HU176446B - Process for the reduction of cepham or cephem sulphoxides - Google Patents
Process for the reduction of cepham or cephem sulphoxides Download PDFInfo
- Publication number
- HU176446B HU176446B HU77EI743A HUEI000743A HU176446B HU 176446 B HU176446 B HU 176446B HU 77EI743 A HU77EI743 A HU 77EI743A HU EI000743 A HUEI000743 A HU EI000743A HU 176446 B HU176446 B HU 176446B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cephem
- sulfoxide
- cephalosporin
- nitrobenzyl
- cepham
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
sült Államok-beli szabadalmi leírás), továbbá a 3-formil-3-cefem-szulfoxidok (3 674 784 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) és a 7-(D-2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-l-imidazilidinil)-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-szulfoxidok (3 767 655 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) alkalmazása.
Cefalosporin-antibiotikumok szintézisénél használt cefalosporin-szulfoxidok további példái még a 7- a ci 1 a mi do-2-spirociklopropil-cefalosporin-szulfoxidok (3 843 640 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a 2-metilén- és a 2-metil-helyettesíte tt-ce fal osporin-szulfoxidok (3 660 396 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) és a triciklusos cefalosporin-szulfoxidok (3 907 785 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). 3-exometilén-cefam-szulfoxidoknak azetidinon-szulfinilklorü’on keresztül Lewis-sav típusú Friedel-Crafts-katalizátor felhasználásával történő előállítását a 837 041 számú belga szabadalom ismerteti. Ezek a 3-exometilén-cefam-szulfoxidok hasznos közbenső termékek a 3-halogén-helyettesített-cefalosporinok (3 925 372 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) előállításánál és a 3-metoxi-3-cefem-antibiotikumok (3 917 587 és 3 917 588 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások) szintézisénél. így például valamely 3-exometüéncefam-szulfoxid-észtert a megfelelő 3-exometiléncefam-észterré redukálnak, a keletkezett észtert ózonnal a megfelelő
Eljárás cefam- vagy cef
A találmány cefam- és cefem-szulfoxidok redukálására alkalmas új és javított eljárásra vonatkozik.
A cefalosporin-szulfoxidok széles körben használt közbenső teimékek cefalosporin-antibiotikumok szintézisénél. A cefalosporin-szulfoxidok például 3-metil-3-cefem(dezacetoxicefalosporin)vegyületek 3-helyettesített-metil-3-cefem-antibiotikumokká történő alakítására szolgáló általános eljárás során kerülnek felhasználásra. A 3-metil-3-cefem-vegyületek reakcióképessé tételét valamely 3-metil-3- 10 -cefem-vegyületnek 3-metil-2-cefem-vegyületté való izomerizációja útján végzik. A 2-cefem-vegyület aktivált 3-metil-csoportját például úgy teszik reakcióképessé, hogy a vegyületet brómmal reagáltatják és ezt követően a 3-helyettesített-metil-2-cefem-ve- 15 gyületet szulfoxiddá oxidálják. A szulfoxiddá való oxidálás a 2-cefem-vegyületnek 3-cefem-termékké való izomerizációját okozza. A 3-halogénmetil-2-cefem-vegyúleteknek a megfelelő 3-halogénmetil-3-cefem-vegyületekké való izomerizálását a 20 3 705 897 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik. Szulfoxidoknak
2-cefem-vegyületek 3-cefem-vegyületekké való alakításánál történő ilyen alkalmazását még a 3 647 786, a 3 766177, a 3 637 678 és a 25 3 708 479 számú Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírásokban is leírják.
További példák szulfoxidok használatára a
7-0-formamidok-3-halogénmetfl-3-cefem-szulfoxidok N-deformilezése (3 716 533 számú Amerikai Egye- 30
3-hidroxi-3-cefem-észterré oxidálják és a 3-hidroxiésztert ezután foszfortrikloriddal redukálják és így a megfelelő 3-klór-3-cefem-észtert kapják. Más változat szerint a 3-hidroxiésztert diazometánnal reágáltatják és így a megfelelő 3-metoxi-3-cefem-észterhez jutnak. A 3-halogén- és a 3-metoxiészterr az észter-csoport eltávolítása útján a megfelelő 3-halogén- vagy 3-metoxi-helyettesített antibiotikus savat állítják elő.
Ahogy az előzőekben már említettük, a cefalo- 1 sporin-szulfoxidok általában cefalosporin-antibiotikumok szintézisénél kerülnek alkalmazásra. A reakciók vagy a szintézis folyamatának, amelyek során valamely cefalosporin-szulfoxid-forma kerül alkalmazásra, a befejezése után a szulfoxidot a megfelelő 1 cefalosporin-molekulává alakítják, amely redukált vagy szulfid állapot. A találmány szerinti eljárás kidolgozása előtt cefalosporin-szulfoxidok redukálását a 3 641 014 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon 2 végezték. E módszer szerint a cefalosporin-szulfoxidokat 1. hidrogénnel és hidrogénező katalizátorral, 2. ón-, ferro-, cupro- vagy mangano-kationokkal, 3. ditionittel, jodiddal vagy ferrocianiddel, 4. háromértékű foszforvegyületekkel 5. halogén- 2 szilánokkal vagy 6. klórmetilén-iminium-kloridokkal redukálják. E redukáló szerek némelyike valamely aktivátor, így acetilklorid vagy foszfortriklorid, alkalmazását követeli meg. így például nátriumditionitot acetilkloriddal aktiválják a redukció során. 3
Cefalosporin-szulfoxidoknak cefalosporin-antibiotikumokká történő alakításához azonban más és hatásosabb módszerre van szükség, amellyel a cefalosporin-szulfoxidok megfelelő vegyületekké redukálhatok. A találmány szerinti eljárás mostani ki- 3 dolgozásával e kívánalomnak teszünk eleget.
A találmány tárgya tehát új eljárás cefalosporin-szulfoxidok redukálására, melynek során II általános képletű cefam- vagy 3-cefem-4-karbonsavszármazékok keletkeznek, ahol 4
Y (a) vagy (b) képletű csoport, ahol Z3 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkilszulfoniloxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, vagy —CH=CH-Y2 csoport, ahol Y2 1-4 4: szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy Z3—CH2-Z4 általános képletű csoport, ahol Z4 2-5 szénatomos alkanoiloxicsoport,
R2 hidrogénatom, p-nitrobenzil- vagy terc-butilcsoport, és 5(
R8 fenil-(2—5 szénatomosj-alkanoil- vagy fenoxi-(2-5 szénatomos)-alkanoilcsoport.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően valamely I általános képletű cefalosporin-szulfoxidot, 5‘ ahol R8, R2 és Y a fenti, közömbös oldószerben 2-3 mól egyenértéknyi R3-CO-Br általános képletű acilbromiddal reagáltatunk valamely bróm· felvevő anyag jelenlétében. A fenti képletben R3 fenil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos 6C halogénalkilcsoport. A reakciót -25 °C és 50 °C, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott acilbromid valamely rövidszénláncú alkánkarbonsavbromid, így acetilbromid és butirilbromid, 65 továbbá olyan helyettesített rövidszénláncú alkilkarbonsavbromid lehet, amelyben az alkil-rész halogénatommal van helyettesítve.
A találmány szerinti eljárásnál brómfelvevő anyagként olefineket, acetiléneket, diéneket, cikloalkéneket vagy bicikloalkéneket, szerves foszfitokat, például triarilfoszfitokat, így trifenilfoszfitot, trialkilfoszfitokát, például trietilfoszfitot, vagy kevert aril-alkilfoszfitokat, így dietilfenilfoszfitot, alkal0 mazhatunk. Brómfelvevő anyagként valamely könynyen brómozható aromás vegyület, így fenol és helyettesített fenol, például krezolok, továbbá fenoléterek, így anizol, fenetol, m-dimetoxibenzol és guajakol is használhatók.
Az előnyös acilbromid a találmány szerinti eljárásnál az acetilbromid és az előnyös brómfelvevő anyagok a 2-5 szénatomos alkének, például etilén, propilén, butilén vagy az amilén.
A szabad savként vagy észterként kapott redu0 kált cefalosporin vegyületet a megfelelő szulfoxiddal való reakció után a cefalosporinok előállításánál szokásosan alkalmazott módon távolítjuk el a reakcióelegyből.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően cefa5 losporinszulfoxidokat acilbromidokkal a brómfelvevő anyag jelenlétében a megfelelő cefalosporinná redukálunk.
Az eljárást az A) reakcióvázlaton mutatjuk be.
A találmány szerinti, szulfoxidok redukálására alkalmas eljárás bármely cefalosporin-szulfoxidnál alkalmazható. Ahogy említettük, számos cefalosporin-szulfoxidot alkalmaztak és írtak már le, mint közbenső terméket a cefalosporin-antibiotikumok szintézisénél.
Az itt használt „cefalosporin-szulfoxid” megjelölés olyan, (I) általános képletnek megfelelő biciklusos vegyületeket jelöl, amelyekben egy 4-tagú 0-laktám-gyűrű egy 6-tagú tiazinnal vagy dihidrotiazinnal van kondenzálva. Abban az esetben, ha az ) (1) általános képletben Y az (a) szerkezetrészt képviseli, akkor a cefalosporin-szulfoxidot más módon, a cefam-nomenklatúra-rendszer szerint 3-cefem-szulfoxidnak nevezzük. Hasonló módon abban az esetben, ha Y a (b) szerkezetrészt jelenti, akkor ; a cefalosporinszulfoxidot cefam-szulfoxidnak és különösen 3-exometiléncefam-szulfoxidnak nevezzük.
A találmány szerinti eljárásnál használt cefalosporin-szulfoxidok a- vagy 0-konfigurációjúak lehetnek. Az A) reakcióvázlaton használt nyíl a szulfi oxid-csoport kén- és oxigénatomja között azt jelenti, hogy mindkét konfiguráció lehetséges.
A cefalosporin-szulfoxid előnyösen mentes reakcióképes funkciós csoportoktól, így helyettesítetlen vagy szabad amino-csoportoktól, amelyeket az acilbromid acilezne az eljárás folyamán. Ilyen acilezhető csoportokat, így az amino-csoportot, azonban megvédjük vagy blokkoljuk a redukció folyamán az acilezés megelőzése érdekében.
A találmány szerinti eljárást úgy vitelezzük ki, hogy a cefalosporin-szulfoxidot szabad savként vagy észterként közömbös oldószerben legalább 2 mól acilbromiddal reagáltatjuk 1 mól szulfoxidra számítva. A redukciónál melléktermékként bróm keletkezik, és annak érdekében, hogy nem kívánt melléktermékek ne képződjenek a melléktermék2 ként keletkező bróm és a cefalosporin-vegyület reakciójából, valamely „brómfelvevő” anyagot használunk a reakcióelegyben, amely reagál a képződő brómmal vagy hatástalanítja azt.
A találmány szerinti reakció kivitelezésénél a 5 hőmérséklet nem kritikus, például a szulfoxid redukcióját -25 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten vitelezhetjük ki. Előnyösen a reakció végrehajtására alkalmas hőmérséklet 0 °C és körülbelül 30 C között van. 10
Az előzőekben már említettük, hogy legalább 2 mólegyenértéknyi acilbromidra van szükség a teljes redukcióhoz, előnyös azonban, ha 2-3 mól acilbromidot alkalmazunk 1 mól cefalosporin-szulfoxidra számítva. Az eljárást előnyösen lényegében 15 vízmentes reakciókörülmények között hajtjuk végre, nem szükséges azonban, hogy a reakciót teljesen száraz közegben játszassuk le, a reakcióelegyben csekély mennyiségű víz elviselhető.
Ahogy már említettük, a szulfoxid redukcióját 20 valamely közömbös oldószerben végezzük. A „közömbös oldószer” megjelölés olyan szerves oldószerekre vonatkozik, amelyekben a cefalosporin-szulfoxid legalább részben oldható és amelyek nem vesznek részt a reakcióban, például nem reagálnak 25 a cefalosporin-szulfoxiddal. Nagyszámú szerves oldószer használható a találmány szerinti eljárás kivitelezésénél. Az alkalmazható oldószerek például a következők lehetnek: klórozott szénhidrogén-oldószerek, így a metilénklorid, kloroform, diklóretán 30 és triklóretán, szerves nitrilek, például acetonitril, propionitril és butironitril, éter-oldószerek, például tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikoldimetiléter, dietiléter és dibutiléter, ketonok, például aceton, metiletilketon, észterek, például rövidszénláncú al- 35 kan óloknak rövidszénláncú karbonsavakkal alkotott észterei, így etilacetát, metilacetát, izoamilacetát, metilbutirát és etilpropionát. Az amid-oldószerek a szerves kémiában szokásosan alkalmazott oldószerek lehetnek, például a dimetilformamid és a dime- 40 tilacetamid. Ezek az oldószerek önmagukban vagy az említett oldószerekkel együtt alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásnál. Oldószer-elegyek szintén használhatók a találmány szerinti eljárásnál.
A cefalosporin-szulfoxid redukálását, ahogy már 45 említettük, valamely brómfelvevő anyag jelenlétében vitelezzük ki előnyösen, „brómfelvevő anyag” megjelölés olyan szerves anyagokra vonatkozik, amelyek könnyen reagálnak brómmal. Brómfelvevő anyagokként például a következő anyagok használ- 50 hatók: alkének, cikloalkének, diének, ciklodiének, alkilének, bicikloalkének vagy olyan helyettesített aromás szénhidrogének, amelyek brómmal való elektrofil szubsztitúciója könnyen végbemegy, például a monohidrofenolok, a monohidro- és poli- 55 hidrofenolok éterei és észterei. Brómfelvevő anyagként olyan szerves foszfitok is alkalmazhatók, amelyek a brómmal komplexet alkotnak és így hatástalanná teszik a brómot a további reakció szempontjából. 60
Ahogy az előző leírásból kitűnik, a redukálószerként említett acilbromidot a brómfelvevő anyag is tartalmazhatja, illetve az acilbromid redukálószer és a brómfelvevő anyag ugyanez lehet. így például valamely telítetlen karbonsavbromid, így a krotonil- 55 bromid vagy valamely acetilénes karbonsavbromid, például a propargilsavbromid, mind redukáló szerként, mind pedig brómfelvevő szerként szolgálhat telítetlen jellege következtében.
A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél valamely cefalosporin-szulfoxidot közömbös oldószerben oldunk vagy szuszpendálunk, a brómfelvevő anyagot hozzáadjuk az oldathoz vagy a szuszpenzióhoz, majd a kapott elegybe bevisszük az acilbromidot. Az acilbromidot, amennyiben folyékony, tisztán vagy más változatban valamely közömbös oldószerben oldott állapotban visszük az elegybe. A reakcióelegyet mozgatjuk, például mindaddig keverjük, amíg a redukció teljessé nem válik. A redukció előrehaladását vékonyrétegkromatográfíával követhetjük. így például a reakcióelegyből időről-időre kis adagokat veszünk ki és összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával követjük a kiindulási anyag fogyását és a termék képződését.
A találmány szerinti eljárás széles területen alkalmazható a cefalosporin szulfoxidok redukálására. Cefalosporin-szulfoxidok előállítására alkalmas módszerek jól ismertek a szakterületen. A szulfoxidok előállítását például persavakkal, így perecetsawal, perbenzoesawal és különösen m-klórperbenzoesavval történő oxidációval végzik. Szervetlen oxidálószerek is használhatók erre a célra, például nátriummetaperjodát vagy hidrogénperoxid.
A találmány szerinti eljárásnál a következő cefalosporinok szulfoxidjait alkalmazhatjuk például:
7-fenilacetamido-3-etoxi-3-cefem-4-karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metilszulfoniloxi-3-cefem-4-karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-exometiléncefam-4-karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-metil-3-cefem-4-karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-exometilén-cefam-karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-exometiléncefamr -4-karboxilát.
A cefalosporin-szulfoxidok redukálása a találmány szerinti eljárással az előzőekben megadott körülmények között végezhető, egyes reagensek és reakciókörülmények azonban előnyösek. Könnyű hozzáférhetősége miatt az acetilbromid egy előnyös redukálószer az acilbromidok közül és egy előnyös brómfelvevő szer valamely alkén, előnyösen egy 2-5 szénatomos alkén, így etilén-, propilén, butilén vagy amilén. Számos általában alkalmazott szerves oldószer használható a találmány szerinti eljárásnál, ezek közül a metilénklorid, tetrahidrofurán és az acetonitril vagy ezek elegyei bizonyultak különösen előnyösnek.
Különböző oldószereknek a találmány szerinti eljárásnál való használatát a következőkben mutatjuk be: p-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-3-exometi1 é n c e f am-4-karboxilát-szulfoxidot acetilbromiddal redukálunk amilén jelenlétében 0 °C hőmérsékleten különböző oldószerekben, majd a terméket elkülönítjük és a kitermelést kiszámítjuk. A terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a kapott redukcióterméket abszolút alkohollal kikristályosítjuk, majd mérés 5 előtt vákuumban szárítjuk. Az egyes oldószerek esetén kapott százalékos kitermeléseket az alábbiakban adjuk meg.
Oldószer acetonitril tetrahidrofurán aceton kloroform metilénklorid
Százalékos kitermelés1 10
84,3
61,2
78.5
87.6
93,8 20 a szűrletben még további termék van jelen.
Ahogy előzőleg említettük, a találmány szerinti eljárást valamely brómfelvevő szer jelenlétében vite- 25 lezzük ki előnyösen. A brómfelvevő anyagok különbözőségének a bemutatása érdekében p-nitrobenz i 1 - 7 - f e noxiacetamido-3-exometiléncefam-4-karboxilát-szulfoxidot redukálunk különböző brómfelvevő anyagok jelenlétében. A redukciót acetilbromiddal 30 metilénkoridban 0 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az egyes redukcióknál különböző brómfelvevő anyagokat alkalmazunk és a termékeket elkülönítjük, szárítjuk és a kitermeléseket számítjuk. Az eredményeket különböző brómfelvevő anyagok ese- 35 tén az alábbiakban adjuk meg:
| Brómfelvevő anyag | Százalékos kitermelés1 |
| 1-okién | 81,6 |
| ciklooktén | 85,3 |
| kamfén | 84,9 |
| ciklohexén | 81,2 |
| ciklopentén | 80,8 |
| cikloheptén | 83,9 |
| 1-hexé.n | 81,8 |
| fenilacetilén | 59,7 |
| m-dimetoxibenzol | 58,3 |
| 1 a szűrletben további | ki nem nyert termék van |
jelen.
A találmány szerinti eljárásnál használt szulfoxidokat az előzőekben, például a megadott Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban felsoroltuk. Az olyan (III) általános képletű vegyületeknek, megfelelő vegyületek, amelyekben Z3-nak 65 megfelelő csoport karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, a 3 953 346 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban vannak leírva. A 3-hidroxi-3-cefem-szulfoxidokat és a
3-exometiléncefam-szulfoxidokat a 3 917 587 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik. A 3-vinil- és 3-helyettesített-vinil-3-cefem-vegyületeket (Z3 = —CH=CH2 vagy -CH=CH—Y2) a 3 769 277 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban adják meg. 3 647 686 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban általános módszert írnak le cefalosporin -szulfoxidok szintézisére.
A találmány szerinti eljárással előállított termékek ismert antibiotikus hatású vegyületek vagy hasznos közbenső termékek antibiotikumok előállításánál. Abban az esetben például, ha R2 egy észter-csoport, az eljárás után az észter-csoportot eltávolítjuk és így az antibiotikus hatású szabad savat kapjuk. Hasonló módon az R8 csoportot eltávolíthatjuk az (I) általános képletű vegyületekből és így a redukált szabad 7-amino-gyűrűt kapjuk. A 7-amino-gyűrűs-vegyületet ezután megfelelő aktív karbonsav-származékkal acilezzük, így tiofén2-ecetsavkloriddal kezeljük, és a megfelelő antibiotikus vegyületet kapjuk.
A 3-exometiléncefam-szulfoxidok, amelyek a találmány szerinti eljárásnál előnyösen alkalmazott kiindulási anyagok, a 837 041 számú belga szabadalmi leírásban megadott módon állíthatók elő. Ennél a módszernél valamely penicillin-szulfoxidésztert valamely 3-exometiléncefam-szulfoxidészterré alakítunk, amelyet penicillin V szulfoxid-p-nitrobenzilészterrel szemléltetünk. Kezdetben p-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát-szulfoxidot N-halogénimiddel, így N-brómszukcinimiddel (NBS) reagáltatunk és ennek eredményeként nyitott gyűrűs azetidinon-2-szulfinilhalogénésztert kapunk. A szulfinilkloridésztert ezután közömbös oldószerben, Lewis-sawal, Friedel-Crafts katalizátorral, így sztannikloriddal, p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-exometiléncefam-4-karboxilát-szulfoxiddá alakítjuk. A fenti szintézist a B) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton szereplő pNB p-nitrobenzil-csoportot jelöl.
A terméket, a 3-exometiléncefam-szulfoxidészter
3-helyettesített-metilcefalosporin-antibiotikumok készítésénél használjuk fel. így a 3-exometiléncefam-szulfoxidot a találmány szerinti úton a megfelelő szulfid-exometilénészterré alakítjuk és ez a vegyület a 3-brómmetil-3-cefemésztert szolgáltatja. A
3-brómmetilésztert ezután megfelelő alkohollal, tiollal vagy aminnal reagáltatjuk és a bróm-csoport nukleofil áthelyezése útján a kívánt szubsztituenst kapjuk. így például a 3-brómmetil-3-cefemésztert 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiollal vagy 1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiollal reagáltathatjuk és így a megfelelő
7-acilamido-3-heterociklusos tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapjuk.
A 3-exometiléncefamészter átalakítását 3-brómmetil-3-cefem-észtené Koppéi írta le. E módszer szerint a 3-exometiléncefam-észtert valamely közömbös oldószerben, 1,5-diazaciklo[5.4.0]undec-5-énnel, „DBU”-val reagáltatjuk bróm jelenlétében és így a 3-brómmetil-3-cefemésztert kapjuk.
Egy más megoldás szerint valamely 3-exometiléncefam-szulfoxid^észtert a fent leírt módszer szerint 3-brómmetil-3-cefern-szulfoxid-észterré alakítunk és ez utóbbit a találmány szerinti eljárásnak megfelelően redukáljuk. Egy további változat szerint a 3-brómmetil-3-cefem-szulfoxidésztert valamely tiollal, például 1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiollal, reagáltatjuk és ezután a terméket, a 3-(l-metil-lH-tetrazol5-il-tiometil)-3-cefem-szulfoxidésztert redukáljuk a találmány szerinti eljárással.
Ezt a folyamatot a C) reakcióvázlaton mutatjuk be.
A cefalosporin-szulfoxidok felhasználhatók cefalosporin-antibiotikumok és ezek közbenső termékei elkülönítésére és tisztítására is. A cefalosporin-szulfoxid általában polárosabb, mint a megfelelő szulfid-forma és könnyebben tisztítható. Ennek megfelelően a cefalosporin-antibiotikumot vagy ennek a közbenső termékét, például észterét, szulfoxiddá alakíthatjuk, kromatográfiásan tisztíthatjuk, és a találmány szerinti eljárás útján redukálhatjuk a tisztított szulfoxidot.
Az olyan (I) általános képletű cefalosporin-szulfoxidok, ahol Z1 * 3 jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilszufoniloxi-csoport, a 813 107 számú belga szabadalmi leírásban megadott módon állíthatók elő. Ezeket a cefalosporin-3-szulfonátésztereket úgy állítjuk elő, hogy valamely protonmentes oldószerben egy 7-acilamido-3-hidroxi-3-cefemésztert alkilvagy fenilszulfonilhalogeniddel reagáltatunk valamely hidrogénhalogenid-felvevő anyag jelenlétében, így például 7-[2-(2-tienil)acetamido]-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert DMF-ben nrctán-szulfonilkloriddal reagáltatunk propilénoxid jelenlétében és ily módon p-nitrobenzil-7-[2-(2-tienil)acetamido]· 3- metilszulfonil-oxi-3-cefe m-4-karb oxilátot állítunk elő. A 3-hidroxi-3-cefem-észterszulfoxidokat hasonló módon állítjuk elő 3-szulfoniloxi-3-cefem-észterszulfoxidokból, amelyeket a találmány szerinti eljárással redukálunk.
A találmány szerinti szulfoxid-redukáló eljárást a következő példákon is bemutatjuk.
A kapott termékeket vékonyrétegkromatográfiával megbízható anyagokkal összehasonlítva és egyes esetekben mágneses n magrezonancia-spektrumukkal azonosítottuk.
1. példa
2,50 g (5 mmól) p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karboxilát-szulfoxid 25 ml - körülbelül 1 ml 2-metil-2-butént tartalmazó - metilénkloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,9 ml (12 mmól) acetilbromidot. Az elegyet
1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük és így körülbelül 40 perc múlva átlátszó oldatot kapunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így a metilénkloridot eltávolítjuk és piszkos-fehér szilárd maradékot kapunk. A terméket ezután 25 ml metanollal trituráljuk, szűréssel elkülönítjük és metanollal mossuk, mqd szárítjuk. Ily módon 2,30 g p-nitr o be n zil-7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk végtermékként. Op. 190-191 °C (bomlás). Kitermelés: 95,0%.
2. példa
5,2 g (10 mmól) p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-klór-3-cefem-4-karboxilát-szulfoxid 100 ml - körülbelül 2 ml 2-metil-2-butént tartalmazó - meti0 lénkloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,6 ml (22 mól) acetilbromidot. A reakcióelegy hőmérséklete a gyenge hőfejlődés miatt 30 perces keverés közben 20 °C-ról 22 °C-ra emelkedik. Az elegyet 1 óra hosszat környezeti hőmérsékleten ke5 verjük és így átlátszó oldatot kapunk. Mintegy 90 perces keverés után a reakcióoldatot rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson betöményítjük és termékként szirupos maradékot kapunk. A szirup kikristályosodik, ha lassú ütemben 50 ml meta0 nőit adunk hozzá. Az így kapott kristályos termék metanolos szusZpenzióját 15 percig keveijük, utána szűrjük és a csaknem fehér kristályokat a szűrőn metanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 4,46 g p-nitrobenzil-7-fen oxiacetamido-3-kl ór-3-cefem-45 -karboxilátot kapunk. Op.: 144-146 °C, (bomlás).
Kitermelés: 88,5%.
3. példa a
2,50 g (2 mmól) p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-exometilén cefam-4-karboxilát-szulfoxid 40 ml-Imi 2-metil-2-butént tartalmazó - metilénkloriddal készített oldatát körülbelül 0°C-ra hűt5 jük. Az oldatot kálciumkloridot tartalmazó szárítócsővel védjük a légköri nedvességtől. Az oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,9 ml (12 mmól) acetilbromid 6 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 90 percig 0 °C-on ) keverjük és utána vákuumban betöményítjük, így szilárd maradékot kapunk, amelyet 25 ml etanolból kikristályosítunk. Ily módon 2,27 g p-nitrobenzil-7- f e η o x i a c etamido-3-exometiléncefam-4-karboxilátot kapunk termékként hófehér kristályok alakjában.
i Op.: 146—147 °C (bomlás). Kitermelés: 93,8%.
4. példa i 4,84 g p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-exometiléncefam-4-karboxilát-szulfoxid 50 ml — 2 ml amilént tartalmazó — metilénkloriddal készített szuszpenzióját 0°C-ra hütjük. A szuszpenzióhoz 1,8 ml (24 mmól) acetilbromid 3 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá hűtés közben. Az elegyet 2 óra hosszat 0 °C-on keveijük és utána 20 °C-ra melegítjük. Ekkor átlátszó oldatot kapunk, amelyet vákuumban betöményítünk és a maradékot 50 ml metanollal kikristályosítjuk. A kristályos terméket szüljük és a szűrőn 30 ml metanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk· Ily módon 4,31 g p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-exametiléncefam-4-karboxilátot kapunk.
Op.: 148-149°C (bomlás).
Kitermelés: 92,1%.
5. példa g p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilát-szulfoxid 100 ml metilénklorid és 10 ml dimetilformamid elegyével, amely 4 ml amilént tartalmaz, készített oldatát 15°C-ra hűtjük és az oldathoz 3,6 ml acetilbromidot adunk. A reakcióelegyet 90 percig keveijük, miközben a hőmérsékletet 25 °C-on tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100-100 ml híg hidrogénklorid-oldattal kétszer és 100 ml híg nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk és utána vízmentes nátriumszulfáton át szűrjük. A szűrletet rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot beoltás után etanolból kikristályosítjuk. A kristályos terméket, a p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilátot, szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 7,17 g száraz terméket kapunk. Op.: 112-113°C (bomlás).
Kitermelés: 73,8%
A kristályos termék elkülönítése után kapott szűrletből állás közben még 0,35 g termék kristályosodik ki.
6. példa
0,5 5 7 g p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát-szulfoxid 25 ml metilénkloriddal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk előbb 2 ml amilént, majd 0,18 ml acetilbromidot. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 óra hosszat keveijük és utána vákuumban bepároljuk. A kapott gumiszerű terméket 3 :1 arányú (tf/tf) etilacetát-tetrahidrofurán-elegyben oldjuk és az oldatot híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és híg nátriumldorid-oldattal mossuk. A mosott oldatot bepároljuk és maradékként gumiszerű anyagot kapunk. A termék izopropilacetáttal, izopropanollal és metanollal nem kristályosítható. A reakciótermék mágneses magrezonancia spektruma azt mutatja, hogy az anyag a szulfoxid redukálásával előállítandó termékkel, a p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxiláttal azonos. Op.: 154—155 °C (bomlás) (etanolból).
7. példa
580 mg p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metilszulfoniloxi-3-cefem-4-karboxilát-szulfoxid 7 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 1 perc alatt cseppenként hozzáadunk 0,25 ml amilént és 0,185 ml acetilbromidot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd további 0,25 ml amilént és 0,185 ml acetilbromidot adunk hozzá. Az elegy 10 percig tartó keverés után átlátszó oldattá alakul. Az oldatot további 2 óra hosszat keveijük, aktívszénnel kezeljük és szüljük. A szűrt reakcióelegyet izopropanollal hígítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot állni hagyjuk, amikoris 523,8 mg terméket kapunk, amely p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metil- szulfoniloxi-3-cefem-4-karboxilát.
Op.: 124—124,5 °C (bomlás).
8. példa
5,0 g (10 mmól) p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3. •exometiléncefam-4-karboxilát-szulfoxid 80 ml - 2 ml amilént tartalmazó - metilénkloriddal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 3,29 g (24 mmól) propionilbromidot. A reakcióelegyet 90 percig keveijük. A reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy az összes kiindulási anyag reagált.
A reakcióelegyet szűrőn átengedjük és a szűrletet rotációs bepárlóban betöményítjük- A maradékot abszolút etanollal kezeljük és így a terméket, a p- n i t r o benzil-7-fenoxiacetamido-3-exome tiléncefam-4-karboxilátot kikristályosítjuk. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, alkohollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 4,43 g kristályos terméket kapunk.
Kitermelés: 91,5%.
Op.: 147-148 °C (bomlás).
9. példa
A 8. példa szerinti redukciót megismételjük azzal az eltéréssel, hogy 4,44 g (24 mmól) benzoilbromidot használunk propionilbromid helyett. Az elegyet 90 percig keverjük 0 °C-on, ekkor *a kiindulási anyagnak közelítőleg még 50%-a reagálatlan, ahogy ezt a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat mutatja. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és utána körülbelül 18 óra hosszat keverjük, amely idő alatt az összes kiindulási anyag reagál. A redukált terméket kinyerjük a reakcióelegyből és a 8. példában leírt módon kristályosítjuk, így 3,24 g kristályos terméket kapunk.
Op.: 145-147 ÖC (bomlás). Kitermelés: 66,9%.
10. példa
A 8. példa szerinti redukciót megismételjük azzal az eltéréssel, hogy 4,85 g (24 mmól) brómacetilbromidot használunk propionilbromid helyett. 90 perces reakcióidő után 0°C-on 1,89 g kristályos terméket kapunk.
Op.: 146—147°C (bomlás). Kitermelés: 39,0%.
11. példa
A 8. példa szerinti reakciót megismételjük azzal az eltéréssel, hogy 2-brómpropionilbromidot használunk propionilbromid helyett. A reakció során
5,4 g (25 mmól) 2-brómpropionilbromid 10 ml metilénkloriddal készített elegyet adjuk gyors ütemben a hűtött reakcióeiegyhez cseppenként. Az elegyet 0 °C-on 90 percig keveijük és így 3,58 g kristályos terméket kapunk a 8. példában leírt kinyerés és kristályosítás után.
Op.: 148 °C (bomlás).
Kitermelés: 74,0%.
12. példa
5,0 g (0,01 mmól) terc-butil-7-fenoxiacetamido-3( 2 ’ - e t oxikarbonilvinil)-3-cefem- 4-karboxilát-szulfoxid 100 ml — 3 ml amilént tartalmazó - tetrahidrofuránnal készített oldatát 0°C-ra hűtjük és 2,8 g acetilbromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat hidegen keverjük és utána szárazra pároljuk. A terméket, a terc-butil-7-fenoxiacetamid o - 3 - (2 ’ - e t oxikarbonilvinil)-3-cefem-4-karboxilátot, etanollal kikristályosítjuk.
Más változat szerint a redukált észtert 98%-os hangyasavval szobahőmérsékleten a szabad savvá alakítjuk és így 7-fenoxi-acetamido-3-(2-etoxikarbonilvinil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk kristályos 15 termékként.
13. példa
A következő példa olyan módszert mutat be, amelynek során cefalosporin-szulfoxidot szabad savként redukálunk.
0,68 g (1,87 mmól) 7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-szulfoxid 8 ml metilénklorid és 2 ml dimetilformamid eiegyével készített oldatához hozzáadunk 0,5 ml amilént, ezt követően pedig 0,31 ml acetilbromidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 90 percig és utána megvizsgáljuk a reakcióelegyet vékonyrétegkromatográfiás úton. A vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási anyagnak a teljes mennyisége átalakult a kívánt termékké. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml etanolból kikristályosítjuk. Ily módon 0,42 g 7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk.
Kitermelés: 65%. Op.: 186-188 °C (bomlás). NMR spektrum: δ 2,10 (3H, C3 metil szingulett), 3,48 (2H, C2 metil szingulett), 4,80 (2H, fenoximetilén szingulett), 5,10 (1H, C6 dublet J - 5 cps), 5,70 (1H, C7 kvartett J = 5 és 8 cps). 7,15 (5H, aromás multiplet).
A terméket mágneses magrezonancia-spektrummal és összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával azonosítottuk. A szűrletből még további termék nyerhető ki.
Szabadalmi igénypontok:
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás II általános képletű cefam- vagy 3-cef10 em-4-karbonsavszármazékok előállítására, mely képletbenY (a) vagy (b) képletű csoport, ahol Z3 1-4 szénatomos alkil-csoport 1—4 szénatomos alkilszulfoniloxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, vagy -CH=CH-Y2 csoport, ahol Y2 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy Z3 -CH2 -Z4 általános képletű csoport, ahol Z4 2—5 szénatomos alkanoiloxicsoport,R2 hidrogénatom, p-nitrobenzil- vagy terc-butilcsoport, ésR8 fenil-(2-5 szénatomos)-alkanoil- vagy fenoxi-(2-5 szénatomos)-alkanoilcsoport, valamely I általános képletű cefam- vagy 3-cef25 em-4-karbonsav-l-oxidszármazékból kiindulva, aholR8, R2 és Y a fenti, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű cefam- vagy 3-cefem-4-karbonsav-származékot 2—3 mólegyenértéknyi mennyiségű R3 —CO—Br általános képletű acilszármazékkal redu30 káljuk, ahol R3 fenil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos halogénalkilcsoport, és a reakciót valamely inért oldószer, előnyösen metilénklorid, tetrahidrofurán, vagy ezek elegye valamint egy brómfelvevő szer, előnyösen egy alkén jelenlétében, 35 —25 és +50°C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.40 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy acilbromidként acetilbromidot használunk.
- 3 rajz, 12 képlettelA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója814151 - Zrínyi Nyomda, Bu’dapest176446 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/22,501/26.501/28, 501/30 ,a’ reakcióvázlat
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/694,516 US4044002A (en) | 1976-06-09 | 1976-06-09 | Reduction process for cephalosporin sulfoxides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176446B true HU176446B (en) | 1981-03-28 |
Family
ID=24789147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU77EI743A HU176446B (en) | 1976-06-09 | 1977-06-03 | Process for the reduction of cepham or cephem sulphoxides |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4044002A (hu) |
| JP (1) | JPS52151193A (hu) |
| AR (1) | AR216074A1 (hu) |
| AT (1) | AT349636B (hu) |
| AU (1) | AU513323B2 (hu) |
| BE (1) | BE855348A (hu) |
| BG (1) | BG31648A3 (hu) |
| CA (1) | CA1075229A (hu) |
| CH (1) | CH637656A5 (hu) |
| CS (1) | CS200515B2 (hu) |
| DD (1) | DD131022A5 (hu) |
| DE (1) | DE2725712C2 (hu) |
| DK (1) | DK253377A (hu) |
| ES (1) | ES459645A1 (hu) |
| FR (1) | FR2354333A1 (hu) |
| GB (1) | GB1583169A (hu) |
| GR (1) | GR68937B (hu) |
| HU (1) | HU176446B (hu) |
| IE (1) | IE44738B1 (hu) |
| IL (1) | IL51906A (hu) |
| MX (1) | MX4497E (hu) |
| NL (1) | NL188471C (hu) |
| NZ (1) | NZ183900A (hu) |
| PH (1) | PH16896A (hu) |
| PL (1) | PL110528B1 (hu) |
| PT (1) | PT66529B (hu) |
| SE (1) | SE438336B (hu) |
| SU (1) | SU913943A3 (hu) |
| YU (1) | YU140377A (hu) |
| ZA (1) | ZA772335B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1557552A (en) * | 1977-02-15 | 1979-12-12 | Shionogi & Co | 1 oxadethiacepham compounds |
| US4443598A (en) * | 1977-02-15 | 1984-04-17 | Shionogi & Co., Ltd. | 1-Oxadethiacepham compounds |
| US4478997A (en) * | 1977-02-15 | 1984-10-23 | Shionogi & Co., Ltd. | 1-Oxadethiacepham compounds |
| US4223133A (en) * | 1979-02-01 | 1980-09-16 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin reduction process |
| IE49374B1 (en) * | 1979-02-01 | 1985-09-18 | Lilly Co Eli | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
| US4237279A (en) * | 1979-07-27 | 1980-12-02 | Eli Lilly And Company | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
| AU566944B2 (en) * | 1983-10-07 | 1987-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-cephem derivatives |
| GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5159071A (en) * | 1990-09-06 | 1992-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the manufacture of 7-amino-3-exomethylene-3-cepham-4-carboxylic acid ester |
| KR100386906B1 (ko) * | 1996-02-14 | 2003-08-27 | 주식회사 코오롱 | (1)3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의신규제조방법 |
| KR100390549B1 (ko) * | 1996-07-22 | 2003-11-17 | 주식회사 코오롱 | 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 |
| KR100390550B1 (ko) * | 1996-08-22 | 2003-11-28 | 주식회사 코오롱 | 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 |
| KR19980073026A (ko) * | 1997-03-11 | 1998-11-05 | 구광시 | 3-할로메틸-3-세펨의 제조 방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641014A (en) * | 1968-10-03 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides |
-
1976
- 1976-06-09 US US05/694,516 patent/US4044002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-04-15 IE IE788/77A patent/IE44738B1/en unknown
- 1977-04-16 GR GR53229A patent/GR68937B/el unknown
- 1977-04-18 ZA ZA00772335A patent/ZA772335B/xx unknown
- 1977-04-19 NZ NZ183900A patent/NZ183900A/xx unknown
- 1977-04-19 IL IL51906A patent/IL51906A/xx unknown
- 1977-04-20 AU AU24447/77A patent/AU513323B2/en not_active Expired
- 1977-04-20 CA CA276,593A patent/CA1075229A/en not_active Expired
- 1977-05-09 PT PT66529A patent/PT66529B/pt unknown
- 1977-05-26 SE SE7706208A patent/SE438336B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-31 GB GB23032/77A patent/GB1583169A/en not_active Expired
- 1977-06-03 FR FR7717117A patent/FR2354333A1/fr active Granted
- 1977-06-03 BG BG036494A patent/BG31648A3/xx unknown
- 1977-06-03 HU HU77EI743A patent/HU176446B/hu unknown
- 1977-06-03 BE BE1008174A patent/BE855348A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-06 YU YU01403/77A patent/YU140377A/xx unknown
- 1977-06-06 PH PH19849A patent/PH16896A/en unknown
- 1977-06-06 AR AR267956A patent/AR216074A1/es active
- 1977-06-07 DE DE2725712A patent/DE2725712C2/de not_active Expired
- 1977-06-07 AT AT402477A patent/AT349636B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-07 CH CH702577A patent/CH637656A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-08 CS CS773789A patent/CS200515B2/cs unknown
- 1977-06-08 ES ES459645A patent/ES459645A1/es not_active Expired
- 1977-06-08 PL PL1977198727A patent/PL110528B1/pl unknown
- 1977-06-08 JP JP6837377A patent/JPS52151193A/ja active Granted
- 1977-06-08 SU SU772488997A patent/SU913943A3/ru active
- 1977-06-08 DK DK253377A patent/DK253377A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-06-08 MX MX775788U patent/MX4497E/es unknown
- 1977-06-08 NL NLAANVRAGE7706326,A patent/NL188471C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-09 DD DD7700199390A patent/DD131022A5/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU176446B (en) | Process for the reduction of cepham or cephem sulphoxides | |
| HU195664B (en) | Process for producing cepheme derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3713282B2 (ja) | ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的製造方法 | |
| EP0392796A3 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS6360992A (ja) | ３−置換７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体 | |
| US4147863A (en) | 7-D-(-)-mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| KR100342600B1 (ko) | 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| US4281117A (en) | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus | |
| JP2612493B2 (ja) | ３―置換メチル―３―セフェム―４―カルボン酸類の製造方法 | |
| EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| BG61163B1 (bg) | Метод за получаване на цефалоспоринов антибиотикпри използване на син-изомер на тиазолилов междинен продукт | |
| US4092476A (en) | Phthalidyl esters of 7-[(α amino, 2 substituted acetamido)-3-(heterocyclic-thio methyl)]cephalosporins | |
| FI68239C (fi) | Kristallina 3-hydroxicefalosporinsolvat som aer mellanprodukter vid framstaellning av 3-hydroxicefalosporiner anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporiner ochfoerfarande foer framstaellning av dessa solvat | |
| US4334065A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| KR920005817B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| FI72521C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat. | |
| JPS6123198B2 (hu) | ||
| KR810001263B1 (ko) | 세팔로스포린 설폭사이드의 환원방법 | |
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US5574153A (en) | Oxime derivatives of cephalosporanic structure | |
| KR810000636B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| SU543353A3 (ru) | Способ получени производных 7-монохлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты | |
| SE412237B (sv) | Forfarande for framstellning av nya 3-halogenmetyl-delta?723-cefalosporinsulfoxidestrar | |
| SU980625A3 (ru) | Способ получени цефалоспориновых соединений | |
| KR810000637B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 |