FI68401B

FI68401B - 7beta-acylamino-7alfa-metoxi-3-substitueradmetyl-1-oxadetia-1-cefam-4-karboxylater anvaendbara som mellanprodukter i framstaellning av 1-detia-1-oxacefalosporiner

Info

Publication number: FI68401B
Application number: FI780474A
Authority: FI
Inventors: Mitsuru Yoshioka; Yoshio Hamashima; Teruji Tsuji; Shoichiro Uyeo; Ikuo Kikkawa; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1977-02-15
Filing date: 1978-02-14
Publication date: 1985-05-31
Also published as: PL204616A1; NL7801708A; NZ186437A; ES475142A1; IL54044A0; IE47711B1; FI780474A7; YU42073B; PH15294A; PH15513A; PL114451B1; CA1099715A; BG32854A3; NO780508L; BG32855A3; YU33578A; IL54044A; PH15291A; BG32856A3; AU3316478A

Description

TRI κυ U LUTUSJ U LK AI su 68401

Jj&m® L J UTLÄGGNINGSSKRIFT

C (45) Γη tontti myönnetty 10 09 1985

Patent ireddelat | (51) Kv.lk.‘/lnt.CI.* C 07 0 *»98/04 |m| |_p| D (21) Patenttihakemus — Patentans&kning 78047*1 (22) Hakemispilvi— Ansöknlngsdsg 14.02.78 (23) Alku pilvi — Giltighetsdag 14.02.78 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentllg 16.08.78

Patentti- ja rekisterihallitus hiihtäviksi panon ja kuul.julkaisun pvm. - 31.05.85

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prioritet 15.02.77 06.06.77 Japani-Japan(JP) 15813/77, 67025/77 (71) Sh ionogi & Co., Ltd., 12, 3-chome, Dosho-machi, Higashi-ku, Osaka,

Japan i-Japan(JP) (72) Mits uru Yoshioka, Toyonaka-shi, Osaka Pref.,

Yoshio Hamashima, Kyoto-shi, Kyoto Pref.,

Teruji Tsuji, Takatsuki-shi, Osaka Pref.,

Shoichiro Uyeo, Toyonaka-shi, Osaka Pref.,

Ikuo Kikkawa, Takarazuka-shi, Hyogo Pref.,

Wataru Nagata, Nishinomiya-shi, Hyogo Pref., Japani-Japan(JP) (7*0 Ruska ε Co Oy (5*0 1-detia-1-oksakefalosporiinien valmistuksessa välituotteena käytettävät 7^-asyyliamino-7Ä'-metoksi-3-substituoitumetyyli-1-oksadetia-1--kefami -4-karboksy 1 aat i t - 7/tf-acy lami no-7a'-metoxi -3_subst i tueradmety 1 --1-oxadetia-1-cefam-4-karboxylater användbara som mel1anprodukter i framställninq av 1-detia-1-oxacefalosporiner

Tämä keksintö kohdistuu uusiin l-detia-l-oksakefami-yhdisteisiin, joilla on kaava I

RCONH ; 3 0

0 ‘“CH2X

missä X on halogeeni;

_ , . . COOB

Z on halogeeni; R on fenyyli, p-metyylifenyyli, p-syanofenyyli, p-kloori-fenyyli, p-nitrofenyyli· tai bentsyyli; ja B on vety, alempi alkyyli, bentsyyli difenyylimetyyli tai 1 bentsyyli, joka vei olla substituoitu metyylillä tai kloorilla.

yhdisteitä voidaan käyttää mm. välituotteina valmistettaessa bak-toc-rinvasl' aisi a 1-det i a-2-oksakefalosporiine j a tai niiden j ehdan-naisia, joilla on kaava II.

68401 OCH- : R^CONH^J Λ V] I ch2r^

COOH

jossa R1 on esimerkiksi vety, asetoksi tai metyylitetratsoliyyli- 2 tio ja R on esimerkiksi R.

Näitä yhdisteitä tai vastaavia 7a-vety-yhdisteitä on selostettu julkaisuissa Journal of American Chemical Society, 96, (197*1) 7582 ja Can. J. Chem. 52 (1979) 3996 sekä patenttihakernusjulkaisuissa JP 49-133594, JP 51-41385, JP 51-149295 ja DE 2 355 210.

Tunnetuissa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmissä on puutteena erityisesti se,ettei ole ollut mahdollista valmistee stereo-spesifisesti haluttua 7cx-metoksi-(tai vety-) muotoa, mikä on johtanut pieniin saantoihin sekä hankaliin resoluutio- ja puhdistusvai-heisiin.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa keksinnön mukaisista kaavan I yhdisteistä esimerkiksi eliminoimalla halogeenivetyä HZ, jolloin muodostuu kaksoissidos 3-asemaan, ja korvaamalla ryhmä X halutulla bakteerinvastaisesti sopivalla ryhmällä F: , poistamalla kar- boksyyliryhmän suojaus jossain sopivassa vaiheessa sekä vaihtamalla 2 tarvittaessa ryhmä R ryhmäksi R .

PCH, OCH, RCONH } * n \ >

Vr'>Z >«ονη^_^0

COOB COOB

I Ila 9CH3 RCONH^ :

II

c.^r1

COOH

3 68401 HZ:n poistaminen suoritetaan siten, että Z poistetaan lähtöyhdir-teestä I viereisen vedyn kanssa, jolloin saadaan Δ^ - tai Δ·5 -kefe-miyhdisteitä. Kaksoissidoksen muodostuminen riippuu poistettavan vedyn paikasta, mutta isomeria voi olla myöskin seuraus muodostetun kaksoissidoksen siirtymisestä reaktio-olosuhteissa tai työsken- 2

telyn aikana. Jos tuloksena on Δ -yhdistettä, voidaan se :someroi-Z

da Δ -yhdisteeksi.

Kun Z:n reaktiokyky on tarpeeksi voimakas, HZ poistuu helposti ilman mitään muuta reagenssia, esim. siten, että yhdistettä I pidetään korotetussa lämpötilassa.

Reaktio voidaan suorittaa -50 ... 100°C:ssa sekoittaen inertissä kaasussa (esim. typpi, argon tai hiilidioksidi), liuottimessa (esim. mainittu hiilivety, halogeenihiilivety, eetteri, esteri, ketoni, alkoholi, sulfoksidi tai nitriililiuotin; emäs, kuten pyri-diini tai kinoliini; happo; happoanhydridi, kuten etikkahappo-tai trifluorietikkahappoanhydridi; tai sentapaiset liuottimet tai niiden seokset.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esim. seuraavan reaktiokaavion mukaan 6-epipenisilliini-l-oksideista lähtien.

«

R

L: 68401 RCONH ^ V S qjj N 0 I T \/ 3 lämpö v \-/ CH-, halorenointi .

i_N >\--^ I ii 2 ------> cr ^ CH, J—NCHCCK,

I 3 O I J

COOB COOB

VIII VII

R R

Λ-/° CH2 emäs 1 Η2°} ·|-f' “20Η syklisointi } -NCHCCHjHal ^ MCHC = C32

0 COOB COOB

VI V

H I

RCONH-.J ^0^ RCONH-..I

j ] j additio y J ] I z netoksylointi ^ 0^-n^c„2 o^~nY^ch2x

COOB COOB

IV III

OCH, RCONH : n

Kv

υ CH2 X

COOB

Tarvittaessa ryhmä R tai RCO voidaan jossain sopivassa vaiheessa muuttaa toiseksi. Esimerkiksi yhdisteestä III voidaan poistaa ryhmä RCO, tarvittaessa suojata aminoryhmä, metoksyloida näin saatu yhdiste ja viedä sen jälkeen haluttu RCO yhdisteeseen.

Lyhyesti valmistustapa on seuraava: yhdiste V sykiisoidaan, jolloin happisidokseen muodostuu sterospesi fi sesti edullinen hiili. « 68401

Muodostettu α-RCONH-ryhmä voidaan korvata fc-HCONH-ryhnällä johtamalla metoksi asemaan 7a tai muodostamalla Schiffin emäs, epi-meroimalla ja hydrolysoimalla, jolloin lopuksi saadaan 1-detia-l-oksakefalosporiinia, jolla on edullinen stereokemia.

Aikaisemmin ei kirjallisuudessa ole kuvattu menetelmää 66K-inver-sion suorittamiseksi.

Yhdisteet III voidaan metoksyloida asteittain seuraavasti: ensin hapetetaan osa -NH- sivuketjussa, niin että imino -NH= muodostuu kulmaan 7-asemassa, minkä jälkeen lisätään ekvimolaarinen metanoli iminoon, jolloin toinen -NH-sidos ja metoksi muodostuvat alkuperäisen vedyn tilalle.

Kun yhdisteessä III on amino tai amido, käsitellään yhdistettä N-halogenoivalla reagenssilla, saatetaan vetyhaloidipoiston alaiseksi emäksellä, jolloin saadaan vastaava iminoyhdiste, ja käsitellään sen jälkeen metanolilla, jolloin saadaan haluttu yhdiste I. Tällaisella N-halogenoimisella molekyylin toinen osa voidaan balo-genoida osittain, mutta ylihalogenoitu tuote voidaan pelkistää, niin että ylimäärin liitetyt halogeeniatomit voidaan poistaa.

Menetelmät voidaan toteuttaa jollakin seuraavalla tavalla: 1) reaktio amiinin tai amidin ja N-halogenoivan reagenssin (esim. molekyylinen halogeeni, t-butyylihypokloriitti) välillä, mitä seuraa alkalimetallimetoksidi (esim. litiummetylaatti, natriummety-laatti, kaliummetylaatti) tai maa-alkalimetallimetoksidin £esim. Mg(0CH-j)2> CaiOCH-j)^, Ba(OCH-j)2 tai jokin sentapainen emäs] vaikutus metanolissa; 2) reaktio t-butyylihypohaliitin ja metanolin kanssa emäksen ja fenyyli litiumin läsnäollessa tarvittaessa lisätyn liuottimen (esim. tetrahydrofuraani) kanssa; 3) reaktio t-butyylihypohaliitin kanssa natriumboraatin läsnäollessa metanolissa, ja jos muodostuu osittain ylihalogenoitua tuotetta, pelkistetään tuote sinkillä, fosfiitilla tai sentapaisella, ja 1 0 peräkkäiset käsittelyt bromi-DBU:n, fosforipentakloriöipyHdii-nin, emäksen, metanolisen emäksen ja trialkyylisilyylikloridin tai tetra-alkyyliammoniumkloridin kanssa.

6 68401

Vaihtoehtoisesti yhdisteitä III, joissa or. aminoryhmä, voidaan käsitellä sopivan aldehydin (esim. bentsaldehydi , ρ-hydroksi bents .tl-dehydi, 3,5-di-t-butyyli-4-hydroksibentsaldehydi) kanssa Cchiffiri emäksen muodostamiseksi, hapettaa iminoyhdisteeksi, käsitellä me-tanolilla ja sen jälkeen hydrolysoida yhdisteeksi I.

Eräässä tyypillisessä esimerkissä yksi osa amidia III lit.etaan 10-50 osaan inerttiä liuotinta (esim. dikloorimetaani, dioksaani, eetteri, dipropyylieetteri, tetrahydrofuraani), sekoitetaan 1-5 mooli-ekvivalentin kanssa N-halogenoivaa reagenssia (esim. molekyylinen halogeeni hiilitetrakloridissa tai t-butyylihypokloriitti 2-10 minuuttia -70 ... -10°C:ssa, sekoitetaan 1-4 ekvivalentin kanssa me-tallimetoksidia (esim. litiummetoksidi, magnesiummetoksidi) meta-nolissa ja sekoitetaan -50 ... 0°C:ssa 5~70 minuuttia. Reaktio-seos neutraloidaan etikkahapolla tai mineraalihapolla ja tuote uutetaan orgaanisella liuottimena. Tällainen käsittely antaa tavallisesti saannon jopa 95 % haluttua yhdistettä I.

Yhdisteitä IV voidaan valmistaa vastaavista oksatsolinoatsetidii-neistä V käsittelemällä hapolla. Hapon tyypillisinä esimerkkeinä mainittakoon mineraalihapot (esim. suolahappo, rikkihappo, fosfori-happo), sulfonihapot (esim. metaanisulfonihappo, tolueenisulfoni-happo, trifluorimetaanisulfonihappo), vahvat karboksyylihapot (esim. booritrifluoridi, sinkkikloridi, tinakloridi , tinabromidi, antimo-nikloridi, titaanikloridi) ja sentapaiset hapot.

Reaktio päättyy tavallisesti 5 minuutin - 10 tunnin kuluttua, usein 15 minuuttia - 3 tunnin kuluttua lämpötilassa - 30 - +50°C, varsinkin 15~30°C, jolloin saadaan yhdisteitä Ia hyvällä saannolla. Tarvittaessa reaktio suoritetaan sekoittaen tai inertisessä kaasuat-mosfäärissä (esim. typessä, argonissa, hiilidioksidissa).

Reaktio suoritetaan tavallisesti inertisessä liuottimessa. Tyypillisiä inertisiä liuottimia ovat hiilivety (esim. heksaani, syklo-heksaani, bentseeni, tolueeni), halogeenihiilivety (esim. metyleeni-kloridi, kloroformi, dikloorietaani, hiilitetrakloridi, klooribent-seeni), eetterit (esim. dietyyli eetteri, di-isobutyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani), esterit (esim. etyyliasetaatti, butyy-liasetaatti, metyylibensoaatti), ketonit (esim. asetoni, metyyli-etyyliketoni, sykloheksanoni), sulfoksidit (esim. dimetyylisulfok-sidi), nitriilit (esim. asetonitriili, bensonitriili) ja sentapaiset liuottimet ja niiden seokset. Liuottimet hydroksifunktion 68401 kanssa voivat reagoida lähtöaineen II kanssa ja antaa sivutuotteita, mutta niitä voidaan käyttää myöskin säädettäessä reaktio-olosuhteita. Tällaisten hydroksiliuottimien tyypillisiä esimerkkejä ovat vesi, alkoholit (esim. metanoli, etanoli, t-butanoli, bensyy-lialkoholi), hapot (esim. muurahaishappo, etikkahappo, propioni-happo) ja niiden seokset.

Oksatsolinoatsetidiinin IV päätehydroksi voidaan suojata ennalta hydroksisuojaryhmän (esim. formyylin, tetrabydropyranyylin tai sen tapaisen) avulla, joka helposti voidaan poistaa reaktion jälkeen.

Joskus reaktion aikana voi tapahtua kaksoissidoksen siirtyminen, nukleofiilin liittyminen, poistuminen tai sentapaisia sivureaktioita reaktion aikana, mutta sivureaktioita voidaan käyttää myöskin hyväksi tarkoituksellisesti, niin että keksinnöllä aikaansaadaan parempi menetelmä.

Eräässä tyypillisessä esimerkissä liuotetaan oksatsolinoatsetidii-niä V (yksi osa) seokseen, joka sisältää 5~10 osaa halogeenihiili-vetyä (esim. kloroformia, dikloorimetaania) ja 0-10 osaa eetteri-liuotinta (esim. eetteriä, dioksaania), sekoitetaan 1-0,001 mooli-ekvivalentin kanssa happoa (esim. booritrifluorideteraattia, tolu-eenisulfonihappoa, kuparisulfaattia, sinkkikloridia, tina (IV)klo-ridia) ja pidetään 10-60°C:ssa 0,5-10 tuntia, jolloin saadaan vastaavaa yhdistettä saannon ollessa noin 50-95 %·

Yhdisteitä V voidaan valmistaa kuumentamalla 6-epipenisilliini-l-oksidia VII yhdisteeksi VI, halogenoimalla yhdiste VI (esim. N-bro-misuksiini-imidillä) yhdisteeksi V ja käsittelemällä lopuksi yhdistettä V emäksellä (esim. CaCO^) veden läsnäollessa.

Esimerkeissä käytetään yhdisteiden seuraavaa tavallista numerointia: * 5 6 2 *» *· 1 1 H*}-f»H 5 7 “*] f* '"P* 2 .

P k iBH, 5BH- tai (!R,5S)-7-okso- l-detia-l-oksakefami *J-oksa-2,6-diatsabisyklo £3. ?. 0^ - hept-2-eeni 4 68401

Hiiliatomien 1 ja 5 stereokeiniallinen suhde bisyklohept-P-ec-ni ssä siirretään suoraan hiiliatomien 6 ja 5 konfiguraatioon t-epipenisilliineissä tai hiiliatomien 7 ja 6 konfiguraatioon oksakefomei c-sa.

Stereokemia hiiliatomin 6 ympärillä l-detia-l-oksakefamirengssjär-jestelmässä on identtinen hiiliatomin 6 kanssa kefalosporiineiden 6-asemassa.

C0B:n stereokemia kaavoissa on sopivammin samanlainen kuin peni-il-liineissä (ts. R-konfiguraatio), mutta ei välttämättä ole rajoitettu tähän.

Seuraavissa esimerkeissä IR-spektrin koevirhe on ±10 cm ' Ja spektrin koevirhe on ±0,2 milj.osaa. Sulamispisteet ovat korJaa mattomat. Vedetöntä natriumsulfaattia käytettiin jokaisen liu°^ sen kuivaamiseen.

Esimerkeissä ja taulukoissa käytetään seuraavia lyhennyksiä: -Ph = fenyyli -STetr = l-metyyli-1,2,3 j^l-tetratsol-S-yyli -CgH^NOj-p = p-nitrofenyyli -CgHjjCH^-p = p-tolyyli -CgH^CN-p = p-syanofenyyli -CgH^Cl-p = p-kloorifenyyli -Bu-t = tertiäärinen butyyli -OAc = asetoksi

Paino = lähtöaineen paino t-BuOCl = tertiäärinen butyylihypokloriitti

Eq = ekvivalentti Lämpöt. = reaktiolämpötila rt = huoneen lämpötila palaut. = palautusjäähdytyksen lämpötila hv = valolla säteilytys Δ^ tai Δ^ Z:lie = kaksoissidos 2(3);ssa tai 3(^):ssä sen ryhmän sijasta, josta tullaan luopumaan 3-arc-maasa' 9

Esimerkki 1 68401

Ph

O

c ,CH,

Ph CONH- -.-5 ' P CK

, l-CH ->- *·· ti 2 0,^-N-f 5 0-NCHCCK3 COOCHPh2 COOCHPhp

Liuosta, joka sisältää 38,51 g difenyylimetyyli-6 a- betsamidopeni-sillinaatti-l-oksidia ja 22,11 g trifenyylifosfiinia seoksessa, joka sisältää 308 ml tolueenia ja 308 ml 1,2-dikloorietaania, kei tetään palauttaen 3*5 tuntia, samalla kun vesi poistetaan I)ean-Stark-tyyppiä olevan vedenerottajän avulla, joka sisältää molekyylikerroksen 5A. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos väkevöi-dään tilavuuteen 150 ml, puhdistetaan kromatografoimalla 500 g:n päällä silikageeliä, joka on deaktivoitu 10 £:lla vettä seoksen avulla, joka sisältää benseeniä ja etyyliasetaattia (l9-'l) ja sen jälkeen bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (k tl) eluoivana liuottimena. Eluaatti, joka sisältää haluttua tuotetta, kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan 28,15 g difenyylimetyyli (2R)-3-metyyl i-2- [[( 1R , 5S ) -3-fenyyl i-7-okso-4 - oksa-2 , O-d iät s abi syki o [3,2,0^]hept-2-en-6-y 1^-3-butenoaatt ia , jolloin saanto on 81,2 “ό ja sulamispiste 116-118° C.

s 10

Ls imerkki 68401

Ph NO PhCONH C1 \ v CH2 q•-NCHCCHj " 0 · NCHCCH^Cl COOCHPh2 COOCHPn2

Ph

X

N^O

· / ch2 --------------^ 0^i-NCHCCH2Cl COOCHPh2 a) Liuokseen, jonka muodostaa *»,525 g difenyylime tyyli (2H)-3-metyyli-2- ( 1R, 55-3-**enyy li-7-okso-J* - oksa-2 , t*-d iatsabisvklc{3,2 , oj hept-2-eeni-6-yyli)-3-butenoaattia 68 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 9»0 ml kloorin 1,66 N liuosta hiilitetraklori-dissa 30 minuutin jaksoin sekoittaen typpiatmosfäärissä. Reaktio-seos väkevöidään 25 minuutin kuluttua 20° C:ssa alennetussa paineessa . J äännös [di f enyy li me tyy li ( 2R) -2 - ( 3ci -bentsamido -2-okso-^ -klo-roatsetidiini-l-yyli)-3-klorometyyli-3-butenoaatti

NiMR : 6 CDC1^ ^ f 15d+4 , k 5dABq ( 12JIz ) 2H, U , 8 - 5,0mlH, 5,17slll, 5,50slH, 6,l?d(1Hz)1H, 7,00slH, 7,2 -8,0ml5H)] kromatografoidaan 135 g:n silikageelin päällä, joka on deaktivioitu 10 ^:lla vettä ja eluoidaan bentseenin ja etyyliasetaatin (<>:l) seoksella, jolloin saadaan 2,888 g di f enyy limetyy 1 i ( 2l0-2-£( 111, 5^ )-3“febyy 1 i-7-okso-A-oksa-2 , b-diat sabisyklcjj} ,2,0jhept-2-eeni-6-yyliJ -3-k1°ori me tyy1i- 3-butenoaattia , jolloin saanto on 59*3 > ja sulamispiste 10^,5“ 106° C.

« 1]

Esimerkki 3 6 84 01

Ph Ph

X X

Vr o K o 'W SH2 —-► \--··' CH? ] f !l ά 1 J |i 2 0^-N9HCCH2Cl 0^-ΝΟΗΟΟΗ2ΟΗ C00CHPh2 , C00CHPh2

Liuokseen, jossa on 0,20 difenvylimetyyli-(2R)-2-(3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo fj>.2.0j hept-2-eeni-6-yyli >3-kloo-ri-metyyli-3-butenoaattia seoksessa, jossa on 7 ml dimetvyli-sulfoksidia ja 3 ml vettä, lisätään 0,^1 g natriumjodidia ja 0,20 g kalsiumkarbonaattia, ja seosta sekoitetaan 45 C:ssa 16 h. Saadaan 0,07 g (39 %) difenyylimetyvli-(2R)-2-(3-fenyyli-7-okso-^-oksa-2,6-diatsabisyklo [ 3,20 ! hent7.-2-eeni-6-yyli )-3-hydroksimetyyli- 3-butenoaattia.

Esimerkki ^

Ph i

PhCONH.

W i?h2 ____, JT i

0^-NCHCCH2OH

COOCHPh2 COOCHPh2

Liuokseen, jonka muodostaa 950 mg puhdistamaton difenyylime tyvii (2R)-2-(3-Penyyli-7-okso-^-oksa-2,o-diatsabisyklo | 3 « 2,0 ]hept-2-eeni-6-yyli)-3~hydroksimetyyli-3-butenoaattia 15 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 20 ψΐ boori tri f1uoridieteraa11ia huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitetaan 1,5 tuntia samassa lämpötilassa ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan 30 g:n silikageeliä päällä. Eluoiminen benseenin ja etyyliasetaatin seoksella (^:l) antaa 0,68o g dif enyylimetyyli-7a-bentsoyyli 3-eks ome ty 1 eeni - 1-oksa-de t i ske fami - .. ka-karboksylaattia vaahtomaisena aineena saannolla 81 £.

Tämä isomeroidaan trietyy1iamiini1la, jolloin saadaan difenyylime-tyyli -7 α-bentsoyyliamino -3-me t yy li -1 - ok so d e t i a-3-kef emi-k-karboksylaattia.

n 68401

Esimerkki 5

PbCONH. PhCONH.

^ COOCHPh2 COOCHPh2

Liuokseen, jonka muodostaa 1,H05 g (3 mmoolia) difenyylimetyyli-7a- bentsamido-3-metyleeni-l-detia-l-oksakefami-ila-karboksylaattia 28 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty lämpötilaan -26°C, lisätään 1^1 mg jauhemaista kuparia sekoitteen typpi-atmosfäärissä ja seos sekoitetaan tipoittain 6,3 ml:n (2,5 ekvivalentin) kanssa kloorin 1,2 M liuosta kloroformissa 10 minuutin aikana ja sekoitetaan 3 tuntia -22...-30°C:ssa. Reaktioseos sekoitetaan 2,98 mg (lJ ekvivalentin) kanssa natriumtiosulfaattipen-tahydraattia, uutetaan kaksi kertaa dikloorimetaanilla, pestään vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla, pestään kaksi kertaa vesipitoisella natriumkloridilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan 190 g:n päällä silika-geeliä ja eluoidaan bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (3:1), jolloin saadaan 1,5^1 g väritöntä vaahtomaista difenyylimetyyli-7a-bentsamido ~3a-kloori-3B-kloorimetyyli-l-detia-l-oksakefami-4a-karboksylaattia (saanto 95»2 %).

Oheisessa taulukossa esitetään vielä eräiden kaavan TTT mukaisten yhdisteiden valmistus.

« 3 7 .68401

Ό O

o ο

Eji

Drro AJ* —

D C

• Q)

UJ to I

r> r\ JJ E < < C-S h e e II c s

ft) O N N

3d_____________ I I OOOCV-3oT\ND-3

\* I lOOCOOOj-VOVDt-ICV

q Λ A Λ Λ 4J ___________.

m VO Γ'- I I I I SO I O On η U vc oo i i i i r» i cv rs

wE rt N

; ~ - - £ ^ ^ · *^6*Ä** *

™*— ΙΛ Ό J Ό CS M VO -3 CV

ί t-

’2<C»C\r-«rCr-ir'-r-CCVrHH rH

X <s— I

cv —— o-------------!- X M ** N. V w X ^ \/ en £-oloo o o ΐΛ-^-οο ,-\ o t· m H n r\ z r r us irv rs us /\o :r5 —- i + i i i i » i o V-o =5--------_ _-----— - —-

\--2 — — ^7 ^ ^ H

Il -3- «rs IA l/S US ·«

Il

I -k λ CVO~IOOr-l^— r-C

/ r-l 3 r-^ — — --- --- --- -- 3 υ ai O E H CV 3 H O'— 2 '—o o —< υ \ σ o O V o o cv o O -H \ O O \ Ή rH cc cv —' s cv o rs

K 1C Cl CV CV *-C I

P 3 C, r-C O Σ -* j n c i—. ao= = = = =i us—

Μ Σ ΟΝ I Z V

P 3 Γ- Z SO Ή 41 00 ' CV rs K *»o V * O'— r-C — Γ-C '-s --- r-^-----3 - -?-c--3·- —· "2 O — r— ^ · O —

c rSQ'HOcocvcv-a’rsH

α J= J cr = = = = = r r 2— ocvonvdvooocvo eo

c fc! Ό Ό rs O 3 O O CV VD VO

— E r-C3>-CCVi-Cr-ICVON

® — cv

N Cl r-C

β3=0=ϊ = - = - =

(V II

X __,_____________ O -4 /-^ O XX i—c / \ O OsO= = = = = - -

d >-0 I I

V j ---r----------------------------- li cv cv Λ cv II -c AA -u cc Λ

« a & j, £ g B

ai o O O = — r r ra o o ’

2 I I III

o --------------------------------

O CC A

h i α a i Ä rv l l cv X r-C 2 O Jd o o o 2 a cc

H 3 -3 -3 -3 CC O

X X X X X CV CV

•Ö vovovOvOZssZ

CC r o o o υ υ o

I I · j I I I I

li* 68401

Esimerkki 6

PhCONH^ JCX PhCONH.. „0 COOCHPhg COOCHPhg

Liuokseen, jonka muodostaa 103 mg difenyylimetyyli-7a-bentsamido-3-metyleeni-l-detia-l-oksakefami-JJa-karboksylaattia 1 ml:ssa mety-leenikloridia, lisätään 0,3 ml kloorin 0,75 N liuosta hiilitetra-kloridissa ja seosta säteilytetään volframilampulla -20...-30°C:ssa 30 minuuttia ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 120 mg difenyylimetyyli-7a-bentsamido~3C-kloori-3C-kloorime-tyyli-l-detia-l-oksakefami-4a-karboksylaattia.

Esimerkki 7

Samalla tavalla kuin edellä saatetaan 705 mg difenyylimetyyli-7a- fenyyliasetamido-3~metyleeni-l-detia-l-oksakefami-^a-karboksylaat- tia reagoimaan 1,77 ekvivalentin kanssa klooria 7 mlrssa dikloori-metaania lämpötilassa alle -25°C, jolloin saadaan difenyylimetyyli-7a-fenyyliasetamido-3ζ-kloori-3ζ“kloorimetyyli-l-detia-l-oksakefa-mi-Jia-karboksylaattia.

* :5

Esimerkki 8 68401 H OCH3

PhCONH-v. f_ o>. . PhCOHK · n - X^c COOCHPh2 I * COOCHPh2 m :

Liuokseen, jonka muodostaa 47 mg difenyylimetyyli-7a-bentsamido-3-kloori-3$-kloorimetyyli-l-detia-l-oksakefami-4a-karboksylaattia 1,5 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, lisätään 1,5 ekvivalenttia t-butyylihypokloriittia ja 2 ekvivalenttia litiummetoksidin 2 N liuosta metanolissa -50°C:ssa ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia, se sekoitetaan n. 0,1 ml:n kanssa etikkahappoa, sekoitetaan 5 minuuttia, laimennetaan jääkylmällä, vesipitoisella natriumvetykar-bonaatilla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä silikageelin päällä, jolioin saadaan difenyylimetyyli-7B-bentsamidO'-7cx-metoksi-3-kloo-ri-3-kloorimetyyli-l-detia-l-oksakefami-4a-karboksylaattia; IR:V max15 Cm”1 ?ii50» 1785* 17118» l681jJ NMR:6CDC13 (3,40d + 3,70d)ABq(12Hz)2H, 3,57s3H, (3,88d + 4,30d)ABq(12Hz)2H, 5,02slH, 5,43slH, 6,93s1H, 7,2-8,2m.).

Oheisessa taulukossa esitetään lisäksi vaihtoehtoisia menetelmiä tämän sekä eräiden muiden kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi.

68401 b fc · B w , · , -- ________

-1C

T— · . f --- h »1 o « t 1» I > · e t<1> : H »- hE 1 ’ · “ -

**1’.. 1 H

COn n o _1 oU I < -a < <j —-J—π H ·1 n a 1 1 « r t __J1__N _ __ ~¥l 5 i « j ! i TT I s ITT s s ^ Cs0v0 1l-3ll,irx~i-3oo fw igu j > imi I I I j o» rv o» ov X Q £ CM -I o -< N P ΙΛ \ / -i-------== =«= == == = == \ / CQ β r- V o V/—- ci Π 1ύ n -J νΟφΌΌΌΌ-ΟΌ

/\ X f.: S S S N N \SSN\\NN

p l-o -------------- °- y—(\ i? ? · 7 ? 7 ν'?·. 77777 x1 ° .¾__:______,__,------- •r1 ' ·—- δ o ^ ____ ^ __ ___ °s -3· fx00 SO'O —Λ S 3 ^ m n? so > tv · r- s -τ 1 o os π -j σ\ m ΟΙ « o vrt Ή <<'»'' ' r-4 O'- 0—4 — Ο — O^-O^'O'--' O -— O'- O — c JO — —' C -------- CSi---(x — Cs —- 1C1 — t'—-CC —« —JS—'O —<v c -H VC «Ο -3— o' C 4sO ·— -3-—. -3VX .jo -3-= — jr\ -30 -3ir> ' O « -3 —I r e> a -( r%3 > o r « — « —i 1 -< o -t « -h « -1 \ OCVO-—OX 00(0=000 = UOO^OOO «000-1 oo ·> c o o s—Ho o n—Ho o o—Ho—Ho—Ho tv o—(o—4 o — _ NrO 9SOH rs O O Ox- O X ΓΝ n>x ox—fxx Ox ο \ C-• -n s—oi tv——“ cv— —-“ tv— cvx tv“ nc tvotvz rc im; ®· o o -» —i-« t:-<o-< t:—1o-h ^-10-0-10---0-0 —0 c too r-O zooozooozooocoooooooo 00 t r - 0 r 1 1 0 1 1 0 - 1 1 1 — 1 — 1- t 0 1 — 1- 1 —

® (vjsozt·. 3Jzzs-:xzxJzJr-z-r — sc j r-J

¢8 o ioo-1oa 1 —i 0 0 1 nn n 1 tv i<v 1 tv — tv it1· 1 aoi « «ΖΙ-Η 11 IZ '«12 » ' «2«2 «Z">2 'Zt?z \2

β O N -1 J H -< t-1fS(—t-H — tV-« — -HtSI~ttV--<tV~tC't-l<V-3CV O N

u ' _____ _____ ________________ ... _ _ _ __ _ —X , —x ’ 1 o -v 0 -3 -— -3 —x ' i > -—- —x x cx ' - —x O ' " N —x C ifs -« tv -< »n -« fi#Ό®ΓΜΉΜ-3-4

-- > “ “ J

x o-5 0 CM 3=cys a2K1 _N 1 1 1 1 t i Ä Τ» ί tj t n υ j υ \/ cq c> /—V o CTr _3 fx — rxOrxrxvosooossotv-i / \ Ο ο=Γθ-3-3-3θα3θΟ-3θΟΓχ<νΟ Ö \_ (J <0_2. ·-· O -< -t -< CJ -t J- CV-« v / ^ _ ____; V‘| h X — I 1 M —t W. -t 7\ --ί------L-------------- X u -< t1 -· -T. XU>> > :[a:Ut::c:t O · · 1

X

XS <v ' tv JC tv a. λ a 2 a a.

tv c. p. 1 tv p, a — 1 Sc 1 s· <c 3xs 0 o O a 0 0 T 1 tii ~r^---—-3-- a a 1 1 --.- ttrvo

— £. O X

jg U O X O jC

1 ’ ‘ = = 1 2

1 J C ; J - e I

0 j o 0 0

1 I I I I

68401 17

Lrimerkki 9 H OCK-

PhCONK'*·. _· PhCO:3H ; ~ G

~ΠΎβγ γη YBr «^"Υ^ -. --.

COOCHPhp I ‘ CODCHPh^ ill 2 OCKr : 3 rconhJ 0

I I 1 N-N

II II chd-s-c n I 2 Ύ /

C00CHPho I ά CH

II 5

Liuokseen, jonka muodostaa 187 mg difenyylimetyyli-7a- bentsamido-3c-bromi-3C-bromietyyli-l-detia-l-oksakef&mi-l4a-karboksylaattia pupi (IR:vmax 5: 3Z<50» 1789, 17^0; 1688, 1605, 1585; CDC1 NKiR:6 3 3,50ABq(19;12Kz)2H, 3,53s3H, ,08ABq (19; 12Hz) 2H , 5,07slH, 5,37slH, 6,90slH, 7,2-8,Oml6H) 1 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, lisätään ^6 pl t-butyylihypo-kloriittia ja 0,17 nil litiumroetylaatin 2 M liuosta metanolissa -30°C:ssa ja seosta sekoitetaan 1 tunti samassa lämpötilassa, se sekoitetaan liuoksen kanssa, jonka muodostaa 100 mg natrium-l-me-tyylitetratsol-5-yylimerkaptidia 1 ml:ssa asetonia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos laimennetaan dikloo-rimetaanilla, pestään vesipitoisella natriumvetykarbonaati11a ja suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan. 180 mg jäännöstä krema-tografoidaan silikageelikolonnin päällä. Eluaatit bentseenin ja etyyliasetaatin seoksen (1:1) kanssa antavat 108 mg difenyylime-tyvli-7B- bentsamido -7a-metoksi-3~(1-metyy litetratsol-5-yy li )tior,e-tyyli-l-deti a-l-oksa-3-kefemi-^-karboksylaatti a.

*

Claims

i o Patenttivaatimus 68401 l-detia-l-oksakefalosporiinien valmistuksessa välituotteena käytettävät 7B-asyyliamino-7a-metoksi-3-substituoitumetyyli-l-oksadetia- 3-kefami-^-karboksylaatit, tunnettu siitä, että niillä on kaava | OCK, RCOUK ; 0 Xv u ch2x :oob missä X on halogeeni; Z on halogeeni; R on fenyyli, p-metyylifenyyli, p-syanofenyyli, p-kloori-fenyyli, p-nitrofenyyli tai bentsyyli; ja B on vety, alempi alkyyli»bentsyyli, difenyylimetyyli tai bentsyyli»joka voi olla substituoitu metyylillä tai kloorilla. «