KR0142871B1 - 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르의 제조방법 - Google Patents

3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르의 제조방법

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Abstract

내용 없음.

Description

3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르의 제조방법
본 발명은 β-락탐 항생물질용 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 7-치환된 아미노-3-엑소메틸렌세팜 에스테르 설폭사이드의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르의 제조는 페니실린 설폭사이드 에스테르를 클로로설피닐아제티디논으로 전환시킨 후에 이를 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르로 환화시킴을 포함하는 공지된 두 단계 공정으로 수행한다. 상기 페니실린 설폭사이드 에스테르는 쿠콜자(Kukolja)에 의해 미합중국 특허 제 4,165,315호에 개시된 바와같이 N-클로로 할로겐화제를 사용하여 중간체인 클로로 설피닐아제티디논으로 전환시킨다. 상기 4-클로로설피닐아제티디논 중간체는 쿠콜자가 미합중국 특허 제 4,081,440호에 개시하고 청구하였다. 쵸우(Chou)의 미합중국 특허 제 4,075,203호는 제1단계에서 상기 페니실린 설폭사이드 에스테르를 알킬렌 옥사이드 및 산화칼슘의 존재하에 N-클로로 할로겐화제를 사용하여 4-크로로설피닐아제티디논으로 전환시킴을 통한 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르의 제조를 개시하였다. 그호에, 쵸우의 미합중국 특허 제 4,289,695호는 제1단계에서 산 제거용의 가교결합된 폴리비닐피리딘 중합체를 사용하는 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르의 개선된 제조방법을 개시하였다.
쿠콜자의 미합중국 특허 제 4,052,387호는 루이스산 타입 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 촉매, 브론스테드 양성자 산 타입 프리델-크라프트 촉매 또는 복분해서 양이온 형성제를 사용한 4-클로로설피닐아제티디논의 환화를 개시하였다. 이어서 쵸우의 미합중국 특허 제 4,190,724호는 에테르, 케톤 또는 포스핀 산화물과 같은 옥소 화합물의 존재하에서 4-클로로설피닐 아제티디논을 쿠콜자의 프리델-크라프트 접촉 환화시킴을 포함하는 개선된 방법으로 개시하고 청구하였다. 본 발명은 쵸우의 옥소 화합물과 하기 정의될 불포화 화합물 둘다의 존재하에 상기 프리델-크르프트 환화를 수행함을 포함하는, 상기 쿠콜자 방법의 추가의 개선점을 제공한다.
본 발명의 방법에 따르면, 클로로설피닐아제티디논을 예를들면 에테르, 케톤 또는 포스핀 산화물과 같은 옥소 화합물 및 알켄, 시클로알켄, 디엔, 알렌 또는 시클로디엔의 존재하에 상기 클로로설피닐아제티디논, 바람직하게는 염화주석과 함께 착물을 형성하는 타입의 프리델-크라프트 촉매와 불활성 용매중에서 반응시킨다. 상기 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르 생성물은 일반적으로 단리된 생성물의 약 2%내지 약 5% 범위의 개선된 수율로 수득된다.
본 발명의 방법은 하기 일반식(2)로 나타내어지는 4-클로로설피닐아제티딘-2-온을 옥소 화합물, 및 올레핀, 시클로올레핀, 비공액디엔 또는 시클로디엔 또는 알렌으로부터 선택된 불포화 화합물의 존재하에 염화주석을 사용하여 환화시켜 하기 일반식(1)로 나타내어지는 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르를 제공한다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기식에서,
R은 카복실산 RCOOH의 잔기이고;
R1은 카복시-보호 그룹이다.
상기 방법은 4-클로로설피닐아제티디논(2) 몰당 옥소화합물 및 상기 불포화 화합물 약 1몰 내지 약 2몰의 존해하에 상기 화합물(2)의 무수용액에 상기 화합물(2) 몰당 염화주석 약 1.5몰 내지 약 3몰을 첨가함으로써 수행된다.
상기 공정은 불활성 유기용매중에서 약 -15℃내지 약 45℃의 온도에서 수행한다. 사용가능한 용매가 미합중국 특허 제 4,052,387호에 쿠콜자에 의해 개시되어 있고, 이는 본 발명에 참고로 인용되었으며 상기 기본 환화공정을 개시하고 있다. 바람직한 용매는 비양성자성 용매이고 벤젠, 몰루엔, 크실렌, 크롤로벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소와 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화 탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소를 포함한다. 바람직한 용매는 벤젠과 몰루엔 이다.
상기 언급한 바와같이, 상기 공정은 무수조건하에서 수행한다. 극미량의 물이 허용되지만 상기 공정에서 반응 혼합물을 가능한한 무수상태로 유지하는 것이 바람직하다.
상기 공정에서 사용된 불포화 화합물은 염화설피닐(2) 몰당 약 1몰 내지 약 2몰에 상응하는 양으로 존재한다. 바람직한 양은 염화피닐(2) 몰당 불포화 화합물 약 1몰 내지 약 1.5몰이다. 화합물(2) 몰당 불포화 화합물 1몰의 경우에 최상의 결과가 얻어진다.
상기 공정에 사용가능한 불포화 화합물은 C2내지 C10올레핀, C5내지 C10시클로올레핀, 비공액 C5내지 C10디올레핀, C3내지 C10알렌 및 비공액 C6내지 C10시클로디올레핀 중에서 선택된다. 그러한 알켄, 알카디엔, 시클로알켄, 알렌 및 시클로디엔의 실례로 예를들어, 알켄, 에틸렌, 프로필렌, 1-부텐, 2-부텐, 1-펜텐, 1-헥센, 3-헥센, 1-헵텐, 3-헵텐, 1-옥텐, 2-노넨, 3-노넨, 1-데센, 5-데센 및 유사 말단 및 비말단 알켄; 1,4-펜타디엔, 1,4-헥사디엔, 3-메틸-1,4-헥사디엔, 1,5-헥사디엔, 1,5-헵타디엔, 1,6-헵타디엔 및 유사 디엔과 같은 비-공액 알카디엔; 1,4-시클로헥사디엔, 1,4-시클로헵타디엔 등과 같은 1ㅣ-공액 시클로디엔; 알렌, 메틸알렌(1,2-부타디엔), 디메틸알렌(2,3-펜타디엔) 등과 같은 알렌; 시클로펜텐, 1-메틸시클로펜드-2-엔, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐 등과 같은 시클로알켄이 있다. 상기 알켄, 알카디엔 또는 알렌은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 바람직하게는 상기 알켄의 포화 탄소원자가 불활성 그룹으로 치환될 수도 있다. 예를들면, 상기 불포화 화합물은 메틸, 에틸 또는 이소프로필과 같은 알킬; 할로겐(바람직하게는 비-알림위치에); 에스테르화된 카복시그룹; 페닐 또는 톨릴과 같은 방향족 그룹; 니트로; 시아노; 매톡시 또는 에톡시와 같은 알콕시; 및 상기 공정의 조건하에서 불활성인 유사비양성자성 치환제로 치환될 수도 있다.
비 말단 알켄은 시스 또는 트랜스형으로 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 불포화 화합물은 알켄(예: 1-펜텐, 2-펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 1-헵텐, 1-옥텐 및 1-데센)과 시클로알켄, 시크로펜텐 및 시클로헥센이다.
본 발명의 방법을 수행함에 있어서, 상기 불포화 화합물의 첨가 방식은 다양할 수 있다. 예를들면, 상기 불포화 화합물을 상기 불활성 용매중의 상기 염화설피닐(2)의 용액에 첨가한 후에 염화주석과 옥소 화합물의 혼합물을 첨가할 수도 있다. 한편, 상기 불포화 화합물을 불활성 무수 용매중에서 상기 염화주석 및 옥소 화합물과 혼합하고 상기 혼합물을(2)의 용액에 첨가한다.
상기 공정에 사용되는 옥소 화합물을 본 발명에 참고로 인용된 쵸우의 미합중국 특허 제 4,190,724호에 개시되었고, 하기 그룹중에서 선택된다.
Figure kpo00003
상기에서,
R2는 각각 독립적으로 C1내지 C4알킬이고;
R'2는 각각 독립적으로 C1내지 C4알킬, C5내지 C6시클로알킬, 페틸 또는 C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐이며;
Z는 -(CH2)m, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, 또는 CH2-O-CH2CH2CH2- 이고;
m은 4 또는 5이며;
Z' 는
Figure kpo00004
(여기에서 R2°는 각각 수소 또는 C1내지 C4알킬이고, n은 3내지 6이다)이다.
바람직한 옥소 화합물은 디에르 에테르, 디-n-프로필에테르, 아세톤 및 메틸에틸 케톤이다.
본 발명의 방법은 하기와 같이 수행한다. 상기 4-클로로설피닐아제티디논(2)을 무수 불활성 유기 용매중에 용해시키고, 상기 용액을 약 10℃ 내지 약 15℃의 온도로 냉각시키며, 화합물(2) 몰당 상기 불포화 화합물 약 1몰 내지 약 2몰을 첨가한다. 상기 용액을 약 1내지 5분간 교반하고 불활성 용매중의 염화주석 및 상기 옥소 화합물의 냉각(0°내지 5℃) 슬러리를 빠르게 첨가한다. 그 결과 형성된 착물을 대략 실온에서 약 6시간 내지 약 12시간동안 교반한다. 상기 반응 혼합물로부터, 예를 들어 여과 또는 원심분리에 의해 착물을 분리시켜 불활성 용매로 세척하고 메틸 알콜과 같은 저급 알콜로 분해시킨다. 고형 침전물로 형성된 상기 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르를 후속사용을 위해 여과하고 세척하여 건조 시킨다.
본 방법에서 사용된 상기 4-클로로설피닐아제티디논(2)은 공지된 화합물이고 참고 문헌으로 인용된 미합중국 특허 제 4,081,440호에 쿠콜자에 의해 개시되었다. 상기 방법에서 사용된 출발물질의 예로는 t-부틸 3-메틸-2-(4-클로로설피닐-2-옥소-3페닐아세틸아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트, t-부틸 3-메틸-2-(4-클로로설피닐-2-옥소-3-페녹시아세틸아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트, 디페닐메틸 3-메닐-2-(4-클로로설피닐-2-옥소-3-페녹시아세틸아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트, p-메톡시벤질 3-메틸-2-(4-클로로설피닐-2-옥수-3-페닐아세틸아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트, p-니트로벤질 3-메틸-2-(4-클로로설피닐-2-옥소-3-페녹시아세틸아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트, 디페닐메틸 3-메틸-2-(4-클로로설피닐-2-옥소-3-벤조일아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트, p-니트로벤질 3-메틸-2-[4-클로로설피닐-2-옥소-3-(α-t-부틸옥시카보닐아미노페닐아세틸아미노)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트, 벤질 3-메틸-2-(4-클로로설피닐-2-옥소-3-페녹시아세틸아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트, 및 벤즈하이드릴 3-메틸-2(4-클로로설피닐-2-옥소-3-아세틸아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트가 있다. 바람직한 아제티디논(2)은 R이 벤질, 페녹시메틸 또는 티에닐메틸인 상기 일반식(2)로 나타내어진다. 일반식(2)의 바람직한 에스테르 그룹 R1은 벤질 또는 치환된 벤질, 특히 p-니트로 벤질이다.
상술한 바와같이, 공지된 환화 공정에 상기 정의된 불포화 화합물의 사용으로 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드에스테르의 수율이 개선되었다. 일반적으로 수득된 설폭사이드 에스테르의 수율은 대조물 보다 2% 내지 5% 정도 더 크다. 그러한 증가된 수율은 상기 3-엑소-메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르의 대량 제조에 있어서 실질적인 경제적 가치가 있다. 상기 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르(1)는 공지된 방법에 의한 세포로스포린 항생물질 예를들면, 세파클로르인 7β-페닐글리실아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실산의 제조에 중간체로 사용된다. 상기 중간체(1)는 또한 세파렉신인 7β-페닐-글리실아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실산을 제조하는데 사용할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 방법에서 실현된 증가율 수율은 이러한 귀중한 항생물질 화합물의 생성을 증가시킨다.
화합물(1)의 증가된 수율을 제공하는 상기 불포화 화합물의 작용 방식은 아직 결정되지 않았다. 상기 올레핀, 디엔 및 알렌이 쵸우(상기 참조)에 의해 제공된 즉, 옥소 화합물에 의해 제공된 것에 비해 상기 염화설피닐(2) 및 염화 주석과 함께 형성된 주석 착물의 안정화를 더욱 제공하는 리간드로 작용할 가능성이 존재한다. 그러나 상기 불포화 화합물이 리간드로 작용하는지 또는 기타 다른 방법으로 작용하는지의 여부는 현재로써는 확실하지 않다.
하기 실시예는 또한 본 발명을 더 개시하기 위해 제공하였으며 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지는 않는다.
[실시예 1]
무수 톨루엔 800㎖ 중의 p-니트로벤질 3-메틸-2-)4-클로로설피닐-2-옥소-3-페녹시아세틸아미노-1-아제티디닐)-3-부텐노에이트 0.096 몰 용액을 100℃로 냉각시키고 1-헥센 0.098몰을 첨가한다. 상기 용액을 약 1분동안 교반하고 톨루엔중의 염화주석-디에틸 에테르의 냉각(0°내지 5℃)슬러리를 빠르게 첨가한다.
상기 염화 주석-디에틸 에테르 슬러리는 하기와 같이 제조한다. 톨루엔(25㎖)을 0℃로 냉각시키고 무수 디에틸 에테르 9.2㎖(0.089 몰)을 첨가한다. 온도를 20℃이하로 유지시키면서 염화 주석(19.0㎖, 0.164몰)을 첨가한다. 생성된 슬러리를 상기 염화설피닐-헥센 반응 혼합물에 첨가하기 전에 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨다.
상기 염화 주석-에테르 혼합물을 첨가한 후에, 형성된 상기 불용성 착물을 6시간 내지 약 12시간 동안 25℃ 내지 30℃에서 교반한다.
상기 오렌지색 착물을 여과하고 톨루엔 80㎖로 세척한다. 상기 여과 케이크를 메탄올 250㎖로 처리하여 상기 착물을 분해시켜 담황색 슬러리를 수득하고, 이를 25℃ 내지 30℃에서 15분동안 교반하고 난후 약 3시간 45분동안 0℃ 내지 5℃에서 교반한다. 생성물, 즉 p-니트로벤질 7β-페녹시아세틸아미노-3-엑소-메틸렌세팜-4-카복실레이트, 1-옥사이드를 여과하고 메탄올 100㎖로 세척하여 50℃ 진공오븐에서 하룻밤 건조시킨다. 상술한 바와 같이 수행된 전형적인 제조방법에 의해 회백색 고형물로서 생성물 약 36g(보정된 분석치의 73%)이 제공된다.
하기 실시예는 실시예 1에서 사용된 1-헥센 대신 하기 불포화 화합물을 사용하여 수행한다.
Figure kpo00005
[실시예 2]
디페닐메틸 7β-페닐아세틸아미노-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트
디페닐메틸-3-메닐-2-(4-크로로설피닐-2-옥소-3페닐아세틸아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 1-데센의 존재하 실시예1의 조건하에서 환화시켜 상기 표제 화합물을 수득한다.

Claims (10)

  1. -15℃ 내지 약 45℃의 온도에서 실질적으로 무수 조건하, 불활성 용매중의 하기 일반식(2)의 4-클로로설피닐아제티딘-2-온의 용액에 상기 아제티디논 몰당 옥소 화합물 약 1내지 약 2.0몰 존재하에 상기 아제티디논 몰당 염화 주석 약 1.5내지 약 3몰을 첨가하고, 형성된 착물을 분리하며, 상기 착물을 분해시킴을 포함하고이때, 상기 염화 주석 및 상기 옥소 화합물의 첨가를 C2내지 C10올레핀, C5내지 C10시클릭 올레핀, C5내지 C10비공액 디올레핀, C3내지 C10알렌 및 C6내지 C10비공액 시클릭디엔의 그룹으로부터 선택된 불포화 화합물의 존재하에 수행함을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르의 개선된 제조방법:
    Figure kpo00006
    상기식에서,
    R은 카복실산의 잔기이고,
    R1은 카복실산 보호그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 불포화 화합물이 비공액 C5내지 C10알카디엔인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 불포화 화합물이 C3내지 C10알렌인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 불포화 화합물이 C5내지 C10시클로알켄인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 시클로알켄이 시클로펜텐 또는 시클로헥센인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 불포화 화합물이 C2내지 C10알켄인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 알켄이 C5내지 C8알켄인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 알켄이 직쇄 또는 측쇄 알켄인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 알켄이 1-펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 1-헵텐 또는 1-옥텐인 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 및 제9항중 어느 한 항에 있어서, 상기 불포화 화합물이 4-클로로설피닐아제티디논 몰당 불포화 화합물 약 1몰 내지 약 2몰에 상응하는 양으로 존재하는 방법.
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