CS200515B2 - Process for preparing derivatives of cephalosporine - Google Patents
Process for preparing derivatives of cephalosporine Download PDFInfo
- Publication number
- CS200515B2 CS200515B2 CS773789A CS378977A CS200515B2 CS 200515 B2 CS200515 B2 CS 200515B2 CS 773789 A CS773789 A CS 773789A CS 378977 A CS378977 A CS 378977A CS 200515 B2 CS200515 B2 CS 200515B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- bromide
- formula
- sulfoxide
- cephem
- cephalosporin
- Prior art date
Links
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 Cephalosporin sulfoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 27
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 27
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000001262 acyl bromides Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 abstract description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 abstract description 2
- YSJGVKHCAVGBIT-AVKWCDSFSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 YSJGVKHCAVGBIT-AVKWCDSFSA-N 0.000 abstract 1
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N propanoyl bromide Chemical compound CCC(Br)=O RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 3
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- RODIWTUERIIATP-AVKWCDSFSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-methylsulfonyloxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OS(=O)(=O)C)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RODIWTUERIIATP-AVKWCDSFSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical compound CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical group CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 2
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pentene-2 Natural products CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N trans-anethole Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGQVROWWFUXRST-FNORWQNLSA-N (3e)-hepta-1,3-diene Chemical compound CCC\C=C\C=C OGQVROWWFUXRST-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- VACPHYJSSJQUAR-MQNHUJCZSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 VACPHYJSSJQUAR-MQNHUJCZSA-N 0.000 description 1
- MSJBRVIZZHKNPL-BDPMCISCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 MSJBRVIZZHKNPL-BDPMCISCSA-N 0.000 description 1
- LVIJSXPQKSTCBM-LRTDYKAYSA-N (6R)-3-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)OC(=O)C=CC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2NC(COC1=CC=CC=C1)=O)=O LVIJSXPQKSTCBM-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 1
- IWAAXRFPRHQKAZ-RKOYOZNISA-N (6R)-3-methyl-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2C)C(=O)O)C(C3NC(COC3=CC=CC=C3)=O)=O)C=C1 IWAAXRFPRHQKAZ-RKOYOZNISA-N 0.000 description 1
- LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(C)=CN2C(=O)C[C@H]21 LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- SIQOIIIRFOEORI-BAFYGKSASA-N (6r)-4-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)S[C@@H]2CC(=O)N12 SIQOIIIRFOEORI-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- UEAIYOFJERNODR-QFSRMBNQSA-N (6r)-4-ethenyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class C1=CC(C=C)S[C@@H]2CC(=O)N21 UEAIYOFJERNODR-QFSRMBNQSA-N 0.000 description 1
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N (E)-1,3-pentadiene Chemical compound C\C=C\C=C PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical compound SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical compound CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)C(Br)=O ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDBDQHOXWIOIHI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylprop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CC1CCCCC1 FDBDQHOXWIOIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)C=C YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPRZFLBEUHQOI-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptanoyl bromide Chemical compound CC(C)CCCCC(Br)=O PCPRZFLBEUHQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001135931 Anolis Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940011037 anethole Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QAWBXZYPFCFQLA-UHFFFAOYSA-N butanoyl bromide Chemical compound CCCC(Br)=O QAWBXZYPFCFQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- IDUSTNHRSGBKQU-UHFFFAOYSA-N diethyl phenyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OC1=CC=CC=C1 IDUSTNHRSGBKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- UHESZGHRGXXLQE-UHFFFAOYSA-N ethyl-trihydroxy-(2-phenylethyl)-lambda5-phosphane Chemical compound CCP(O)(O)(O)CCC1=CC=CC=C1 UHESZGHRGXXLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N hexa-1,3-diene Chemical compound CCC=CC=C AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- VNVXHHXFIDRQDE-UHFFFAOYSA-N octanoyl bromide Chemical compound CCCCCCCC(Br)=O VNVXHHXFIDRQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N phenetole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1 DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930015698 phenylpropene Natural products 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVCXWTWZTMGPMN-UHFFFAOYSA-N propyl prop-2-ynoate Chemical compound CCCOC(=O)C#C WVCXWTWZTMGPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZZPKZRHERLGEKA-UHFFFAOYSA-N resorcinol monoacetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(O)=C1 ZZPKZRHERLGEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- RJYPSIGOTALLBO-AVKWCDSFSA-N tert-butyl (6R)-3-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=CC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)OC(C)(C)C)C(C2NC(COC1=CC=CC=C1)=O)=O RJYPSIGOTALLBO-AVKWCDSFSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Cefalosporinsulfoxidy jsou široce používané meziprodukty při syntéze celafosporinových antibiotik. Například cefalosponnsuU:oxidy jsou použitelné při postupu převádění 3-methyl-3-cefemsloučenin (desacetoxycefalosporinů) na 3-substttuované-methyl-3-cefemové antibmtické sloučeniny. Tato funkcionalizace 3-melthyl-3.-cefem sloučenin probíhá přes isomerisaci S-rnathyl-B-cefemů na ' 3-ιmnthyl-2-cefemy, funkčně se obmění aktivovaná 3-methylskupina 2-cefem ' sloučeniny, například bromem, načež oxidací 3-substituované me.thyl-2-cefem sloučeniny se připraví sulfoxid. Oxidace na sulfoxid způsobuje Isomerisaci 2-cefemu na 3-cefem, Isomerisaci 3-ha!oge.nmethyl-2-cefem sloučenin na odpovídající S-halogenmethyl-S-cefenx sloučeniny popsal Murphy v USA. patentu č, 3 705 897. Dalším příkladem tohoto použití sulfidů je převádění 2-cefem sloučenin na 3^^^^0^6^01, jak popsal Cooper v USA patentu č. 3 647 786 a Webber v USA patentech č. 3 766 177, 3 637 678 a 3 708 4-79.
Další příklady použití cefalr.spQrintulfoxidů jsou N-defprmylace Z-/8-formamido-3-halogenmethyl-S-cefemsulfoxidů popsané Humberem v USA patentu č. 3 716 533, 3-formyl-3-cefemsulfoχidů popsané Webberem v UŠA patentu č. 3 6.74 7&4 a sulfoxidů 7-^-2,2-^2 methyll3-nitrrso-5-oro---ffny]---imidazolidiny 1) -3-bromm,ethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny popsané v USA patentu č. 3' 767 655 Chaneyem aj.
Ještě další -příklady použití cefalrsprrinrvých sulfoxidů při syntéze celafosporinových antibiotik jsou Z-acyl·amidr-2-sιpirocyklrprrpylcefalrsporinsulfoxidy popsané Spryam v USA .patentu č. 3 843 640, 2-me'thylen a 2-methylsubstituované cefalrspormsulfoxidy popsané Wrightem v USA patentu č. 3 660 396 a tricyklické cefalrsporinsulfrxidy popsané Spryem v USA patentu č. 3 907 785. Příprava 3-ex(rmettly1eIncefamsLllfrxidů přes aze'ttdinonsuШnylchloridy a za iptoužití Lewisových kyselin typu . Friedel-Craftsrvých katalyzátorů je popsána Kukoljou v belgickém patentu č. 837 041. Tyto 3-exome'thylencefamsulfrxidy jsou použitelné jako meziprodukty při přípravě 3-halogensubstituovaných cefalosporinů popsaných Chauvettem v USA .patentu č. 3 92.5 372 a při syntéze
S-metloxy^-cefemových antibiotik -popsaných Chauvettem v USA patentech číslo 3 917 587 a 3 917 588. Například ester 3-exomethylencefamsulfoxidu se redukuje na odpovídající 3-ax<M^e^tt^i^^lence:famester, . ester se pak nechá reagovat s ozónem za, vzniku, odpovídajícího 3-hydrrxy-3-cefemesteru a 3-hydroxyester se pak nechá reagovat s cHloíSdem - ' fosforitým za ‘vzniku - odpovídajícího' 3-chlór-3-cěfemesferú. -' Alternativně 3-hydroxyester se - pak nechá reagovat s diazomethanem za vzniku odpovídajícího -3-methoxy-3-cefemesteru. Deesterifikace - -3-halogen a 3-methoxyesterů poskytuje odpovídající 3-halogen nebo 3-methoxysubstltuované antibioticky účinné kyseliny.
Jak bylo uvedeno výše, cefalosporinsulfoxidy jsou obecně použitelné při syntéze cefalosporinových antibiotik. Po dokončení reakce nebo syntetických -postupů používajících sulfoxidovou , formu -cefalosj^t^i^inů se sulfoxidová funkční skupina redukuje na cefalosporinovou molekulu v redukovaném nebo sulfidovém stavu. Až dosud nejvýhodnější metodou pro redukci cefalosporinsulfoxidů byla metoda popsána Murphyem aj. v USA patentu č. 3 641 ·014. Podle této· metody se cefalosporinsulfoxidy redukují: 1. vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem, 2. cínatým, železnatým, měďným nebo manganatým kationtem, 3. dithioničítanem, jodidem nebo ferrokyanidem, 4. trojvaznou sloučeninou fosforu, 5. halogensilanem nebo 6. chlormethylrniminiúmch].oridrm, kde určitá tato redukční činidla vyžadují použití aktivátoru, jako je acetylchlorid nebo chlorid fosfority. Například dlthioničitan sodný se aktivuje acetylchloridem během redukce.
Z hlediska použitelnosti cefalosporlnsulfoxidů při syntéze cefalosporinových antibiotik by byla žádoucí alternativní a účinnější metoda redukce cefalosporinsulfoxidů. Předmětem tohoto vynálezu je -nový způsob přípravy cefalosporinů obecného vzorce III A,
(IIIAI kde
Y1 je .
nebo
Z3 je alkyl -s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyl nebo substituovaný vinyl vzorce —CH=CH—Y2 , kde γ2 je alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo· substituovaný methyl vzorce —CHz—Z* kde
Z4 je alkanoyloxyskuplna s 2 až 5 atomy uhlíku, R2 je atom· vodíku, p-nitrobtnzyl nebo terč, butyl,
R3 je acylskupina vzorce kde n je 0 nebo 1, který se vyznačuje tím, že se cefalosporinsulfoxid obecného vzorce IIIB,
. COOR (IHB) kde
Y1, R2 a R8 -mají význam uvedený výše, redukuje v inertním rozpouštědle, jako je methylmchlorid, trtrahydrofúran, acetonitril nebo v jejich směsích při teplotě - —25 °C až 50 °C dvěma až třemi moly acylbromidu obecného vzorce
O
R5—C—Br - , kde
R3 je fenyl nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, na 1 mol cefalosporinsulfoxidu, v přítomnosti činidla odstraňujícího brom.
Podle nového způsobu podle vynálezu se cefalotporintulfoxid ve formě volné kyseliny nebo ve - formě esteru nechá reagovat v inertním rozpouštědle s 2 až 3 moly acylbromidu v přítomnosti činidla odstraňujícího brom za vzniku odpovídající volné kyseliny cefalosporinů nebo odpovídajícího esteru. Reakce se může provádět při teplotě mezi —25 °C a 50 °C, s výhodou mezi 0 a 25 °C. Acylbromid, který se může použít při postupu, zahrnuje bromidy nižších alkylkarboxylových kyselin, jako je acetylbromid a butyrylbromid a bromidy substituovaných nižších alkylkarboxylových kyselin, kde alkylová část může být substituována atomem halogenu, bromidy aromatických karboxylových kyselin, jako - je - bmzOylbromid.
Činidla odstraňující brom, která se mohou použít v postupu podle - vynálezu, zahrnují olefiny, acetyleny, dieny, cykloalkeny nebo bicykloalkeny nebo organlofosfity, jako je triarylfosfit, například trifenylfosfit,. trialkylfosfit, například triethylfosfit nebo smíšené arylalkylfosfity, jako je diethylfenylfosfit nebo jako činidla odstraňující brom, se mohou použít aromatické ' sloučeniny, které se snadno brómují, jako - je fenol a substituovaný fenol, například kresol, fenolethery, jako je - anisol, fenethol, m-dimethoxybenzen a guajakol.
Výhodným acylbromidem používaným při postupu podle vynálezu je acetylbromid a výhodným činidlem odstraňujícím brom je alken s 2 až 5 atomy uhlíku, například ethylen, propylen, butylen nebo amylen.
Redukované cefalosporinové volné kyseliny nebo odpovídající estery získané při postupu podle vynálezu s odpovídajícími sulf- . oxidy se mohou z redukční směsi izolovat běžnými metodami používanými v chemii cefalosporinů.
Podle vynálezu se cefalosporinsulfoxidy redukují acylbromidem v přítomnosti činidla odstraňujícího brom na odpovídající cefalosporin. Postup redukce cefalosporinsulfoxidu, kde tento sulfoxid je 3-cefemsulfoxid nebo 3-exomethylencefam-sulfoxid, na odpovídající cefalosporin se vyznačuje tím, že se tento sulfoxid v inertním rozpouštědle nechá reagovat s acylbromidem vzorce
O
II . ·
R5_c_^Br , kde
R3 je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nebo fenyl, v přítomnosti čnidla odstraňujícího brom.
Sulfoxidový redukční . postup podle vynálezu se může provádět u kteréhokoli cefalosporinového sulfoxidu. Jak bylo uvedeno výše, byla popsána řada cefalosporinových sulfoxidů, které se běžně používají jako meziprodukty při syntéze cefalosporinových antibiotik.
Jak bylo zde použito, výraz „cefalosporinsulfoxid“ znamená bicyklické sloučeniny s čtyřčlenným |Maktamovým kruhem, připojeným na šestičlenný thiazinový nebo dihydrothiazinový kruh.
Cetalospoгinsulfoxidy použité při postupu podle vynálezu mohou být buď α-, nebo fi-konfigurace.
Cetalospoгinsulfoxid je s výhodu prostý reaktivních funkčních skupin, jako je . nesubstituovaná .nebo volná aminoskupina, které ' jsou schopné acylace během postupu používajícího acylbromid. Tyto acylovatelné skupiny, jako aminoskupiny, však během' redukce mohou být chráněné nebo blokované, což preventivně brání jejich acylaci.
Postup podle vynálezu se provádí reakcí cefalosporinsulfoxidu buď ve formě volné kyseliny, nebo ve formě estru v inertním rozpouštědle alespoň s 2 moly acylbromidu na mol sulfoxidu. Během redukce vzniká jako vedlejší produkt brom a aby se zabránilo vzniku nežádoucích vedlejších produktů, které by -vznikly reakcí cefalosporinového produktu s bromem, používá se v reakční směsi činidlo odstraňující brom, které s bromem reaguje a inaktivuje jej ihned, jakmile vznikne.
Teplota, při které postup probíhá, není rozhodující, například se redukce sulfoxidu může provádět při teplotě mezi —25 °C a 50 °C. S výhodu se reakce provádí při běžné teplotě mezi 0 a 30 °C.
I když, jak bylo uvedeno výše, jsou zapotřebí pro úplnou redukci alespoň 2- molární ekvivalenty acylbromidu, s výhodou se používají 2 ' až 3 moly acylbromidu na mol cefalosporinsulfoxidu. Postup se s výhodou provádí za podmínek v podstatě bezvodých, avšak není nutné udržovat reakční směs bezpodmínečně bezvodou, minoritní množství vody se mohou dobře tolerovat.
. Jak bylo uvedeno výše, redukce sulfoxidu se provádí v inertním rozpouštědle. Výraz inertní rozpouštědlo, jak je používán zde, znamená organická rozpouštědla, ve kterých je cefalosporinsulfoxid alespoň částečně rozpustný a která se nezúčastní reakce, . například nesoutěží s ctfalotporintulfoxLdem při reakci s acylbromidem. Pro použií při postupu podle vynálezu je možno použít široký výběr organických rozpouštědel. Rozpouštědla, která se mohou použít, zahrnují chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, dichlorethan a trichlorethan, organonitrily, jako je ΗοθΙζοηίΐΓΠ, propionitril a butyronitril, ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, . dimethylether ethylenglykolu, diethylether a dibutylether, ketony, například . aceton, methylethylketon a diethylketon, estery, například ' estery vytvořené reakcí alkanolů a nižších karboxylových - kyselin, jako je například ethylacetát, methylacetát, isoamylacetát, methylbutyrát a ethylpropionát. Amidická rozouštědla, která se běžně používají v organické chemii, jako je například dimethylformamid a dimethyl·acetamid, se mohou rovněž použít při postupu podle vynálezu, a to bud jako rozpouštědla, nebo jako příměsi do rozpouštědel uvedných výše. Stejně tak se mohou používat směsi rozpouštědel.
Redukčním činidlem použitým při postupu podle vynálezu je bromid karboxylové kyseliny vzorce R3C0Br. . Pro tento účel se může jako redukční činidlo podle vynálezu použít kterýkoli bromid karboxylové kyseliny, například R3 může být alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, který . může být substituován substituenty, které jsou inertní za podmínek postupu podle vynálezu. Jako takové substl· tuenty je možno jmenovat atom halogenu, například fluoru, chloru nebo bromu. Příklady těchto bromidů alkylkarboxylových kyselin jsou například: aceeylbromid, propio2QQ51.5 nylbramid, n-butyrylhromid, isobutyrylbromid, n-valerylbromid, iso.valerylbromid, n-kaproylbromid.,. n-beptanoylbromid, n-kaprylbro-mid, n-oktanoylbromid,. isooktanoylbromid, n-no.nanoylbromid, n-d.ek.ano.ylb.romid a podobné bromidy alkylkarboxyiovýcb kyselin. Příklady- substituovaných bromidů alkylkarboxylových kyselin použitelných při postupu podle- vynálezu jsou například:, bromacetylbromid, 2-chIorprlpilnyibrlmid, Choiorbutyryioromid a analogické halogenované bromidy alkylkarboxylovýcb kyselin.
Acylbromldy mohou. také být bromidy aromatických karboxylovýcb kyselin, kde R3 je fenyl, jako je benzoylbromld.
Jak bylo uvedeno výše, redukce cefalosporinsulf oxidu acylbromidem se s -výhodou provádí v přítomnosti činidla odstraňujícího brom. . Výraz „činidlo odstraňující brom“, jak je- použitý ve vynálezu, znamená organické sloučeniny, které snadno reagují s bromem. Například činidlem odstraňujícím brom může být alken, cykloalken, dien, cyklodien, alkin, bicykloalken nebo substituovaný aromatický uhlovodík, který - snadno podléhá elektrofilní substituci bromem, jako jsou monofunkční fenoly a ethery a estery monofunkčních a - polyfunkčních fenolů, nebo činidlem odstraňujícím brom může být- organofosfit, který je schopný tvorby komplexu s bromem a tak účinně inaktivovat brom před další reakcí.- Příklady těchto činidel odstraňujících brom jsou alkeny s 2 až 10 atomy uhlíku, jako j.e ethylen, propylen, 1-buten, 2-bute.n, iso-butyl^en, 1-penten, 2-penten, 2-methyl-l-buten, 3-methyl-l-buten, 1-hexen, 1-hepten, 1-okten a isomerní noneny» cykljoalkeny s. 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, jako- je cyklopenten, cyklohexen, cyklohepten a cyklookten, dieny s 4 až 8. atomy uhlíku, a cyklo-dieny s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, například pentadien, hexadien, heptadien, cyklopentadien, cyklohexadien, cyklooktadien - a 2,3-dimethylbutadien-l,3-isopren; alkiny s 2 až 8 atomy uhlíku, jako je acetylen, methylacetylen, ethylacetylen, -dimethylacetylen, 1-pentin, 2-pentin a isomerní hexlny, Э-ше^уМ-итт, 3,3-01теШуИ-butin, isomerní oktiny; substituované acetyleny, například methylpropiolát a propylpropiolát, terciární acetylenické karbinoly, jako je dimethylethinylkarbinol, cykloheXylethinylkatbinol, cyklopentylethtnylkarbinoí, a podobné acetyleny, kde acetylenická vaZba rapidně- adduje brom, bicyklické nenasycené uhlovodíky, jako je pinen a kamfen, fenoly, substituované fenoly a nižší alkylethery a nižší alkanoylestery vzorce
O-Rh
kde .
R4 je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo- alkanoyl s 2 až- 5- atomy- uhlíku, r5- a- r6- jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkoxyl s 1 až. 4 atomy- uhlíku,, alkanolyl s 2 až 5 atomy uhlíku nebo, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto- fenolů a jejich derivátů zahrnují fenol, kresoly, hydrochinom^^no^<^t^t^^lether, hydtlcbino.ndimethylether, anisol, - fenetol, m-dimethoxybenzen, veratrol, guajakol, anol, eugenol, fenylpropionát, fenylacetát, resorcinold-iacetát a - podobné fenoly, a jejich ethery a estery, kterésnadno reagují s bromem,, organofosfity, jako jsou ШнуН^Ку a trialkyU^ostity a- smíšené arylalkylfosfity- jako je тк^уи-^т, ГШНуИ'^Ш, trimethylfosfit, ШвИу-Ц^Ш, ^^^Ι^ΐιιΐ^ίΐΐ a fenyld.i-ethylfosfit^.
Z jiných sloučenin odstraňujících brom je možno uvést například styren, 1,1-dife.nyl·ethylen, 1,2-difen-ylethylen, dif-enylacetylen, a allylbenzen.
Při provádění postupu podle- vynálezu se cefalosporinsulfoxid rozpustí nebo supenduje v inertním rozpouštědle©,, činidlo odstraňující brom se přidá k roztoku nebo k suspen zi, načež- se přidá acilbromid. je.s:liže acylbromid je kapalný, může se přidat jako, -takový, nebo- alternativně ve formě roztoku v inertním rozpouštědle. Reakční směs se míchá, například až do úplné redukce. Průběh redukce se může sledovat chromatografií na tenké vrstvě. Například malá část reakční směsi se čas od času odebere a provede se srovnávací chromatografie na tenké .vrstvě s výchozím materiálem a produktem. jak bylo uvedeno výše, postup podle vynálezu - je široce aplikovatelný na redukci cefalosporintulfoxidů. Metody pro- přípravu cefalospotintulfoxidů jsou známé z literatury. Například příprava sulfoxidů se provádí perkyselinami, jako je kyselina peroctová, kyselina pertěnzoova a zejména kyselina m-cliíorbenzoová. Rovněž tak se mohou použít anorganická oxidační činidla, například metajodičnan sodný nebo peroxid vodíku.
Cetalošpolinsulfoxidy používané při postupu podle vynálezu nemusí být v esterifikované formě. Například jestliže - R2 ve výše uvedeném vzorci je atom vodíku, provádí se redukce způsobem popsaným výše.
Zatímco se redukce cefalosporinsulfoxidu postupem podle vynálezu může provádět za podmínek popsaných výše, jsou určité podmínky a reakční činidla výhodné. Acetylbromid vzhledem k jeho snadné dostupnosti je výhodným acylbromidem pro redukci a výhodným činidlem odstraňujícím brom je alken, s výhodou alken s 2 až 5 atomy uhlíku, jako je ethylen, propylen, butylen nebo amylen. Pří postupu podle vynálezu se může používat řada běžných organických rozpouštědel, avšak nejširší aplikovatelnost pří postupu podle vynálezu mají methylenchlo rid, tetrahydrofuran a acetonitril nebo jejich směsi.
Pro objasnění použití různých rozpouštědel při postupu podle vynálezu se sulfoxid p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu redukuje acetylbromidem v přítomnosti amylenu při teplotě 0 °C v různých rozpouštědlech, produkt se izoluje a vypočítá se výtěžek. Produkt se izoluje odpařením redukční směsi ve vakuu a získaný produkt se krystaluje z absolutního alkoholu. Produkt se před vážením vysuší ve vakuu. Procenta výtěžku produktu pro jednotlivá rozpouštědla jsou uvedena níže.
rozpouštědlo výtěžek v %1)
| acetOníiril | 84,3 |
| tetrahydrofuran | 61,2 |
| aceton | 78,5 |
| chloroform | 87,6 |
| methylenchlorid | 93,8 |
X) další neizolovaný produkt byl přítomen ve filtrátu.
Jak bylo uvedeno výše, postup podle vynálezu se s výhodou provádí v přítomnosti činidla odstraňující brom. Pro objasnění různých činidel odstraňujících brom použitelných pro redukci p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefamsulfoxidu se redukce provádí acetylbromidem v methylenchloridu při teplotě 0 °C. Při každé redukci se používá různé činidlo odstraňující brom a po izolaci se vypočítává výtěžek suchého produktu. Výtěžek získaný při použití různých činidel odstraňujících brom je uveden níže.
činidlo - výtěžek v %1) odstraňující Brž
| 1-okten | 81,6 |
| cyklookten | 85,3 |
| kamfen | 84,9 |
| cyklohexen | 81,2 |
| cyklopenten | 80,8 |
| cyklohepten | 83,9 |
| 1-hexen | 81,8 |
| fenylacetylen | 59,7 |
| m-dimethoxybenzen | 58,3 |
tj další neizolovaný produkt je přítomen ve filtrátu.
Sulfoxidy použité při postupu podle vynálezu jsou známé, například jsou popsány v řadě USA patentů uvedených výše. S odkazem na výše uvedený vzorec IIIB, sloučeniny, kde Z3 je karboxyl nebo alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jsou popsané Spryem v USA patentu č. 3 953 346 z 27. IV. ' 1976. 3-Hydroxy-3-cefemsulfoxidy a 3-exomethylencefamsulfo.xidy jsou popsány Chauvettem v USA patentu č. 3 917 587 z 4. XI. 1975. 3-Vinyl a 3-^ubí^t^ituované vinyl-3-cefem sloučeniny (Z3= — CH==CHž nebo —CH=CHY3) jsou uvedeny v USA patentu č. 3 768 2,.77. Dále Cooper popisuje obecně aplikovatelnou metodu pro syntézu cefalosporinsulfoxidů v USA patentu č. 3 647 686.
Produkty postupu popsaného výše jsou známá antibiotika jako meziprodukty použitelné pro přípravu antibiotik. Například jestliže ve výše uvedených vzorcích R2 je esterová skupina, pak esterová skupina se odstraňuje po postupu za vzniku volné kyseliny antibiotika.
3-exomethylencefam sulfoxidy, které jsou výchozími materiály ve výhodném provedení postupu podle vynálezu, se připravují postupem popsaným S. Kukoljou v belgickém patentu č. 837 041. Při této metodě se ester pemcШntulfoxidu předeve na ester 3-exomethyllencefamsulfoxidu, jak znázorněno u p-nitrobenzylesteru penicilín V sulfoxidu. Nejprve se sulfoxid p-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamidopemcilanátu nechá reagovat s N-halogenimidem, jako je · N-bromsi^l^i^inimid (NBS) za vzniku ^^^finyl^ř^alc^g^eni^desteru ·2-azetidinonu. Ester s^l:finylchlor:idu se pak nechá reagovat v inertním rozpouštědle s katalyzátorem Lewisovy kyseliny typu Friedel-Craftsova katalyzátoru, jako je chlorid cíničítý, a získá se^ sulfoxid p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu. Výše uvedená syntéza je znázorněna na následujícím schématu:
*) pNB = p-nitrobenzyl.
Produkt, ester 3-exomethylencefamsulfoxidu je použitelný pro přípravu 3-substituovaných methylcefalosporinových antibiotik. Například 3-exomethylencetamsulfoxid se redukuje postupem podle vynálezu za vzniku odpovídajícího .sulfoxidu exomethylenesteru a ten se převede na 3-brommethyl-3-cefamester. 3-Brommethylester se může nechat reagovat s příslušným alkoholem, thiolem nebo aminem, a nukleofilní reakcí se bromskupina zamění . za požadovaný substituent. Například 3-brommethyl-3-cefemester se může nechat reagovat s ' Si^eei:^y^^l-l.,íl,á-thi^adi^azol-2-thiolem nebo l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiolem. á· připraví se odpovídající 7-acyÍamido-S-heeerocyklický ' thiomethyl-3-cefem-4-karbaxylová ' kyselina.
Převedení 3-exomethylencefamesteru na 3-brommethyl-3-cefemester se provádí postupem popsaným Koppelem. . Podle popsané metody se 3-exomeehylencefamester nechá reagovat v inertním rozpouštědle s 1,5-diazabicyklo[ 5,4,0] undec-5-enem „DBU“ v přítomnosti bromu za vzniku 3-brommethyl-3-cefemesteru.
Alternativně se ester 3-exomethylencefamsulfoxidu převede postupem popsaným výše na ester 3-brommethyl-3-cefemsulfoxidu a tento se pak redukuje postupem podle vynálezu. Podle další alternativy se ester 3-brommethyl 3-cefemsulfoxid může nechat reagovat s thiolem, například ЬтеШуМН-tetrazol-5-thiolem, a pak se produkt, ester 3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-thiomethyl) -3-cefemsulfoxidu, redukuje postupem podle vynálezu.
Předcházející postup je blíže znázorněn v následujícím schématu:
COO ester acetylbromid amylen
COO ester ' COO ester
Cefalospormsulfoxidy jsou také ' použitelné při izolaci a čištění cefalrspormovýchantibiotik a jejich meziproduktů. Cetalospoгin ve formě sulfoxidu je obecně polárnější než odpovídající sulfid a snadno se čistí. Tak se cefalosporinová antibiotika nebo odpovídající meziprodukty, například ester, mohou převést na sulfoxid, čistit chromatografií a pak se vyčištěný sulfoxid redukuje postupem podle vynálezu.
Postup redukce sulfoxidů podle vynálezu je dále objasněn v následujících příkladech.
Produkty získané v následujících příkladech byly identifikovány chromatografií na tenké vrstvě a srovnáním chromatografie na tenké vrstvě s autentickým materiálem a v mnoha případech jejich NMR spektry.
Příklad 1
К suspensi 2,50 g (5 mM) sulfoxidu p-nitřobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu v 25 ml methylenchloridu, obsahující přibližně 1 ml 2-methyl-2-butenu, se přidá 0,9 ml (12mM) acetylbromidu. Směs se mích 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po přibližně 40 minutách se získá čirý roztok. Reakční roztok se ve vakuu odpaří a získá se produkt ve formě téměř bílého odparku. Produkt se rozmělní s 25 ml methanolu, filtruje se a na filtru se promyje methanolem. Produkt se vysuší a získá se 2,30 g (95,0 %) p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu.
P ř í к 1 a d 2
К suspensi 5,2 g (10 mM) sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-chlor-3-cefem-1-karboxylátu v 10Q ml methylenchloridu, obsahujícího asi 2 ml 2-methyl-2-butenu, se přidá 1,6 ml (22 mM) acetylbromidu. Reakční směs se míchá 30 minut a je slabě exotermní, přičemž teplota vystoupí z 20 °C na 22 °C. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se získá čirý roztok. Po devadesátiminutovém míchání se reakční roztok zahustí ve vakuu na rotační odparce a získá se produkt ve formě sirupu. Sirup vykrystaluje pomalým přidáváním 50 ml methanolu. Suspense krystalického produktu v methanolu, získaná tímto způsobem, se míchá 15 minut, přefiltruje se a téměř bílé krystaly se promyjí na filtru methanolem a vysušením se získá 4,46 g (88,5 °/o) p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-chlor-3-cefem-4-karbo.xylátu.
P ř í к 1 a d 3
Roztok 2,50 g (5 mM) sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylehcefam-4-karboxylátú v 40 ml methylenchloridu, obsahující 1 ml 2-methýl-2-butenu; se ochladí na teplotu, asi 0 eC. Roztok se chrání před atmosférickou vlhkostí uzávěrem s chloridem vápenatým. Za míchání se к studenému roztoku přikape roztok 0,9 ml (12 nM) acetylbromidu v 6 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 90 minut při 0 °C a odpařením ve vakuu se získá produkt ve formě pevného odparku. Odparek se krystaluje z 25 ml ethanolu a získá se 2,27 g (93,8 °/o) sněhově bílých krystalů p-nítrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu.
Příklad 4
Suspenze 4,84 g sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu v 50 ml methylenchloridu, obsahujícího 2 ml amylenu, se ochladí na 0 °C. К studené suspenzi se přikape roztok 1,8 ml (24 mM)acetylbromidu v 3 ml methylen chloridu. Směs se míchá dvě hodiny při 0 °C, pak se ohřeje na 20 °C a získá se čirý roztok. Reakční roztok se odpaří ve vakuu a odparek se krystaluje s 50 ml methanolu. Krystalický produkt se filtruje a promyje ná filtru 30 ml methanolu a vysuší ve vakuu. Získá se 4,31 g (92,1 %) p-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu.
Příklad 5
Roztok 10 g sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu v 100 ml methylenchloridu a 10 ml dimethylformamidu, obsahujícího 4 ml amylenu, se ochladí na 15 °C a přidá sc 3,6 ml acetylbromidu. Reakční směs se míchá 90 minut, přičemž se teplota udržuje pod 25 °C. Reakční směs se dvakrát promyje dvěma 100 ml dávkami zředěné kyseliny chlorovodíkové a jednou 100 ml dávkou zředěného roztoku chloridu sodného, načež se přefilttruje přes bezvodý síran sodný. Filtrát se odpaří na rotačním odpařováku a odparek po naočkování krystaluje z ethanolu. Krystalický produkt p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu se filtruje, promyje ethanolem a vysuší ve vakuu. Výtěžek vysušeného produktu je 7,17 g (73 procent).
Filtrát z výše uvedené krystalizace poskytuje stáním dalších 0,35 g krystalického produktu.
Příklad 6
Roztok 0,557 g sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-feno'ixyacetamido-3-acětoxymethyl-3-cefem-4-karboxylátu v 25 ml methylenchloridu se ochladí na 0 °C, přidají se 2 ml amylenu a pak 0,18 ml acetylbromidu. Reakční směs se míchá dvě hodiny při 0°C a pak se odpaří ve vakuu. Získaný gumovitý produkt se rozpustí ve směsi eťhylacetátu a tetrahydrofuranu (3:1, obj. : obj.), roztok se promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a zředěným roztokem chloridu sodného. Promytý roztok se odpaří к suchu a získá se produkt ve formě gumy. Pokus krystalisace produktu z isopropylácetátu, isopropanolu a methanolu byl neúspěšný. NMR spektrum reakčního produktu je v souhlase s očekávaným produktem redukce, to jest s p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylátem.
Příklad 7
К suspenzi 580 mg sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylsulfonyloxy-3-cefem-4-karboíxylátu v 7 ml methylenchloridu se během jedné minuty přikape 0,25 ml amylenu a 0,185 ml acetylbromidu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, načež se přidá dalších 0,25 ml amylenu a 0,185 ml acetylbromidu. Po
Ю dalších 10 minutách míchání se získá čirý roztok. Reakční směs se míchá dvě hodiny a pak se zpracuje s aktivním uhlím a filtruje se. Přefiltrovaná reakční směs se zředí isopropanolem a zahustí za sníženého tlaku. Stáním se z koncentrátu získá 523,8 mg produktu, p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylsulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylátu.
Příklad 8
Roztok 5,0 g (10 mM) sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu v 80 ml methylenchloridu obsahujícího 2 ml amylenu se ochladí na 0 °C a přidá se 3,29 g (24 mM) propionylbromidu. Reakční směs se míchá 90 minut a po této době podle chromatografie na tenké vrstvě veškerý materiál zreagoval.
Reakční směs se filtruje přes pomocnou filtrační hmotu a filtrát se odpaří v rotačním odpařováku. Odparek se zpracuje absolutním ethanolem a produkt, p-nltrobenzyl 7-fenoixyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát, výkrystaluje. Krystalický produkt se filtruje, promyje alkanolem a vysuší ve vakuu. Získá se 4,43 g krystalického produktu, výtěžek 91,51 g.
P ř í к 1 a d 9
Redukce popsaná v příkladu 8 se opakuje s tou výjimkou, že se 4,44 g (24 mM) benzoylbromidu použije místo propionylbromidu. Po devadesátiminutovém míchání při 0 °C je podle chromatografie na tenké vrstvě asi 50 % výchozího materiálu nezreagováno. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se asi 18 hodin a po této době je veškerý výchozí materiál zreagovaný. Redukční produkt se z reakční směsi isoluje a krystaluje se postupem podle příkladu 8. Získá se 3,24 g (66,9 =%) krystalického produktu.
Příklad 10
Redukce popsaná v příkladu 8 se opakuje, pouze 4,85 g (24 mM) bromacetylbromidu se použije místo propionylbromidu. Po 90 minutách při 0°C se získá 1,89 g (39,0 '%) krystalického produktu.
Příklad 11 pouze se použije 2-brompropionylbromid místo propionylbromidu. Směs 5,4 g 25 mM 2-brompropionylbromidu v 10 ml methylenchloridu se rychle přikape к studené reakční směsi. Směs se za chladu míchá při 0 °C 90 minut a získá se isolací a krystalizací podle příkladu 8 3,58 (74,0 %) krystalického produktu.
Příklad 12
Roztok 5,0 g (0,01 mM) sulfoxidu terc.butyl 7-fenoxyaceťamido-3-(2’-ethoxykarbonylvinyl)-3-cefem-4-karboxylátu v 100 ml tetrahydrofuranu obsahujícího 3 ml amylenu se ochladí na 0°C a přidá se 2,8 g acetylbromidu. Reakční směs se míchá dvě hodiny za chladu a pak se odpaří к suchu. Produkt, terc.butyl 7-fenoxyacetamido-3-(2’-ethoxykarbonylvinyl)-3-cefem-4-karboxylát, se krystaluje z ethanolu.
Alternativně se redukovaný ester převede 98% kyselinou mravenčí při teplotě místnosti na volnou 7-fenoxyacetamido-3-(2-ethoxykarbonylvinyl) -3-cef em-4-kar boxylovou kyselinu, která se získá v krystalickém stavu.
Příklad 13
Tento příklad popisuje způsob podle vynálezu, při kterém se cefalosporinsulfoxid redukuje ve formě volné kyseliny.
К roztoku 0,68 g (1,87 mM) sulfoxidu 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 8 ml methylenchloridu a 2 ml dimethylformamidu se přidá 0,5 ml amylenu a pak 0,31 ml acetylbromidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 90 minut, načež chromatografie na tenké vrstvě alikvotního podílu ukazuje, že veškerý výchozí materiál byl převeden na produkt. Reakční směs se odpaří ve vakuu a odparek se krystaluje z 10 ml ethanolu. Získá se 0,42 g (65 %) 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Produkt je podle NMR a srovnávací chromatógrafie natě nké vrstvě totožný s autentickým vzorkem.
Další produkt je přítomen ve filtrátu po krystalizací, avšak nebyl isolován.
Reakce popsaná v příkladu 8 se opakuje,
Claims (3)
- predmet vynalezu1. Způsob přípravy cefalosporinu obecného vzorce IIIA, kdeY1 je neboZ3 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyl nebo substituovaný vinyl vzorce —CH=CH—Y2 , kde Y2 je alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo substituovaný methyl vzorce —CH2—Z4 , kde Z4 je alkanoyloxyskupina s 2 až 5. ’ atomy uhlíku,R2 je atom vodíku, p-nitrobenzyl nebo terc.butyl,R8 je acylskupina vzorce kde n je 0 nebo 1, vyznačený tím, že cefalosporinsulfoxid obecného vzorce IIIB,OCOOŘ* kde Y1,. R2 a R8 mají význam uvedený výše, redukuje v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, acetonitril nebo v jejich směsích při teplotě —25 °C až 50oC dvěma až třemi moly acylbromidu obecného vzorceOIIR3—C—Br , kde R3 je fenyl nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, na 1 mol cefalosporinsulfoxídu, v přítomnosti činidla odstraňujícího brom.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě 0 °C až 30 stupňů Celsia.
- 3. . Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako acylbromid použije acetylbromid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/694,516 US4044002A (en) | 1976-06-09 | 1976-06-09 | Reduction process for cephalosporin sulfoxides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200515B2 true CS200515B2 (en) | 1980-09-15 |
Family
ID=24789147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS773789A CS200515B2 (en) | 1976-06-09 | 1977-06-08 | Process for preparing derivatives of cephalosporine |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4044002A (cs) |
| JP (1) | JPS52151193A (cs) |
| AR (1) | AR216074A1 (cs) |
| AT (1) | AT349636B (cs) |
| AU (1) | AU513323B2 (cs) |
| BE (1) | BE855348A (cs) |
| BG (1) | BG31648A3 (cs) |
| CA (1) | CA1075229A (cs) |
| CH (1) | CH637656A5 (cs) |
| CS (1) | CS200515B2 (cs) |
| DD (1) | DD131022A5 (cs) |
| DE (1) | DE2725712C2 (cs) |
| DK (1) | DK253377A (cs) |
| ES (1) | ES459645A1 (cs) |
| FR (1) | FR2354333A1 (cs) |
| GB (1) | GB1583169A (cs) |
| GR (1) | GR68937B (cs) |
| HU (1) | HU176446B (cs) |
| IE (1) | IE44738B1 (cs) |
| IL (1) | IL51906A (cs) |
| MX (1) | MX4497E (cs) |
| NL (1) | NL188471C (cs) |
| NZ (1) | NZ183900A (cs) |
| PH (1) | PH16896A (cs) |
| PL (1) | PL110528B1 (cs) |
| PT (1) | PT66529B (cs) |
| SE (1) | SE438336B (cs) |
| SU (1) | SU913943A3 (cs) |
| YU (1) | YU140377A (cs) |
| ZA (1) | ZA772335B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1557552A (en) * | 1977-02-15 | 1979-12-12 | Shionogi & Co | 1 oxadethiacepham compounds |
| US4504659A (en) * | 1977-02-15 | 1985-03-12 | Shionogi & Co., Ltd. | 1-Oxadethiacepham compounds |
| US4443598A (en) * | 1977-02-15 | 1984-04-17 | Shionogi & Co., Ltd. | 1-Oxadethiacepham compounds |
| IE49374B1 (en) * | 1979-02-01 | 1985-09-18 | Lilly Co Eli | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
| US4223133A (en) * | 1979-02-01 | 1980-09-16 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin reduction process |
| US4237279A (en) * | 1979-07-27 | 1980-12-02 | Eli Lilly And Company | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
| AU566944B2 (en) * | 1983-10-07 | 1987-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-cephem derivatives |
| GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5159071A (en) * | 1990-09-06 | 1992-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the manufacture of 7-amino-3-exomethylene-3-cepham-4-carboxylic acid ester |
| KR100386906B1 (ko) * | 1996-02-14 | 2003-08-27 | 주식회사 코오롱 | (1)3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의신규제조방법 |
| KR100390549B1 (ko) * | 1996-07-22 | 2003-11-17 | 주식회사 코오롱 | 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 |
| KR100390550B1 (ko) * | 1996-08-22 | 2003-11-28 | 주식회사 코오롱 | 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 |
| KR19980073026A (ko) * | 1997-03-11 | 1998-11-05 | 구광시 | 3-할로메틸-3-세펨의 제조 방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641014A (en) * | 1968-10-03 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides |
-
1976
- 1976-06-09 US US05/694,516 patent/US4044002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-04-15 IE IE788/77A patent/IE44738B1/en unknown
- 1977-04-16 GR GR53229A patent/GR68937B/el unknown
- 1977-04-18 ZA ZA00772335A patent/ZA772335B/xx unknown
- 1977-04-19 IL IL51906A patent/IL51906A/xx unknown
- 1977-04-19 NZ NZ183900A patent/NZ183900A/xx unknown
- 1977-04-20 CA CA276,593A patent/CA1075229A/en not_active Expired
- 1977-04-20 AU AU24447/77A patent/AU513323B2/en not_active Expired
- 1977-05-09 PT PT66529A patent/PT66529B/pt unknown
- 1977-05-26 SE SE7706208A patent/SE438336B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-31 GB GB23032/77A patent/GB1583169A/en not_active Expired
- 1977-06-03 HU HU77EI743A patent/HU176446B/hu unknown
- 1977-06-03 BG BG036494A patent/BG31648A3/xx unknown
- 1977-06-03 FR FR7717117A patent/FR2354333A1/fr active Granted
- 1977-06-03 BE BE1008174A patent/BE855348A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-06 PH PH19849A patent/PH16896A/en unknown
- 1977-06-06 YU YU01403/77A patent/YU140377A/xx unknown
- 1977-06-06 AR AR267956A patent/AR216074A1/es active
- 1977-06-07 DE DE2725712A patent/DE2725712C2/de not_active Expired
- 1977-06-07 AT AT402477A patent/AT349636B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-07 CH CH702577A patent/CH637656A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-08 SU SU772488997A patent/SU913943A3/ru active
- 1977-06-08 DK DK253377A patent/DK253377A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-06-08 ES ES459645A patent/ES459645A1/es not_active Expired
- 1977-06-08 NL NLAANVRAGE7706326,A patent/NL188471C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-08 JP JP6837377A patent/JPS52151193A/ja active Granted
- 1977-06-08 MX MX775788U patent/MX4497E/es unknown
- 1977-06-08 PL PL1977198727A patent/PL110528B1/pl unknown
- 1977-06-08 CS CS773789A patent/CS200515B2/cs unknown
- 1977-06-09 DD DD7700199390A patent/DD131022A5/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS200515B2 (en) | Process for preparing derivatives of cephalosporine | |
| UA42674C2 (uk) | Спосіб одержання похідних 3-кето-4-азастероїду та проміжні сполуки для його здійснення | |
| US3926976A (en) | 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazine-4-ones and a process for their preparation | |
| Alcaide et al. | A convenient trans-stereoselective synthesis of phenanthridine derived 2-azetidinones using the Staudinger ketene-imine cycloaddition | |
| KR900000520B1 (ko) | 트레오-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로페닐티오)-프로피온산 에스테르의 제조방법 | |
| Bachi et al. | Phosphinimines as useful intermediates in the synthesis of 3-(acylamino)-. beta.-lactams | |
| GB2144418A (en) | Thiazolinoazetidinone derivatives and process for the preparation of the same | |
| KR0142871B1 (ko) | 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르의 제조방법 | |
| FI75572B (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av cefalosporiner och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukter. | |
| US4248888A (en) | Chemical compounds | |
| CH637135A5 (en) | Cephalosporin derivatives and a process for their preparation | |
| EP0778282A1 (en) | Process for producing etoposide | |
| PL129604B1 (en) | Process for preparing derivatives of cephalosporins | |
| KR810001263B1 (ko) | 세팔로스포린 설폭사이드의 환원방법 | |
| EP0228546B1 (en) | Method for the preparation of 4'-0-tetrahydropyranyladriamycin b | |
| Cooper et al. | Rearrangements of cephalosporins and penicillins | |
| Mihailovič et al. | The stereochemistry of fragmentation products formed in the lead tetraacetate and related oxidations of alcohols. Part. I. β‐fragmentation of cis‐and trans‐4‐t‐Butylcyclohexanemethanol | |
| Angyal et al. | The elimination reaction of vicinal disulphonyloxy compounds with sodium iodide | |
| SE412237B (sv) | Forfarande for framstellning av nya 3-halogenmetyl-delta?723-cefalosporinsulfoxidestrar | |
| SU845787A3 (ru) | Способ получени 7-метокси-3-бром-МЕТилцЕфЕМОВ | |
| SU730297A3 (ru) | Способ получени оптически активных или рацемических 17-аза-производных простагландинов пгф | |
| DE2015317C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor- oder -Brommethyl-Delta hoch 3 cephalosporinestern | |
| KR0164464B1 (ko) | 페니실란산 유도체의 제조방법 | |
| Luk'yanov et al. | Dinitramide and its salts | |
| SU515455A3 (ru) | Способ получени производных диазепина |