CS200515B2

CS200515B2 - Process for preparing derivatives of cephalosporine

Info

Publication number: CS200515B2
Application number: CS773789A
Authority: CS
Inventors: Lowell D Hatfield
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-06-09
Filing date: 1977-06-08
Publication date: 1980-09-15
Also published as: YU140377A; ZA772335B; IE44738B1; IE44738L; PL198727A1; ATA402477A; SE438336B; FR2354333B1; AT349636B; SE7706208L; MX4497E; NL188471B; AR216074A1; BE855348A; BG31648A3; JPS52151193A; GR68937B; NZ183900A; PT66529A; PL110528B1

Description

Cefalosporinsulfoxidy jsou široce používané meziprodukty při syntéze celafosporinových antibiotik. Například cefalosponnsuU:oxidy jsou použitelné při postupu převádění 3-methyl-3-cefemsloučenin (desacetoxycefalosporinů) na 3-substttuované-methyl-3-cefemové antibmtické sloučeniny. Tato funkcionalizace 3-me^lthyl-3.-cefem sloučenin probíhá přes isomerisaci S-rnathyl-B-cefemů na ' 3-ιmnthyl-2-cefemy, funkčně se obmění aktivovaná 3-methylskupina 2-cefem ' sloučeniny, například bromem, načež oxidací 3-substituované me.thyl-2-cefem sloučeniny se připraví sulfoxid. Oxidace na sulfoxid způsobuje Isomerisaci 2-cefemu na 3-cefem, Isomerisaci 3-ha!oge.nmethyl-2-cefem sloučenin na odpovídající S-halogenmethyl-S-cefenx sloučeniny popsal Murphy v USA. patentu č, 3 705 897. Dalším příkladem tohoto použití sulfidů je převádění 2-cefem sloučenin na 3^^^^0^6^01, jak popsal Cooper v USA patentu č. 3 647 786 a Webber v USA patentech č. 3 766 177, 3 637 678 a 3 708 4-79.

Další příklady použití cefalr.spQrintulfoxidů jsou N-defprmylace Z-/8-formamido-3-halogenmethyl-S-cefemsulfoxidů popsané Humberem v USA patentu č. 3 716 533, 3-formyl-3-cefemsulfoχidů popsané Webberem v UŠA patentu č. 3 6.74 7&4 a sulfoxidů 7-^-2,2-^2 methyll3-nitrrso-5-oro---ffny]---imidazolidiny 1) -3-bromm,ethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny popsané v USA patentu č. 3' 767 655 Chaneyem aj.

Ještě další -příklady použití cefalrsprrinrvých sulfoxidů při syntéze celafosporinových antibiotik jsou Z-acyl·amidr-2-sιpirocyklrprrpylcefalrsporinsulfoxidy popsané Spryam v USA .patentu č. 3 843 640, 2-me'thylen a 2-methylsubstituované cefalrspormsulfoxidy popsané Wrightem v USA patentu č. 3 660 396 a tricyklické cefalrsporinsulfrxidy popsané Spryem v USA patentu č. 3 907 785. Příprava 3-ex(rmettly1eIncefamsLllfrxidů přes aze'ttdinonsuШnylchloridy a za iptoužití Lewisových kyselin typu . Friedel-Craftsrvých katalyzátorů je popsána Kukoljou v belgickém patentu č. 837 041. Tyto 3-exome'thylencefamsulfrxidy jsou použitelné jako meziprodukty při přípravě 3-halogensubstituovaných cefalosporinů popsaných Chauvettem v USA .patentu č. 3 92.5 372 a při syntéze

S-metloxy^-cefemových antibiotik -popsaných Chauvettem v USA patentech číslo 3 917 587 a 3 917 588. Například ester 3-exomethylencefamsulfoxidu se redukuje na odpovídající 3-ax<M^e^tt^i^^lence:famester, . ester se pak nechá reagovat s ozónem za, vzniku, odpovídajícího 3-hydrrxy-3-cefemesteru a 3-hydroxyester se pak nechá reagovat s cHloíSdem - ' fosforitým za ‘vzniku - odpovídajícího' 3-chlór-3-cěfemesferú. -' Alternativně 3-hydroxyester se - pak nechá reagovat s diazomethanem za vzniku odpovídajícího -3-methoxy-3-cefemesteru. Deesterifikace - -3-halogen a 3-methoxyesterů poskytuje odpovídající 3-halogen nebo 3-methoxysubstltuované antibioticky účinné kyseliny.

Jak bylo uvedeno výše, cefalosporinsulfoxidy jsou obecně použitelné při syntéze cefalosporinových antibiotik. Po dokončení reakce nebo syntetických -postupů používajících sulfoxidovou , formu -cefalosj^t^i^inů se sulfoxidová funkční skupina redukuje na cefalosporinovou molekulu v redukovaném nebo sulfidovém stavu. Až dosud nejvýhodnější metodou pro redukci cefalosporinsulfoxidů byla metoda popsána Murphyem aj. v USA patentu č. 3 641 ·014. Podle této· metody se cefalosporinsulfoxidy redukují: 1. vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem, 2. cínatým, železnatým, měďným nebo manganatým kationtem, 3. dithioničítanem, jodidem nebo ferrokyanidem, 4. trojvaznou sloučeninou fosforu, 5. halogensilanem nebo 6. chlormethylrniminiúmch].oridrm, kde určitá tato redukční činidla vyžadují použití aktivátoru, jako je acetylchlorid nebo chlorid fosfority. Například dlthioničitan sodný se aktivuje acetylchloridem během redukce.

Z hlediska použitelnosti cefalosporlnsulfoxidů při syntéze cefalosporinových antibiotik by byla žádoucí alternativní a účinnější metoda redukce cefalosporinsulfoxidů. Předmětem tohoto vynálezu je -nový způsob přípravy cefalosporinů obecného vzorce III A,

(IIIAI kde

Y¹ je .

nebo

Z3 je alkyl -s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyl nebo substituovaný vinyl vzorce —CH=CH—Y2 , kde γ2 je alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo· substituovaný methyl vzorce —CHz—Z* kde

Z4 je alkanoyloxyskuplna s 2 až 5 atomy uhlíku, R2 je atom· vodíku, p-nitrobtnzyl nebo terč, butyl,

R3 je acylskupina vzorce kde n je 0 nebo 1, který se vyznačuje tím, že se cefalosporinsulfoxid obecného vzorce IIIB,

. COOR (IHB) kde

Y1, R2 a R⁸ -mají význam uvedený výše, redukuje v inertním rozpouštědle, jako je methylmchlorid, trtrahydrofúran, acetonitril nebo v jejich směsích při teplotě - —25 °C až 50 °C dvěma až třemi moly acylbromidu obecného vzorce

O

R5—C—Br - , kde

R3 je fenyl nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, na 1 mol cefalosporinsulfoxidu, v přítomnosti činidla odstraňujícího brom.

Podle nového způsobu podle vynálezu se cefalotporintulfoxid ve formě volné kyseliny nebo ve - formě esteru nechá reagovat v inertním rozpouštědle s 2 až 3 moly acylbromidu v přítomnosti činidla odstraňujícího brom za vzniku odpovídající volné kyseliny cefalosporinů nebo odpovídajícího esteru. Reakce se může provádět při teplotě mezi —25 °C a 50 °C, s výhodou mezi 0 a 25 °C. Acylbromid, který se může použít při postupu, zahrnuje bromidy nižších alkylkarboxylových kyselin, jako je acetylbromid a butyrylbromid a bromidy substituovaných nižších alkylkarboxylových kyselin, kde alkylová část může být substituována atomem halogenu, bromidy aromatických karboxylových kyselin, jako - je - bmzOylbromid.

Činidla odstraňující brom, která se mohou použít v postupu podle - vynálezu, zahrnují olefiny, acetyleny, dieny, cykloalkeny nebo bicykloalkeny nebo organlofosfity, jako je triarylfosfit, například trifenylfosfit,. trialkylfosfit, například triethylfosfit nebo smíšené arylalkylfosfity, jako je diethylfenylfosfit nebo jako činidla odstraňující brom, se mohou použít aromatické ' sloučeniny, které se snadno brómují, jako - je fenol a substituovaný fenol, například kresol, fenolethery, jako je - anisol, fenethol, m-dimethoxybenzen a guajakol.

Výhodným acylbromidem používaným při postupu podle vynálezu je acetylbromid a výhodným činidlem odstraňujícím brom je alken s 2 až 5 atomy uhlíku, například ethylen, propylen, butylen nebo amylen.

Redukované cefalosporinové volné kyseliny nebo odpovídající estery získané při postupu podle vynálezu s odpovídajícími sulf- . oxidy se mohou z redukční směsi izolovat běžnými metodami používanými v chemii cefalosporinů.

Podle vynálezu se cefalosporinsulfoxidy redukují acylbromidem v přítomnosti činidla odstraňujícího brom na odpovídající cefalosporin. Postup redukce cefalosporinsulfoxidu, kde tento sulfoxid je 3-cefemsulfoxid nebo 3-exomethylencefam-sulfoxid, na odpovídající cefalosporin se vyznačuje tím, že se tento sulfoxid v inertním rozpouštědle nechá reagovat s acylbromidem vzorce

O

II . ·

R5_c_^Br , kde

R³ je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nebo fenyl, v přítomnosti čnidla odstraňujícího brom.

Sulfoxidový redukční . postup podle vynálezu se může provádět u kteréhokoli cefalosporinového sulfoxidu. Jak bylo uvedeno výše, byla popsána řada cefalosporinových sulfoxidů, které se běžně používají jako meziprodukty při syntéze cefalosporinových antibiotik.

Jak bylo zde použito, výraz „cefalosporinsulfoxid“ znamená bicyklické sloučeniny s čtyřčlenným |Maktamovým kruhem, připojeným na šestičlenný thiazinový nebo dihydrothiazinový kruh.

Cetalospoгinsulfoxidy použité při postupu podle vynálezu mohou být buď α-, nebo fi-konfigurace.

Cetalospoгinsulfoxid je s výhodu prostý reaktivních funkčních skupin, jako je . nesubstituovaná .nebo volná aminoskupina, které ' jsou schopné acylace během postupu používajícího acylbromid. Tyto acylovatelné skupiny, jako aminoskupiny, však během' redukce mohou být chráněné nebo blokované, což preventivně brání jejich acylaci.

Postup podle vynálezu se provádí reakcí cefalosporinsulfoxidu buď ve formě volné kyseliny, nebo ve formě estru v inertním rozpouštědle alespoň s 2 moly acylbromidu na mol sulfoxidu. Během redukce vzniká jako vedlejší produkt brom a aby se zabránilo vzniku nežádoucích vedlejších produktů, které by -vznikly reakcí cefalosporinového produktu s bromem, používá se v reakční směsi činidlo odstraňující brom, které s bromem reaguje a inaktivuje jej ihned, jakmile vznikne.

Teplota, při které postup probíhá, není rozhodující, například se redukce sulfoxidu může provádět při teplotě mezi —25 °C a 50 °C. S výhodu se reakce provádí při běžné teplotě mezi 0 a 30 °C.

I když, jak bylo uvedeno výše, jsou zapotřebí pro úplnou redukci alespoň 2- molární ekvivalenty acylbromidu, s výhodou se používají 2 ' až 3 moly acylbromidu na mol cefalosporinsulfoxidu. Postup se s výhodou provádí za podmínek v podstatě bezvodých, avšak není nutné udržovat reakční směs bezpodmínečně bezvodou, minoritní množství vody se mohou dobře tolerovat.

. Jak bylo uvedeno výše, redukce sulfoxidu se provádí v inertním rozpouštědle. Výraz inertní rozpouštědlo, jak je používán zde, znamená organická rozpouštědla, ve kterých je cefalosporinsulfoxid alespoň částečně rozpustný a která se nezúčastní reakce, . například nesoutěží s ctfalotporintulfoxLdem při reakci s acylbromidem. Pro použií při postupu podle vynálezu je možno použít široký výběr organických rozpouštědel. Rozpouštědla, která se mohou použít, zahrnují chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, dichlorethan a trichlorethan, organonitrily, jako je ΗοθΙζοηίΐΓΠ, propionitril a butyronitril, ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, . dimethylether ethylenglykolu, diethylether a dibutylether, ketony, například . aceton, methylethylketon a diethylketon, estery, například ' estery vytvořené reakcí alkanolů a nižších karboxylových - kyselin, jako je například ethylacetát, methylacetát, isoamylacetát, methylbutyrát a ethylpropionát. Amidická rozouštědla, která se běžně používají v organické chemii, jako je například dimethylformamid a dimethyl·acetamid, se mohou rovněž použít při postupu podle vynálezu, a to bud jako rozpouštědla, nebo jako příměsi do rozpouštědel uvedných výše. Stejně tak se mohou používat směsi rozpouštědel.

Redukčním činidlem použitým při postupu podle vynálezu je bromid karboxylové kyseliny vzorce R3C0Br. . Pro tento účel se může jako redukční činidlo podle vynálezu použít kterýkoli bromid karboxylové kyseliny, například R3 může být alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, který . může být substituován substituenty, které jsou inertní za podmínek postupu podle vynálezu. Jako takové substl· tuenty je možno jmenovat atom halogenu, například fluoru, chloru nebo bromu. Příklady těchto bromidů alkylkarboxylových kyselin jsou například: aceeylbromid, propio2QQ51.5 nylbramid, n-butyrylhromid, isobutyrylbromid, n-valerylbromid, iso.valerylbromid, n-kaproylbromid.,. n-beptanoylbromid, n-kaprylbro-mid, n-oktanoylbromid,. isooktanoylbromid, n-no.nanoylbromid, n-d.ek.ano.ylb.romid a podobné bromidy alkylkarboxyiovýcb kyselin. Příklady- substituovaných bromidů alkylkarboxylových kyselin použitelných při postupu podle- vynálezu jsou například:, bromacetylbromid, 2-chIorprlpilnyibrlmid, Choiorbutyryioromid a analogické halogenované bromidy alkylkarboxylovýcb kyselin.

Acylbromldy mohou. také být bromidy aromatických karboxylovýcb kyselin, kde R³ je fenyl, jako je benzoylbromld.

Jak bylo uvedeno výše, redukce cefalosporinsulf oxidu acylbromidem se s -výhodou provádí v přítomnosti činidla odstraňujícího brom. . Výraz „činidlo odstraňující brom“, jak je- použitý ve vynálezu, znamená organické sloučeniny, které snadno reagují s bromem. Například činidlem odstraňujícím brom může být alken, cykloalken, dien, cyklodien, alkin, bicykloalken nebo substituovaný aromatický uhlovodík, který - snadno podléhá elektrofilní substituci bromem, jako jsou monofunkční fenoly a ethery a estery monofunkčních a - polyfunkčních fenolů, nebo činidlem odstraňujícím brom může být- organofosfit, který je schopný tvorby komplexu s bromem a tak účinně inaktivovat brom před další reakcí.- Příklady těchto činidel odstraňujících brom jsou alkeny s 2 až 10 atomy uhlíku, jako j.e ethylen, propylen, 1-buten, 2-bute.n, iso-butyl^en, 1-penten, 2-penten, 2-methyl-l-buten, 3-methyl-l-buten, 1-hexen, 1-hepten, 1-okten a isomerní noneny» cykljoalkeny s. 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, jako- je cyklopenten, cyklohexen, cyklohepten a cyklookten, dieny s 4 až 8. atomy uhlíku, a cyklo-dieny s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, například pentadien, hexadien, heptadien, cyklopentadien, cyklohexadien, cyklooktadien - a 2,3-dimethylbutadien-l,3-isopren; alkiny s 2 až 8 atomy uhlíku, jako je acetylen, methylacetylen, ethylacetylen, -dimethylacetylen, 1-pentin, 2-pentin a isomerní hexlny, Э-ше^уМ-итт, 3,3-01теШуИ-butin, isomerní oktiny; substituované acetyleny, například methylpropiolát a propylpropiolát, terciární acetylenické karbinoly, jako je dimethylethinylkarbinol, cykloheXylethinylkatbinol, cyklopentylethtnylkarbinoí, a podobné acetyleny, kde acetylenická vaZba rapidně- adduje brom, bicyklické nenasycené uhlovodíky, jako je pinen a kamfen, fenoly, substituované fenoly a nižší alkylethery a nižší alkanoylestery vzorce

O-R^h

kde .

R4 je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo- alkanoyl s 2 až- 5- atomy- uhlíku, r5- a- r6- jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkoxyl s 1 až. 4 atomy- uhlíku,, alkanolyl s 2 až 5 atomy uhlíku nebo, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto- fenolů a jejich derivátů zahrnují fenol, kresoly, hydrochinom^^no^<^t^t^^lether, hydtlcbino.ndimethylether, anisol, - fenetol, m-dimethoxybenzen, veratrol, guajakol, anol, eugenol, fenylpropionát, fenylacetát, resorcinold-iacetát a - podobné fenoly, a jejich ethery a estery, kterésnadno reagují s bromem,, organofosfity, jako jsou ШнуН^Ку a trialkyU^ostity a- smíšené arylalkylfosfity- jako je тк^уи-^т, ГШНуИ'^Ш, trimethylfosfit, ШвИу-Ц^Ш, ^^^Ι^ΐιιΐ^ίΐΐ a fenyld.i-ethylfosfit^.

Z jiných sloučenin odstraňujících brom je možno uvést například styren, 1,1-dife.nyl·ethylen, 1,2-difen-ylethylen, dif-enylacetylen, a allylbenzen.

Při provádění postupu podle- vynálezu se cefalosporinsulfoxid rozpustí nebo supenduje v inertním rozpouštědle©,, činidlo odstraňující brom se přidá k roztoku nebo k suspen zi, načež- se přidá acilbromid. je.s:liže acylbromid je kapalný, může se přidat jako, -takový, nebo- alternativně ve formě roztoku v inertním rozpouštědle. Reakční směs se míchá, například až do úplné redukce. Průběh redukce se může sledovat chromatografií na tenké vrstvě. Například malá část reakční směsi se čas od času odebere a provede se srovnávací chromatografie na tenké .vrstvě s výchozím materiálem a produktem. jak bylo uvedeno výše, postup podle vynálezu - je široce aplikovatelný na redukci cefalosporintulfoxidů. Metody pro- přípravu cefalospotintulfoxidů jsou známé z literatury. Například příprava sulfoxidů se provádí perkyselinami, jako je kyselina peroctová, kyselina pertěnzoova a zejm^éna k^yselina m-cliíorbenzoová. Rovněž tak se mohou použít anorganická oxidační činidla, například metajodičnan sodný nebo peroxid vodíku.

Cetalošpolinsulfoxidy používané při postupu podle vynálezu nemusí být v esterifikované formě. Například jestliže - R2 ve výše uvedeném vzorci je atom vodíku, provádí se redukce způsobem popsaným výše.

Zatímco se redukce cefalosporinsulfoxidu postupem podle vynálezu může provádět za podmínek popsaných výše, jsou určité podmínky a reakční činidla výhodné. Acetylbromid vzhledem k jeho snadné dostupnosti je výhodným acylbromidem pro redukci a výhodným činidlem odstraňujícím brom je alken, s výhodou alken s 2 až 5 atomy uhlíku, jako je ethylen, propylen, butylen nebo amylen. Pří postupu podle vynálezu se může používat řada běžných organických rozpouštědel, avšak nejširší aplikovatelnost pří postupu podle vynálezu mají methylenchlo rid, tetrahydrofuran a acetonitril nebo jejich směsi.

Pro objasnění použití různých rozpouštědel při postupu podle vynálezu se sulfoxid p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu redukuje acetylbromidem v přítomnosti amylenu při teplotě 0 °C v různých rozpouštědlech, produkt se izoluje a vypočítá se výtěžek. Produkt se izoluje odpařením redukční směsi ve vakuu a získaný produkt se krystaluje z absolutního alkoholu. Produkt se před vážením vysuší ve vakuu. Procenta výtěžku produktu pro jednotlivá rozpouštědla jsou uvedena níže.

rozpouštědlo výtěžek v %1)

acetOníiril	84,3
tetrahydrofuran	61,2
aceton	78,5
chloroform	87,6
methylenchlorid	93,8

X) další neizolovaný produkt byl přítomen ve filtrátu.

Jak bylo uvedeno výše, postup podle vynálezu se s výhodou provádí v přítomnosti činidla odstraňující brom. Pro objasnění různých činidel odstraňujících brom použitelných pro redukci p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefamsulfoxidu se redukce provádí acetylbromidem v methylenchloridu při teplotě 0 °C. Při každé redukci se používá různé činidlo odstraňující brom a po izolaci se vypočítává výtěžek suchého produktu. Výtěžek získaný při použití různých činidel odstraňujících brom je uveden níže.

činidlo - výtěžek v %1) odstraňující Brž

1-okten	81,6
cyklookten	85,3
kamfen	84,9
cyklohexen	81,2
cyklopenten	80,8
cyklohepten	83,9
1-hexen	81,8
fenylacetylen	59,7
m-dimethoxybenzen	58,3

tj další neizolovaný produkt je přítomen ve filtrátu.

Sulfoxidy použité při postupu podle vynálezu jsou známé, například jsou popsány v řadě USA patentů uvedených výše. S odkazem na výše uvedený vzorec IIIB, sloučeniny, kde Z3 je karboxyl nebo alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jsou popsané Spryem v USA patentu č. 3 953 346 z 27. IV. ' 1976. 3-Hydroxy-3-cefemsulfoxidy a 3-exomethylencefamsulfo.xidy jsou popsány Chauvettem v USA patentu č. 3 917 587 z 4. XI. 1975. 3-Vinyl a 3-^ubí^t^ituované vinyl-3-cefem sloučeniny (Z³= — CH==CHž nebo —CH=CHY³) jsou uvedeny v USA patentu č. 3 768 2,.77. Dále Cooper popisuje obecně aplikovatelnou metodu pro syntézu cefalosporinsulfoxidů v USA patentu č. 3 647 686.

Produkty postupu popsaného výše jsou známá antibiotika jako meziprodukty použitelné pro přípravu antibiotik. Například jestliže ve výše uvedených vzorcích R2 je esterová skupina, pak esterová skupina se odstraňuje po postupu za vzniku volné kyseliny antibiotika.

3-exomethylencefam sulfoxidy, které jsou výchozími materiály ve výhodném provedení postupu podle vynálezu, se připravují postupem popsaným S. Kukoljou v belgickém patentu č. 837 041. Při této metodě se ester pemcШntulfoxidu předeve na ester 3-exomethyllencefamsulfoxidu, jak znázorněno u p-nitrobenzylesteru penicilín V sulfoxidu. Nejprve se sulfoxid p-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamidopemcilanátu nechá reagovat s N-halogenimidem, jako je · N-bromsi^l^i^inimid (NBS) za vzniku ^^^finyl^ř^alc^g^eni^desteru ·2-azetidinonu. Ester s^l:finylchlor:idu se pak nechá reagovat v inertním rozpouštědle s katalyzátorem Lewisovy kyseliny typu Friedel-Craftsova katalyzátoru, jako je chlorid cíničítý, a získá se^ sulfoxid p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu. Výše uvedená syntéza je znázorněna na následujícím schématu:

*) pNB = p-nitrobenzyl.

Produkt, ester 3-exomethylencefamsulfoxidu je použitelný pro přípravu 3-substituovaných methylcefalosporinových antibiotik. Například 3-exomethylencetamsulfoxid se redukuje postupem podle vynálezu za vzniku odpovídajícího .sulfoxidu exomethylenesteru a ten se převede na 3-brommethyl-3-cefamester. 3-Brommethylester se může nechat reagovat s příslušným alkoholem, thiolem nebo aminem, a nukleofilní reakcí se bromskupina zamění . za požadovaný substituent. Například 3-brommethyl-3-cefemester se může nechat reagovat s ' Si^eei:^y^^l-l.,íl,á-thi^adi^azol-2-thiolem nebo l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiolem. á· připraví se odpovídající 7-acyÍamido-S-heeerocyklický ' thiomethyl-3-cefem-4-karbaxylová ' kyselina.

Převedení 3-exomethylencefamesteru na 3-brommethyl-3-cefemester se provádí postupem popsaným Koppelem. . Podle popsané metody se 3-exomeehylencefamester nechá reagovat v inertním rozpouštědle s 1,5-diazabicyklo[ 5,4,0] undec-5-enem „DBU“ v přítomnosti bromu za vzniku 3-brommethyl-3-cefemesteru.

Alternativně se ester 3-exomethylencefamsulfoxidu převede postupem popsaným výše na ester 3-brommethyl-3-cefemsulfoxidu a tento se pak redukuje postupem podle vynálezu. Podle další alternativy se ester 3-brommethyl 3-cefemsulfoxid může nechat reagovat s thiolem, například ЬтеШуМН-tetrazol-5-thiolem, a pak se produkt, ester 3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-thiomethyl) -3-cefemsulfoxidu, redukuje postupem podle vynálezu.

Předcházející postup je blíže znázorněn v následujícím schématu:

COO ester acetylbromid amylen

COO ester ' COO ester

Cefalospormsulfoxidy jsou také ' použitelné při izolaci a čištění cefalrspormovýchantibiotik a jejich meziproduktů. Cetalospoгin ve formě sulfoxidu je obecně polárnější než odpovídající sulfid a snadno se čistí. Tak se cefalosporinová antibiotika nebo odpovídající meziprodukty, například ester, mohou převést na sulfoxid, čistit chromatografií a pak se vyčištěný sulfoxid redukuje postupem podle vynálezu.

Postup redukce sulfoxidů podle vynálezu je dále objasněn v následujících příkladech.

Produkty získané v následujících příkladech byly identifikovány chromatografií na tenké vrstvě a srovnáním chromatografie na tenké vrstvě s autentickým materiálem a v mnoha případech jejich NMR spektry.

Příklad 1

К suspensi 2,50 g (5 mM) sulfoxidu p-nitřobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu v 25 ml methylenchloridu, obsahující přibližně 1 ml 2-methyl-2-butenu, se přidá 0,9 ml (12mM) acetylbromidu. Směs se mích 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po přibližně 40 minutách se získá čirý roztok. Reakční roztok se ve vakuu odpaří a získá se produkt ve formě téměř bílého odparku. Produkt se rozmělní s 25 ml methanolu, filtruje se a na filtru se promyje methanolem. Produkt se vysuší a získá se 2,30 g (95,0 %) p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu.

P ř í к 1 a d 2

К suspensi 5,2 g (10 mM) sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-chlor-3-cefem-1-karboxylátu v 10Q ml methylenchloridu, obsahujícího asi 2 ml 2-methyl-2-butenu, se přidá 1,6 ml (22 mM) acetylbromidu. Reakční směs se míchá 30 minut a je slabě exotermní, přičemž teplota vystoupí z 20 °C na 22 °C. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se získá čirý roztok. Po devadesátiminutovém míchání se reakční roztok zahustí ve vakuu na rotační odparce a získá se produkt ve formě sirupu. Sirup vykrystaluje pomalým přidáváním 50 ml methanolu. Suspense krystalického produktu v methanolu, získaná tímto způsobem, se míchá 15 minut, přefiltruje se a téměř bílé krystaly se promyjí na filtru methanolem a vysušením se získá 4,46 g (88,5 °/o) p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-chlor-3-cefem-4-karbo.xylátu.

P ř í к 1 a d 3

Roztok 2,50 g (5 mM) sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylehcefam-4-karboxylátú v 40 ml methylenchloridu, obsahující 1 ml 2-methýl-2-butenu; se ochladí na teplotu, asi 0 ^eC. Roztok se chrání před atmosférickou vlhkostí uzávěrem s chloridem vápenatým. Za míchání se к studenému roztoku přikape roztok 0,9 ml (12 nM) acetylbromidu v 6 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 90 minut při 0 °C a odpařením ve vakuu se získá produkt ve formě pevného odparku. Odparek se krystaluje z 25 ml ethanolu a získá se 2,27 g (93,8 °/o) sněhově bílých krystalů p-nítrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu.

Příklad 4

Suspenze 4,84 g sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu v 50 ml methylenchloridu, obsahujícího 2 ml amylenu, se ochladí na 0 °C. К studené suspenzi se přikape roztok 1,8 ml (24 mM)acetylbromidu v 3 ml methylen chloridu. Směs se míchá dvě hodiny při 0 °C, pak se ohřeje na 20 °C a získá se čirý roztok. Reakční roztok se odpaří ve vakuu a odparek se krystaluje s 50 ml methanolu. Krystalický produkt se filtruje a promyje ná filtru 30 ml methanolu a vysuší ve vakuu. Získá se 4,31 g (92,1 %) p-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu.

Příklad 5

Roztok 10 g sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu v 100 ml methylenchloridu a 10 ml dimethylformamidu, obsahujícího 4 ml amylenu, se ochladí na 15 °C a přidá sc 3,6 ml acetylbromidu. Reakční směs se míchá 90 minut, přičemž se teplota udržuje pod 25 °C. Reakční směs se dvakrát promyje dvěma 100 ml dávkami zředěné kyseliny chlorovodíkové a jednou 100 ml dávkou zředěného roztoku chloridu sodného, načež se přefilttruje přes bezvodý síran sodný. Filtrát se odpaří na rotačním odpařováku a odparek po naočkování krystaluje z ethanolu. Krystalický produkt p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu se filtruje, promyje ethanolem a vysuší ve vakuu. Výtěžek vysušeného produktu je 7,17 g (73 procent).

Filtrát z výše uvedené krystalizace poskytuje stáním dalších 0,35 g krystalického produktu.

Příklad 6

Roztok 0,557 g sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-feno'ixyacetamido-3-acětoxymethyl-3-cefem-4-karboxylátu v 25 ml methylenchloridu se ochladí na 0 °C, přidají se 2 ml amylenu a pak 0,18 ml acetylbromidu. Reakční směs se míchá dvě hodiny při 0°C a pak se odpaří ve vakuu. Získaný gumovitý produkt se rozpustí ve směsi eťhylacetátu a tetrahydrofuranu (3:1, obj. : obj.), roztok se promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a zředěným roztokem chloridu sodného. Promytý roztok se odpaří к suchu a získá se produkt ve formě gumy. Pokus krystalisace produktu z isopropylácetátu, isopropanolu a methanolu byl neúspěšný. NMR spektrum reakčního produktu je v souhlase s očekávaným produktem redukce, to jest s p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylátem.

Příklad 7

К suspenzi 580 mg sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylsulfonyloxy-3-cefem-4-karboíxylátu v 7 ml methylenchloridu se během jedné minuty přikape 0,25 ml amylenu a 0,185 ml acetylbromidu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, načež se přidá dalších 0,25 ml amylenu a 0,185 ml acetylbromidu. Po

Ю dalších 10 minutách míchání se získá čirý roztok. Reakční směs se míchá dvě hodiny a pak se zpracuje s aktivním uhlím a filtruje se. Přefiltrovaná reakční směs se zředí isopropanolem a zahustí za sníženého tlaku. Stáním se z koncentrátu získá 523,8 mg produktu, p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylsulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylátu.

Příklad 8

Roztok 5,0 g (10 mM) sulfoxidu p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu v 80 ml methylenchloridu obsahujícího 2 ml amylenu se ochladí na 0 °C a přidá se 3,29 g (24 mM) propionylbromidu. Reakční směs se míchá 90 minut a po této době podle chromatografie na tenké vrstvě veškerý materiál zreagoval.

Reakční směs se filtruje přes pomocnou filtrační hmotu a filtrát se odpaří v rotačním odpařováku. Odparek se zpracuje absolutním ethanolem a produkt, p-nltrobenzyl 7-fenoixyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát, výkrystaluje. Krystalický produkt se filtruje, promyje alkanolem a vysuší ve vakuu. Získá se 4,43 g krystalického produktu, výtěžek 91,51 g.

P ř í к 1 a d 9

Redukce popsaná v příkladu 8 se opakuje s tou výjimkou, že se 4,44 g (24 mM) benzoylbromidu použije místo propionylbromidu. Po devadesátiminutovém míchání při 0 °C je podle chromatografie na tenké vrstvě asi 50 % výchozího materiálu nezreagováno. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se asi 18 hodin a po této době je veškerý výchozí materiál zreagovaný. Redukční produkt se z reakční směsi isoluje a krystaluje se postupem podle příkladu 8. Získá se 3,24 g (66,9 =%) krystalického produktu.

Příklad 10

Redukce popsaná v příkladu 8 se opakuje, pouze 4,85 g (24 mM) bromacetylbromidu se použije místo propionylbromidu. Po 90 minutách při 0°C se získá 1,89 g (39,0 '%) krystalického produktu.

Příklad 11 pouze se použije 2-brompropionylbromid místo propionylbromidu. Směs 5,4 g 25 mM 2-brompropionylbromidu v 10 ml methylenchloridu se rychle přikape к studené reakční směsi. Směs se za chladu míchá při 0 °C 90 minut a získá se isolací a krystalizací podle příkladu 8 3,58 (74,0 %) krystalického produktu.

Příklad 12

Roztok 5,0 g (0,01 mM) sulfoxidu terc.butyl 7-fenoxyaceťamido-3-(2’-ethoxykarbonylvinyl)-3-cefem-4-karboxylátu v 100 ml tetrahydrofuranu obsahujícího 3 ml amylenu se ochladí na 0°C a přidá se 2,8 g acetylbromidu. Reakční směs se míchá dvě hodiny za chladu a pak se odpaří к suchu. Produkt, terc.butyl 7-fenoxyacetamido-3-(2’-ethoxykarbonylvinyl)-3-cefem-4-karboxylát, se krystaluje z ethanolu.

Alternativně se redukovaný ester převede 98% kyselinou mravenčí při teplotě místnosti na volnou 7-fenoxyacetamido-3-(2-ethoxykarbonylvinyl) -3-cef em-4-kar boxylovou kyselinu, která se získá v krystalickém stavu.

Příklad 13

Tento příklad popisuje způsob podle vynálezu, při kterém se cefalosporinsulfoxid redukuje ve formě volné kyseliny.

К roztoku 0,68 g (1,87 mM) sulfoxidu 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 8 ml methylenchloridu a 2 ml dimethylformamidu se přidá 0,5 ml amylenu a pak 0,31 ml acetylbromidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 90 minut, načež chromatografie na tenké vrstvě alikvotního podílu ukazuje, že veškerý výchozí materiál byl převeden na produkt. Reakční směs se odpaří ve vakuu a odparek se krystaluje z 10 ml ethanolu. Získá se 0,42 g (65 %) 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Produkt je podle NMR a srovnávací chromatógrafie natě nké vrstvě totožný s autentickým vzorkem.

Další produkt je přítomen ve filtrátu po krystalizací, avšak nebyl isolován.

Reakce popsaná v příkladu 8 se opakuje,

Claims

predmet vynalezu

1. Způsob přípravy cefalosporinu obecného vzorce IIIA, kde

Y1 je nebo

Z³ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyl nebo substituovaný vinyl vzorce —CH=CH—Y² , kde Y² je alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo substituovaný methyl vzorce —CH2—Z4 , kde Z4 je alkanoyloxyskupina s 2 až 5. ’ atomy uhlíku,

R2 je atom vodíku, p-nitrobenzyl nebo terc.butyl,

R8 je acylskupina vzorce kde n je 0 nebo 1, vyznačený tím, že cefalosporinsulfoxid obecného vzorce IIIB,

O

COOŘ* kde Y1,. R2 a R⁸ mají význam uvedený výše, redukuje v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, acetonitril nebo v jejich směsích při teplotě —25 °C až 50^oC dvěma až třemi moly acylbromidu obecného vzorce

O

II

R3—C—Br , kde R3 je fenyl nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, na 1 mol cefalosporinsulfoxídu, v přítomnosti činidla odstraňujícího brom.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě 0 °C až 30 stupňů Celsia.
3. . Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako acylbromid použije acetylbromid.