FI70571C - Azetidinonderivat anvaendbara som mellanprodukt vid framstaellning av 1-oxadetiacefalosporiner - Google Patents
Azetidinonderivat anvaendbara som mellanprodukt vid framstaellning av 1-oxadetiacefalosporiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI70571C FI70571C FI780382A FI780382A FI70571C FI 70571 C FI70571 C FI 70571C FI 780382 A FI780382 A FI 780382A FI 780382 A FI780382 A FI 780382A FI 70571 C FI70571 C FI 70571C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- cob
- formula
- mixture
- oxadetiacefalosporiner
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 diphenylmethoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBUSJIVSSJEDA-UHFFFAOYSA-L 1,3-dioxa-2$l^{6}-thia-4-mercuracyclobutane 2,2-dioxide Chemical compound [Hg+2].[O-]S([O-])(=O)=O DOBUSJIVSSJEDA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVNXCGBTNWLFGT-WDYNHAJCSA-N CC(=O)CO[C@@H]1[C@@](C(=O)N1OC(=O)C=O)(C(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)NC(=O)CC4=CC=CC=C4 Chemical compound CC(=O)CO[C@@H]1[C@@](C(=O)N1OC(=O)C=O)(C(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)NC(=O)CC4=CC=CC=C4 HVNXCGBTNWLFGT-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 102000016726 Coat Protein Complex I Human genes 0.000 description 1
- 108010092897 Coat Protein Complex I Proteins 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 description 1
- MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOO MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003009 desulfurizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-XRJZGPCZSA-N epietiocholanolone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-XRJZGPCZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940074994 mercuric sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000372 mercury(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N nitryl chloride Chemical compound [O-][N+](Cl)=O HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
ΓΒ1 n1^UULUTUSJULKAISU 7r)r71 J UTLÄGGN,NGSSKR,FT l yJ D { ^ (45) Patentti myönnetty t£g£g')J Patent m 2 lielot 24 CO 1936 <51> ™·>*·α·· c//°c Q7zlsillm SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus —Patentansökning 780382 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 07-02.78 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 07.02.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 09.08 78
Patentti* ja rekisterihallitus (AA) Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm.— 06.06.86
Patent* och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 08.02.77 Japani-Japan(JP) 13*452/1977 (71) Shionogi δ Co., Ltd., 12, 3-chome, Dosho-machi, Higashi-ku, Osaka,
Japan i-Japan(JP) (72) Shoichiro Uyeo, Toyonaka-shi, Osaka Pref., Mitsuru Yoshioka, Toyonaka-shi, Osaka Pref., Teruji Tsuji, Takatsuki-shi, Osaka-Pref., Ikuo Kikkawa, Takarazuka-shi, Hyogo Pref., Wataru Nagata, Nishinomiyashi, Hyogo Pref., Japan i-Japan(JP) (7*0 Ruska & Co Oy (5*0 1-0ksadetiakefalosporiinien valmistuksessa välituotteena käytettävät atse-tidinonijohdannaiset - Azetidinonderivat användbara som mellanprodukt vid f ramstä11 ning av 1-oxadetiacefa 1osporiner
Tfimä n keksinnön kohteena on uudet atset 1 di noni j ero; ant:;· - ‘ , jot ka ovat käyttökelpoisia välituotteina terapeutti!·· es ti nrv; ./kai ·:·η, ; -k-sadeti akeäalosporiinien valmi stuksessa. Keksintö kohdistuu 1 i oKosi näiden yhdisteiden valmistusmenetelmään.
Stoodley et ai. ovat kuvanneet eräitä a t se t :i d i non:i yhd:i s t e i tä julkaisussa J. Chern. hoc. herkin 1, 197*1, J 8(3. Näillä yhdisteillä on toisenlainen rakenne ja kon f i jpuraat i o kuin tämän keksinnön nukalsil-la yhdisteillä. Myös DE-patenttihakemus j u 1 ka : susea ?(>V1 771 on esitetty eräitä konfiguraatioltaan toisenlaisia at set idinoni yhdiste! t;i.
Keksinnön mukaiset atsetidinon.iyhdisteel voidaan esittää seuraavi en kaavojen Ia tai Ib avulla.
» R1CONH OCH_R2 R3CONH OCH R2 COR CH3 ÖOB^»}
Ia Ib joi λ:: a tarkoittaa metyy 3 i ä, bentsyyliä, fori ok r. imetyvl " tai r< nvv j 1, R tarkoj ttaa vinyyliä, olynyyliä, P-bromoot ynyy J i , as'-toks 1 a.r -tyyliä , (1-metyy 1 i t et rat sol - R-yy 1 i ) -t i oaselyy ) iä , i -mety J eeni -2-asetoks ietyy Dia tai 1 - met ok s i k arbonyy1 i rnety 11 -2-( 1 -metyy 1 i to l - ratsol-5-yyli )-1 ioe tyyli ä ja COB tarkoitl aa bon try:·,·', i ok:·.1-karbonyyliä , difenyy 1 i mot ok a i karbonyy3 j ä ta i t-bul oks i ka rbonyy ! it.
Edullisimmin H"1 on varsinkin bontsyyli tai jknyyli.
p
Erittäin edullisia E‘"-ryhmiä ovat ennen kaikkea vi nyy ] i ja etynyyli. Erittäin edullisesti B on difenyy1 imetoksi.
Yhdisteitä Ia ja Ib voidaan valmistaa kasit,te lcmä 11 ä kaavan ’ Ja tai Hb mukaista yhdistettä kaavan lii mukaisella alkoholilla.
^ CONH OCH R2 h r « , / Γ~ί ^ N\ X - N CH 0 ^HC-C7 0X ^C-C7 2 Ula /nu XCH_ / \ COB 3 la COB 3 tai H CH20H (111) ----------- ------------------> -- R1 ^ RIC0N"·, />0CH2r2 Π CH J...N /CH3 0X ^C-C Hb / \p„ / \CH COB CH3 Ib
COB 3 J
· 1 2 joissa R : llä, R ' : 11a ja COB: 11 ä on edellä mainitut Γκ-rk i tv k set .
Yhdisteet Ia ja Ib voidaan valmistaa (1H , ES)-a-( j-subst i tutoitu-’/-OKSo - t-oksa-2,6-diatsabisyklo f3 · 2 · O] hept-2-cn-b-yy li ) -ex - i sorrope-nyyliasetaatin (1 Ia ) tai (1R , RS ) - a - ( 3_s ubst i t ue i t u- 7- ok. s. o - -ok sa-2,6-d i at s abi sy k lo fj>. 2 . θΊ hept - 2 - en-6-yy 1 i ) - a - i s et i-opyl i doeniasetaa-tin (Hb) ja pr imääri sen alkoholin (III) välisellä r e akti o) 1 a hapon läsnäollessa. Kuten edellä on mainittu, v i i te t san n > ka i sommin tunnettuun tekniikkaan, j ota ovat esittäneet Stood ley et nl. jui kai- 70571 sussa J. Chem. Zoc. Perkin I, ly 7^, ie1;. Tämän jui kai sun nuksan oksat soliini typpi ja oksatsol i inihappi ovat atsedi n:: 5 n irvnk aari v~ sivulla ts. vastakkaisella sivulla lähtöyhdisteisiin Ha ja lit nähden jä metanolia käytetään tämän keksinnön mukaan tarkoituksellisesti substituoitujen alkoholien (III) sijasta. Tämä aikaansaa sen, että keksinnön mukaan valikoivasti muodostetaan 6a-vety mainitussa julkaisussa esitetyn 66-vedyn sijasta. 6a-vetyä tarvitaan tehokkaita 1-oksadetiakefalosporiineita varten. Edelleen yhdisteen Ib mukainen rakenne soveltuu 1-oksadetiakefalosporiinelden sykli-soimiseen.
Happona, jota käytetään edellä olevassa reaktiossa, voi olla esimerkiksi suolahappo, sulfon.ihappo, fos forihappo , p-tolueenisul fon! happo, metaanisulfonihappo, tri fluorometaanisulfonihappo, booritri-fluoridi, aluminiumkloridi, titaanitetraklori di tai fluoresu!Toni -happo.
Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä noin -10 °C ja 30 co, sopivimmin noin huoneen lämpötilassa ilman liuotinta tai liuottimen kanssa, jona voi olla esimerkiksi hiilivety (esim. bentseeni, iolueeni tai heksaani), halogeenihii livety (esim. metyleenikloridi , di.-kloroetaani, trikloroetaani ja klorobentseeni), eetteri (esim. dl-oksaani ja tetrahydrofuraani) tai esteri (esim. etyyliasetaatti tai amyyliasetaatti).
Reaktion päätyttyä saatu yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa tavallisella tavalla, kuten uuttamalla, pesemällä vedellä, kuivaamalla, väkevöimällä ja kromatografoimalla.
Keksinnön mukaan lähtöyhdiste Ha valmistetaan aivan yksinkertaisesti kuumentamalla seuraavan kaavan IV mukaista 6-epi-penisiniini— 1 —olosi di a lämpötilassa 70-130 °C sopivimmin rikinpoistoaineen (esim. triaryylifosfiinin, trialkyylifosfiinin ja trialkyylifosfii-tin) läsnäollessa.
R1 rKonH J ch}
Vt pcH3 Yi I ---------- > 0>xhc-c^H= O COB 0 \ IV έθΒ 3 IIa 70571 j Oil s a h1 : 11 ä ja 'OP : 1 ] rj on one J J :J n.uJniiul r: rk i l y,:.m t .
Yhdiste IV voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin I, 1973, 932. Toinen lähtöyhdis -te 11b valmistetaan helposti siten, että kaksoisaldosisomeeri 1 la saatetaan reagoimaan orgaanisen emäksen (esim. olkyyliami'nin tai aralkyyliamiinin) kanssa tai epäorgaanisen emäksen (esim. alkali-metallihydroksidin) kanssa lämpötilassa 0-7 0 °C i nerh issä liuotti -messa.
Lisäksi myöskin keksinnön mukaan saatu yhdiste Ia voidaan muuttaa yhdisteeksi Ib samalla tavalla. Tällöin yhdistettä Ta käsitellään orgaanisella emäksellä (esim. alkyy1iamiini11 a ja aratkyyliamijni1 -la) tai epäorgaanisella emäksellä (esim. alkalimetallihydroksidi1-la tai -karbonaatilla) inertissä liuottimessa. Edullisia emäksiä ovat esimerkiksi K-ir.etyy limor f oi i ini , N-metyy] ipiperidi ini , tri-etyyliamiini, Ν,Ν-dimetyylibentsyyliami ini. IJ uoti imena on alkoholi tai jokin muu orgaaninen liuotin, jota käytetään reaktiota varten yhdisteen Ha tai Hb ja yhdisteen III välillä. Reaktio päättyy lämpötilassa 0-70 °C I minuutti - 3 tunnin jälkeen.
Yhdiste Ib on käyttökelpoinen 1-oksadetiakefalosporiinien valmistuksessa. Tällöin hydratoitu yhdiste Ib hapetetaan, niin että sivuketju lohkeaa atsetidinonirenkaan 1-asemassa, ja sen jälkeen pelkistetään, halogenoidaan substituentin hydroksidissa 1-asemassa ja saatetaan reagoimaan trifenyylifofiinin kanssa Y,i ttig-ybdisteen valmistamiseksi. Saatu Wittig-yhdiste syklisoidaan, jolloin saadaan 1-oksadetiakefalosporiinia . Metoksirybmä saatetaan tuotteen 7-asemaan. Seuraava kaavio havainnollistaa edellä selitettyä mene- 2 telmää yhdisteen kanssa, jossa R tarkoittaa etynyyiiä
R1CONH OCH CRCH R1CONH OCR COCH
··.
f f Hydrataatio j I
</ W 3 <*) / 3 COB X°H3 COB CH3
II
70571 r3conh och coch„ r3conh OCH CoOli \ / 3 / ' '
Hapetus [ Π Pelkistys, [ J, --- 7 Λ -N - . . -------- i y i . λ
^0=0 (C) 0 CH-OH
ioB COB
R]CONH OCH„COCH- R3CONH OCH,COCH
\ /> 2 3 \ / 2 3 Halogenoiminen [Ί PH_P j ]
----------------) l_N --------1-D LN
(D) 0^ ^CH-hal (E) Ύ = ΡΡ1ι_ 7 I I 1
COB COB
R3CONH
VS
Kuumennus f \ I
o^'YS.
COB 3 jossa Reillä ja C0B:llä on edellä mainitut merkitykset, Fh tarkoittaa fenyyliä ja hai tarkoittaa halogeenia.
Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan 1-oksadetiakefalosroriinei-ta suurella saannolla vähäisin sivureaktioin. 1-oksadetiasefalc-sporiinit ovat käyttökelpoisia antibiootteja, joita on esitetty julkaisussa Journal of American Chemical Society, 96, 75S? (197,:).
Tämän keksinnön mukaan saadaan siis käyttökelpoisia välituotteita ja menetelmä oksadetiakefalosporiineiden syntesoimiseksi .
Keksintöä havainnollistetaan lähemmin seuraavien esi merkki en avulla.
Esimerkki 1
Di f enyy lime tyyli-a- |J4- ( R) -propargyy li oksi -3 (R ) -fenyy li ase t ami do-2-oksoatsetidini-l-yyliQ - α-isopropylideeniasetaatti ----------- , 70571 liuokseen, joka 33 salt ää 54 g d i f .· · ny y 3 5 me t y y 1 i - a - [(1 R , 5 L) - i > o n t s y y - li-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo [3.2.O]hept-2-en-6-yy1i]-α-i so-propylideeniasetaattia 50 ml:ssa kuivaa propargyylialkoholia, lisätään 2 ml booritrifluoridieteraattia. Seuraamalla reaktiota ohut-levykromatografian avulla lisätään seokseen lisämäärä boori tri f1uo-ridieteraattia (kokonaismäärä 3,2-3,5 ml). Lähtöyhdisteen katoamisen jälkeen seos kaadetaan seokseen, joka sisältää 400 ml etyyliasetaattia, 1(00 ml vettä ja jääpaloja, sekoitetaan ja neutraloidaan vesiliuoksella, joka sisältää 1-2 g natriumvetykarbonaattia. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerros pestään 200 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros yhdistetään pesunesteen kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 50,5 g tuotetta. Tämä kromatografoidaan piigeelikolonnilla, joka on deaktivoitu 10 %:lla vettä (500 g), ja eluoidaan bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (19:1 - 4:1). Eluaatista saatu jäännös sekoitetaan 50 ml:n kanssa eetteriä, jolloin sakkana saadaan kiteitä. Nämä kiteet kootaan suodattamalla ja toistokitey-tetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan mainittua yhdistettä (20 g), jonka sulamispiste on 123,2 - 124,0 °C.
^26,0 j. 1,0 (kloroformi; c = 1,007)· NMR:6CDC13 : 2,00 s 3», 2,23 s 3H, 2,18 t (2,2Hz)lH, 3,50 s 1H, n.ilj.os.^ 1? d ( 2,2 Hz ) 2H, 4,65 dd(rf,5. 1,1Hz)1H, 5,15 d(l,lHz) 1H, 6,15 d(6,5Hz)lH, 6,90 s 1H, 7,08-7,46 m 15H.
IR: vCH,C13 : 3^10, 3300, 1775, 17*0, 1680 cm-1 maks .
Esimerkki 2 (1) Difenyylimetyyli-a - £4 (R)-(3-bromopropargyylioksi)-3(R)-bentso-yyliamino-2-oksoatsetidin-l-yyli]-a-isopropenyyliasetaatti 136 mg difenyylimetyyli-a-QIR,5S)-3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo[3-2.0]]hept-2-en-6-yyli] -a-isopropenyy li asetaattia liuotetaan 61 yl:an 3_bromopropargyylialkobolia kuumentaen. Liuokseen lisätään 2 1 booritrifluoridieteraattia. Seosta sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa ja pidetään sen jälkeen kaksi päivää 0 °C:ssa. Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1 saadaan 180 mg mainittua yhdistettä.
705 71 ΗΜΕ: : ],fc3 s 3:1, H ,20 s 1H, 4,)3 p 21!, ft,;.'·· o
ΙΠΐ1^·°"' 4,95-5,10 in 4>], 5,46 s 1H, 6,94 s 1H, 7,08-7,58 m ] 5H
TR. vCHC13 : 3420, 2210, 1775, 1735, 1657, 1595, 1580 cm-1 maks .
( 2) Di fenyy limetyy li-cx- [4- (R)- ( 3~bromunropargyy 11 oksi )-3(R)-bentso-yyliamino-2-oksoatsetidin-l-yyli]-α-isopropylideeniasetaatti l80 mg kohdan (1) mukaista tuotetta liuotetaan 0,5 ml:an netyleenikoridia ja siihen lisätään 4l yl trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan haihduttamalla, jolloin saadaan jäännös. Kiteyttämällä penteenin ja eetterin seoksesta saadaan mainitun yhdisteen jauhetta (160 mg). Saanto on 90,8 %.
NMR: 6CDC13 : 2,05 s 3H, 2,28 s 3H, 4,28 s 2H, 4,87 d (7Hz)lH,
milj.os. 5j?7 s 1Hj ζ 5 95 s 1Hj 7,03~7,60 m 15 H
IR: VCHC13 : 3420, 2225, 1775, 1728, 1667, 1632, 1602, 1582 cm-1 maks.
Esimerkit 3-15
Yhdiste IJa tai Hb saatetaan reagoimaan yhdisteen ITT kanssa niillä edellytyksillä, jotka on esitetty taulukossa 1, jolloin saadaan vastaavaa yhdistettä Ia tai Ib. Fysikaaliset vakiot on esitetty taulukossa 2. Esimerkissä 11 on esitetty ne fysikaaliset vakiot yhdisteelle Ib, joka on valmistettu yhdisteestä Ia saman menetelmän mukaan kuin esimerkissä 2(2).
70571 R1 Νλ0 R1 CONH och2r2 /tU CH /H2
</ V-c/ 0/ XC-C-CH
coobiCH3 C00B1
To IIa RZCH OH (ill) ta^ ______________tai R1 Λ
*,<^0 R CONH OCH R
’ A, /H3 J~\ /CH3
XcArH ° C=CN
/ 3 / ch3
COOB1 COOB
Hb Ib 70571
Ο in CO
'<oJ ο -ρ ο ό -rt O m θ' rt Cp co s cv ρ co O' r\j
H
α- P -rl o o ro -p m -rt in in co o -rt 3 *) c f^-^O lOCOONCVCOOPin , H Γβ-'Γ^-οο mooom-ocv Vr, rt ro hl - m - -** - * co - - H CO'— CV »O O CV CV POOOmPOO r, rt u'' x X,— _3· in 1' n to •H ja - 3 k * ...
<ζ -_- cvP-rtPXpOiPinOOOcop tr; -P o :o oo f-i
-P Op— m cv · · · X
o E O cv I -p <*-< -p p>-p m :rtO 10·= = - rt •--O·* Φ X Jyp m N ti_____________C t ________CM___ti__ti_ ΙΓ ^ ^ o\ n vo -p 11 X -A 4 (V N \rt h-OOPmOPP ® x X .j- p O cv m POOOOcvOC m χ Ή X ..... ........ J ~ rt p C O 0--1000 OOOOOOOO X ^ -p o rt rt a , -p " ^ rt -P C a CO CpCO&H 1/1 t CO X 'H ' ' ^ o ro p rt Z H Z H λ H x H ® -p ^-pr f- : 0 μ ra H ra = _ = f-1- ra_ _ _ t, : - rt .p -------------------- ----------- m o - t rt
X -rt -p E L , rt C
rt 1 o m m o cv - · , p - rt o -—- m cv -rt tn p p p -p __( o rt rt 3 c —1 rt 0 -n rt •H -h E 2 Z s Z Z > w TJ ro rt -ρ -ρ Ο I I Q = = = I O 1 ICO rt -n t,
:rt \rt O co P O ti -p II
i_-~- PONin-rtr-cvr^p co 3 4 ρ :rt p o Ό cv r- -rt p p O - p cv ® a- t · :rtE -co-- - - ...r- in- - m . o -p»
H 7p [M O IM Π CVOOOPXCO -r- O CO
H---------------------~p C -H X» —t ίύ "P ° *
p a’ X II K
rt ,/> h- rt n. 3
-p CV CO ·—1 rt ti -P
o) x ^ -I e H 3 -h o o n -p i ra n <; -—- -—. rt ρ ·ρ rt cv o co co rt - ro x r- cv X -ρ X XIIOD- X o rt o c a o o o H o n -p a 11 r-. <; o I O rt rt rt cv U cm O o co cv o cv xrpx:· x raxcvxcvxxx x x ρ ^ O O O X 0X000 O rP-Crt
Il II O II O II II II ΊΙ -P ex jp *" -__o — o x '—- x r = o ro p o 0-000 000 jj_o_________ « ^ p j :rt ^toO m o o-Prt·—* ti OrPj-ovo n-cooroin\cinco rt rt ρ p rt ^ r~ - o co m \o cv ρ p -rt - O n 3tnc-p :rth£ -σ\--*· .....n--. p ro rt co 2—- σ\ m p cv r- -rt-ooompoo 3 ro a
— --—————--------—-------------------^ ro 11 -p E
h cv -e 30 ^ rt rt
h -- x; aXGEP
m n cv O rt < O
0, x X ^ rt t, e .p rj - = = = = = rt:0=0 rt-Ort tn _______—-----------------------------— rt -p 3 rt rt > p p e Ύ_ £ a rt rP tn o p-rr-rv C P X -H 3 X cv en cv o e t rt 2 rt X X rt p o= = = = = = a«r = oo rt o n
_ _ _____________________________________________________ .. . P II
rP '7n rt rt C0 —1 II
H H H rtCO-P
O = rrrHrHH= rt XI Z ·
^ C
-1 Φ rt
2 rt · E
£ o U o ci rtc-cort-mvor^ cocnopcvcn^jin 3 _ _1 ______ ρ_ p. -p ή _ p p_ x I 1.,1 7)0 5 71 cm λ 2 tn r-- - IO CM Ή x 2 \c 2 on tn - γη I r\ - — r-ι -- x 2 rc -^--22 Ή ,—· X vo ra -3 E X co .* 2 —i ,0 ^ 10 cm co E 0 cm 0 <c> ro w m 33» m 3: 0 co u tn - ·η w o, Ο Γ- »—· —* -Otfl Π 1Λ N 3 O' O'—' CM'— -3 - On 1Λ · B O· r-l - - X -VO · ΙΛ (Λ - X E - —< s£ -3^- -3 —' 3:- - CO CM O CO · - - r-ι s: - o cv 3: Γ"- -toin - lo x - 3:-03:0 <r> —1 · 3 Ο Λ 3 --1 N CM VO Ή CM CM LO 3: CO -3 CM X — 33 tf; - tn - N 1T\ H J) · - κι Η (Γ, II CO X L/~\ CM Ό --1n CO -3 -3 '—-
0) · LO r-l CO> IT* - CO VC O cm - - ΙΟ ιO VO
O CO C' Γ-- CO Ξί 3:·σ - cm r-1 r-ι rv O ID
CO..O--B)3:COL,r^ - r-^ K - v_r —
O —I "-5 3: - 3 S IA IA m J5 - X VO co X χ ra O
H 0r-ICOl0l0C0r-li-i»0--l3: CO—' O CO Ji On —(
-— Q-ntn - toto - E cm r^· ri w x - en ra co E
ΟΕΓ-XOOOlOCM - '— CO 10 O'- 10 CO - 00
CMr-ICOCM - VT\ CM -3 LO I—I Ό - CM VO CO
r'co «0 - - - 33 « · - » --3:---- cm K S cMior^-cMr-tr-XXvo cm -3 —1 cm .3 X 0- K O O - I Ό CM '--’ r . r . r-l -
w \ / *-1 p; xr-XXvccMcntnx X X \c X X tn X
S OX CO CO--- r—t J-t ϊ-( ^ COCM'-rCO-OtllO
ra 11 O 2 cnxmcnx-rarara tn en χ tn to ra E
, 0. 0 COlOO-COr-f^-CMCOCM CO LO CM ιΓ\ Γ-- VO CO
^ / υ OO-OnOVO - O-3-3XOCM-3OCM0NC0 .....X---1A.......
!_J CM-3OCM-3OCM-3Or-ICM_-'OCM.3-ir\r''.
X O
S lO CM OOO
Ϊ3 CO CM O O -< lO
-I VO O- CO On LO CO
p, 1 r-1 r-l f"- CM -Η Ή
K E - - r-ι I - I
O VO CO CO - OOO
co r- cc 10 O 00 vo co· vo r- no 3- —I vo ro
r-l m r-< r-l —I f' CO O —H
U JC - - -1 - - -
X (8 LO CM CM O OOO
O E CM r-ICO CO θ’-IVO
P r- cm vo r- co r-- co '-- tA CM>-I r-l CO Ή r-l rt ... - - 1 - 1
H K VO 0-3- OO O VO O
--- H O- CM 00 CM CO O f~- VO
r- -3 vo -3voLor~-3 r-l___CO —I___CO r-l__CO r-l r-l
CM CO
CM X X I
x o o \f) CM /r-l x o ra O = 0,0 o O 0^0 g ϋ ^_.,'2-' υ CM co
L_i 5 o S
\\ ^ < O
’r n CM CM O O
5 X k X cm X
o cm o ra u x o
C_) oi II O II O II
r-| X Λ1 ' O --- +»
X ; OOO O O ID
III I_ _ I H__ 1 ω cm -U x
m (X
Ή-- X
•o ra O - : = = ^ ra
(X
CM
CM j KO = = __=______-___________
O
x. -ura x ra _h_____- ___=_______·_______._=__________ r-t
D
rt C
H 01 G) 3C -3
OO
X c co vo __vo___ L _ J_co ____
/ U J / I
1 ---- - ....... . i I.....J- ' -- —* ^ .... rv j —— - ·—< rv lt\ ^ Ο ί rj X * - X OX - n 11
( A Ό -3- »—I » ί- lA X v—- CA
I * to X * x · λ ia X >-ι X·-1 iXX-tACTXvAXCA » t-~ » E 00 ΙηοΗίπΗι-ιηοο X'O X cm ca m ,to-EOEEto» «-Ι - N N --
I Π 1Λ η · ΙΛ N (M m — VO ^ -a X
:x*»iA-aoovooo- ο - ο vo -a I-X-----X -X *l X to
; ΓΑ A A- X lf\ N n rl O A O CM A CA
ί - -—- I cm - I tn '—- E -— ca ^ oo XOOXXr^XO xo X - ca - CNi --- O f-ι CM A CA A Γ'Ο h ίο -ζ} , to τ) - χ -ο - m - X οο - XX - a : cMCAA-o^A-ootAtA - -o ia >α χ ia χ χ
ΙΑ Ό -ΑΧ - ΙΛ -A J· - A A LA -θ’ »A O
- - - X - mX - XE -XE-E - - E
i CA -a —i J· CA A CA A O Ϊ H o ^ (M fM O »A
' - - to - - tO - -— IA CM E ca - IA - X A- 'XXOXXOXcA - Ό Π - X - X a ' CA A O CA - O CA - Τ'- l< 00 CA IA n t- Ό totn-tnx-tooi x-iioi to-i X _a A- Γ- A A- cm O fAiAOOOO O ar o n n - cm -—* - cm ό o <-i — o cm - x ov - vo
- X - A X - CM - -X - - IA -H - X
ΓΜ .a t—4 CM --- ί—I CM OO A- ~a A A- CM - A A CM A- - - .—- - Ό ... »10 - -XE »to
'XXvoXCOVOXafX XcaXXACAXcaX
(A CM ---· CA 00 ·>— CA » ί—I CA CM A CA -—- - CA IA A
to to X to - X tr X tn to * to n O A- m »to CAA-O A-1ACACA-3- O A IA H IA - I »A J-Ή 0—1I .a O - VO O (0 00 00 » CA O CO CM IA -ai **.»*. ^ ·» ·- k · ·Χ ~ V_^ - ·" X -
CMalvOCMAVOCMXvO ACMVOCMXA-ACVJIA
j.
| CM O CA IA O
, 00 A- O X oo ' VO VO VO Ό A-
' —-I i—< —I A A
! X VO »A O CA O O
i CM CO a CM -3· MD A
! Γ» IA A- A- A- O A
I r—f —H I—J i—H A A CM
O A O A-O »A O OO
00 C A- A-00 A- CM O Ov X A- A- A A- A CA Ό
AA A A A A A CAA
o O O IA .a CA O IA O CA
(M n CM CM O CMC X ACA
j- x -a .a x -avo a- -a r-
CAA CA CAA CAA A CAA
- -p.
CA
-p X
<y O
H O
i O
C/3 CM O CM
CM X X X
x o o o x O II II II x O X -- X II! o o o o o III I = I o -- ————-----— --- rV o
CM X *"~CA
X x -J- A
X oj D a
A X --- I
o = = = o__o__ca
------—----X
sz X CM
X O A
OJ CNJ ^
xxx K
o X X _ - = o x x te x ts a H = H H H H 3 10
o a CM CA IA
0\ r-H r—( *—I r—^ _____ - 70571
Esimerkki 16 (A) Difenyylimetyyli-α-[4(R)-asetonyylioksi-3(R)-fenyy]i asetanicc-2-oksoatsetidin-1-yyli] -α-isopropy lideeniasetaatti
Liuokseen, joka sisältää 2,236 e di fenyy limetyyli-a-jjj (R )-propar-gyylioksi-3(R) - fenyy li ase tamido-2-oksoat set i di n- 1-yy li] -α-isop. ropy lideeniasetaatti a (L,28 mmoolia) 20 ml:ssa metanolia, lisätään 2 ml vettä. Tähän liuokseen lisätään kyllästettyä liuosta, joka sisältää elohopeasulfaattia 0,8 ml:ssa 10 :sta rikkihappoa, minkä jälkeen seosta palautuskeitetään 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään vedellä. Etyyli-asetaattikerros kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännöksen puhdistus kromatografoimalla 100 g:n piihappogeelillä, joka sisältää 10 % vettä, käyttäen bentseenin ja etyyliasetaatin seosta (2:1) eluoivana liuottimena antaa haluttua tuotetta.
(B) Di fenyy limetyy li -a- |J4 (R) - as e tony y 1 i oksi -3( R )-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidin-l-yyli]glyoksalaatti
Liuokseen, joka sisältää 2,3-2 g difenyylimetyy1i-a-(R)-asetonyy-lioksi-3(R)-fenyyliasetamido-2-oksoatset idin-1-yyli]-α-i sopro-pylideeniasetaattia (4,33 mmoolia) 40 mlrssa metyleeniklcridia, johdetaan otsonisoitua happea 25 minuutin ajan -78 °C:ssa. Otsonin ylimäärä poistetaan typpikaasulla ja seos sekoitetaan 3 ml:n kanssa dimetyylisulfidia ja sen jälkeen seosta sekoitetaan -78 °C:ssa 30 minuuttia sekä huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos sekoitetaan kolmen tipan kanssa etikkahappoa, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan mainittua tuotetta.
(C) Di fenyy limetyy li-a - £4(R)-asetonyylioksi-3(R)-fenyyliasetaraidc-2-oksoatsetidin-l-yyli]glykolaatti
Liuokseen, joka sisältää 2,312 g difenyylimetyyli-a-{]4(E)-asetonyy-lioksi-3(R)-fenyyliasetamido-2-okso-atsetidin-l-yyli]glyoksalaat.tia 10 ml:n metyleenikloridia ja 10 nl:n jääetikkahappoa seoksessa, lisätään 2,50 g aktivoitua sinkkijauhetta sekoittaen, ja seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatetaan nCelite"-kerroksen läpi, joka pestään metyleeniklori di 11 a. Suodos il ]7 70571 pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haiedutctaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan tuote, aseman a epln· enlen seoksena.
(D) Difenyylimetyyli-α- [4 (R)-asetonyy1i oksi -3(R)-fenyy1i a s e t am:do-2-oksoatsetidin-l-yyli]-a-kloroasetaatti
Liuokseen, joka sisältää 2,136 g difenyyliinetyyli-a-p](R)-aseton-yylioksi-3(R)-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidin-l-yyli]glykolaatt.ia 20 mlrssa vedetöntä niety leenik loridi a, lisätään 0,90 ml tionyyli-kloridia ja 0,33 ml pyridiiniä sekoittaen 0 °C:ssa. 1 tunnin 0 °C:ssa sekoittamisen jälkeen seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan aseman a epimeerien seoksen raakatuotetta.
(E) Di f e ny y lime tyyli-a- [ä (R)-asetonyy lioksi-3(R)-fenyyliasetarn.i rio-2-oksoatsetidin-l-yyli]-a-trifenyyli fosforany lideeni asetaatti
Liuokseen, joka sisältää 2,251 g puhdistamatonta difenyylimetyyli-a-[]l(R)-asetonyylioksi-3(R)-fenyyliasetami do-2-oksoatsetiäin-l-yyli]-a-kloroasetaattia 20 mlrssa vedetöntä metyleenikloridia, lisätään 1,50 g trifenyylifosfiinia, ja seosta palautuskeitetään ä tuntia typpiatmosfäärissä. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, sekoitetaan 20 ml:n kanssa 5“PFOsenttista natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen puhdistus kromatografoimalla 100 g:n piihappogeelin päällä, joka sisältää 10 % vettä, käyttämällä bentseenin ja etyyliasetaatin seosta (1:2) eluoivana liuottimena antaa haluttua tuotetta.
(P) Difenyylimetyyli-l-oksadetia-3~metyyli-7-fenyyli asetanido-3~ kefeemi-it-karboksy laatt i
Liuosta, joka sisältää 2,328 g difenyyli-a-^(R)-aset,onyylioksi-3(R)-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidin-l-yyli]-α-t ri fenyyli fosfor-anyli deeniasetaattia 30 mlrssa vedetöntä dioksaania painui.uskei ketään 6^ tuntia typpiatmosfäärissä ja haihdutetaan alennetussa paineessa dioksaanin poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan kromatogra-foimslla 150 g:n piihappogeeliä päällä, joka sisältää 10 % vettä,
Claims (3)
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu sii- 1. p ta, että R tarkoittaa bentsyyliä tai fenyy]iä, R tarkoitaa vinyyliä tai etynyyliä ja COB tarkoittaa difenyylimetoksikarbonyyliä.
- 3- Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten atsetidinonijohdan-naisten valmistamiseksi, joiden kaava on R^CONH OCH R2 r1conh och 2 "r/ *' ’ / ^CH, / Vn (Ia) COB -5 (Ibj COB ™3 jossa R^ tarkoittaa metyyliä, bentsyyliä, fenoksimetyyliä tai fe- 2 nyyliä, R tarkoittaa vinyyliä, etynyyliä, 2-bromoetynyyliä, ase-toksiasetyyliä, (1-metyylitetratsol-5-yyli)-tioasetyyliä, 1-metyl-eeni-2-asetoksietyyliä tai 1-metoksikarbonyylimetyleeni-2-(1-metyy-litetratsol-5-yyli)-tioetyyliä ja COB tarkoittaa bentsyyli-oksikarbonyyliä, difenyylimetoksikarbonyyliä tai t-butoksikarbonyy-liä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on P1 R1 \ ! tai \ / rl H (Ila) dOB CH3 (Hb) dOB 'CH3 jossa R^:llä ja COB:liä on edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen alkoholin kanssa ”705 71' 2 irciuon dii) L jossa R :11a on edellä mainittu merkitys, hapon läsnäollessa, ja haluttaessa muutetaan kaavan Ia mukainen yhdiste kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi emäksen avulla. ΐ7 70571
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1345277A JPS5398951A (en) | 1977-02-08 | 1977-02-08 | Azetidinone derivatives and process for their preparation |
| JP1345277 | 1977-02-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780382A7 FI780382A7 (fi) | 1978-08-09 |
| FI70571B FI70571B (fi) | 1986-06-06 |
| FI70571C true FI70571C (fi) | 1986-09-24 |
Family
ID=11833524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780382A FI70571C (fi) | 1977-02-08 | 1978-02-07 | Azetidinonderivat anvaendbara som mellanprodukt vid framstaellning av 1-oxadetiacefalosporiner |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4233216A (fi) |
| JP (1) | JPS5398951A (fi) |
| AR (1) | AR220700A1 (fi) |
| AT (1) | AT357551B (fi) |
| AU (1) | AU515901B2 (fi) |
| BE (1) | BE863700A (fi) |
| BG (1) | BG31947A3 (fi) |
| CA (1) | CA1111856A (fi) |
| CH (1) | CH637637A5 (fi) |
| CS (1) | CS200539B2 (fi) |
| DD (1) | DD134764A5 (fi) |
| DE (1) | DE2805222A1 (fi) |
| DK (1) | DK54678A (fi) |
| ES (1) | ES466741A1 (fi) |
| FI (1) | FI70571C (fi) |
| FR (1) | FR2379521A1 (fi) |
| GB (1) | GB1561704A (fi) |
| GR (1) | GR70055B (fi) |
| HU (1) | HU177509B (fi) |
| IE (1) | IE46389B1 (fi) |
| IL (1) | IL53984A (fi) |
| NL (1) | NL7801350A (fi) |
| NO (1) | NO149352C (fi) |
| NZ (1) | NZ186400A (fi) |
| PH (1) | PH14953A (fi) |
| PL (1) | PL111962B1 (fi) |
| PT (1) | PT67617B (fi) |
| RO (1) | RO73274A (fi) |
| SE (1) | SE437826B (fi) |
| SU (1) | SU869558A3 (fi) |
| YU (1) | YU41306B (fi) |
| ZA (1) | ZA78726B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1557552A (en) * | 1977-02-15 | 1979-12-12 | Shionogi & Co | 1 oxadethiacepham compounds |
| US4478997A (en) * | 1977-02-15 | 1984-10-23 | Shionogi & Co., Ltd. | 1-Oxadethiacepham compounds |
| US4443598A (en) * | 1977-02-15 | 1984-04-17 | Shionogi & Co., Ltd. | 1-Oxadethiacepham compounds |
| JPS55133355A (en) * | 1979-04-03 | 1980-10-17 | Shionogi & Co Ltd | Inversion of 3-amino group of beta-lactam ring |
| US4243588A (en) | 1979-06-19 | 1981-01-06 | Eli Lilly And Company | Process for novel oxazolinoazetidinones |
| JPS5936684A (ja) * | 1982-08-24 | 1984-02-28 | Shionogi & Co Ltd | １−オキサセフアム化合物の製造方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL178005C (nl) | 1972-11-06 | 1986-01-02 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede werkwijze ter bereiding van een cefalosporine-antibioticum. |
| GB1505345A (en) * | 1974-04-10 | 1978-03-30 | Beecham Group Ltd | Cephalosporins |
| GB1552122A (en) | 1975-05-10 | 1979-09-05 | Beecham Group Ltd | 1-oxa-1-dethia-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives preparation and compositions |
| US4143038A (en) * | 1975-11-12 | 1979-03-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephalosporin analogues |
| US4070477A (en) * | 1975-12-08 | 1978-01-24 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Penem compounds |
| IT1058858B (it) * | 1976-02-23 | 1982-05-10 | Snam Progetti | 5.6 deidropenicilline processo per la loro preparazione e intermdi ottenibili in detto processo |
| JPS607635B2 (ja) * | 1976-04-27 | 1985-02-26 | 塩野義製薬株式会社 | オキサゾリジン化合物 |
-
1977
- 1977-02-08 JP JP1345277A patent/JPS5398951A/ja active Granted
-
1978
- 1978-01-21 GR GR55229A patent/GR70055B/el unknown
- 1978-02-02 IE IE221/78A patent/IE46389B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 CA CA296,262A patent/CA1111856A/en not_active Expired
- 1978-02-04 PT PT67617A patent/PT67617B/pt unknown
- 1978-02-06 SE SE7801352A patent/SE437826B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-06 GB GB4734/78A patent/GB1561704A/en not_active Expired
- 1978-02-06 NO NO780414A patent/NO149352C/no unknown
- 1978-02-06 DK DK54678A patent/DK54678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-06 CS CS78761A patent/CS200539B2/cs unknown
- 1978-02-06 BE BE184947A patent/BE863700A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-06 NL NL7801350A patent/NL7801350A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-06 AU AU33045/78A patent/AU515901B2/en not_active Expired
- 1978-02-06 IL IL53984A patent/IL53984A/xx unknown
- 1978-02-07 NZ NZ186400A patent/NZ186400A/xx unknown
- 1978-02-07 FR FR7803443A patent/FR2379521A1/fr active Granted
- 1978-02-07 HU HU78SI1615A patent/HU177509B/hu unknown
- 1978-02-07 ZA ZA00780726A patent/ZA78726B/xx unknown
- 1978-02-07 CH CH134978A patent/CH637637A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-07 PH PH20759A patent/PH14953A/en unknown
- 1978-02-07 FI FI780382A patent/FI70571C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-07 ES ES466741A patent/ES466741A1/es not_active Expired
- 1978-02-07 DD DD78203592A patent/DD134764A5/xx unknown
- 1978-02-07 AT AT84378A patent/AT357551B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 AR AR271028A patent/AR220700A1/es active
- 1978-02-08 BG BG038617A patent/BG31947A3/xx unknown
- 1978-02-08 SU SU782577000A patent/SU869558A3/ru active
- 1978-02-08 YU YU293/78A patent/YU41306B/xx unknown
- 1978-02-08 PL PL1978204672A patent/PL111962B1/pl unknown
- 1978-02-08 RO RO7893148A patent/RO73274A/ro unknown
- 1978-02-08 DE DE19782805222 patent/DE2805222A1/de not_active Ceased
- 1978-12-06 US US05/967,007 patent/US4233216A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019892B1 (ru) | Ингибиторы bace | |
| RU2540860C2 (ru) | Нитроимидазооксазиновые и нитроимидазооксазольные аналоги и их применение | |
| DK162647B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner | |
| KR20020038956A (ko) | 심부정맥의 치료에 유용한 신규 옥사비스피딘 화합물 | |
| CA2783688C (en) | Method for manufacturing neuraminic acid derivatives | |
| FI70571B (fi) | Azetidinonderivat anvaendbara som mellanprodukt vid framstaellning av 1-oxadetiacefalosporiner | |
| Kern et al. | Gold (I)-catalyzed rearrangement of aryl alkynylaziridines to spiro [isochroman-4, 2′-pyrrolines] | |
| US20230416252A1 (en) | Process toward the manufacture of (6r,10s)-10-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6h)-pyrimidinyl}- 1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7,8,9,10-hexahydro-11,15-(metheno)pyrazolo[4,3-b][1,7]diazacyclotetradecin-5(6h)-one | |
| AU2003269768B2 (en) | Chemical intermediate | |
| EP2079749A2 (en) | Improved process for the preparation of (r)-(+)-4-(ethyiamino)-3,4-dihydro-2-(3- methoxypropyl)-2h-thieno[3,2-e]-l,2-thiazine-6-sulfonamide-l,l-dioxide | |
| KR100309871B1 (ko) | (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| Pinto et al. | Selective conjugate addition of nitromethane to enoates derived from D-mannitol and L-tartaric acid | |
| US4093800A (en) | Process for preparing cepham compounds | |
| US6143909A (en) | Selective epoxidation process for preparing pharmaceutical compounds | |
| US4152334A (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
| Prešeren et al. | Oxidative ring‐opening of rel‐(2R, 3R, 5S)‐5‐aryl‐2‐benzoylamino‐6, 7‐bis (methoxycarbonyl)‐2, 3‐dihydro‐1‐oxo‐3‐phenyl‐1H, 5H‐pyrazolo [1, 2‐a]‐pyrazoles. Synthesis of rel‐(2R, 3R)‐3‐phenyl‐3‐[5‐aryl‐3, 4‐bis (methoxycarbonyl) pyrazolyl‐1] alanine esters | |
| Suslova et al. | Synthesis and relative stability of five-and six-membered S-functional derivatives of 1, 3-thiasilacycloalkanes | |
| CS354591A3 (en) | Aminodiole derivatives, process of their preparation and their use | |
| Watanabe et al. | Cycloaddition and Oxidation Reactions of a Stable Thioaldehyde,(2, 4, 6-Tri-t-butyl) thiobenzaldehyde. | |
| FI73438C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylamino-3-(tiosubstituerad)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra-1-oxid derivat. | |
| Komatsu et al. | Novel synthesis of sulfur-containing bicyclic β-lactams (thiaisoalkanams) using sulfur dichloride as a sulfur transfer reagent | |
| SU1318165A3 (ru) | Способ получени @ -метилсульфонил-1,2,8,8 @ -циклопроп(с)-бензо-(1,2- @ :4,3- @ )-дипиррол-4(5 @ )-она | |
| Forti et al. | A CONVENIENT SYNTHESIS OF 4-0x0-4H-OUINOLIZINES | |
| Sugawara et al. | A total synthesis of (17S)-hexahydro-TMC-69 | |
| KR20010029474A (ko) | 제약 화합물의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: SHIONOGI & CO, LTD |