FI70713C - 7beta-acylamino-1-cefam-foereningar anvaendbara som mellanprodukter i framstaellning av 7-acylamino-1-detia-1-oksacefalosporiner - Google Patents

Description

1 7071 3 76-asyyliamino-l-detia-l-oksakefalosporlinien vaImi at uk scs-sa välituotteena käytettävät 7-asyyliamino-l-detia-l-okr.a-kefaamiyhdisteet

Seuraavan kaavan mukaisia bakteerinvastaisia 76-asyyli-5 amino-1-detia-l-oksakefalosporiineja 9CH3 R2CONH^; n 10 —Ν^Λ 0 j':h2r1 cooh jossa R·*- on esimerkiksi vety, aseloksi tai metyylitetratso- O ...

15 liyylitio ja R on esimerkiksi fenyyli, p-metyylifenyyli, p-syanofenyyli , p-kloorii'enyyli , p-nitrofenyyli tai bents-yyli tai vastaavia 7«-voty-yhdisteitri on selostettu Journa] of American Chemical Society, 95, (1974) 7582 ja Can. J.

Chem. 52 (1979) 3996 sekä patenttihakemusjulkaisuissa JP

20 ^9-133594, JP 51-41385, JP 51-149295 ja DE 2 355 210.

Tunnetuissa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmissä on puutteena erityisesti se, ettei ole ollut mahdollista valmistaa stereospesifisesti haluttua 701-metok-si-(tai vety-) muotoa, mikä on johtanut pieniin saantoihin 25 sekä hankaliin resoluutio- ja puhdistusvaiheisiin.

RCONH _

COOB

jq Tämä keksintö koskee uusia kaavan Γ mukaisia 7-asyyliamino-l-detia-l-oksa- kefaandyhdisteitä, missä B on difenyyllmetyylibentsyyli tai tert. butyyli ja E on fenyyli, p-metyylifenyyli, p-syanofenyyli, p-kloorifenyyli, n-nitrofenyy]i tai bentsyyli, jotka ovat edullisia välituotteita edellä esitettyjen kaavan II mukaisten tunnettujen l-detia-l-oksakefalosporiinien valmistuksessa.

35 Seuraava reaktiokaavio esittää kaavan I mukaisten yh disteiden valmistusta .ia käyttöä kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksessa: 7071 3

O R

RCONH^ £ I

1 Γ VCH3 -JML» vr P nointi" σ^Ηγ\Η, r~i »? —» c 1 3 --NCHCCH, 5 coob cr i 3

COOB

III IV

10 R ' emäs + H?0 P CH50H sykli- • '-; §H2 -------> ) | | sointl _ 15 s?-NCHCCH2Hal ^-NCHC=CH2

0 COOB COOB

V VI

20 RCOUH-.J-halogeeni- Κε0ΝΗ~·-|-γ^ metoksy- additio _ J-kJf V I CH2-> | CH2X *

25 COOB COOB

I VII

3° orH OCH

ock, 9CH3 : 3 ttO’JK : -5 D„OMU : RCONH^i n v- ,ol Rconh^· n .. . V;_ f > z elimi- N-f"0"', substi- T f ]

J_i nointi I I tuointi —N^A

«^•τν,η,χ—» ο^"Α*—* 0 TV1

ie I * * COOH

3^ COCB COOB

VIII *Ha II

li 3 7071 3

Tarvittaessa ryhmä R tai RCO voidaan jossain sopivassa vaiheessa muuttaa toiseksi. Esimerkiksi yhdisteestä III voidaan poistaa ryhmä RCO, tarvittaessa suojata aminoryhmä, metoksyloida näin saatu yhdiste ja viedä sen jälkeen halut-5 tu RCO yhdisteeseen.

Kun yhdiste VI syklisoidaan, muodostuu happisidokseen stereospesifisesti edullinen hiili.

Muodostettu α-RCONH-ryhmä voidaan korvata β-RCONH-ryh-mällä johtamalla metoksi asemaan 7a tai muodostamalla 10 Schiffin emäs, epimeroimalla ja hydrolysoimalla, jolloin lopuksi saadaan 1-detia-l-oksakefalosporiinia, jolla on edullinen stereokemia.

Aikaisemmin ei kirjallisuudessa ole kuvattu menetelmää ββΗ-inversion suorittamiseksi.

15 Yhdisteet VII voidaan metoksyloida asteittain seuraavasti: ensin hapetetaan osa -NH- sivuketjussa, niin että imino -NH= muodostuu kulmaan 7~asemassa, minkä jälkeen lisätään ekvimolaarinen metanoli iminoon, jolloin toinen -NH-sidos ja metoksi muodostuvat alkuperäisen vedyn tilalle.

20 Kun yhdisteessä VII on amino tai amido, käsitellään yh distettä N-halogenoivalla reagenssilla, saatetaan vetyha-loidipoiston alaiseksi emäksellä, jolloin saadaan vastaava iminoyhdiste, ja käsitellään sen jälkeen metanolilla, jolloin saadaan haluttu yhdiste 1. Tällaisella N-halogenoimi-25 sella molekyylin toinen osa voidaan halogenoida osittain, mutta ylihalogenoitu tuote voidaan pelkistää, niin että ylimäärin liitetyt halogeeniatomit voidaan poistaa.

Menetelmät voidaan toteuttaa jollakin seuraavalla tavalla: 30 1) reaktio amiinin tai amidin ja N-halogenoivan rea- genssin (esim. molekyylinen halogeeni, t-butyylihypoklo-riitti) välillä, mitä seuraa alkalimetallimetoksidi (esim. litiummetylaatti, natriummetylaatti, kaliummetylaatti) tai maa-alkalimetallimetoksidin [esim. Mg(0CH^)2, Ca(OCHj)2, 35 Ba(0CH^)2 tai jokin sentapainen emäs") vaikutus metanolissa; 2) reaktio t-hutyylihypohalogenidin ja metanolin kanssa emäksen ja fenyy li li t:i um:i n läsnäollessa talsittaessa lisä- 7071 3

A

tyn liuottimen (esim. tetrahydrofuraani) kanssa; 3) reaktio t-butyylihypohalogenidin kanssa natriumboraa-tin läsnäollessa metanolissa, ja jos muodostuu osittain ylihalogenoitua tuotetta, pelkistetään tuote sinkillä, fos- 5 faatilla tai sentapaisella, ja 4) peräkkäiset käsittelyt bromi-DBU:n, fosforipenta-kloridipyridiinin, emäksen, metanolisen emäksen ja trial-kyylisilyylikloridin tai tetra-alkyyliammoniumkloridin kanssa.

10 Vaihtoehtoisesti yhdisteitä VII, joissa on aminoryhmä, voidaan käsitellä sopivan aldehydin (esim. bentsaldehydi, p-hydrcksibentsaldehydi, 3,5~di-t-butyyli-iJ-hydroksibents-aldehydi) kanssa Schiffin emäksen muodostamiseksi, hapettaa iminoyhdisteeksi, käsitellä metanolilla ja sen jälkeen hyd-15 rolysoida yhdisteeksi I.

Eräässä tyypillisessä esimerkissä yksi osa amidia VII liuotetaan 10-50 osaan inerttiä liuotinta (esim. dikloori-metaani, dioksaani, eetteri, dipropyylieetteri, tetrahydrofuraani), sekoitetaan 1-5 mooliekvivalentin kanssa N-halo-20 genoivaa reagenssia (esim. molekyylinen halogeeni hiilitet-rakloridissa tai t-butyylihypokloriitti 2-10 minuuttia -70 ... -10°C:ssa, sekoitetaan I-4) ekvivalentin kanssa me-tallimetoksidia (esim. litiummetoksidi, magnesiummetoksidi) metanolissa ja sekoitetaan -50 ... 0°C:ssa 5_70 minuuttia.

25 Reaktioseos neutraloidaan etikkabapolla tai mineraalihapol- la ja tuote uutetaan orgaanisella liuottimena. Tällainen käsittely antaa tavallisesti saannon jopa 95 % haluttua yhdistettä I.

Yhdisteitä I voidaan valmistaa vastaavista oksatsolino-30 atsetidiineistä VI käsittelemällä hapolla. Hapon tyypillisinä esimerkkeinä mainittakoon mineraalihapot (esim. suolahappo, rikkihappo, fosforihappo), sulfonihapot (esim. metaa-nisulfonihappo, tolueenisulfonihappo, tri fluorimetaanisul-fonihappo), vahvat karboksyy1ihapot (esim. booritrif]uoridi, 35 sinkkikloridi, tinakloridi, tinabromidi , antimoniklori di, titaanikloridi) ja sentapaiset hapot.

5 7071 3

Reaktio päättyy tavallisesti 5 minuutin - 10 tunnin kuluttua, usein 15 minuuttia - 3 tunnin kuluttua lämpötilassa ~30 - +50°C, varsinkin -15-30°C, jolloin saadaan yhdisteitä Ia hyvällä saannolla. Tarvittaessa reaktio suoritetaan se-5 koittaen tai inertissä kaasuatmosfäärissä (esim. typessä, argonissa, hiilidioksidissa).

Reaktio suoritetaan tavallisesti inertisessä liuotti-messa. Tyypillisiä inertisiä liuottimia ovat hiilivety (esim. heksaani, sykloheksaani, bentseeni, tolueeni), halo-10 geenihiilivety (esim. metyleenikloridi, kloroformi, dikloo-rietaani, hiilitetrakloridi, klooribentseeni), eetterit (esim. dietyylieetteri, di-isobutyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani), esterit (esim. etyyliasetaatti, butyy-liasetaatti, metyylibentsoaatti), ketonit (esim. asetoni, 15 metyylietyyliketoni, sykloheksanoni), sulfoksidit (esim. dimetyylisulfoksidi), nitriilit (esim. asetonitriili, bentsonitriili) ja sentapaiset liuottimet ja niisen seokset.

Hydroksifunktion sisältävät liuottimet voivat reagoida läntöai-neen VI kanssa ja antaa sivutuotteita, mutta niitä voidaan 20 käyttää myöskin säädettäessä reaktio-olosuhteita. Tällaisten hydroksiliuottimien tyypillisiä esimerkkejä ovat vesi, alkoholit (esim. metanoli, etanoli, t-butanoli, bentsyyli-alkoholi), hapot (esim. muurahaishappo, etikkahappo, pro-pionihappo) ja niiden seokset.

25 Oksatsolinoatsetidiinin VI päätehydroksi voidaan suoja ta ennalta hydroksisuojaryhmän (esim. formyylin, tetrahyd-ropyranyylin tai sentapaisen) avulla, joka helposti voidaan poistaa reaktion jälkeen.

Joskus reaktion aikana voi tapahtua kaksoissidoksen 30 siirtyminen, nukleofiilin liittyminen, poistuminen tai sentapaisia sivureaktioita reaktion aikana, mutta sivureaktioita voidaan käyttää myöskin hyväksi tarkoituksellisesti, niin että keksinnöllä aikaansaadaan parempi menetelmä.

Eräässä tyypillisessä esimerkissä liuotetaan oksatsoli-35 noatsetidiiniä VI (yksi osa) seokseen, joka sisältää 5~10 osaa halogeenihiilivetyä (esim. kloroformia, dikloorimetaa-nia) ja 0-10 osaa eetteriliuotinta (esim. eetteriä, diok- 7071 3 ( saania), sekoitetaan 1 - 0,001 mooliekviValentin kanssa happoa (esim. booritrifluoridieteraattia, tolueenisulfoni-happoa, kuparisulfaattia, sinkkikloridia, tina(IV)kloridia) ja pidetään 10-60°C:ssa 0,5-10 tuntia, jolloin saadaan vas-5 taavaa yhdistettä saannon ollessa noin 50-95 %.

Keksinnön mukaisten välituotteiden kautta saadaan haluttuja 1-detia-l-oksakefalosporiineja stereospesifisesti puhtaina ja hyvällä saannolla.

Yhdisteitä VI voidaan valmistaa kuumentamalla 6-epipe-10 nisilliini-l-oksidia III yhdisteeksi IV, halogenoimalla yhdiste IV (esim. N-bromisuksiini-imidi1lä) yhdisteeksi V ja käsittelemällä lopuksi yhdistettä V emäksellä (esim. CaCO^) veden läsnäollessa.

Esimerkissä käytetään yhdisteiden seuraavaa tavallista 15 numerointia: 3 6 JL i « 1 \ ·' 7 e-J-2 " >3=n5 3 k 16H,5SH- tai (IE,5S)-7-ckso 1-detia-l-oksakefaami ^-oksa-2,6-diatsabisyklo [3.2.0] -25 hept-2-eeni

Hiiliatomien 1 ja 5 stereokemiallinen suhde bisyklo-hept-2-eenissä siirretään suoraan hiiliatomien 6 ja 5 konfiguraatioon 6-epipenisi1liineissä tai hiiliatomien 7 ja 6 30 konfiguraatioon oksakefeemeissä.

Stereokemia hiiliatomin 6 ympärillä 1-detia-l-oksake-faamirengasjärjestelmässä on identtinen hiiliatomin 6 kanssa kefalosporiineiden 6-asemassa.

C0B:n stereokemia kaavoissa on sopivimmin samanlainen 35 kuin penisilliineissä (ts. K-konfiguraatio), mutta ei välttämättä ole rajoitettu tähän.

Il 7 7071 3

Seuraavissa esimerkeissä IR-spektrin koevirhe on ±10 cm ^ ja NMR-spektrin koevirhe on ±0,2 milj.osaa. Sulamispisteet ovat korjaamattomat. Vedetöntä natriumsulfaat-tia käytettiin jokaisen liuoksen kuivaamiseen.

5 Esimerkeissä ja taulukoissa käytetään seuraavia lyhen nyksiä : -?h = fenyyli -STetr = 1-metyyli-1,2,3 , tetratsol-5-yyli -CgH^NO^-p = p-nitrofonyyli 10 ° -CgH^CH^-p = p-tolyyli -CgHjjCN-p = p-syanofenyy li -C^K^Cl-p = p-kloorifenyyli -Bu-t = tertiäärinen butyyli 15 -OAc = asetoksi

Paino = lähtöaineen paino t-BuOCl = tertiäärinen butyylihypokloriitti 2Q Eq = ekvivalentti Lämpöt. = reaktiolämpötila rt = huoneen lämpötila palaut. = palautusjäähdytyksen lämpötila 25 hy = valolla säteilytys 2 3 Δ tai Δ Z:lle = kaksoissidos 2(3):ssa tai 3(*0:ssä sen ryhmän sijasta, josta tullaan luopumaan 3-asemassa 30

Esimerkki 1 ? r

PbCONH--..-> _ * P CHP

-1 CHj 0'^-NpHCCH.j COOCHPh^ COOCHPhg 8 7071 3

Liuosta, joka sisältää 38>51 g difenyylimetyyli-6a- bentsamidopenisillinaatti-l-oksidia ja 22,11 g trifenyyli-fosfiinia seoksessa, joka sisältää 308 ml tolueenia ja 308 ml 1,2-diloorietaania, keitetään palauttaen 3j5 tuntia, sa-5 maila kun vesi poistetaan Dean-Stark -tyyppiä olevan veden-erottajan avulla, joka sisältää molekyylikerroksen 5A. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos väkevöidään tilavuuteen 150 ml, puhdistetaan kromatografoimalla 500 g:n päällä si-likageeliä, joka on deaktivoitu 10 %:lla vettä seoksen avul-10 la, joka sisältää bentseeniä ja etyyliasetaattia (19:1) ja sen jälkeen bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (4:1) eluoivana liuottimena. Eluaatti, joka sisältää haluttua tuotetta, kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan 28,15 6 difenyylimetyyli (2R)-3~metyyli-2- £(lR,5S)-3-fenyyli-7-15 okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo£3,2,θ]hept-2-en-6-yl] -3~ butenoaattia, jolloin saanto on 81,2 % ja sulamispiste 116-ll8°C.

Esimerkki 2 20 Ph*

N^Q PhCONH /C]L

* ” ru » / CH_ μ 2 ——-> "1— il ? <5-NCHCCHj 0-^-UqhCCr.zCl COOCHPh^ COöCHPhp 25

Ph

N^O

\_/ CH

I f n « ----^ ^—NCHCCH-Cl 30 , 0 : 2 COOCHPh2

Liuokseen, jonka muodostaa 4,525 g difenyylimetyyli (2R)-3-metyyli-2-( 1R, 5S-3**fenyy li-7-okso-4-oksa-2,6-diatsa-bisyklo|3j2,0]hept-2-eeni-6-yyli)-3-butenoaattia 68 ml:ssa 35 metyleenikloridia, lisätään tipoitta.in 9,0 ml kloorin 1,66 N liuosta hiilitetrakloridisaa 30 minuutin jaksoin sekoittaen typpiatmosfäärissä. Reaktioseos väkevöidään 25 minuu- li . 9 7071 3 tin kuluttua 20°C:ssa alennetussa paineessa. Jäännös (di-fenyylimetyyli (2R)-2-(3a-bentsamido-2-okso-4-kloroatseti-diini-l-yyli)-3~klorometyyli-3-butenoaatti: NMR: 6CDC13 4,15d+4,45dABq(12Hz)2H, l|, 8 - 5,0mlH, 5 5»17slH, 5,50slH, 6,17d(lHz)lH, 7,00slH, 7,2 - 8,0ml5H) kromatografoidaan 135 β:η silikageelin päällä, joka on de-aktivoitu 10 Jutila vettä ja eluoidaan bentseenin ja etyyliasetaatin (6:1) seoksella, jolloin saadaan 2,888 g difenyy-limetyyli (2R)-2-QlR,5S)-3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-di-10 atsabisyklo £3,2,o3hept-2-eeni-6-yyli1 -3-kloorime tyyli-3-butenoaattia, jolloin saanto on 59,3 % ja sulamispiste 104,5 - 106°C.

Esimerkki 3 15 Ph Pii

X JL

f P CH2 -------, ,Ö CH? cch2ci o^^wchcch^oh COOCHPhp I COOCHPh, 20 2

Liuokseen, jossa on 0,20 difenyylimetyyli-(2R)-2-(3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo[3,2,0]hept-2-eeni- 6-yyli)-3-kloori-metyyli-3-butenoaattia seoksessa, jossa on 7 ml dimetyylisulfoksidia ja 3 ml vettä, lisätään 0,4 g 25 natriumjodidia ja 0,20 g kalsiumkarbonaattia, ja seosta sekoitetaan 45°C:ssa 16 h. Saadaan 0,07 g (39 *) difenyyli-me tyyli - (2R) - (3“f’enyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo [3,2,oJhept-2-eeni-6-yyli)-3-hydroksimetyyli3-butenoaattia.

30 35

Esimerkki 10 7071 3

Ph 5 rH PhCONH..__ v-f mh2 -----------rT i o^-nchcch2oh ^ COOCHPh, : CH2 2 COOCHPh2 10

Liuokseen, jonka muodostaa 950 mg puhdistamaton dife-nyylimetyyli (2R)-2-(3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabi-syklo |j,2,0]hept-2-eeni-6-yyli)-3-hydroksimetyyli-3-buteno-aattia 15 mlrssa metyleenikloridia, lisätään 20 pl boori-15 trifluoridieteraattia huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitetaan 1,5 tuntia samassa lämpötilassa ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan 30 g:n silikageeliä päällä. Eluoiminen bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (*1:1) antaa 0,686 g difenyylimetyyli-7a-bentsoyyli-3~eksometylee-20 ni-l-oksa-detiakefami-JJa-karboksylaattia vaahtomaisena aineena saannolla 81 %.

Tämä isomeroidaan trietyyliamiinilla, jolloin saadaan difenyylimetyyli-7ot-bentsoyyliamino-3-metyyli-l-oksadetia- 3-kefemi-*l-karboksylaattia.

25 Oheisessa taulukossa I esitetään lisää esimerkkejä kaa van I mukaisten yhdisteiden valmistuksesta.

30 35 li 11 7071 3

/—N

M

(N

g Ώ ____._______L_______ __/ o yl ooocooovx o V—υ ^ i_ _____ |-Ψ ”! «e I I I I I I tr-» (El g I I I · I I I — J_L id_________ 5 o ^ -r- 5 1-« 1h u1\ cv O jz ^ o c « _--J--1-1----1- 4-> A 2 / s C-U1ssrrss :.t - _______ L""\ ia —^ ».Λ JT' ta C-Ί ΙΛ C 1— —· —-

o n -Γ a' -Γ V

a_ O ^ ^ w - — C3· Ori — ~ -r c oi x o r.· o Λ n1 r- γλ O — — — — r.· t- l·— O O V. 1—- -sr - — ** ® trt 75 tV = rj- r;p i: S .-:-:= O - .= C SL «Λ ii. =: i -o = -mi O u t: x < Ti x ® ^ t-> -T --- — — tv ·! -— — ^ c-— <V --.tv --O -=- — - tv - 3 £ < — voi> — υ

_ Ή.— 0 = ~ M - — «V

5 j -> x >e x xx O " 1 H U O r- 1 r'1 V « Ό-------1— o—u o c__ ooooc = or-~ X O h M >r» i1\ ua »r» ia o i~» o a.. o--o £ f M HA . --—^----- O -I Cl.

v ηι= = ϊ = ϊ = 1 o ^ 7 3 ________

rH

"is f Ϊ ; : « : : t 2 E-t i _ J_____ 12 7071 3 ojojr^O — SDOPJ-Jr^JSCsOmso

C Ä O S3 -S CsP'OCsr-rS-X'S r·» US -H -S

+-' ____________ ________________________________ 2 cn(T\l'~-.?(P'-<COi/sOin<XOOOO „ ββ pj cs -— o — — rs ® pj <n in —ι -t pj P~

••fi^-pj -. o _r o uCPjmO

If) —* i—i »n PJ

m-r m -s Ό so -e -r «s J - S \ \ S \ \ “ -X [· —i—irs-J-jrrs-jrnrsamr-^iA-Hrs •H-j· ~Z _+j e.^ £.....¢^....5^9

35 O CB

J______C-______C.___

K

-^s o ^ T* en -— — -— rJ — n-. t: lo »PS PS C+· — λ pj ^ €0 -n - „—. m se —i — pj <-t PiUJOCss rs -i -s· PJ es

_ - - --- --- ^ ·— ·— — JOO e -—- --- -—' s ·—' SS

a. o - a r> -τ o όοή __ <nj --- “ '— Cl —- PJ -— _> j u -r —1 -s -> -r O a e x < - a o a o ~ rs = = s = = K - e U rs s = Ui rstfi

“Cu Z ·* — Z (z. "£l.S

a 3 o e a 75 = o a o d r ________ ^ o' r~ C -s . ^ 1' PJ X PJ -n *-» n-, O ~ s-1 •PiO'-s^nS — O O S-— n rn 1-» +» P:—. -h PJ Ps> —> ν') r» — — *-"S ·— — ‘S —' , Cl "X{ 2 — w — u y —[·_· — e — y -> rs -s

3 6 <· e < < o < = < OrO-iO

•H -— n r o * s O >' D r.· O : i = PC P.· O PJ

- r - -=- = -> = - x x x cc a =ocow o—o o o -e----------------- C_ - p; -j — se —. p: O l*s — DC n. O O Cs is es O —, r~ pn = sn x m o m m rs so ir_r -r —. —· rs r- — —> O rs Ό r- a ΡΛ - x- -e 3 3 v; pj p; = · pj = = X -* x s. - 2.

a S. I = pj = PJ

<D a = *SS3 = = =S*S=E = •'-s o a ; o o υυ — I lii il

M

a a o i i a = C, pj rs i i •2 o = z -> = ^ aiiooux * e.

3 = -f -3 J a. O

rH X X X X Ci PJ

vAiÄse^)X:ri::;ssX* 3 o υ v <j y o

I I I I I I

En _________ _________ 13 7071 3

Esimerkki 5

PhCOrJH _P)>CONH^_ c>

. AV— W

I ; ‘ COOCHPhk^ C00CHPh2

Liuokseen, jonka muodostaa 1,405 g (3 mmoolia) difenyy-10 limetyyli-7a-bentsamido-3-metyleeni-l-detia-l-oksakefami- 4a-karboksylaattia 28 mlrssa kuivaa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty lämpötilaan -26°C, lisätään l4l mg jauhemaista kuparia sekoittaen typpiatmosfäärissä ja seos sekoitetaan tipoittain 6,3 ml:n (2,5 ekvivalentin) kanssa kloo-15 rin 1,2 M liuosta kloroformissa 10 minuutin aikana ja sekoitetaan 3 tuntia -22...~30°C:ssa. Reaktioseos sekoitetaan 2,98 mg (4 ekvivalentin) kanssa natriumtiosulfaatti-pentahydraattia, uutetaan kaksi kertaa dikloorimetaanilla, pestään vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla, pestään 20 kaksi kertaa vesipitoisella natriumkloridilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatogra-foidaan 190 g:n päällä silikageeliä ja eluoidaan bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (3:1), jolloin saadaan 1,541 g väritöntä vaahtomaista difenyylimetyyli-7a-bentsamido-3a-25 kloori-3B-kloorimetyyli-l-detia-l-oksakefami-4a-karboksy- laattia (saanto 95»2 %).

Oheisessa taulukossa II esitetään vielä eräiden kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistus.

1¾ 7071 3

¥ä TT I Γ TTT

O V

£ji 5^ ?5 M- ---- r-\ i-\ V E <= c C__, U t t Il r r o) o n n "O—< _ _ ____ _ , I I O O O rv -r »r> \r v- i icotocc jvovor^^

H O Λ Λ Λ /-N

M Z,__ ___ > c C r- ND |v I ! I I 'X) I O C* K U \o ao t i i i rv i rv rt Λ E Ä : >“ > f— j; > ϊ > ^ * r- K 6 * & £ - * ί i \

Z. Λ \r\ r-i *H rv r-l «V ^ -« .H

k < —' I

M -- o--------------.

X V **

\Z ED g- O O O O O «TN -* O O

/-Λ O v. 'rv rH Π iri * * * »r\ »rv r-v w> /\o -*5 — I « I I 1114 o y-υ -------------:___ W ---« ~ -V ^

Il 4 n m »\ <

Il — «eo.a }—v Λ rv o —< o o *-< —- h § f V ’Z s '-v — ^ w ^ ^ -3 o I O E -h rv -3· o--v '-'O O ^ O \ σ O t_> vo O rv e

O S O O \ H

n rv — \ rv o m

K k k rv rv H I

. . c a k <-· o x -« t I -— (DUCK*** 4 »rv·— uim i s n e: - rv X no r-i

tl D « N O

CC nO V · O·— *! ·-« ^ ---ΊΙτΓ ---- C CNQHOeNrlJnrl li j rrcttrtt: c ONOiNDNOOOMO «o 5*«xoNOrNOJ»oo«VNO\o Z-___________"___ ro k h

OrOrrrrrrt jv i i jf ea /—< o k s h / \ O Oz(J**cctcc O- —------------------

Il rv rv JS «V

Il j= jc ** o· λ jT-V “ fe δ i & «

~ O OUtr*£IÖOO

m E i i iii; (H υ ä' - - - —& ,

^ I O. Ο. I

g CS r> I l tv X x *-< s. o I r ^ u o o x JC 6.

3 -3 -? -r -r D. O

d χ X X X rv rv JZ, \OvcvOVOXr = Ä 2 t. t o υ o o o 1 o ctf i i i · i i i

E-· J 1 J - J

15 7071 3

Esimerkki 6

PhCONH.^ JQ PhCONH. JO

COOCHPh^ COOCHPh2 10 Liuokseen, jonka muodostaa 103 mg difenyylimetyyli-7a- bentsamido-3-metyleeni-l-detia-l-oksakefami-ila-karboksy-laattia 1 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,3 ml kloorin 0,75 N liuosta hiilitetrakloridissa ja seosta säteilyhetään volframilampulla -20...~30°C:ssa 30 minuuttia ja haihdute-15 taan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 120 mg difenyy- limetyyli-7a-bentsamido-3C“kloori-3c-kloorimetyyli-l-detia- 1-oksakefami-^a-karboksylaattia.

Esimerkki 7 20

Samalla tavalla kuin edellä saatetaan 705 mg difenyy;^ metyyli-7a-fenyyliasetamido-3-metyleeni-l-detia-l-oksakefa mi-^a-karboksylaattia reagoimaan 1,77 ekvivalentin kanssa klooria 7 ml:ssa dikloorimetaania lämpötilassa alle -25°q 25 jolloin saadaan difenyylimetyyli-7a-fenyyliasetamido-3;-kloori-3ζ-kloorimetyy li-l-detia-l-oksakefami-4a-karboksy^ laattia.

Esimerkki 8

It 7071 3 H OCH,

PhCONK-, f PhCONH^j 5 xOcci —· b V1 O CH^Cl cK "j "'CH^Cl COO-CHPhp | * COO-CHPh2 10 311 , 1

Liuokseen, jonka muodostaa 47 mg difenyylimetyyli-7a-bentsamido-3-kloori-3B-kloorimetyyli-l-detia-l-oksakefami-4a-karboksylaattia 1,5 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, 15 lisätään 1,5 ekvivalenttia t-butyylihypokloriittia ja 2 ek vivalenttia litiummetoksidin 2 N liuosta metanolissa -50°C:ssa ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia, se sekoitetaan n. 0,1 ml:n kanssa etikkahappoa, sekoitetaan 5 minuuttia, laimennetaan jääkylmällä, vesipitoisella natriumvety-20 karbonaatilla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografial-la silikageelm päällä, jolloin saadaan difenyylimetyyli- 76-bentsamido-7a-metoksi-3-kloori-3-kloorimetyyli-l-detia-25 l-oksakefami-4a-karboksylaattia; IR:v max^ 3^0, 1785’ 1748, l68^; NME:6CDC13 (3,40d+ 3,70d)ABq(12Hz)2H, 3,57s3H, (3,88d + 4,30d)ABq(12Hz)2H, 5,02slH, 5,43slH, 6,93s1H, 7,2-8,2 m.).

30

Oheisessa taulukossa III esitetään vaihtoehtoisia menetelmiä tämän sekä eräiden muiden kaavan Vili yhdisteiden valmistamiseksi.

7071 3 17 e c i ·———————-— m •H ‘ ^

0 · O

-HO) c_ •HE" -P-ri * co 0· «3 H-^IIS * — * = =

Ht *_____[__

31ft I I CS I Ι.Λ ("i l"v CT) I

^ r- I i -r Γ'- i r- x cn ίΛ I

“ —------------

μ, <0 %| I I r~ — .*· Ο — -CV

Γ] rtgi i^-rsr^-CNCN x ^ x > 1« 1 I ,. |ΛΙ __ ___ —J rv cm ¢0 ΌΌΌν3Ό-=·Ό -3·-<Η

X, X \ \ \ \ \ \ \ N N S

**S rH «Ή ·—ι Ή Ή ^ c rrf---- 1—--- X :0^-- Μ o O O O «"» O »n O o o — ►*· Ό * »f\ ιΛ ΙΛ Λ r\ N Ι.Λ

N O H S'- I I I I I I III

w e x0 ΓΛ § ^-----------— O )--U ___ Λ Λ o \—vs , „ λ .: -T <> π >λ ό srli , r> c\ .-v. -r — cv m CJ 'l - -v *v >.

o J—L E o—o-:^- o*— ·—

/ \ ___— - —-V» — N —— ·» CC

“ 'o -ri.~ ^ri“ -3— «jr- jn -c**n φ — c 5C —. · — H— 4— r*! — -1— H — ' ,N r* -t «.

o -h p p p -ip γΓρ - p ciO - %j z z z p e o c o Bp -— p —·( P ·—J P n[p —J. P »—I O — — V-— ^ j) \ r-v. r\ \ .~p r+c r> ο γί * = "ί|-*··? ^ϋί-'·'=7-Γ·Ξ|-?Έ ~Sfr5fr? ri ® P =lp 3 P C P P!P Ξ P C P=‘OO PC oo Λ tp 2 -.'1 " J. "'J. -IJ. -Ij. - J. ·- o -jc - o -

m ... P ... ΡλΡ!“-ιΧ— ’ ~ J f-- p i: — - — 1 J

·* ® -·<: -x ·χΙ ·>ί 'z!:; 'Z ι x ι z i y.

3 Ci -I .-. -, r. — W — «V — r — N C C: -1 r: -> -> ΛΙ

P

B ---------- 0 ^ ^- "o -H hh Ό cc Λ! 2 rx c: cj -r P, _ — - - ~ £ O O _ „ n <-i

OC D r U —'CU

C (O- -H- S‘ = = * 1 = 1 := «» ~ = 1 S 1__1_____,- s Λ Λ c-^ ^ vC O CS C -» ccoo f4 ·* r 5 O -2* c r> Γ1 o CN o *H (¾ j ^ pi ^ .r Γ4 -« X ----1-r---;--1-- «Ν w r NOss ssss

to υ h I

rX I ~ j - = = s»—J—L m jc w ,· V — -> n. x “ O r-> Bk I «V 0.

,. κ sxxcsaxxsss

Ho u a u u

MO I III

H ------T—Ί-----

Otp »—

a e. I I

I I C\! c-l

X -I 7. C X

3 O O * O JC I

JL -< J· J- J J B- <M

ca X x x x = 3 To vOvearr ; ; = «0 O O P O O >1 i i i i i · < V 1_--» * *___--.-i ..... — - ‘ — * .. . - 18 7 G 71 3 Γ-ti) -r t ~Τ~Ί———————— — —r

bti J

B ti · . . _ _____

Jt ♦*5 * · ^ t· u

° s · X

h E Λ 4 ·

4>-H " X

C O e-> c-ι r> ' ί 1 *3 < ..... .

__N N N

ö* I ® | { * | | j i i n oi ι «o n 4* i * * * I I i i _r ¢^ j r- 00 C 'ö « I I -9 I I a | (v iH ^ n ιΛ β« £ *» ι '£*« · I ! -r o. r- os ».

a* .M -H <1 r4 tn_________ , ·, ____

— J n V n ^ OVOOOOVOJ’VO

i, s s N v s \svsv.sss ”— Η·4ΗΗΗιΗΗη-(ΗΗι-(ΗΗ •ί- . .

-j----------~---1---=-’ 5 ·>*.«... _ c— O mo0 m O , 6 S S S £ IF ? · 7 ? ? -77*77777 χβ— ' ' ________—____— 5 Is·CD -Ή «rv X) j- — η Λ «o >» « ' f- « ^·ηκη^Ηθ\ «rv ' * N *0 >h \h « · > » % \ s ι-t --- O — O— — O— o— O— O— -« 0—0— o — p jo> —" —- c — fy—.. r- —- o — «r — [v —. cO -—- '—- j· — oi ^c <·* Ό Ό -3— O' O -»—TO -4 -3TT j-in J4 -TO Jtn -SV> —' o i -» h f o o h rvj > -t r -4 « -h «(-h « h n h · -4 < -4 λ unoruirnusoouiuouHoou 4 υ o υ -« o o -t %σ o o «v-loo s—lo o o—4υ—4o—4o o* o—Ίο·— o—1 a Nro »Koh riv- o O rN o n rt^ «-»s» rts»—N» r>^ c-« Ί. r·

-H “—Olio*—.— “ O*— —“ O*—- OlS 04 Ζ ΜΪ N ΠΝΪ Mi OlXI

e o o -•'-Hrt « -iu h e-no-· trynu-vu-iiHUHu -4 oi c · o o «%> ζυοοζυοοζυοοουουυοοοο uq a Z ή O =|l 10*41 I O — I I |— |-n|-r<IOI-Hl-4 | *

* OI J S O 2 * 3 J Z Z S X Z r J Z J Z J Z - Z J Z J x J

*0 o» ι o o nr a inna i * n n in ioi i njn io» i oo i a '.ZI-H»ilZ>ilZ4>lZ vz **Z *lic %ζ<χζ >z

Φ ON->JH>4**N>4H4lNHH»4CVHNHNHN-4NHN o «V

U _ ___ .

I * — — - .. . . ....

O H Λ » — -» Λ « « ^ —. Λ « — — — O —· N — C 141-(01 —4 4T\ »H CV Ό ® CM Ή 04 -» —4

£ OI ^ W N

o -i o o 3l|y>((tci N***·»·

0 S

ö CT; -s-r^-ir^or^r^OvooosNOoi^ o· W ΟΛ-»-»θ00«ΤΝθ-»θΓΛΪ^0ΙΟ

a * lO H ^ »4 -4 i4 OI H ·» OI H

__________;____;

—4 li H

n u · : : > n > u * c > > > >

1 I I

— —4 li —4 ± XU«c=«(Q>Ocs:rs>

3 I II

-p --------------- 10 -a oi ' oi ja oi ^ p, a xi *» o.s ra ^ t « * * §3 * * * 3S*& m o o o ra o υ

M · - · * I * I

H -’*?---------------- a a o α α ι ι

Zt -«·—·. Ilo* n ^ -4 z o z ^ - O υ Z O £.

r—ι *7 asxroi W ' ΟΌ-ΟΌΖ**, d υ ο υ υ υ * 1 1 ' 1 1 -· ·__L_

II

Esimerkki 9 19 7071 3 H 9CH,

PhCONH-.f_PhCONH^J r> I-* -* o I CH^r O I ^cH^r

CO0CHPh2 I

COOCHPh2

UI I

10 OCH- : 5

PhGOMH^J

15 Ο23θ Ϊ ~h T cVs-c il GOOCHPhp 7 II ** 20 Liuokseen, jonka muodostaa 187 mg difenyylimetyyli-7a- bentsamido-3ζ-bromi-3ζ“bromietyyli-l-detia-l-oksakefami-1^α-karboksylaattia

(IR:vmaxl3: 3i<30> 1789» 1?l40i l688> l605> 1-585J

25 NMR:6CDC13 3,50ABq(19;12Hz)2H, 3,53s3H, H,08ABq(19;12Hz)2H, 5,07slH, 5,37slH, 6,90slH, 7>2-8,0ml6H) ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, lisätään ^6 pl t-butyylihypokloriittia ja 0,17 nil litiummetylaatin 2 M liuos-30 ta metanolissa -30°C:ssa ja seosta sekoitetaan ltunti samassa lämpötilassa, se sekoitetaan liuoksen kanssa, jonka muodostaa 100 mg natrium-l-metyylitetratsol-5-yylimerkaptidia 1 ml:ssa asetonia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos laimennetaan dikloorimetaanilla, pes-35 tään vesipitoisella natr.i umvetykarbonaati 11a ja suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan. 180 mg jäännöstä kromato-grafoidaan silikageelikolonnin päällä. Eluaatit bentseenin 7 0 71 3 ja etyyliasetaatin seoksen (1:1) kanssa antavat 108 mg di-fenyylimetyyli-7B-bentsamido-7a-metoksi-3-(1-metyyli tetrat soi-5-yyli)tiometyyli-l-deti a-l-oksa-3-kefemi-^-karbok-sylaattia.

Il

Claims (2)

1. 2 i 7071 3 Patenttivaatimus 76-asyyliamino-l-detia-l-oksakefalosporiinien valmistuksessa välituotteena käytettävät 7-asyylianino-l-detia-1-oksakefaamiyhdisteet, tunnettu siitä, että 5 niillä on kaava RCONH ^ ’t—
2. 10 COOB missä B on difenyylimetyyli , bent.sy.vli tai tert. butyyli j a P on fenyyli, p-mei-yy 1 ifenyyli , p-svanoferiyy] i , p-15 kloorifenyyli, ρ-nitrofenyyli tai bentsyyli.