacetyl -CH2OH pNB

O

II

2-Thienylacetyl -CHiBr PnB

2-Thienylacetyl -CHs TCE3

2-Thienylacetyl -CH3 DPM

2-Thienylacetyl -CH3 pNB

2-ThienyIacetyl -CHs Benzyl

2,2,2-Trichloräthyl-7-phenylacetamido-3-exomethylence-pham-4-carboxylat,

p-Methoxybenzyl-7-formamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat,

Benzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat,

Benzyl-7-benzamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbo-xylat,

2,2,2-Trichloräthyl-7-acetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat,

(2'-tert.-butyloxycarbonylvinyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-(2'-äthoxycar-

bonylvinyl)-3-cephem-4-carboxylat,

2 2

("i

Der Substituent R steht dabei für eine substituierte Amino- oxy, R2 ist Wasserstoff oder eine Carbonsäureschutzgruppe gruppe, R1 bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalk-60 und Y bedeutet Reste (a) oder (b) folgender Formeln:

V

/

—z' z t

\

X.

(a)

(b)

637 656

worin Z, Z1 und Z2 Wasserstoff oder eine Substituenten-gruppe sind. Der Substituent R3 bedeutet bei obigem Reaktionsschema den organischen Rest des Carbonsäurebromids.

Das erfindungsgemässe Sulfoxidreduktionsverfahren lässt sich unter Verwendung irgendeines Cephalosporinsulfoxids durchführen. Wie bereits oben erwähnt, sind zahlreiche derartige Cephalosporinsulfoxide bekannt und als Zwischenprodukte zur Synthese von Cephalosporinantibiotika bereits im Gebrauch.

Unter Cephalosporinsulfoxiden werden bicyclische Verbindungen der oben angegebenen Formel I verstanden, bei denen ein 4gliedriger ß-Lactamring mit einem ógliedrigen Thiazin- oder Dihydrothiazinring verschmolzen ist. Steht bei obiger Formel I der Rest Y für den oben angegebenen Strukturrest (a), dann bezeichnet man ein derartiges Cephalospo-rinsulfoxid wahlweise auch nach dem Cephamnomenklatur-system als ein 3-Cephemsulfoxid. Bedeutet bei obiger Formel I der Substituent Y dagegen den Strukturrest (b), dann bezeichnet man ein derartiges Cephalosporinsulfoxid als ein Cephamsulfoxid, und insbesondere als ein 3-Exomethylence-phamsulfoxid.

In obiger Formel I liegt die substituierte Aminogruppe R in ß-Konfiguration vor, während die Gruppe R1 in alpha-Konfiguration vorliegt. Beispielsweise bedeutet R eine Acy-laminogruppe, wie die 7ß-Phenoxyacetylaminogruppe, und R1 kann für die 7alpha-Methoxygruppe stehen.

Die Substituenten Z, Z1 und Z2 bedeuten in obiger Formel I Wasserstoff oder Substituentengruppen bekannter Cephalosporine, beispielsweise solche Gruppen, wie sie als Substituenten bei den bekannten Cephalosporinen in der oben beschriebenen Literatur vorhanden sind. Z kann beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Acetoxymethyl, Brommethyl, Formyl, Vinyl, Äthoxycarbonylvinyl, Methoxymethyl oder Methylthiomethyl sein. Die Substituenten Z1 und Z2 können beispielsweise für Wasserstoff, Methyl, eine Exomethylen-gruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe stehen.

Das beim erfindungsgemässen Verfahren verwendete Cephalosporinsulfoxid kann entweder alpha- oder ß-Konfi-guration haben. Der in obigem Reaktionsschema zur Bezeichnung der Bindung zwischen dem Schwefelatom und dem Sauerstoffatom der Sulfoxidgruppe verwendete Pfeil soll daher jeweils eine der beiden Konfigurationen bezeichnen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporinsulfoxid enthält vorzugsweise keine reaktionsfähigen funktionellen Gruppen, wie beispielsweise die unsubstituierte oder freie Aminogruppe, die während des Verfahrens durch das Acylbromid acyliert werden können. Solche acylierbare Gruppen, wie die Aminogruppe, lassen sich während der Reduktion zur Verhinderung einer Acylierung jedoch schützen oder blockieren.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man das Cephalosporinsulfoxid entweder als freie Säure oder in Form eines Esters in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise mit wenigstens 2 Mol eines Acylbromids pro Mol Sulfoxid, um. Mit fortlaufender Reduktion entsteht als Nebenprodukt Brom, und zur Verhinderung der Bildung unerwünschter Nebenprodukte, die durch Umsetzen des Broms mit dem als Produkt gewünschten Cephalosporin entstehen können, verwendet man im Reaktionsgemisch daher einen sogenannten Bromfänger, der im Masse seiner Bildung mit dem Brom reagiert oder dieses inaktiviert.

Die Temperatur zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist nicht kritisch, und die Reduktion des Sulfoxids lässt sich daher beispielsweise bei Temperaturen zwischen etwa —25°C und etwa 50°C erreichen. Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 30°C durchgeführt.

Für eine vollständige Reduktion sind aufgrund des obigen Reaktionsschemas insbesondere wenigstens zwei Moläquivalent des Acylbromids erforderlich, doch arbeitet man vorzugsweise mit 2 bis 3 Mol Acylbromid pro Mol Cephalosporinsulfoxid. Das Verfahren wird vorzugsweise unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Man muss das Reaktionsgemisch jedoch nicht extrem trocken halten, so dass geringere Wassermengen zugelassen werden können.

Die Reduktion des Sulfoxids wird, wie oben erwähnt, in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Unter inertem Lösungsmittel werden dabei gewöhnlich organische Lösungsmittel verstanden, in denen das Cephalosporinsulfoxid wenigstens teilweise löslich ist und die an der Reaktion nicht teilnehmen, indem sie beispielsweise in Konkurrenz zum Cephalosporinsulfoxid mit dem Acylbromid reagieren. Beim erfindungsgemässen Verfahren lassen sich die verschiedensten organischen Lösungsmittel einsetzen. So eignen sich als Lösungsmittel beispielsweise Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan oder Tri-chloräthan, Organonitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, der Dimethyläther von Äthylenglycol, Diäthyläther oder Dibutyl-äther, Ketone, wie Acetone, Methyläthylketon oder Diäthyl-keton, Ester mit niederen Alkanolen oder niederen Carbonsäuren, wie Äthylacetat, Methylacetat, Isoamylacetat, Methylbutyrat oder Äthylpropionat. Ferner lassen sich beim erfindungsgemässen Verfahren auch die in der organischen Chemie üblichen Amidlösungsmittel verwenden, wie Di-methylformamid oder Dimethylacetamid, und zwar entweder als Lösungsmittel oder als Colösungsmittel zusammen mit irgendeinem der oben angegebenen Lösungsmittel. In ähnlicher Weise können bei diesem Verfahren auch Lösungsmittelgemische eingesetzt werden.

Das beim erfindungsgemässen Verfahren verwendete Reduktionsmittel ist ein Carbonsäurebromid der Formel R3C(0)Br. Als derartige Reduktionsmittel lassen sich die verschiedensten Carbonsäurebromide verwenden, und der Substituent R3 kann daher in obiger Formel bevorzugt für folgende Reste stehen: einen Ci-Cio-Alkylrest, der durch Substituenten, die unter den Verfahrensbedingungen inert sind, substituiert sein kann, beispielsweise ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom, eine Cyanogruppe, eine C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe (veresterte Carboxygruppe), eine Ci-Ct-Alkoxygruppe oder eine Phenylgruppe. Einzelbeispiele solcher Alkylcarbonsäurebromide sind Acetylbromid, Propionylbromid, n-Butyrylbromid, Isobutyrylbromid, n-Valerylbromid, Isovalerylbromid, n-Caproylbromid, n-Heptanoylbromid, n-Octanoylbromid, Isooctanoyl-bromid, n-Nonanoylbromid oder n-Decanoylbromid. Beispiele für substituierte Alkylcarbonsäurebromide, die sich beim erfindungsgemässen Verfahren verwenden lassen, sind Bromacetylbromid, Cyanoacetylbromid, 2-Chlorpropionyl-bromid, Methoxyacetylbromid, Äthylmalonylbromid, Phe-nylacetylbromid, 3-Phenylbutyrylbromid, 4-Chlorbutyryl-bromid, 4-Cyanobutyrylbromid, Äthylsuccinoylbromid, Äthylglutarylbromid und ähnliche Alkylcarbonsäurebromide, die durch Halogen, Cyano, Phenyl oder veresterte Car-boxygruppen substituiert sind.

Beim erfindungsgemässen Verfahren lassen sich ferner auch Cycloalkylcarbonsäurebromide als Reduktionsmittel verwenden. Der Rest R3 kann demzufolge für einen Cycloal-kylrest stehen, dessen Ring zwischen 3 und 8 Ringkohlenstoffatome enthält, d.h. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Diese Cycloalkylcarbonsäurebromide sind die Säurebromide von Cyclopro-pancarbonsäure, Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentancar-

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylbromid verwendet, bei dem der Substituent R3 für Ci-Cio-Alkyl, vorzugsweise für Methyl, steht.

2

PATENTANSPRÜCHE

3 2,2,2-TrichIoräthyl

3,5-Dimethoxybenzyl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat,

3 641 014 beschriebene Verfahren bisher bevorzugt. Für diese Methode zur Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden werden folgende Reduktionsmittel verwendet: (1) Wasserstoff und ein Hydrierkatalysator, (2) Zinn(II)-, Eisen(II)-, Kupfer(I)- oder Mangan(II)kationen, (3) Dithionit, Jodid oder Ferrocyanid, (4) dreiwertige Phosphorverbindungen, (5) Halogensilane oder (6) Chlormethyleniminiumchloride, wobei man bei bestimmten Reduktionsmitteln obiger Art auch ein Aktivierungsmittel, wie Acetylchlorid oder Phos-phortrichlorid, verwenden muss. Natriumdithinit wird für die Reduktion beispielsweise mit Acetylchlorid aktiviert.

Wegen der besonderen Eignung der Cephalosporinsulfoxide zur Synthese von Cephalosporinantibiotika wäre daher eine andere und wirksamere Methode für die Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden zweckmässig. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden, wobei das jeweilige Sulfoxid ein 3-Cephemsulfoxid oder ein 3-Exomethylencephamsulfoxid ist, zu den jeweils entsprechenden Cephalosporinen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein solches Sulfoxid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Bromfängers mit einem Acylbromid der Formel

15

20

25

0

R3-C-Br,

worin R3 für Ci-Cio-Alykl, durch Halogen, Cyano, Phenyl, Ci-C-t-Alkoxy oder Ci-C»-Alkoxycarbonyl substituiertes Ci-Cio-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, durch Halogen, Cyano, Nitro, Ci-Ct-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder Ci-C4-Alko-xycarbonyl substituiertes Phenyl, Naphthyl oder für Cyclo-alkyl mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen steht, bzw. mit einem Bromid einer entsprechenden Dicarbonsäure umsetzt.

Vorzugsweise werden 2 bis 3 Mol eines Acylbromids in Gegenwart eines Bromfängers umgesetzt, wodurch man die entsprechende freie Cephalosporinsäure oder den entspre-

0 +

35

40

chenden Ester erhält. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa —25°C und 50°C durchgeführt werden, wobei man vorzugsweise zwischen etwa 0 und 25°C arbeitet. Als Acylbromide lassen sich bei diesem Verfahren folgende verwenden: die Niederalkylcarbonsäurebromide, wie Acetyl-bromid oder Butylbromid, die substituierten Niederalkylcarbonsäurebromide, deren Alkylrest durch Halogen-, Cyano-, oder veresterte Carboxylgruppen substituiert sein kann, die Cycloalkylcarbonsäurebromide, wie Cyclohexancarbonsäu-rebromid oder Cyclopentancarbonsäurebromid, Benzoyl-bromid oder die substituierten Benzoylbromide, deren Phe-nylring durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann, oder auch die Naphthoesäure-bromide.

Als Bromfänger kommen beim erfindungsgemässen Verfahren beispielsweise Olefine, Acetylene, Diene, Cycloal-kene, Bicycloalkene, Organophosphite, beispielsweise Tria-rylphosphite, wie Triphenylphosphit, die Trialkylphosphite, wie Triäthylphosphit, oder gemischte Arylalkylphosphite, wie Diäthylphenylphosphit, in Frage. Als Bromfänger eignen sich ferner auch leicht bromierbare aromatische Verbindungen, wie Phenol oder substituiertes Phenol, beispielsweise die Cresole, Phenoläther, wie Anisol, Phenetol oder m-Dimethoxybenzol, oder Guajakol.

Als Acylbromid wird beim erfindungsgemässen Verfahren Acetylbromid bevorzugt und der bevorzugte Bromfänger ist ein Ci-Cs-Alken, wie Äthylen, Propylen, Butylen oder Amylen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren aus dem entsprechenden Sulfoxid erhaltenen reduzierten freien Cephalo-sporinsäuren oder Ester lassen sich aus dem Reduktionsgemisch nach in der Cephalosporinchemie üblichen Methoden gewinnen.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht somit in einer Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden zu den entsprechenden Cephalosporinen unter Verwendung von Acylbro-miden oder Diacylbromiden in Gegenwart eines Bromfängers.

Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich durch folgendes allgemeines Reaktionsschema erläutern:

R

R—o-

0

+ sR -C-Br

\

/

!oors l1)

0 II

+ (Ra-c-) 0 + Br

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit wenigstens 2 Moläquivalent Acylbromid, vorzugsweise mit 2 Mol Acylbromid, pro Mol Cephalosporin-sulfoxid arbeitet.

4 p-Methoxybenzyl

Typische Beispiele dieser bevorzugten Verbindungen sind folgende:

p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-car-boxylat,

p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat,

Diphenylamethyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat,

Benzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-exomethylencepham-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-exomethylence-pham-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-formamido-3-exomethylencepham-4-car-boxylat,

p-Nitrobenzyl-7-formamido-3-brommethyl-3-cephem-4-car-boxylat.

Die Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden nach dem erfindungsgemässen Verfahren lässt sich zwar unter den oben angegebenen allgemeinen Bedingungen durchführen, doch werden hierzu bestimmte Bedingungen und Reagenzien

4-carboxylat,

Diphenylmethy!-7-formamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat,

4

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion des Sulfoxids bei Temperaturen zwischen —25°C und 50°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 30°C, durchführt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

637656

R8

Z1

R2

Formyl

-OH

pNB

0

Ii

Formyl

II

-C-H (Formyl)

pNB

\

i

und worin Y1 für

steht,

»—CH

a

R3

R2

Formyl

DPM

Formyl

pNB

Formyl

TCE

Acetyl

pNB

Phenylacetyl

pNB

Phenylacetyl

DPM

Phenylacetyl

TCE

Phenylacetyl

pMB4

Phenoxyacetyl

pNB

Phenoxyacetyl

DPM

Phenoxyacetyl

TCE

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

637 656

bonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Cycloheptancarbon-säure oder Cyclooctancarbonsäure.

In ähnlicher Weise kann das Acylbromid auch ein aromatisches Carbonsäurebromid sein, bei dem R3 für Phenyl oder für durch eine oder mehrere Substituentengruppen substituiertes Phenyl steht, wobei diese Substituenten beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Ci-Ci-Alkyl, wie Methyl oder Äthyl Ci-C4-Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, oder veresteres Carboxy mit 1 bis 4 C-Atomen sind. Als aromatische Carbonsäurebromide lassen sich so beispielsweise Benzoylbromid, die Toluolsäurebromide, 4-Chlorbenzoyl-bromid, 3-Brombenzoylbromid, 4-Nitrobenzoylbromid, 3-Cyanobenzoylbromid, 3-Chlor-4-methylbenzoylbromid, 3,4-Dimethoxybenzoylbromid oder das Säurebromid von Terephthalsäuremonoäthylester verwenden.

Als Säurebromide kommen erfindungsgemäss solche in Frage, bei denen R3 für Ci-Cio-Alkyl, durch Halogen, Cyano, Phenyl, Ci-Ci-Alkoxy oder Ci-Gt-Alkoxycarbonyl substituiertes Ci-Cio-Alkyl, Phenyl, durch Halogen, Cyano, Nitro, Ci-Gt-Alkyl, Ci-Ci-Alkoxy oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen steht. Als Reduktionsmittel werden beim erfindungsgemässen Verfahren auch die Säurebromide von Dicarbonsäure verwendet. Einzelbeispiele hierfür sind die Säurebromide von Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure oder Pimelinsäure. Bei Verwendung eines Dia-cylbromids als Reduktionsmittel kann man selbstverständlich mit wenigstens 1 Mol Diacylbromid pro Mol Cephalosporinsulfoxid arbeiten. Im Gegensatz dazu sind obigen Angaben zufolge in der Regel wenigstens 2 Mol eines Monocarbonsäurebromids pro Mol Cephalosporinsulfoxid erforderlich.

Die Reduktion eines Cephalosporinsulfoxids mit dem Acylbromid wird obigen Angaben zufolge in Gegenwart eines Bromfängers durchgeführt. Unter Bromfängern werden dabei organische Verbindungen verstanden, die leicht mit Brom reagieren. So kann der Bromfänger beispielsweise ein Alken, ein Cycloalken, ein Dien, ein Cyclodien, ein Alkin, ein Bicycloalken oder ein substituierter aromatischer Kohlenwasserstoff sein, der mit Brom leicht eine elektrophile Substitution eingeht, wie dies beispielsweise für die Monohy-droxyphenole, wie die Äther und Ester von Monohydroxy-und Polyhydroxyphenolen, gilt, oder es kann sich bei einem derartigen Bromfänger auch um ein Organophosphit handeln, das mit Brom einen Komplex bildet und dieses Brom daher vor einer weiteren Reaktion wirksam inaktiviert. Beispiele geeigneter Bromfänger sind somit C2-Cio-Alkene, wie Äthylen, Propylen, Buten-1, Buten-2, Isobutylen, Penten-1, Penten-2,2-Methylbuten-l, 3-Methylbuten-l, Hexen-1, Hepten-1, Octen-1 oder die isomeren Nonene, Cycloalkene mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopenten, Cyclo-hexen, Cyclohepten oder Cycloocten, Ct-Cs-Diene und Cycloalkadiene mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen, wie Pen-tadien, Hexadien, Heptadien, Cyclopentadien, Cyclohexa-dien, Cyclooctadien 2,3-Diomethyl-l,3-butadien oder Isopren, Alkine mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetylen, Methylacetylen, Äthylacetylen, Dimethylacetylen, Pentin-1, Pentin-2, die isomeren Hexine, 3-Methylbutin-l, 3,3-Dimet-hylbutin-1, die isomeren Octine, substituierte Acetylene, wie Methylpropiolat oder Propylpropiolat, die tertiären acetylenischen Carbinole, wie Dimethyläthinylcarbinol, Cyclohexyl äthinylcarbinol, Cyclopentyläthinylcarbinol oder ähnliche Acetylene, deren acetylenische Bindung rasch Brom addiert, bicyclische ungesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Pinen oder Camphen, die Phenole, die substituierten Phenole sowie ihre Niederalkylätherderivate und Niederalkanoylesterderivate der Formel

R

0-R4 /\

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Bromfänger ein C2-C10-Alken, vorzugsweise ein C2-C5-Alken, ein Cycloalken mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen, ein Cycloalkadien mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen, ein C4-Cs-Alkadien, ein C2-C8-Alkin, ein durch Niederalkoxycarbonyl substituiertes C2-C8-Alkin, ein durch Hydroxy substituiertes C3-C8-Alkin, ein Phenol der Formel

R

worin R4 Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder C2-Cs-Alkanoyl bedeutet und die Substituenten R5 sowie R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C4-Alkoxy, C2-C5-Alkanoyl oder Ci-Cs-Alkyl sind, ein Tri(Ci-C4-alkyl)phosphit, Triphenyl-phosphit, ein substituiertes Triphenylphosphit, bei dem eine oder mehrere Phenylgruppen durch Ci-C4-Alkyl substituiert sind, oder ein gemischt durch Tri(Ci-C4-alkyl), Phenyl oder Niederalkyl substituiertes Phenylphosphit verwendet.

6

Ru' ist Wasserstoff oder Ci-Gt-Alkyl,

R8 bedeutet Formyl, Ci-Có-Alkanoyl, Cyanoacetyl, Brom-

acetyl, Benzoyl oder einen Acylrest der Formel s O

II

III , R"-(0)n-CH2-C-,

worin io R" Phenyl, Thienyl, Furyl oderTetrazolyl bedeutet, und n für 0 oder I steht, wobei R11 Phenyl ist, falls n die Zahl 1 bedeutet oder R8 ist ein substituiertes Acyl der Formel worin Y'für

\

/

L

oder T

CH

/

o II

R12-CH-C-

I

Q

20

steht.

In dieser Formel haben die Substituenten vorzugsweise die 25 folgenden Bedeutungen:

Z3 ist Wasserstoff, Halogen, Formyl, Carboxy, Ci-C4-Alko-xycarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkyl, Phenyl, Hydroxy, Ci-Cî-Alkylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy, durch Halogen oder Ci-C4-Alkyl substituiertes Phenylsulfonyloxy, Vinyl, 30 substituiertes Vinyl der Formel

-CH=CH-Y2,

worin Y2 für Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Cyano, 35 Diphenylmethoxycarbonyl oder Phenyl steht,

substituiertes Methyl der Formel

-CH2-Z4,

40

worin Z4 Halogen, Hydroxy, Carbamoyloxy, C2-Cs-Alka-noyloxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkoxy oder eine heterocy-clische Thiogruppe der Formeln

,n„,o s n ,0 s n

-S-o. m-R , -S-® o-R , -S-» e-R ,

XS 0 N

45

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfoxid p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylatsulfoxid, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylatsulfoxid, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-acetoxymethyI-3-cephem-4-carboxylatsulfoxid, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacet-amido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylatsulfoxid oder p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylatsulfoxid verwendet.

7-[2-(2-Furyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure,

p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-7-methoxy-3-exo-methylencepham-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-äthoxycar-bonyl-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-phthalimido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat.

Besonders bevorzugte Cephalosporinsulfoxide, die sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren reduzieren lassen, haben die oben angegebene Formel III, worin die Substituenten Rl) und R7 jeweils Wasserstoff bedeuten und der Substituent Y1 für einen Rest der Formel

\

steht.

Einzelbeispiele solcher bevorzugter Verbindungen, bei denen der Substituent R: Wasserstoff oder den angegebenen Ester bedeutet, gehen aus folgender Aufstellung hervor.

Rs Z' R-

Phenylacetyl -CHh pNB1

Phenylacetyl -CFLBr pNB1

O

II

Phenylacetyl -CH2OC-CH3 pNB1

Phenylacetyl -OH pNB1

Phenylacetyl -Cl pNB1

O

II

Phenylacetyl -C-H (Formyl) pNB1

Phenoxyacetyl -CH3 pNB1

Phenoxyacetyl -CH3 DPM2

Phenoxyacetyl -CHzBr DPM2

O

II

Phenoxyacetyl -CH2-O —C-CH3 DPM2

Phenoxyacetyl -OH pNB

Phenoxyacetyl -Cl pNB

Phenoxyacetyl -Br pNB

O

II

Phenoxyacetyl -C-H (Formyl) pNB

Phenoxyacetyl -CH2OH pNB

7-[2-(2-Thienyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbon-säure,

7-Tetrazolacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-

methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat,

7-Formamido-3-(l-methyl-l H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

p-Nitrobenzyl-7-mandelamido-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazoI-5-

ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxyIat,

p-Nitrobenzyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-

methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

7-Formamido-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure,

p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-furyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-

7-Phenylacetamido-3-(p-methylphenylsulfonyloxy)-3-cephem-4-carbonsäure,

tert.-Butyl-7-(2-carboxy-2-phenylacetamido)-3-

7

637 656

p-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat,

p-Methoxybenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-brom-3-

cephem-4-carboxylat,

diphenylmethyl-7-cyanoacetyl-3-chlor-3-cephem-4-carbo-xylat,

p-Nitrobenzyl-7-(2-tert.-butyloxycarbamido-2-phenylacet-amido)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3-äthoxy-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-(2-tert.-butyloxycarbamido-2-phenylacet-amido)-3H-3-cephem-4-carboxylat, DiphenyImethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxyIat,

Diphenylmethyl-7-(2-tert.-butyloxycarbamido-2-phenylacet-amido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat,

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfoxid p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-

exomethylencepham-4-carboxyiatsuIfoxid oderp-Nitro- • benzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-car-boxylatsulfoxid verwendet.

Cephalosporinsulfoxide sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung antibiotisch wirksamer Cephalosporine. So werden Cephalosporinsulfoxide beispielsweise beim Gesamtverfahren zur Umwandlung von 3-Methyl-3-cephemen (Desacetoxycephalosporinen) in antibiotisch wirksame 3-Substituierte-methyl-3-cepheme verwendet. Diese Funktio-nalisierung der 3-Methyl-3-cepheme verläuft über eine Isomerisierung des 3-Methyl-3-cephems in ein 3-Methyl-2-cephem, eine Funktionalisierung der aktivierten 3-Methyl-gruppe des 2-Cephems, beispielsweise mit Brom, und eine anschliessende Oxidation des 3-Substituierten-methyl-2-cephems zum Sulfoxid. Bei der Oxidation kommt es zu einer Isomerisierung des 2-Cephems in ein 3-Cephem. Die Isomerisierung von 3-Halogenmethyl-2-cephemen in die entsprechenden 3-HaIogenmethyl-3-cepheme wird in US-PS 3 705 897 beschrieben. Weitere Beispiele für die Verwendung von Sulfoxiden zur Umwandlung von 2-Cephemen in 3-Cepheme gehen aus US-PS 3 647 786,3 766 177,3 637 678 und 3 708 479 hervor.

Andere Beispiele über die Verwendung von Cephalospo-rinsulfoxiden sind das in US-PS 3 716 533 beschriebene Verfahren zur N-Deformylierung von 7-ß-Formamido-3-halo-genmethyl-3-cephemsulfoxiden, die in US-PS 3 674 785 beschriebenen 3-Formyl-3-cephemsulfoxide sowie die aus US-PS 3 767 655 bekannten 7-(D-2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-3-brommethyl-3-cephem-4-carbonsäuresulfoxide.

Andere Einsatzmöglichkeiten für Cephalosporinsulfoxide bei der Synthese von Cephalosporinantibiotika sind die in US-PS 3 843 640 beschriebenen 7-Acylamido-2-spirocyclo-propylcephalosporinsulfoxide, die aus US-PS 3 660 396 hervorgehenden 2-Methylen- und 2-Methylsubstituiert-cephalo-sporinsulfoxide sowie die aus US-PS 3 907 785 bekannten tri-cyclischen Cephalosporinsulfoxide. Die Herstellung von 3-Exomethylencephamsulfoxiden über Azetidinonsulfi-nylchloride und Lewissäuren vom Typ der Friedel-Crafts-Katalysatoren geht aus BE-PS 837 041 hervor. Diese 3-Exo-methylencephamsulfoxide sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der in US-PS 3 925 372 beschriebenen 3-Halogensubstituierten-cephalosporine und für die Synthese der aus US-PS 3 917 587 und 3 917 588 bekannten 3-Methoxy-3-cephem-antibiotika. Hierzu reduziert man beispielsweise einen Ester eines 3-Exomethylencephamsulfoxids zuerst zum entsprechenden 3-Exomethylencephamester, setzt diesen Ester dann mit Ozon zum entsprechenden 3-Hydroxy-3-cephemester um und überführt den hierbei erhaltenen 3-Hydroxyester unter Verwendung von Phosphortrichlorid schliesslich in den entsprechenden 3-Chlor-3-cephemester. Wahlweise kann man den 3-Hydroxyester auch mit Diazo-methan zum entsprechenden 3-Methoxy-3-cephemester umsetzen. Durch Entesterung der 3-Halogen- und 3-Metho-xyester gelangt man zu den antibiotisch wirksamen Säuren, die in Stellung 3 halogen- oder methoxysubstituiert sind.

Cephalosporinsulfoxide eignen sich obigen Angaben zufolge demnach allgemein zur Synthese von Cephalosporinantibiotika. Nach Beendigung der Umsetzungen oder Synthesen unter Verwendung des jeweiligen Sulfoxids und Bildung eines Cephalosporins reduziert man die Sulfoxidfunk-tion, wodurch man zu einem Cephalosporinmolekül in reduzierter Form oder im Sulfidzustand gelangt. Für diese Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden wird das in US-PS

s

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15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

637 656

8

bevorzugt. Wegen seiner leichten Verfügbarkeit ist Acetyl-bromid das bevorzugte Acylbromidreduktionsmittel, und als Bromfänger bevorzugt man ein Alken, und insbesondere ein C2-C5-Alken, wie Äthylen, Propylen, Butylen oder Amylen. s Für das erfindungsgemässe Verfahren lassen sich die verschiedensten üblicherweise verwendeten organischen Lösungsmittel einsetzen. Insbesondere wird dabei jedoch mit Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Gemischen hieraus gearbeitet.

io Zur Illustration der Verwendung verschiedener Lösungsmittel beim erfindungsgemässen Verfahren reduziert man z.B. p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylence-pham-4-carboxylatsulfoxid mit Acetylbromid in Gegenwart von Amylen bei einer Temperatur von 0°C in verschiedenen ls Lösungsmitteln, isoliert das dabei erhaltene Produkt und berechnet die jeweilige Ausbeute. Die Isolierung des Produkts kann unter Eindampfen des Reduktionsgemisches unter Vakuum zur Trockne und Kristallisation des dabei erhaltenen Reduktionsproduktes mit absolutem Alkohol 20 erfolgen. Das Produkt wird vorzugsweise vor dem Wiegen jeweils unter Vakuum getrocknet. Die dabei für die angegebenen Lösungsmittel jeweils erhaltene prozentuale Ausbeute geht aus folgender Aufstellung hervor.

Lösungsmittel prozentuale Ausbeute1

Acetonitril

84,3

Tetrahydrofuran

61,2

Aceton

78,5

Chloroform

87,6

Methylenchlorid

93,8

9

637 656

US-PS 3 953 346 hervor. Die 3-Hydroxy-3-cephemsulfoxide und 3-Exomethylencephamsulfoxide werden in US-PS 3 917 587 beschrieben. Die 3-Vinyl- und 3-Substituierten-vinyl-3-cepheme (Z3 = -CH=CH2 oder -CH=CH-Y2) gehen aus US-PS 3 769 277 hervor. In US-PS 3 647 686 wird ferner eine allgemein anwendbare Methode zur Synthese von Cephalosporinsulfoxiden beschrieben.

Die Produkte des vorliegenden Verfahrens sind neue antibiotisch wirksame Verbindungen oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika. Stellt in den obigen Formeln der Substituent R2 beispielsweise eine Estergruppe dar, dann gelangt man durch Entfernen der Estergruppe nach Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur antibiotisch wirksamen freien Säure. In ähnlicher Weise lassen sich bei den Verbindungen der Formel III auch die Aminoschutzgruppen R8 entfernen, beispielsweise die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, wodurch man die reduzierte freie 7-Aminokernverbindung erhält. Durch Acylierung dieser 7-Aminokernverbindung mit einem geeigneten aktiven Derivat einer Carbonsäure, wie beispielsweise dem Säurechlorid von Thiophen-2-essigsäure, erhält man dann eine antibiotisch wirksame Verbindung.

Die Herstellung der beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien bevorzugten 3-Exomethylence-phamsulfoxide ist in BE-PS 837 041 beschrieben. Dieses Verfahren besteht in einer Umwandlung eines Penicillinsulfoxid-esters in einen 3-Exomethylencephamsulfoxidester wie dies beispielsweise anhand von Penicillin-V-sulfoxid-p-nitroben-zylester gezeigt ist. Zu Beginn setzt man p-Nitrobenzyl-6-phe-noxyacetamidopenicillanatsulfoxid mit einem N-Halo-genimid, wie N-Bromsuccinimid (NBS), um, wodurch man den ringgeöffneten Azetidinon-2-sulfonylhalogenester erhält. Durch nachfolgendes Umsetzen dieses Sulfinylchlori-desters in einem inerten Lösungsmittel mit einer Lewissäure (Friedel-Crafts-Katalysator), wie Zinn(IV)chlorid, gelangt man zum p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethy-lencepham-4-carboxylatsulfoxid. Die obige Synthese läuft nach folgendem Reaktionsschema ab:

0 H

/-% 11 1

< >-0-CH -C-N

10

V

~Y xî

ww-A o-CH OBU /.—W yi-CH Br

\y 2 \/ 8

C00-Ester L -Ester

Cephalosporinsulfoxide eignen sich auch zur Isolierung und Reinigung von Cephalosporinantibiotika und Zwischenprodukten hierfür. Das Cephalosporin ist in Sulfoxidform im allgemeinen polarer als die entsprechende Sulfidform und daher leichter zu reinigen. Man kann hierzu somit ein Cepha-losporinantibiotikum oder ein entsprechendes Zwischenprodukt, beispielsweise einen Ester hiervon, in ein Sulfoxid überführen, dieses Sulfoxid chromatographisch reinigen und das dabei erhaltene gereinigte Sulfoxid dann nach dem erfindungsgemässen Verfahren reduzieren.

Die Cephalosporinsulfoxide der Formel III, worin Z3 für Ci-C4-Alkylsulfonyloxy, Phenyl oder substituiertes Phenylsulfonyloxy stehen, lassen sich nach dem in BE-PS 813 107 beschriebenen Verfahren herstellen. Zur Herstellung dieser Cephalosporin-3-sulfonatester setzt man einen 7-Acylamido-3-hydroxy-3-cephemester in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors mit einem Alkyl- oder Phenylsulfonylhalogenid um. Durch Umsetzen von beispielsweise 7-[2-(2-Thienyl)acetamido]-3~ hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylesterin Dimethylformamid mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart von Propylenoxid gelangt man so zu p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat. In ähnlicher Weise bilden auch die 3-Hydroxy-3-cephemestersulfoxide die 3-Sulfonyloxy-3-cephemestersulf-oxide, die man nach dem erfindungsgemässen Verfahren reduziert.