PT94015A - Processo aperfeicoado para a preparacao de esteres sulfoxido de 3-exometilenocefam - Google Patents
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fcste invento relaciona-se cora um proLSbiiO para. a produção de intermediários para antibióticos fS— lactãmicos. Em ps.rt.icu 1 ar5 reIaciona-se com um processo aperfeiçoado para a produção de sulfóKidos de· éster amino—3—enometilenecefam substituídos em 7= A preparação de ésteres sulfÓKido de 3-aκornet.11enecefam é realizada pelo processo conhecido em dois passos que compreende conversão de um éster sulfó κ ido de penicilina numa cl orossulfi~ i I a z e t i d i n on a seguindo—se a cicl izaçSo desta última nuiii éster u 1 fóκido de 3- -exameti1enecef sm o C j éster sulfÓKido de p0n ici i ine.
i. 4» ÍÓ5.315. Os intermediários 4—c1oro ;5~ d esc r i tos e reivindicados oor Ku kol j a na • = 081.440 = Chou, Patente dos E«U = A. No. JL é convertido na clorossulfinilazetidinona intermediária com um agente de halogenação N-cloro tal como foi descrito por Kukolja na Patente dos E=U=A= No. 073 203? descreve a preparação de éster sulfÓKido de 3—BKometile— nscefam por meio de conversão da éster sulfÓKido de penicilina no passo 1 na 4-clorosulfinilazetidinona com um agente de haloçena— tj. *3.0 C í i_i O i Í-S pr fefrsfcíl i iça de óxido de alquxleno ts de òk ido de c á1cio* Mai s rsfdp.. Chou ·,. Patente dos E = U«A, r. | ÍMO . 4 * 289 = 6 .95, desc rsvs um processo aperta eiçoado ρ-ara ésteres su 11 PóKidos de 3>—exometi lenecef am utilizando u.m polímero polivinilpirid: ligado cruzadamente com um ácido de limpeza no passo 1= C1C 1 izaç Mo de Fri ede 1— Cra f ts _n._. d af ts dO JL - U X for mador d B C· dos E.U. fi« Na ape rf eiç oad n m ~1
Kukolja? Patente dos E»U»ft. No. 4 Θ52 -5h>7, descreve a 4-clorossulfinilazetidinonas com um catalisador do tipo ácido de Lewis, um catalisador Friedel— .po ácido protónico de Bronsted ou com um agente formador de catião metatético» Subsequentemente, Chou, F*atente ’eV© e r^ivinaica. um prOLSbSCi Í2fiÇ ão c 0. xi a. 1 is 0.0 a. por Friedel- sul f ini Llazetidinon a na presença * e r~-, .--f "τ·~*ϊ n «&*,. - - - - r X*7£* / £.4= QSí f
d e C Offi pOs t <-/·=- 3_i X íj tais n 0 mo éteres, - ceto nas ou óKido s d e f osf Xi na» 0 presente in ven to pr oporcIona um outro aperf exç os. men to do P rocessa de Kuk olja q i ycs compreende a re •alização da cic li zaçao de F r i ed e 1--0 r a f ts na pre sença de ambos um composto oko de o hou e um composto não turado ta .1 como foi aqui anter xormen te de finidO n yp acordo c om o processo des •te invento. t B.Z -s e res.1 qir uma cIorossu Ifinilase t.ld in ona num s olve nte inerte c am um cata I i- s ador Friede 1-C .T; f *-** tá. po que fo rme um compi &xo com a c lor 05" s ui finilaset id 3. nona η de pr e T e r Ρ π c i a c 1 o reto estãnic O r, na prese nça d e um campos to OKD u PDT e κ emplo, um éte r 5 cetona ou ÒK id o f os f £— n ico, e na ρ res eOr. ¢3 d e u iffl alqueno 5 c i c 1 osiqusno, d x eno, a lano ou e iclodieno» 0 produt o á -ster sul fé κ i d Q de 3—eKome ti 1 en ec e f s.m é O btido com r end imento s m í0 1 horadas q ue v ariam entre cer C 3. _ .—,b/ ue /.: e c erca de 5% do produt o i 50 lado. LX-trSU. XL,. -:::10 λ./0 !..w. .1. HadS. 0 processo deste invento proporciona um éster suIfóKido de 3—exometilenecefam representado pela .o prupu rc lona ucn D pe i a T o rmu x s. x 1 ο
é ο residuo de uss ácida c
Xt_ 1 i iand ÓriBUlâ 2
SsTi q υ.Ξ Η grupa protsctor de carbo>;i5 din~2—ona rspresent.s.tí·a pele. boKílico RCOOH e Ké uni unia 1 ;— 1 urose.LiXτini 1 aξ-ιex.i
O H II I RC-N
CH2 ii C^ch3 2 COOR! com cloreto est-inico na presença de um composto qko e de um composto não saturado seleccion-ado de entre uma olefina= ciclo-defina, um dieno nSo conjugado ou ciclodieno ou um alena. 0 processo é realizado adicionando entre cerca de 1 ,5 moles e cerca de 3 moles de cloreto estânico por mole de (2) a uma solução anidra da 4-c1orossulfíni1azetidinona <2) na presença de entre cerca de 1 mole e cerca de 2 moles por mole de (2) de um composto axo e o composto não saturado» 0 processo é realizada a uma temperatura variando entre cerca de e cerca de 45°C num solvente orgânico. Os solven tes que podem ser usados sSo descritos por Kukolja. na Patente dos E.U.ft. Md* 4 Θ52 387, a qual ê aqui incorporada como referência e em que é descrito o processo ds ciclização básico* Solventes preferidos sâo apróticos e incluem os hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, κϋεπο, clorobenzeno, etc * * e as hidrocarbonetos Halogenados tais como clorofórmio, cloreto de meti leno, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, l5l52-tr.i-cloroeta.no;ietc* Solventes preferidos são benzsno e tolueno*
Tal como foi indicado anteriormente, o processo ê realizado em condições anidras. São toleráveis quantidades vestigisis de água § contudo, é desejável manter a mistura de reacçla no processo tio seca quanto possível * 0 composto nlo saturado utilizado no processo encontra— -se presente numa quantidade correspondendo a entre cerca de um mole e cerca, de dois moles por mo 1 e de cloreto de sulfinilo (25 = Uma quantidade preferida situa-se entre cerca de um mole e cerca, de 1,5 mole de composto não saturado por mole de cloreto de sulfinilo (2). São conseguidos melhores resultados com 1 mole ds composto não saturado por mole de (2),
G composto nSo saturado que pode ser u.sado no processo é selsccionado de entre 0,.,-0.. ^ olefinae-j 0-,-0^ cieloolsfinas5 CC1 ^ diolefinas não conjugadasP C^-C^alsnos, e 0^-C.j^ ciclod-iolefinas não conjugadas. Exemplos desses alquenos5 alcadienos, cicloalcanos, alenos e ciclodienos incluem, por exemplo, os alquenos, etileno, propileno, í-buteno, 2-buteno, i—penteno, 2~penteno 5 i-hexeno, 3—hexeno, 1-hepteno, 3~hepteno, í-octeno,, 2-noneno5 3—noneno, i-deceno, 5-dsceno, s alquenos afins terminais e não terminais§ alcadienos não conjugados tais corno í 54-pentadieno, 1s4~hexadienas 3—metil-1 s4-hexadieno, Ϊ,5— hexadieno? í.5-heptadieno» 156-heptadienQ5 e dienos afins? ciclodienos não conjugados tais como í?4-ciclohexadienos 1,4-ci— c 1 ohsptad ieno, etc»? alenos tais como a leno, metilaleno (1,2-bu.-tadieno)., dimetilaleno <2,3—pentadieno), etc.j cicloalquenos tais como ciclcpenteno, i-metilciclopent-2-eno, ciclohexeno, ciclo-hepteno, cic 1 ooctano,, etc. O alqueno, alcadieno ou aieno podem ter cadeia linear ou ramificada e podem ser substituídos com um grupo inerte, de preferencia num átomo de carbono saturado do alqueno» Por exemplo, o composto não saturado pode ser substituído com um alquilo tal como metilo, etilo ou isopropilo? halogénio (de preferência numa posição não alílica)? um grupo carboxi esterifiçado? um grupo aromático tal como tenilo ou tolilos nitro? cianos e alcoxi tal como meioxi ou etoxi? e substituintes apróticos afins que são inertes nas condições do processo.
Os alquenos não terminais podem ser usados nas formas quer çis quer trans.
Compostos não saturados preferidos do invento são os alquenos, por exemplo, 1—penteno, 2—penteno,' l-hexeno, 2-hexeno, I-hepteno, 1-octeno e 1-deceno? e os cicloalquenos, ciclopenteno e ciclo hexeno. ϊ
Αα realizar o processo deste inventa, o modo de adigao cio composto não saturado pode variar. Por exemplo» o composto não saturado pode ser adicionado à solução do cloreto de sulfinilo (2) no solvente inerte sendo adicionada em seauids uma mistura de cloreto de estanho e composto oxo» AIternativamsnte, o composta não saturado é misturado com o cloreto de estanho e com o compos-
to 0 xo num s olvent e seca inerte e a mis Lura adicionada à sol u( -Ifo de (2 5 Os campos tos oxo usados no 1 Pr OCBSSO S ão d escritos por Ghou , Patente dos E ,U.ft. Mo„4190 7 24, que é aqui incorpor ada como refertnc ia, e são se1bcc i onados de entre o grup Q 0 R2-0-R2, Z 0, R2-C-R2, z' C=0 and (R* 2)3^0, te Γ- W1 -r w4 alquila 5 cada R ; L.*nr* -cA ab cloalqui1 0, fenilo lo 5 ' cr I O alcoxi, ; ou halogéi O Li em que cada E.-, é in de pendente* independentemente çã-C^ alquile fenilo substituido por C^-C, alc
r 1 4 i -T m é 4 ou Z é 0~CHo—CHr>— , ou -CH^-O-CH^CH^CH, f f
sV ^
em que cada um de entre R% ê hidrogénio ou C., ~C^ álquilo, e n á 3 a 6» Compostos oxo preferidos são éter d is ti 1 ico, éter di—n---propilieo* acetona e cetona metiletílica. 0 processo deste invento é realizado como se segue,, A 4--clorossuIfinilazetidinone. Í2> é dissolvida num solvente orgânico inerte anidro., a solução é arrefecida até uma temperatura variando entre cerca de 1Θ°0 e cerca de 15°C, e adiciona-se entre cerca de 1 mole e cerca de 2 moles por mole de (2) do composto não saturado» A solução é agitada durante cerca de í a 5 minutos e adiciona-se rápidamente uma lama fria <0° a 5°C) de cloreto de estanho e de composto oxo num solvente inerte» 0 complexo resultante que se forma é agitada a mais ou menos a temperatura ambiente durante entre cerca de 6 horas e cerca de 12 horas» 0 complexo é separado da mistura da raacçSo, par exempla, par filtração ou centrifugação? é lavado com um solvente inerte e é decomposto com um álcool inferior tal como álcool meti 1ico» 0 éster sulfóxido 3-exometilenecefam forma um precipitado sólido» é filtrado, lavado e seco para utilização subsequente»
As 4-clorossulfinilasetidinonas (2) usadas no processo são compostos conhecidos e são descritos por Kukolja na Patente dos E»U»A» No» 4 €“31 44Θ aqui incorporada como referencia* Exemplos de materiais de partida que são usados no processo são 3-meti1-2-< 4-c1orossuí f ini1-2-oxo-3-feni1acet i1amino-i-azetidini- * l
1) -3-butenoato de fc-buti 1 o s 3-meti I-2- í 4-c 1 orossu 1 fini 1 -~2~οκο-·3--fenoxiacetilamino—í—azetidinil>-3-butenaato de t~butilos 3-sne-tí 1-2--( 4-c 1 orossu 1 fini I-2-oxo~3~fenoK ia.ceii lamino-l~azetá,dini 1 >·--3—butenaato de dxfeníImetilo5 3-meti1-2-<4-cloro55Ulfinil-2-axo~ -3-feni 1 sceti 1 amino-1 ~azetidini 1) -3--bu.tenaato de p-metoxibenzi 1 a. 3™meti 1-2-(4-c 1 oros sul tini 1-2"“OKo-3~f enoKiaceti 1 amino-l-azetidin-il)-3-butenoata de p-nitrobenzilo, 3-metil—2-í4-clorossulfinil-2— --oxo-S-henzoilamino-l-azetxdxní 1 >~3~butenoato de difenilmatilo? 3-meti 1-2-C 4-c 1 orossu 1 fini 1-2-oíí 0-3- (α-ΐ-buiiloxicartaonilaminoíe-nilacetilamino5-1-azetidinii 3-3-butenoaio de p-nitrobenzilas 3-meti1-2-(4-c1orossu1fin i1-2-oxo~3-fεηαχ iaceti1amino-1-azetid in-il >--3--foutenoato de benzilo, e S-meti1-2-<4-clorossulfinil-2—oxo-3-acetilamino-1-azetidini1}-3-butenoato ds henzhidrilo» Azeti-dinonas preferidas (2) são representadas pela fórmula 2 em que R â bsnziloj fenoximetíio ou tieni Imeti lo « Um grupo Fú. áster preferido com a fórmula 2 é benzi lo ou. benzi 1q substituído 5 espacialmente ρ-nitrobenziIo*
Tal coíTíO foi .mencionado aqui anteriormente, a utilização dos compostos não saturados anteriormente definidos no processo ds ciclizaçSo conhecido dá origem a melhores rendimentos do éster sulfóxido de 3-eKometilenscefam= Os rendimentos de éster sulfóxido geralmente obtidos são de 2% a 5% superiores aos das preparações de controlo* Esses rendimentos aumentados representam um valor económico substancial na produção da grandes quantidades da éster sulfóxitío de 3—e xomet.il en sce fam» 0 éster sulfóxido de 3-exometilenscefara (1) é usado como um intermediário na prepara-ç'áo de antibióticos esta 1 dsporina? por exemplo? cefaclor, ácido r 15 fenx 1 g 1 icx 1 amino—3—c 1 oro—3—cefem—·4—carboxí 1 ico por métodos conhecidos» 0 intermediário (!) também pode ser usado par-a preparar cefalexina5 ácido 7(1—fenílg1icilamino-3-meti1-3-cefem-4--carboxílico» Consequentemente» os rendimentos aumentados
J
real1Hades no processo deste invento resultam num aumento da produção destes importantes compostos antiBiõtic não saturad jns d» ( X ) aint ;-ibil idade d as ?s a fim de pro: rim oe proporcionar rendimentos aumentaa até agora determinada,, Em is te a pc supra, de llhou = contudo, é, não saturados funcionam d leno» e alenos Tuncxonarem como iigaiidos a txuí oe proporcionarem uma Dosterior estabi 1 izaçao do cofnpleKO de estanho formado com o cloreto de sulfinilo <2) e cloreto de estanho em comparação com a proporcionada pelo composto okd incerto, se os composto·; como liganaos ou ae qualquer outro moao. □os exemplos que se s e o u e m são Df opa r c i on ad os p Λ Λ w.: ν· descrever o invento com maior pormenor s nã D são e1abocados de modo a serem limitativos desse mesmo in ven to *
Eksmo1o 1
Uma solução de €h,€?96 mole de ó-mstI 1.-2-(4~clorossulfi-n i 1 —2—ΟΚΟ—3—f enoK iacet i 1 maino— 1 —aset id in i 1) —3—butenoato de sbensilo em dw ffíl Ute? tolueno seco é arrefecida até 1®°C .dicionado çn ÇfiQ \ Q de i—heKeno. A solucso é a.qitaci-a ! cerca de um minuto ly* Aí_j ίΓ*1 ^ rápidamente uma lama !°u) de cloreto estsnico—éter dietilico em tolueno. fria (0o A lama de cloreto fcíS tán XCO 0 L.S d Ífcítj. 1 Í.i_Q tef p re p a ra d a como se segue» Arrefece—se ’CO X Uíríl O K íDI / até 0°C e adi c ionatn-se Q ·-* _ 1 /çji Hii Í0,0S9 mole) de éter GlStl 1 XCO S-Π X G; ro0 cl ore to estânica (19,¾} mi, 0,104 mole) é adicionado enquanto a temperatura * k
mantida ab a ϊκο de 0 °C - η 1 ama res· u 1 c an t© è arr •ef ecida até 0°C-5°C an tss de ar adi CIO nada a mis tur a da reacção í cloreto ÚB sulfini lo— hexeno « A segu L1Γ à. a d i çao q a m x s t.l\ r a c .1 o rei :o esfân ico-éter jí D V.J complex o i n so1úv jal Q U.G* é formado é agi do a de 2 :5 °c a 30 °C durante de D ΠΟΓ s s C 0 Γ c a d o l ld h oras 0 complexo cSr de laranja é filtrado e lavado com 8Θ ml de tolueno, A massa filtrada s tratada com 25® ml ds metanol a fim ds decompor o complexo e proporcionar uma lama amarela claro 0°C~5°C durante cerca t η o ;·: iaceti 1 amino—3—exoras durante lo minutos B -rriíí 3©C|L.1.1.0a a 3 horas e 45 mi nu. tos, 0 produto, 7fi- f e- 1snsc s f am—4-car 'bo: ;<1 lato de p-nitrobsn zi- lavado coib 1 ml ds me tanol e seco num ion io ti£í vé.cuo a aurante noite. Uma preparação típica proporciona. c e do produto sob a forma de um realizada tal como foi descrito anieriormente proporciona, cerca de 36 g <737« corrigido por ensaio) sólido esbranquiçado.
Ds Exemplos que o 1-hexeno utilizado no indicado« se seguem foram realizados substituindo Exemplo i pelo composto não saturado β *·
% Média Compostos não Aumsn to Rsndimenta cr ...r Mo„ Saturados sMU « ·— c'% jJ n Relaclo Controlo •*2 Ί — hpn ti0n o / 2 3 8 I “* pen ten o 8 j5 '“-1 4 í —deceno Ò 4,8 5 1 —oc ten o 6 Λ L *r ít Q ò 2—ns'·- snn Q 3 "7 2"pen ten o S *"? ã 8 1 * 5“· hs x s d i sn o 4 0 1 cielobexeno **7 -?· ^ i& c ic1openteno 7 ^. yt
Exsmoi d 11 7B~heni 1 acedi 1 aítíi.no---3—exometi 1 enecs-f-a???-·4—ca.rbox.11 ato ds di.f eni 1 ~ metilo í ) -okq- •-hutenoato de dífenilmetilo é i-xempio í na tO do titulo jrssençs de 1—d ene fenilacetilamino—í—asstidini— ciclizado nas condiçSes do fim ds proporcionar o corapos-
Claims (2)
- J íReivind icacões
- 11. - Processo aperfeiçoado s sulfóxido de 3—exosnetilenocefafii com a fórmulas 0 OH "em i-jus R é u resíduo do ácido Larbu tor do -ácida CarboMílicOj çjus C Oilíp C3 4-clorossultinilazetidin—2—ona com a nde adiça τ o rmuia 5 é um grupu proLt-s--o a uma soluça£3 de O H II IRC-N O IICH2 II^CH CH3 iCOOR-,de Ufli u-íj 1 Vfcíí i te 3.:>!er Li tem pera tu ra vari ando cerca ds i,, 5 e cerca referida azetidinona 2,® moles par mole d separação do comple e' em condições substancialmente anidras a. uma entre cerca CÍ£? Λ V— Λ.·“. í -1 o- L e cerca as Jf £·** °ϋ? en . tre de -i iTio 1 es Hg c1ore to estanica pQ: r mole da. na presença Hp entre cerca ds 1 tsf C 0 í~ C írl de a referida azetidinona de um composto ακα$ a ko formado| e a decomposição do referido eOuip 1 e x o § s r ac ce r i z a d u pC o referido per íeiçoamanto A **.compreender a realização da adição de cloreto estSnico e do referido composto oho na presença de um composto não saturado seiecc:tonado cie entre o qrupo formada por uma C^—C. .. olefxna,, uma nao conjuqaos, um C^.-“C„defina cíclica, uma U.—-C... diolefin Ό l!â O iS C^-u,.,. a leno, e um d leno cíclico nSo conjugado.. ·.:> 1W ' £> IU 2ã« ·* Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por o composto não saturado ser C,_—C<A alcadieno não conjugado» — Rr ac esso de acordo com a rei vind icaçlo carac terizado por o composto não saturado í ί,.ϊΊΐ L>.~ 1 0 4sL - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, carac terizado ρο-r o composto não saturado ser u,_— C,.... cicloaloueno = O i v? 1 5â = - Processo- de acordo com a reivindicação 4 P carac-terizado por o cxcloa.lqu.eno ser ciclopenteno ou ciclo—hexeno» cações 1 a os CC,... a 1 aueno. 2 1 v - Processo de acordo com qualquer uma das r caracterizado por o composto não saturado ser um carac- com a reivindicação csrizado por o aÍQueno ser L-—--C-. aloueno: 8ã» - Processo de acordo com a reivindicação 6 ou. 7 = caracterxzado por o alqueno ssr um alqueno de cadeia linear ou. de cadeia ramificada» ;« * ι *?a. Pr' -ΙΑ rocesso de acor do c offl q ua 1 q u e r Li ΠΪ -5. d 5, s rei Q w por O Iqusno ser i- "pOul leno ^ 1 no5 2-hexsno = 1—hepteno ou 1—octeno. 1Θ1. - Processo de acordo cocn Mua I ou .e r uma da s reiv in~ tíxc •SlpÕSS 1 5. 7 5 caracieriz adc J por o co mpos to n lo sa tur a d o as tar pire sente numa Cl usFít.idade c o r r ss pon d s n a o a entr •ca csrc a d o 1 mo 1 e e cer ca de T? moí os de compôs .ΤΠ nSo satur ado por mo 1 e de .1 *r -c lar O — su 1 f .in x I £ etid i i !Uí i-â « Lisboí ii de Maio de 199®i. PE1EIBA DA CRUZ Agente l&Sif da Propriedade Industria! RUA VICTOR CCf*D@N. 10-A, 1.» 1200 LtôBQS
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