FI70571C - Azetidinonderivat anvaendbara som mellanprodukt vid framstaellning av 1-oxadetiacefalosporiner - Google Patents

Description

ΓΒ1 n1^UULUTUSJULKAISU 7r)r71 J UTLÄGGN,NGSSKR,FT l yJ D { ^ (45) Patentti myönnetty t£g£g')J Patent m 2 lielot 24 CO 1936 <51> ™·>*·α·· c//°c Q7zlsillm SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus —Patentansökning 780382 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 07-02.78 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 07.02.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 09.08 78

Patentti* ja rekisterihallitus (AA) Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm.— 06.06.86

Patent* och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 08.02.77 Japani-Japan(JP) 13*452/1977 (71) Shionogi δ Co., Ltd., 12, 3-chome, Dosho-machi, Higashi-ku, Osaka,

Japan i-Japan(JP) (72) Shoichiro Uyeo, Toyonaka-shi, Osaka Pref., Mitsuru Yoshioka, Toyonaka-shi, Osaka Pref., Teruji Tsuji, Takatsuki-shi, Osaka-Pref., Ikuo Kikkawa, Takarazuka-shi, Hyogo Pref., Wataru Nagata, Nishinomiyashi, Hyogo Pref., Japan i-Japan(JP) (7*0 Ruska & Co Oy (5*0 1-0ksadetiakefalosporiinien valmistuksessa välituotteena käytettävät atse-tidinonijohdannaiset - Azetidinonderivat användbara som mellanprodukt vid f ramstä11 ning av 1-oxadetiacefa 1osporiner

Tfimä n keksinnön kohteena on uudet atset 1 di noni j ero; ant:;· - ‘ , jot ka ovat käyttökelpoisia välituotteina terapeutti!·· es ti nrv; ./kai ·:·η, ; -k-sadeti akeäalosporiinien valmi stuksessa. Keksintö kohdistuu 1 i oKosi näiden yhdisteiden valmistusmenetelmään.

Stoodley et ai. ovat kuvanneet eräitä a t se t :i d i non:i yhd:i s t e i tä julkaisussa J. Chern. hoc. herkin 1, 197*1, J 8(3. Näillä yhdisteillä on toisenlainen rakenne ja kon f i jpuraat i o kuin tämän keksinnön nukalsil-la yhdisteillä. Myös DE-patenttihakemus j u 1 ka : susea ?(>V1 771 on esitetty eräitä konfiguraatioltaan toisenlaisia at set idinoni yhdiste! t;i.

Keksinnön mukaiset atsetidinon.iyhdisteel voidaan esittää seuraavi en kaavojen Ia tai Ib avulla.

» R1CONH OCH_R2 R3CONH OCH R2 COR CH3 ÖOB^»}

Ia Ib joi λ:: a tarkoittaa metyy 3 i ä, bentsyyliä, fori ok r. imetyvl " tai r< nvv j 1, R tarkoj ttaa vinyyliä, olynyyliä, P-bromoot ynyy J i , as'-toks 1 a.r -tyyliä , (1-metyy 1 i t et rat sol - R-yy 1 i ) -t i oaselyy ) iä , i -mety J eeni -2-asetoks ietyy Dia tai 1 - met ok s i k arbonyy1 i rnety 11 -2-( 1 -metyy 1 i to l - ratsol-5-yyli )-1 ioe tyyli ä ja COB tarkoitl aa bon try:·,·', i ok:·.1-karbonyyliä , difenyy 1 i mot ok a i karbonyy3 j ä ta i t-bul oks i ka rbonyy ! it.

Edullisimmin H"1 on varsinkin bontsyyli tai jknyyli.

p

Erittäin edullisia E‘"-ryhmiä ovat ennen kaikkea vi nyy ] i ja etynyyli. Erittäin edullisesti B on difenyy1 imetoksi.

Yhdisteitä Ia ja Ib voidaan valmistaa kasit,te lcmä 11 ä kaavan ’ Ja tai Hb mukaista yhdistettä kaavan lii mukaisella alkoholilla.

^ CONH OCH R2 h r « , / Γ~ί ^ N\ X - N CH 0 ^HC-C7 0X ^C-C7 2 Ula /nu XCH_ / \ COB 3 la COB 3 tai H CH20H (111) ----------- ------------------> -- R1 ^ RIC0N"·, />0CH2r2 Π CH J...N /CH3 0X ^C-C Hb / \p„ / \CH COB CH3 Ib

COB 3 J

· 1 2 joissa R : llä, R ' : 11a ja COB: 11 ä on edellä mainitut Γκ-rk i tv k set .

Yhdisteet Ia ja Ib voidaan valmistaa (1H , ES)-a-( j-subst i tutoitu-’/-OKSo - t-oksa-2,6-diatsabisyklo f3 · 2 · O] hept-2-cn-b-yy li ) -ex - i sorrope-nyyliasetaatin (1 Ia ) tai (1R , RS ) - a - ( 3_s ubst i t ue i t u- 7- ok. s. o - -ok sa-2,6-d i at s abi sy k lo fj>. 2 . θΊ hept - 2 - en-6-yy 1 i ) - a - i s et i-opyl i doeniasetaa-tin (Hb) ja pr imääri sen alkoholin (III) välisellä r e akti o) 1 a hapon läsnäollessa. Kuten edellä on mainittu, v i i te t san n > ka i sommin tunnettuun tekniikkaan, j ota ovat esittäneet Stood ley et nl. jui kai- 70571 sussa J. Chem. Zoc. Perkin I, ly 7^, ie1;. Tämän jui kai sun nuksan oksat soliini typpi ja oksatsol i inihappi ovat atsedi n:: 5 n irvnk aari v~ sivulla ts. vastakkaisella sivulla lähtöyhdisteisiin Ha ja lit nähden jä metanolia käytetään tämän keksinnön mukaan tarkoituksellisesti substituoitujen alkoholien (III) sijasta. Tämä aikaansaa sen, että keksinnön mukaan valikoivasti muodostetaan 6a-vety mainitussa julkaisussa esitetyn 66-vedyn sijasta. 6a-vetyä tarvitaan tehokkaita 1-oksadetiakefalosporiineita varten. Edelleen yhdisteen Ib mukainen rakenne soveltuu 1-oksadetiakefalosporiinelden sykli-soimiseen.

Happona, jota käytetään edellä olevassa reaktiossa, voi olla esimerkiksi suolahappo, sulfon.ihappo, fos forihappo , p-tolueenisul fon! happo, metaanisulfonihappo, tri fluorometaanisulfonihappo, booritri-fluoridi, aluminiumkloridi, titaanitetraklori di tai fluoresu!Toni -happo.

Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä noin -10 °C ja 30 co, sopivimmin noin huoneen lämpötilassa ilman liuotinta tai liuottimen kanssa, jona voi olla esimerkiksi hiilivety (esim. bentseeni, iolueeni tai heksaani), halogeenihii livety (esim. metyleenikloridi , di.-kloroetaani, trikloroetaani ja klorobentseeni), eetteri (esim. dl-oksaani ja tetrahydrofuraani) tai esteri (esim. etyyliasetaatti tai amyyliasetaatti).

Reaktion päätyttyä saatu yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa tavallisella tavalla, kuten uuttamalla, pesemällä vedellä, kuivaamalla, väkevöimällä ja kromatografoimalla.

Keksinnön mukaan lähtöyhdiste Ha valmistetaan aivan yksinkertaisesti kuumentamalla seuraavan kaavan IV mukaista 6-epi-penisiniini— 1 —olosi di a lämpötilassa 70-130 °C sopivimmin rikinpoistoaineen (esim. triaryylifosfiinin, trialkyylifosfiinin ja trialkyylifosfii-tin) läsnäollessa.

R1 rKonH J ch}

Vt pcH3 Yi I ---------- > 0>xhc-c^H= O COB 0 \ IV έθΒ 3 IIa 70571 j Oil s a h1 : 11 ä ja 'OP : 1 ] rj on one J J :J n.uJniiul r: rk i l y,:.m t .

Yhdiste IV voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin I, 1973, 932. Toinen lähtöyhdis -te 11b valmistetaan helposti siten, että kaksoisaldosisomeeri 1 la saatetaan reagoimaan orgaanisen emäksen (esim. olkyyliami'nin tai aralkyyliamiinin) kanssa tai epäorgaanisen emäksen (esim. alkali-metallihydroksidin) kanssa lämpötilassa 0-7 0 °C i nerh issä liuotti -messa.

Lisäksi myöskin keksinnön mukaan saatu yhdiste Ia voidaan muuttaa yhdisteeksi Ib samalla tavalla. Tällöin yhdistettä Ta käsitellään orgaanisella emäksellä (esim. alkyy1iamiini11 a ja aratkyyliamijni1 -la) tai epäorgaanisella emäksellä (esim. alkalimetallihydroksidi1-la tai -karbonaatilla) inertissä liuottimessa. Edullisia emäksiä ovat esimerkiksi K-ir.etyy limor f oi i ini , N-metyy] ipiperidi ini , tri-etyyliamiini, Ν,Ν-dimetyylibentsyyliami ini. IJ uoti imena on alkoholi tai jokin muu orgaaninen liuotin, jota käytetään reaktiota varten yhdisteen Ha tai Hb ja yhdisteen III välillä. Reaktio päättyy lämpötilassa 0-70 °C I minuutti - 3 tunnin jälkeen.

Yhdiste Ib on käyttökelpoinen 1-oksadetiakefalosporiinien valmistuksessa. Tällöin hydratoitu yhdiste Ib hapetetaan, niin että sivuketju lohkeaa atsetidinonirenkaan 1-asemassa, ja sen jälkeen pelkistetään, halogenoidaan substituentin hydroksidissa 1-asemassa ja saatetaan reagoimaan trifenyylifofiinin kanssa Y,i ttig-ybdisteen valmistamiseksi. Saatu Wittig-yhdiste syklisoidaan, jolloin saadaan 1-oksadetiakefalosporiinia . Metoksirybmä saatetaan tuotteen 7-asemaan. Seuraava kaavio havainnollistaa edellä selitettyä mene- 2 telmää yhdisteen kanssa, jossa R tarkoittaa etynyyiiä

R1CONH OCH CRCH R1CONH OCR COCH

··.

f f Hydrataatio j I

</ W 3 <*) / 3 COB X°H3 COB CH3

II

70571 r3conh och coch„ r3conh OCH CoOli \ / 3 / ' '

Hapetus [ Π Pelkistys, [ J, --- 7 Λ -N - . . -------- i y i . λ

^0=0 (C) 0 CH-OH

ioB COB

R]CONH OCH„COCH- R3CONH OCH,COCH

\ /> 2 3 \ / 2 3 Halogenoiminen [Ί PH_P j ]

----------------) l_N --------1-D LN

(D) 0^ ^CH-hal (E) Ύ = ΡΡ1ι_ 7 I I 1

COB COB

R3CONH

VS

Kuumennus f \ I

o^'YS.

COB 3 jossa Reillä ja C0B:llä on edellä mainitut merkitykset, Fh tarkoittaa fenyyliä ja hai tarkoittaa halogeenia.

Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan 1-oksadetiakefalosroriinei-ta suurella saannolla vähäisin sivureaktioin. 1-oksadetiasefalc-sporiinit ovat käyttökelpoisia antibiootteja, joita on esitetty julkaisussa Journal of American Chemical Society, 96, 75S? (197,:).

Tämän keksinnön mukaan saadaan siis käyttökelpoisia välituotteita ja menetelmä oksadetiakefalosporiineiden syntesoimiseksi .

Keksintöä havainnollistetaan lähemmin seuraavien esi merkki en avulla.

Esimerkki 1

Di f enyy lime tyyli-a- |J4- ( R) -propargyy li oksi -3 (R ) -fenyy li ase t ami do-2-oksoatsetidini-l-yyliQ - α-isopropylideeniasetaatti ----------- , 70571 liuokseen, joka 33 salt ää 54 g d i f .· · ny y 3 5 me t y y 1 i - a - [(1 R , 5 L) - i > o n t s y y - li-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo [3.2.O]hept-2-en-6-yy1i]-α-i so-propylideeniasetaattia 50 ml:ssa kuivaa propargyylialkoholia, lisätään 2 ml booritrifluoridieteraattia. Seuraamalla reaktiota ohut-levykromatografian avulla lisätään seokseen lisämäärä boori tri f1uo-ridieteraattia (kokonaismäärä 3,2-3,5 ml). Lähtöyhdisteen katoamisen jälkeen seos kaadetaan seokseen, joka sisältää 400 ml etyyliasetaattia, 1(00 ml vettä ja jääpaloja, sekoitetaan ja neutraloidaan vesiliuoksella, joka sisältää 1-2 g natriumvetykarbonaattia. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerros pestään 200 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros yhdistetään pesunesteen kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 50,5 g tuotetta. Tämä kromatografoidaan piigeelikolonnilla, joka on deaktivoitu 10 %:lla vettä (500 g), ja eluoidaan bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (19:1 - 4:1). Eluaatista saatu jäännös sekoitetaan 50 ml:n kanssa eetteriä, jolloin sakkana saadaan kiteitä. Nämä kiteet kootaan suodattamalla ja toistokitey-tetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan mainittua yhdistettä (20 g), jonka sulamispiste on 123,2 - 124,0 °C.

^26,0 j. 1,0 (kloroformi; c = 1,007)· NMR:6CDC13 : 2,00 s 3», 2,23 s 3H, 2,18 t (2,2Hz)lH, 3,50 s 1H, n.ilj.os.^ 1? d ( 2,2 Hz ) 2H, 4,65 dd(rf,5. 1,1Hz)1H, 5,15 d(l,lHz) 1H, 6,15 d(6,5Hz)lH, 6,90 s 1H, 7,08-7,46 m 15H.

IR: vCH,C13 : 3^10, 3300, 1775, 17*0, 1680 cm-1 maks .

Esimerkki 2 (1) Difenyylimetyyli-a - £4 (R)-(3-bromopropargyylioksi)-3(R)-bentso-yyliamino-2-oksoatsetidin-l-yyli]-a-isopropenyyliasetaatti 136 mg difenyylimetyyli-a-QIR,5S)-3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo[3-2.0]]hept-2-en-6-yyli] -a-isopropenyy li asetaattia liuotetaan 61 yl:an 3_bromopropargyylialkobolia kuumentaen. Liuokseen lisätään 2 1 booritrifluoridieteraattia. Seosta sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa ja pidetään sen jälkeen kaksi päivää 0 °C:ssa. Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1 saadaan 180 mg mainittua yhdistettä.

705 71 ΗΜΕ: : ],fc3 s 3:1, H ,20 s 1H, 4,)3 p 21!, ft,;.'·· o

ΙΠΐ1^·°"' 4,95-5,10 in 4>], 5,46 s 1H, 6,94 s 1H, 7,08-7,58 m ] 5H

TR. vCHC13 : 3420, 2210, 1775, 1735, 1657, 1595, 1580 cm-1 maks .

( 2) Di fenyy limetyy li-cx- [4- (R)- ( 3~bromunropargyy 11 oksi )-3(R)-bentso-yyliamino-2-oksoatsetidin-l-yyli]-α-isopropylideeniasetaatti l80 mg kohdan (1) mukaista tuotetta liuotetaan 0,5 ml:an netyleenikoridia ja siihen lisätään 4l yl trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan haihduttamalla, jolloin saadaan jäännös. Kiteyttämällä penteenin ja eetterin seoksesta saadaan mainitun yhdisteen jauhetta (160 mg). Saanto on 90,8 %.

NMR: 6CDC13 : 2,05 s 3H, 2,28 s 3H, 4,28 s 2H, 4,87 d (7Hz)lH,

milj.os. 5j?7 s 1Hj ζ 5 95 s 1Hj 7,03~7,60 m 15 H

IR: VCHC13 : 3420, 2225, 1775, 1728, 1667, 1632, 1602, 1582 cm-1 maks.

Esimerkit 3-15

Yhdiste IJa tai Hb saatetaan reagoimaan yhdisteen ITT kanssa niillä edellytyksillä, jotka on esitetty taulukossa 1, jolloin saadaan vastaavaa yhdistettä Ia tai Ib. Fysikaaliset vakiot on esitetty taulukossa 2. Esimerkissä 11 on esitetty ne fysikaaliset vakiot yhdisteelle Ib, joka on valmistettu yhdisteestä Ia saman menetelmän mukaan kuin esimerkissä 2(2).

70571 R1 Νλ0 R1 CONH och2r2 /tU CH /H2

</ V-c/ 0/ XC-C-CH

coobiCH3 C00B1

To IIa RZCH OH (ill) ta^ ______________tai R1 Λ

*,<^0 R CONH OCH R

’ A, /H3 J~\ /CH3

XcArH ° C=CN

/ 3 / ch3

COOB1 COOB

Hb Ib 70571

Ο in CO

'<oJ ο -ρ ο ό -rt O m θ' rt Cp co s cv ρ co O' r\j

H

α- P -rl o o ro -p m -rt in in co o -rt 3 *) c f^-^O lOCOONCVCOOPin , H Γβ-'Γ^-οο mooom-ocv Vr, rt ro hl - m - -** - * co - - H CO'— CV »O O CV CV POOOmPOO r, rt u'' x X,— _3· in 1' n to •H ja - 3 k * ...

<ζ -_- cvP-rtPXpOiPinOOOcop tr; -P o :o oo f-i

-P Op— m cv · · · X

o E O cv I -p <*-< -p p>-p m :rtO 10·= = - rt •--O·* Φ X Jyp m N ti_____________C t ________CM___ti__ti_ ΙΓ ^ ^ o\ n vo -p 11 X -A 4 (V N \rt h-OOPmOPP ® x X .j- p O cv m POOOOcvOC m χ Ή X ..... ........ J ~ rt p C O 0--1000 OOOOOOOO X ^ -p o rt rt a , -p " ^ rt -P C a CO CpCO&H 1/1 t CO X 'H ' ' ^ o ro p rt Z H Z H λ H x H ® -p ^-pr f- : 0 μ ra H ra = _ = f-1- ra_ _ _ t, : - rt .p -------------------- ----------- m o - t rt

X -rt -p E L , rt C

rt 1 o m m o cv - · , p - rt o -—- m cv -rt tn p p p -p __( o rt rt 3 c —1 rt 0 -n rt •H -h E 2 Z s Z Z > w TJ ro rt -ρ -ρ Ο I I Q = = = I O 1 ICO rt -n t,

:rt \rt O co P O ti -p II

i_-~- PONin-rtr-cvr^p co 3 4 ρ :rt p o Ό cv r- -rt p p O - p cv ® a- t · :rtE -co-- - - ...r- in- - m . o -p»

H 7p [M O IM Π CVOOOPXCO -r- O CO

H---------------------~p C -H X» —t ίύ "P ° *

p a’ X II K

rt ,/> h- rt n. 3

-p CV CO ·—1 rt ti -P

o) x ^ -I e H 3 -h o o n -p i ra n <; -—- -—. rt ρ ·ρ rt cv o co co rt - ro x r- cv X -ρ X XIIOD- X o rt o c a o o o H o n -p a 11 r-. <; o I O rt rt rt cv U cm O o co cv o cv xrpx:· x raxcvxcvxxx x x ρ ^ O O O X 0X000 O rP-Crt

Il II O II O II II II ΊΙ -P ex jp *" -__o — o x '—- x r = o ro p o 0-000 000 jj_o_________ « ^ p j :rt ^toO m o o-Prt·—* ti OrPj-ovo n-cooroin\cinco rt rt ρ p rt ^ r~ - o co m \o cv ρ p -rt - O n 3tnc-p :rth£ -σ\--*· .....n--. p ro rt co 2—- σ\ m p cv r- -rt-ooompoo 3 ro a

— --—————--------—-------------------^ ro 11 -p E

h cv -e 30 ^ rt rt

h -- x; aXGEP

m n cv O rt < O

0, x X ^ rt t, e .p rj - = = = = = rt:0=0 rt-Ort tn _______—-----------------------------— rt -p 3 rt rt > p p e Ύ_ £ a rt rP tn o p-rr-rv C P X -H 3 X cv en cv o e t rt 2 rt X X rt p o= = = = = = a«r = oo rt o n

_ _ _____________________________________________________ .. . P II

rP '7n rt rt C0 —1 II

H H H rtCO-P

O = rrrHrHH= rt XI Z ·

^ C

-1 Φ rt

2 rt · E

£ o U o ci rtc-cort-mvor^ cocnopcvcn^jin 3 _ _1 ______ ρ_ p. -p ή _ p p_ x I 1.,1 7)0 5 71 cm λ 2 tn r-- - IO CM Ή x 2 \c 2 on tn - γη I r\ - — r-ι -- x 2 rc -^--22 Ή ,—· X vo ra -3 E X co .* 2 —i ,0 ^ 10 cm co E 0 cm 0 <c> ro w m 33» m 3: 0 co u tn - ·η w o, Ο Γ- »—· —* -Otfl Π 1Λ N 3 O' O'—' CM'— -3 - On 1Λ · B O· r-l - - X -VO · ΙΛ (Λ - X E - —< s£ -3^- -3 —' 3:- - CO CM O CO · - - r-ι s: - o cv 3: Γ"- -toin - lo x - 3:-03:0 <r> —1 · 3 Ο Λ 3 --1 N CM VO Ή CM CM LO 3: CO -3 CM X — 33 tf; - tn - N 1T\ H J) · - κι Η (Γ, II CO X L/~\ CM Ό --1n CO -3 -3 '—-

0) · LO r-l CO> IT* - CO VC O cm - - ΙΟ ιO VO

O CO C' Γ-- CO Ξί 3:·σ - cm r-1 r-ι rv O ID

CO..O--B)3:COL,r^ - r-^ K - v_r —

O —I "-5 3: - 3 S IA IA m J5 - X VO co X χ ra O

H 0r-ICOl0l0C0r-li-i»0--l3: CO—' O CO Ji On —(

-— Q-ntn - toto - E cm r^· ri w x - en ra co E

ΟΕΓ-XOOOlOCM - '— CO 10 O'- 10 CO - 00

CMr-ICOCM - VT\ CM -3 LO I—I Ό - CM VO CO

r'co «0 - - - 33 « · - » --3:---- cm K S cMior^-cMr-tr-XXvo cm -3 —1 cm .3 X 0- K O O - I Ό CM '--’ r . r . r-l -

w \ / *-1 p; xr-XXvccMcntnx X X \c X X tn X

S OX CO CO--- r—t J-t ϊ-( ^ COCM'-rCO-OtllO

ra 11 O 2 cnxmcnx-rarara tn en χ tn to ra E

, 0. 0 COlOO-COr-f^-CMCOCM CO LO CM ιΓ\ Γ-- VO CO

^ / υ OO-OnOVO - O-3-3XOCM-3OCM0NC0 .....X---1A.......

!_J CM-3OCM-3OCM-3Or-ICM_-'OCM.3-ir\r''.

X O

S lO CM OOO

Ϊ3 CO CM O O -< lO

-I VO O- CO On LO CO

p, 1 r-1 r-l f"- CM -Η Ή

K E - - r-ι I - I

O VO CO CO - OOO

co r- cc 10 O 00 vo co· vo r- no 3- —I vo ro

r-l m r-< r-l —I f' CO O —H

U JC - - -1 - - -

X (8 LO CM CM O OOO

O E CM r-ICO CO θ’-IVO

P r- cm vo r- co r-- co '-- tA CM>-I r-l CO Ή r-l rt ... - - 1 - 1

H K VO 0-3- OO O VO O

--- H O- CM 00 CM CO O f~- VO

r- -3 vo -3voLor~-3 r-l___CO —I___CO r-l__CO r-l r-l

CM CO

CM X X I

x o o \f) CM /r-l x o ra O = 0,0 o O 0^0 g ϋ ^_.,'2-' υ CM co

L_i 5 o S

\\ ^ < O

’r n CM CM O O

5 X k X cm X

o cm o ra u x o

C_) oi II O II O II

r-| X Λ1 ' O --- +»

X ; OOO O O ID

III I_ _ I H__ 1 ω cm -U x

m (X

Ή-- X

•o ra O - : = = ^ ra

(X

CM

CM j KO = = __=______-___________

O

x. -ura x ra _h_____- ___=_______·_______._=__________ r-t

D

rt C

H 01 G) 3C -3

OO

X c co vo __vo___ L _ J_co ____

/ U J / I

1 ---- - ....... . i I.....J- ' -- —* ^ .... rv j —— - ·—< rv lt\ ^ Ο ί rj X * - X OX - n 11

( A Ό -3- »—I » ί- lA X v—- CA

I * to X * x · λ ia X >-ι X·-1 iXX-tACTXvAXCA » t-~ » E 00 ΙηοΗίπΗι-ιηοο X'O X cm ca m ,to-EOEEto» «-Ι - N N --

I Π 1Λ η · ΙΛ N (M m — VO ^ -a X

:x*»iA-aoovooo- ο - ο vo -a I-X-----X -X *l X to

; ΓΑ A A- X lf\ N n rl O A O CM A CA

ί - -—- I cm - I tn '—- E -— ca ^ oo XOOXXr^XO xo X - ca - CNi --- O f-ι CM A CA A Γ'Ο h ίο -ζ} , to τ) - χ -ο - m - X οο - XX - a : cMCAA-o^A-ootAtA - -o ia >α χ ia χ χ

ΙΑ Ό -ΑΧ - ΙΛ -A J· - A A LA -θ’ »A O

- - - X - mX - XE -XE-E - - E

i CA -a —i J· CA A CA A O Ϊ H o ^ (M fM O »A

' - - to - - tO - -— IA CM E ca - IA - X A- 'XXOXXOXcA - Ό Π - X - X a ' CA A O CA - O CA - Τ'- l< 00 CA IA n t- Ό totn-tnx-tooi x-iioi to-i X _a A- Γ- A A- cm O fAiAOOOO O ar o n n - cm -—* - cm ό o <-i — o cm - x ov - vo

- X - A X - CM - -X - - IA -H - X

ΓΜ .a t—4 CM --- ί—I CM OO A- ~a A A- CM - A A CM A- - - .—- - Ό ... »10 - -XE »to

'XXvoXCOVOXafX XcaXXACAXcaX

(A CM ---· CA 00 ·>— CA » ί—I CA CM A CA -—- - CA IA A

to to X to - X tr X tn to * to n O A- m »to CAA-O A-1ACACA-3- O A IA H IA - I »A J-Ή 0—1I .a O - VO O (0 00 00 » CA O CO CM IA -ai **.»*. ^ ·» ·- k · ·Χ ~ V_^ - ·" X -

CMalvOCMAVOCMXvO ACMVOCMXA-ACVJIA

j.

| CM O CA IA O

, 00 A- O X oo ' VO VO VO Ό A-

' —-I i—< —I A A

! X VO »A O CA O O

i CM CO a CM -3· MD A

! Γ» IA A- A- A- O A

I r—f —H I—J i—H A A CM

O A O A-O »A O OO

00 C A- A-00 A- CM O Ov X A- A- A A- A CA Ό

AA A A A A A CAA

o O O IA .a CA O IA O CA

(M n CM CM O CMC X ACA

j- x -a .a x -avo a- -a r-

CAA CA CAA CAA A CAA

- -p.

CA

-p X

<y O

H O

i O

C/3 CM O CM

CM X X X

x o o o x O II II II x O X -- X II! o o o o o III I = I o -- ————-----— --- rV o

CM X *"~CA

X x -J- A

X oj D a

A X --- I

o = = = o__o__ca

------—----X

sz X CM

X O A

OJ CNJ ^

xxx K

o X X _ - = o x x te x ts a H = H H H H 3 10

o a CM CA IA

0\ r-H r—( *—I r—^ _____ - 70571

Esimerkki 16 (A) Difenyylimetyyli-α-[4(R)-asetonyylioksi-3(R)-fenyy]i asetanicc-2-oksoatsetidin-1-yyli] -α-isopropy lideeniasetaatti

Liuokseen, joka sisältää 2,236 e di fenyy limetyyli-a-jjj (R )-propar-gyylioksi-3(R) - fenyy li ase tamido-2-oksoat set i di n- 1-yy li] -α-isop. ropy lideeniasetaatti a (L,28 mmoolia) 20 ml:ssa metanolia, lisätään 2 ml vettä. Tähän liuokseen lisätään kyllästettyä liuosta, joka sisältää elohopeasulfaattia 0,8 ml:ssa 10 :sta rikkihappoa, minkä jälkeen seosta palautuskeitetään 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään vedellä. Etyyli-asetaattikerros kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännöksen puhdistus kromatografoimalla 100 g:n piihappogeelillä, joka sisältää 10 % vettä, käyttäen bentseenin ja etyyliasetaatin seosta (2:1) eluoivana liuottimena antaa haluttua tuotetta.

(B) Di fenyy limetyy li -a- |J4 (R) - as e tony y 1 i oksi -3( R )-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidin-l-yyli]glyoksalaatti

Liuokseen, joka sisältää 2,3-2 g difenyylimetyy1i-a-(R)-asetonyy-lioksi-3(R)-fenyyliasetamido-2-oksoatset idin-1-yyli]-α-i sopro-pylideeniasetaattia (4,33 mmoolia) 40 mlrssa metyleeniklcridia, johdetaan otsonisoitua happea 25 minuutin ajan -78 °C:ssa. Otsonin ylimäärä poistetaan typpikaasulla ja seos sekoitetaan 3 ml:n kanssa dimetyylisulfidia ja sen jälkeen seosta sekoitetaan -78 °C:ssa 30 minuuttia sekä huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos sekoitetaan kolmen tipan kanssa etikkahappoa, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan mainittua tuotetta.

(C) Di fenyy limetyy li-a - £4(R)-asetonyylioksi-3(R)-fenyyliasetaraidc-2-oksoatsetidin-l-yyli]glykolaatti

Liuokseen, joka sisältää 2,312 g difenyylimetyyli-a-{]4(E)-asetonyy-lioksi-3(R)-fenyyliasetamido-2-okso-atsetidin-l-yyli]glyoksalaat.tia 10 ml:n metyleenikloridia ja 10 nl:n jääetikkahappoa seoksessa, lisätään 2,50 g aktivoitua sinkkijauhetta sekoittaen, ja seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatetaan nCelite"-kerroksen läpi, joka pestään metyleeniklori di 11 a. Suodos il ]7 70571 pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haiedutctaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan tuote, aseman a epln· enlen seoksena.

(D) Difenyylimetyyli-α- [4 (R)-asetonyy1i oksi -3(R)-fenyy1i a s e t am:do-2-oksoatsetidin-l-yyli]-a-kloroasetaatti

Liuokseen, joka sisältää 2,136 g difenyyliinetyyli-a-p](R)-aseton-yylioksi-3(R)-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidin-l-yyli]glykolaatt.ia 20 mlrssa vedetöntä niety leenik loridi a, lisätään 0,90 ml tionyyli-kloridia ja 0,33 ml pyridiiniä sekoittaen 0 °C:ssa. 1 tunnin 0 °C:ssa sekoittamisen jälkeen seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan aseman a epimeerien seoksen raakatuotetta.

(E) Di f e ny y lime tyyli-a- [ä (R)-asetonyy lioksi-3(R)-fenyyliasetarn.i rio-2-oksoatsetidin-l-yyli]-a-trifenyyli fosforany lideeni asetaatti

Liuokseen, joka sisältää 2,251 g puhdistamatonta difenyylimetyyli-a-[]l(R)-asetonyylioksi-3(R)-fenyyliasetami do-2-oksoatsetiäin-l-yyli]-a-kloroasetaattia 20 mlrssa vedetöntä metyleenikloridia, lisätään 1,50 g trifenyylifosfiinia, ja seosta palautuskeitetään ä tuntia typpiatmosfäärissä. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, sekoitetaan 20 ml:n kanssa 5“PFOsenttista natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen puhdistus kromatografoimalla 100 g:n piihappogeelin päällä, joka sisältää 10 % vettä, käyttämällä bentseenin ja etyyliasetaatin seosta (1:2) eluoivana liuottimena antaa haluttua tuotetta.

(P) Difenyylimetyyli-l-oksadetia-3~metyyli-7-fenyyli asetanido-3~ kefeemi-it-karboksy laatt i

Liuosta, joka sisältää 2,328 g difenyyli-a-^(R)-aset,onyylioksi-3(R)-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidin-l-yyli]-α-t ri fenyyli fosfor-anyli deeniasetaattia 30 mlrssa vedetöntä dioksaania painui.uskei ketään 6^ tuntia typpiatmosfäärissä ja haihdutetaan alennetussa paineessa dioksaanin poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan kromatogra-foimslla 150 g:n piihappogeeliä päällä, joka sisältää 10 % vettä,

Claims (3)

1. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu sii- 1. p ta, että R tarkoittaa bentsyyliä tai fenyy]iä, R tarkoitaa vinyyliä tai etynyyliä ja COB tarkoittaa difenyylimetoksikarbonyyliä.
2. 3- Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten atsetidinonijohdan-naisten valmistamiseksi, joiden kaava on R^CONH OCH R2 r1conh och 2 "r/ *' ’ / ^CH, / Vn (Ia) COB -5 (Ibj COB ™3 jossa R^ tarkoittaa metyyliä, bentsyyliä, fenoksimetyyliä tai fe- 2 nyyliä, R tarkoittaa vinyyliä, etynyyliä, 2-bromoetynyyliä, ase-toksiasetyyliä, (1-metyylitetratsol-5-yyli)-tioasetyyliä, 1-metyl-eeni-2-asetoksietyyliä tai 1-metoksikarbonyylimetyleeni-2-(1-metyy-litetratsol-5-yyli)-tioetyyliä ja COB tarkoittaa bentsyyli-oksikarbonyyliä, difenyylimetoksikarbonyyliä tai t-butoksikarbonyy-liä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on P1 R1 \ ! tai \ / rl H (Ila) dOB CH3 (Hb) dOB 'CH3 jossa R^:llä ja COB:liä on edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen alkoholin kanssa ”705 71' 2 irciuon dii) L jossa R :11a on edellä mainittu merkitys, hapon läsnäollessa, ja haluttaessa muutetaan kaavan Ia mukainen yhdiste kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi emäksen avulla. ΐ7 70571