DK170169B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af penem-allylestere - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af penem-allylestere Download PDF

Info

Publication number
DK170169B1
DK170169B1 DK392287A DK392287A DK170169B1 DK 170169 B1 DK170169 B1 DK 170169B1 DK 392287 A DK392287 A DK 392287A DK 392287 A DK392287 A DK 392287A DK 170169 B1 DK170169 B1 DK 170169B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
product
mmol
preparation
Prior art date
Application number
DK392287A
Other languages
English (en)
Other versions
DK392287A (da
DK392287D0 (da
Inventor
Katherine Elizabeth Brighty
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK392287D0 publication Critical patent/DK392287D0/da
Publication of DK392287A publication Critical patent/DK392287A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170169B1 publication Critical patent/DK170169B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

i DK 170169 B1
Denne opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af penem-allylester-forbindelser med formlen 5 OB1,, _^sn/se S 8 II — (I) V—"—Λ V C02 10 hvori R betyder (C^-C,_) alkyl eller l-oxo-3-thiolanyl med formlen “O-*0 og R^ betyder en konventionel hydroxybeskyttende gruppe.
20
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særegen ved, at (a) en forbindelse med formlen
25 f1 H
/kL/VSR
Η ''Έ I ---(III)
J— N
cl\o2/^ 30 2 hvori R og R1 er som defineret ovenfor, behandles med en stærk vandfri base med lav nucleophilicitet i et reak-35 tionsinert opløsningsmiddel ved fra -80 til 40 °C til dannelse af en blanding omfattende en forbindelse med formlen (I) og en forbindelse med formlen DK 170169 B1 2 OR1 AA_<*n B \"s I ---(II) i
5 0 T
co2/V^ hvori R og s er som defineret ovenfor, hvorefter 10 (b) forbindelsen med formlen (11) desulf ureres med 2 3 2 (R 0)3P eller (R )gP, hvori R -grupperne er ens eller forskellige og hver for sig betyder (C^-C^)alkyl, og R^-grupperne er ens eller forskellige og hver for sig betyder (C^-C^)alkyl eller phenyl, ved fra -50 til 40 °C i 15 det samme eller et andet reaktionsinert opløsningsmiddel til dannelse af yderligere forbindelse med formlen (I).
Den mest foretrukne forbindelse fremstillet ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er den forbindelse med 20 formlen (I), som er en tilnærmelsesvis 1:1 blanding af diastereoisomere, hvori R er (cis-l-oxo-3-thiolanyl), d.v.s. thiolanringsubstituenterne er cis i forhold til hinanden, og R1 er t-butyldimethylsilyl. Den beskyttende silylgruppe og allylestergruppen fraspaltes let til dan-25 nelse af den tilsvarende 5R,6S-6-(lR-l-hydroxyethyl)-2-(cis-l-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylsyre, en forbindelse som først er beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 130 025, som yderligere angiver denne forbindelses anvendelse som antibakterielt middel. Den syn-30 tesefremgangsmåde, som er angivet i EP 130 025, er meget alsidig, idet den muliggør let syntese af en lang række forskellige analoge. Imidlertid er til fremstilling af individuelle forbindelser, især den ovennævnte foretrukne ' cis-forbindelse, en mere direkte syntese omfattende færre 35 kemiske trin stærkt ønskelig.
Når R er (C^-Cg)alkyl, omdannes mellemprodukterne med DK 170169 B1 3 formlen (I) ligeledes ved konventionelle hydrolytiske fremgangsmåder til andre værdifulde penem-antibiotica og/eller Ø-lactamase-inhibitorer, såsom Sch 29482:
5 .OH
or xc°2h 10 se Ganguly et al., J. Antimicrob. Chemotherapy 9,
Supplement C, side 1-6 (1982).
► 15 De her omhandlede mellemproduktforbindelser med formlen (I), hvori R* er t-butyldimethylsilyl og R er ethyl, propyl, butyl, isobutyl eller t-butyl, er kendte forbindelser [Leanza et al., Tetrahedron 39, side 2205-2513 (1983)].
20
De omhandlede mellemprodukter med formlen (I) omdannes til kendte penem-antibiotica (f.eks. Ganguly et al., loc. cit.; Hamanaka, EP offentliggørelsesskrift nr. 130 025; Daniels et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 25 side 119-1120; Tanaka et al., ibid., side 713-714) ifølge kendte fremgangsmåder til fjernelse af beskyttende allyl-ester-grupper [f.eks. Ganguly et al., loc. cit.; Girijavallabhan et al., Tetrahedron Lett. 22, side 3485-3488 (1981); Jeffrey et al., J. Org. Chem. 47, side 587-30 590 (1982)] og til fjernelse af beskyttende silylgrupper [f.eks. Hayashi et al., Chem. Pharm. Bull. 29, side 3158-3172 (1981)].
Foretrukne forstadier til de ovennævnte forbindelser med 35 formlen (I) er 4-acetoxy-2-azetldinonerne med formlen DK 170169 B1 4 OR1 ^.OCOCH^ 5 I Wij, * H 'Ή ---<A>
J_NH
5 O' .
hvori R1 er som defineret ovenfor. F.eks. fås den forbindelse, hvori R1 er t-butyldimethylsilyl, let ud fra 6-aminopenicillansyre ved fremgangsmåden beskrevet af 10 Leanza et al., loc. cit.
Forbindelserne med formlen (A) omsættes med natrium-[(c^-Cg)alkyl eller l-oxo-3-thiolanyl]trithiocarbonat og derpå med allylglyoxylat til dannelse af en forbindelse med 15 formlen
Pr1h JJ /K/88 20 || II ---(B) “i i s 0 25 hvori R og R1 er som defineret ovenfor, og derpå med SOCI2 eller CH^SO^l og en tertiær amin til dannelse af en forbindelse med formlen 30
Pr1h ^ .1 FIS y- —tin) 35 1 i ' «v- DK 170169 B1 5
Den foreliggende opfindelse består som nævnt i, at en forbindelse med formlen (111) omdannes til en forbindelse med formlen (I) som defineret ovenfor ved at (a) forbin-5 delsen med formlen (III) behandles med en stærk vandfri base med lav nucleophilicitet i et reaktionsenert opløsningmiddel ved fra -80 til 40 °C til dannelse af en blanding omfattende forbindelsen med formlen (I) og en forbindelse med formlen (II), som defineret ovenfor, hvoref-10 ter (b) forbindelsen med formlen (II) desulfureres med
(R20)3P eller (R3)3P
hvori R2-grupperne er ens eller forskellige og hver for 3 sig betyder (C^-C^)alkyl, og R -grupperne er ens eller forskellige og hver for sig betyder (C^-C^)alkyl eller 15 phenyl, ved fra -50 til 40 °C i det samme eller et andet reaktionsinert opløsningsmiddel til dannelse af yderligere forbindelse med formlen (I).
Mellemproduktforbindelsen med formlen (II) kan isoleres 20 og eventuelt adskilles fra forbindelsen (I) dannet i trin (a) . Imidlertid foretrækkes det at udføre trinnene (a) og (b) som en "én-pots"-fremgangsmåde i et fælles opløsningsmiddel uden isolering af forbindelsen (II). Forbindelsen (III) kan også hensigtsmæssigt indføres i frem- 25 gangsmåden uden rensning.
I denne beskrivelse med krav skal udtrykket "reaktions-inert opløsningsmiddel" henføre til et opløsningsmiddel, som ikke samvirker med reaktanter, mellemprodukter eller 30 produkter på en måde, som skader udbyttet af de ønskede produkter. Det bør bemærkes, at foretrukne opløsningsmidler, som anført nedenfor, der påvirker udbyttet favorabelt ved at reducere niveauet af ønskede biprodukter, betragtes som reaktionsinerte ifølge denne definition.
Den foretrukne hydroxybeskyttende gruppe (R1) er t-butyl-dimethylsilyl, selv om andre konventionelle hydroxybe- 35 DK 170169 B1 6 skyttende grupper, især andre silyletherdannende grupper selvfølgelig kan anvendes i stedet for. De foretrukne værdier af R er cis-l-oxo-3-thiolanyl og t-butyl, især den førstnævnte.
5
Den foretrukne base til trin (a) er 1,8-diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU) fortrinsvis i acetonitril som opløsningsmiddel, almindeligvis ved en temperatur noget højere inden for det specificerede område, f.eks. ved om-10 kring 0 °C.
Det foretrukne reagens til trin (b) er triphenylphospin, i acetonitril når mellemproduktet (II), hvori R er 1-oxo-3-thiolanyl, isoleres, i hexan når mellemproduktet (II), 15 hvori R er t-butyl, isoleres, og i det foretrukne acetonitril fra trin (a) når mellemproduktet (II) ikke isoleres.
Alle strukturformler i denne beskrivelse med krav skal 20 forstås at afbilde den absolutte stereokemiske konfiguration af de omhandlede optisk aktive forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er let at udføre. Mellemprodukterne med formlen (III) fremstilles ud fra aze-25 tidinonerne med formlen (A) ved konventionelle metoder som eksemplificeret i detaljer i de efterfølgende Præparationer .
Mellemprodukterne (III) omdannes først til en blanding 30 omfattende det yderligere mellemprodukt (II) og den øn- ; skede forbindelse (I) ved indvirkning af i det væsentlige et ækvivalent af en stærk vandfri base med lav nucleophi-licitet. Sådanne baser inkluderer natriumhydrid, kalium-t-butoxid og mest foretrukket DBU som anført ovenfor.
35 Temperaturen er ikke særlig kritisk, men skal ligge i området fra -80 til 40 °C for at holde bireaktioner på et minimum; mest foretrukne er temperaturer i den midterste DK 170169 B1 7 til øverste del af området, f.eks. nær ved 0 °C. Opløsningsmidlet er ikke kritisk, selv om polære opløsningsmidler foretrækkes. Forholdet mellem forbindelserne (11)/(1) varierer også med opløsningsmidlet, men det er 5 ikke en kritisk faktor, eftersom forbindelsen (II) omdannes til forbindelsen (I) i det afsluttende trin. Det mest foretrukne opløsningsmiddel er acetonitril eller acetoni-tril indeholdende en mindre mængde (f.eks. 5 vol.%) iso-propylalkohol. Udgangsmaterialet (III) kan anvendes til 10 denne reaktion i rå form, d.v.s. som direkte isoleret fra en reaktionsblanding uden yderligere rensning.
Om ønsket kan produktblandingen omfattende (I) og (II) isoleres og, om videre ønsket, adskilles i dens rene kom-15 ponenter, f.eks. ved søjlechromatografi på silicagel. Imidlertid er en sådan isolering og adskillelse unødvendig. For at minimere anstrengelsen kan reaktionsopløsningen simpelt hen indføres i det afsluttende trin af fremgangsmåden, hvori forbindelsen (II) omdannes til yderli-20 gere forbindelse (I). Hvor mellemprodukterne ikke isoleres, er det foretrukne opløsningsmiddel acetonitril.
I det andet og afsluttende trin af fremgangangsmåden omdannes mellemproduktet (II) til yderligere ønsket forbin-25 delse (I) ledsaget af uønsket 5-epimer. Denne omdannelse gennemføres ved indvirkning af mindst eet molekylært ækvivalent phosphin eller phospit som defineret ovenfor.
De foretrukne reagenser er triphenylphosphin og trime-thylphosphit, eftersom de almindeligvis frembringer 30 mindst 5-epimer, Temperaturen er ikke særlig kritisk, men er fortrinsvis i området fra -40 til 40 °C, hensigtsmæssigt ved midten af dette område, d.v.s. nær ved 0 °C. Mængdeforholdet mellem den ønskede forbindelse (I) og dens 5-epimer varierer almindeligvis med opløsningsmid-35 let. Foretrukne opløsningsmidler er anført ovenfor.
Anvendeligheden af andre opløsningsmidler ved den her om- DK 170169 B1 8 handlede omdannelse bestemmes ved simple forsøg. Som anført ovenfor omdannes de omhandlede forbindelser (I) til kendte og værdifulde penemer ved konventionelle fremgangsmåder.
» 5
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1 10
Trin (a):
Allyl-6R,7S-3-(cis-l-oxo-3-thiolanylthio)-7-[lR-(t-butyl-dimethylsilyloxy)ethyl]-l-aza-4,5-dithiabicyclo[4.2.0.]-15 oct-2-en-8-on-2-carboxylat og
Allyl-5R,6S-6-[1R-1-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-(cis-l-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylat [Forbindelserne hhv. (II) og (I), hvori R er 20 cis —^^ 0 / og R1 er tBuSiMe2] 1 _
Metode A
Produktet fra nedenstående præparation 4 (39,6 mg, 0,069 30 mmol) blev opløst i 2 ml tetrahydrofuran, der tilsattes ·
NaH (60 % suspension i mineralolie, 28 mg, 0,69 mmol), og blandingen blev omrørt ved stuetempratur i 0,5 time under tørt N2. Blandingen blev hældt ud i 10 ml mættet NH^Cl-opløsning, omrørt i 20 minutter, fortyndet med 8 ml 35 ethylacetat og det organiske lag blev skilt fra, vasket med saltopløsning, tørret over Na2S0^ og inddampet til en olie, 32 mg. Denne blev chromatograferet på silicagel un- DK 170169 B1 9 der anvendelse af 1:1 ethylacetat/hexan som elueringsmid-del. De mindst polære fraktioner indeholdt mineralolie og uønsket biprodukt, 10,4 mg, tic Rf 0,65 og 0,75 (ethyl-acetat); mellemliggende fraktioner gav det i overskriften 5 angivne dithiabicyclooctenon-produkt, 1,6 mg, tic Rf 0,45 (ethylacetat); og de mest polære fraktioner gav det i overskriften angivne penem-produkt, 2,4 mg, tic Rf 0,25 (ethylacetat).
10 Metode B
Produktet fra præparation 4 (136 mg, 0,237 mmol) blev opløst i 7 ml tørt CH^CN (frisk destilleret fra CaH2) og afkølet til 0 °C. Der tilsattes dråbevis DBU (1,8-diaza-15 bicyclo[5.4.0]-undec-7-en, 36 mg, 0,035 ml, 0,237 mmol, frisk destilleret fra CaH2). Efter omrøring i 45 minutter ved 0 °C blev reaktionen stoppet med 15 ml mættet NH^Cl-opløsning, og blandingen blev fortyndet med 20 ml ethylacetat. Det organiske lag blev skilt fra, vasket med 15 20 ml mættet NH^Cl-opløsning, 15 ml vand og 15 ml saltopløsning, tørret over Na2S0^ og inddampet til en olie, 128 mg, som blev chromatograferet på silicagel under anvendelse af acetylacetat som elueringsmiddel. De mindst polære fraktioner gav det i overskriften angivne dithiabi-25 cyclooctenon-produkt, 84,2 mg, tic Rf 0,45 (ethylacetat), 1H-NMR(CDClg)δ(ppm): 0,07 og 0,08 (2s, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,26 (d, J-6,3, 3H), 2,60-3,14 (m, 5H), 3,25 (dd, tilsyneladende t, J=3,2, IH) 3,55-3,80 (m, 2H), 4,33-4,42 (m, IH), 4,70-4,80 (m, 3H), 5,27-5,44 (m, 2H), 5,91-6,08 (m, 30 IH).
De mest polære fraktioner gav det i overskriften angivne penem-produkt, 15,8 mg, tic Rf 0,25 (ethylacetat), ^H-NMR (CDC13) 300 MHz 6(ppm): 0,08 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,25 35 (d, 3H, J=6,3 Hz), 2,6-2,9 (m, 4H), 3,13 (m, IH), 3,64 (m, IH), 3,70 og 3,72 (2dd, IH, J«l,5, 4,7 Hz), 3,84 og 3,97 (2dd, IH, J-8,4, 14,2 Hz), 4,24 (m, IH), 4,70 (m, DK 170169 B1 10 2H), 5,24 (dd, IH, J=l,3, 10,5 Hz), 5,40 (dd, IH, J=l,3, 17,1 Hz), 5,63 og 5,65 (2d, IH, J=l,5 Hz), 5,93 (ddt, IH, J= 5,6, 10,5, 17,1 Hz).
5 Metode B blev gentaget 1 andre opløsningsmidler med de * følgende resultater:
Opløsningsmiddel Udbytte Forhold (11)/(1) 10 acetonitril 79 % 5:1 tetrahydrofuran 61 % 2,6:1 dimethylsulfoxid 73 % 4:1 isopropylalkohol 54 % 1,2:1 15 5 % isopropylalkohol i acetonitril 83 % 2:1
Metode C
20
Produktet fra nedenstående præparation 3 (0,533 g, 0,963 mmol) blev omdannet til produktet fra nedenstående præparation 4 ved fremgangsmåden ifølge den præparation. Efter hydrogencarbonat-extraktion, tørring og inddampning blev 25 den resterende olie, 0,508 g, optaget i 26 ml tørt CHgCN, blandingen blev afkølet til 0 °C under N2, og der tilsattes DBU (0,133 ml, 0,135 g, 0,888 mmol). Efter 40 minutter blev den i overskriften angivne produktblanding udvundet ifølge metode B umiddelbart ovenfor, hvilket gav 30 rå i overskriften angivne produkter som en olie, 0,48 g, og efter chromatografi, renset i overskriften angivet di-thiabicyclooctenon-produkt, 0,218 g, og renset i over- € skriften angivet penem-produkt, 49,3 mg.
35 DK 170169 B1 11
Trin (b):
Allyl-5R,6S-6-[lR-l-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-(cis-l-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylat 5 -
Metode D
Dithiabicyclooctenon-produktet fra trin (a) (54,5 mg, 10 0,101 mmol) blev opløst i 5,5 ml CH^CN og afkølet til 0 °C under Der tilsattes (CgHgJ^P (27 mg, 0,101 mmol) 1 een portion. Efter 5 minutter blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed, og remanensen chromatograferet på silicagel under anvendelse af ethylacetat som eluerings- 15 middel, hvilket gav den mindre polære 5-epimer af det i overskriften angivne produkt som en olie, 8,5 mg, og det ønskede mere polære i overskriften angivne produkt som et hvidt fast stof, 39,3 mg, identisk med det samme produkt fra trin (a).
20
Metode D blev gentaget med varierende opløsningsmidler og reduktionsmidler med de følgende resultater: 25 1 35 DK 170169 B1 12
Totalt udbyt- Forhold
Reduktions- Opløsnings- te af produkt produkt/ middel middel_ og 5-epimer 5-epimer 5 P(C6H5)3 ether 31 % --- P(C6H5)3 CH2C12 53 % 8-10:1 P(CgH5)3 THFa 76 % 12:1 P(C6H5)3 (iPr)20 80 %b 8:1 P(C6H5)3 anisol 81 % 9:1 10 P(CgHg) toluen 86 % 8:1 p(c6H5)3 CH3CN 90 % 6:1 PCH3(C6H5)2 CH3CN 81 % 5-6:1 PCgH5(CH3)2 CHgCN 82 % 1:1 P(C2H5)3 CH3CN 95 % 1:1 15 P(n-C4Hg)3 CH3CN 75 % 1:2 P(0CH3)3 THFa 57 % 14:1 atetrahydrofuran 20 bmere end 90 % af produktet forurenet med lidt P(CgHg)3, krystalliserede direkte fra reaktionsblandingen*
Metode E
25 0,338 g af olien fra metode B under trin (a) ovenfor blev optaget i 70 ml CH3CN og afkølet til 0 °C. Der tilsattes P(CgHg)3 (0,175 g, 0,643 mmol) i en portion, og blandingen blev omrørt i 10 minutter og inddampet til en anden olie (0,481 g), som blev chromatograferet som ved metode 30 D ovenfor, hvilket gav 11,2 mg af 5-epimeren af det i - overskriften angivne produkt og 0,189 g ønsket i overskriften angivet produkt, som var identisk med det samme x.
produkt fra trin (a).
35 Metode F
Til den ved omsætningen med DBU ved metode C under trin DK 170169 B1 13 (a) opnåede blanding (fremstillet ud fra 0,602 g, dvs.
1,09 mmol produkt fra præparation 3) tilsattes P(CgH5)g (0,279 g, 1,02 mmol) i een portion. Efter 5 minutter blev reaktionsblandingen oparbejdet ved tilsætning af vandig 5 NH^Cl-opløsning og extraktion med ethylacetat ifølge metode E ovenfor, hvilket gav råt i overskriften angivet produkt som en olie. Denne blev chromatograferet ifølge metode D ovenfor, hvilket gav rå 5-epimer, 67 mg, og renset i overskriften angivet produkt, 0,249 g, som var Ι-ΙΟ dentisk med det samme produkt fra trin (a).
EKSEMPEL 2
Trin (a); 15
Allyl-6R, 7S-3- (t-butylthio) -7- [ IR- (t-butyl-dimethylsilyl-oxy)ethyl]-l-aza-4,5-dithiabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on-2-carboxylat og 20 Allyl-5R,6S-6-[lR-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-(t-butylthio)-2-penem-3-carboxylat [forbindelser hhv. (II) og (I), hvor R er t-butyl, og R^ er Me2SitBu] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2
Produktet fra nedenstående præparation 7 (26 mg, 0,049 3 mmol) blev optaget i 0,3 ml tørt THF og sat via en kanyle 4 til en omrørt opslæmning af NaH (20 mg 60 vægt-% i mine 5 ralolie, 0,5 mmol) i 1,2 ml tørt THF ved 30 °C. Tempera- 6 turen blev forøget til 40 °C, og blandingen blev omrørt i 7 15 minutter og derpå udslukt med 5 ml mættet NH^Cl-opløs- 8 ning og extraheret med 10 ml ethylacetat. Den organiske 9 extrakt blev tørret over Na2S0^, inddampet, og remanensen 10 chromatograferet under anvendelse af 5:1 hexan/ethylace- 11 tat som elueringsmiddel, hvilket gav det mindst polære i overskriften angivne dithiabicyclooctenon-produkt, 8 mg, tic Rf 0,5 (5:1 hexan/ethylacetat), ^H-NMR(CDClg) 6(ppm): DK 170169 B1 14 0,07 (s, 3H), 0,08 (S, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,26 (d, J=6,3, 3H), 1,40 (s, 9H), 3,23 (dd, J-3,7, 2,8 IH), 4,33-4,43 (m, IH), 4,78 (d, J-2,7, IH), 4,68-4,86 (m, 2H), 5,25-5,42 (m, 2H), 5,91-6,07 (m, IH); og det mest polære i 5 overskriften angivne penem-produkt, 11 mg, tic Rf 0,4 * (5:1 hexan/ethylacetat), ^H-NMR(CDClg)6(ppm): 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 1,25 (d, J=6,3, 3H), 1,52 (s, 9H, 3,69 (dd, J=4,5, 1,5, IH), 4,20-4,27 (m, IH), 4,60-4,78 (m, 2H), 5,19-5,45 (m, 2H), 5,55 (d, J-1,4 10 IH), 5,86-5,99 (m, IH).
Trin (b):
Metode A 15
Dithiabicyclooctenon-produktet fra trin (a) (8 mg, 0,016 mmol) blev optaget i 0,164 ml hexan under Der tilsattes triisopropylphosphit (0,008 ml, 0,032 mmol) via en kanyle. Efter 10 minutter blev reaktionsblandingen ind-20 dampet. Remanensen bestod af det i overskriften angivne produkt og dets 5-epimer i et forhold på omkring 2:1 ved 300 MHz ^H-NMR, som kunne adskilles ved chromatografi ifølge eksempel 3 nedenfor.
25 Metode B
Dithiabicyclooctenon-produktet fra trin (a) (13 mg, 0,027 mmol) blev optaget i 0,5 ml hexan, der tilsattes P(CgHg)g (10 mg, 0,04 mmol), og blandingen blev opvarmet til 30 40 °C. Efter 0,5 time tilsattes mere Ρ(Ο^Η^)^ (12,5 mg, 0,05 mmol), og temperaturen blev holdt ved 40 °C i yderligere 15 minutter, hvorefter reaktionsblandingen blev inddampet. Remanensen bestod af det i overskriften angiv- i ne produkt og dets 5-epimer i forholdet 5:1 ved H-NMR.
Anvendelse af CHgCN i stedet for hexan gav det i overskriften angivne produkt og dets 5-epimer i forholdet 2:3 35 DK 170169 B1 15 ved 1H-NMR, medens anvendelse af CH^OH 1 stedet for hexan gav det i overskriften angivne produkt og dets 5-epimer i forholdet 2:7 ved "Sl-NMR.
5 EKSEMPEL 3
Allyl-5R,6S-6-[IR-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-(t-butylthio)-2-penem-3-carboxylat 10
Produktet fra nedenstående præparation 7 (0,205 g, 0,390 mmol) blev optaget i 5,5 ml tørt THF og afkølet under ^ til -78 °C. Der tilsattes dråbevis kalium-t-butoxid (0,390 ml 1,0 M opløsning i THF). Efter 35 minutter ved 15 -78 °C blev reaktionen udslukt med 6 ml mættet NH^Cl-op- løsning og blandingen fortyndet med 25 ml hexan. Det organiske lag blev skilt fra og inddampet under en strøm af nitrogen til 10 ml. Tic (5:1 hexan:/ethylacetat) viste en 1:1 blanding af det i overskriften angivne produkt (Rf 20 0,4) og dithiabicyclooctenon-produktet fra eksempel 2, trin (a) (Rf 0,5). Til den sidstnævnte blanding i 10 ml hexan under Ng ved stuetemperatur sattes trimethylphos-phit (0,060 ml). Efter 18 timer tilsattes en anden lignende portion trimethylphosphit, og efter endnu 0,5 time 25 blev blandingen chromatograferet på silicagel med 9:1 hexan/ethylacetat som elueringsmiddel, hvilket gav renset i overskriften angivet produkt, som var identisk med det samme produkt i eksempel 2, trin (a). 1 35 DK 170169 B1 16
VIDEREOMDANNELSER
Allyl-5R,6S-6-(lR-l-hydroxyethyl)-2-(cis-l-oxo-3-thiol-anylthio)-2-penem-3-carboxylat 5 -
En flammetørret trehalset kolbe udstyret med termometer og 2 tilsætningstragte under en ^-atmosfære blev påfyldt produktet fra eksempel 1 (20 g, 0,0397 mol) og 65 ml tørt 10 tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev afkølet til en indre temperatur på 5 °C, og der tilsattes dråbevis 23,8 g (0,397 mmol) iseddike i løbet af 15 minutter, medens den indre temperatur holdtes ved 5 °C. Der tilsattes dråbevis tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (1M, 15 119 ml) i løbet af een time, medens den indre temperatur holdtes ved 5 °C. Reaktionsblandingen fik lov til at opvarmes langsomt til stuetemperatur og blev omrørt i yderligere 16 timer ved stuetemperatur. Derpå blev blandingen hældt ud i 2000 ml is/vand og extraheret med 3 x 1000 ml 20 ethylacetat. De kombinerede organiske extrakter blev vasket med 3 x 650 ml vand, 2 x 650 ml mættet NaHCOg-opløs-ning og 2 x 650 ml saltopløsning, tørret over Na2S04, filtreret og koncentreret i vacuum til tørhed. Remanensen blev chromatograferet på silicagel med 1:19 CH^OH/ethyl-25 acetat som elueringsmiddel, 13,3 g.
1H-NMR(CDClg) 300 MHz 6(ppm): 1,36 (d, 3H, J-6,2 Hz), 2,46 og 2,51 (2 br d, IH), 2,6-2,9 (m, 4H), 3,14 (m, IH), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,81 og 3,93 (2dd, IH, j=8, 14 Hz), 4,23 30 (m, IH), 4,66 (dd, IH, J«5,6, 13 Hz), 4,77 (dd, IH, J-5,6, 13 Hz), 5,25 (d, IH, J-10,5 Hz), 5,41 (d, IH, J-17,1 Hz), 5,67 og 5,70 (2s, IH), 5,94 (ddt, IH, J-5,6, 10,5, 17,1). * IR(KBr) cm"1: 3233, 1767, 1681, 1495, 1316, 1201, 1124.
Ved den samme fremgangsmåde omdannes produktet fra eksempel 2 til allyl-5R,6S-6-(lR-l-hydroxyethyl)-2-(t-butyl- 35 DK 170169 B1 17 thio)-2-penem-3-carboxylat.
Natrium 5R,6S-6-(lR-l-hydroxyethyl)-2-(cis-l-oxo-3-thiol-anylthio)-2-penem-3-carboxylat 5 -
En flammetørret kolbe indsvøbt i aluminiumfolie under en argonatmosfære påfyldes allyl-5R,6S-6-(lR-l-hydroxyethyl- 2-(cis-l-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylat (16,7 10 9/43 mmol) i 400 ml af gasset CK^C^, triphenylphosphin (1,69 g, 6,5 mmol), natrium-2-ethylhexanoat (60,1 ml 0,82 M i ethylacetat, 49 mmol) og tetrakis(triphenylphos- phin)palladium (3,69 g, 3,2 mmol). Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 70 minutter, der tilsættes 15 yderligere 350 g tetrakis( triphenylphosphin)palladium, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 25 minutter. Der sættes afgasset ethylacetat (275 ml) til reaktionsblandingen i løbet af 6 minutter. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, 20 filtreres, og det faste stof lufttørres kortvarigt og op-slæmmes med 180 ml acetone i 30 minutter, filtreres og tørres, hvilket giver ca. 15,3 g (97 %) produkt som et gult fast stof bestående af en blanding af 2 diastereo-isomere svarende til cis-l-oxo-3-thiolanyl-isomeren fra 25 eksempel 2, side 20 i EP offentliggørelsesskrift nr.
130 025.
Ved den samme fremgangsmåde omdannes det tilsvarende t-butylthio-produkt til natrium-5R,6S-6-(lR-l-hydroxy-30 ethyl)-2-(t-butylthio)-2-penem-3-carboxylat i lignende udbytte.
PRÆPARATION 1 35 Allylglyoxylat-monohydrat
Diallyltartrat (23,9 g, 0,104 mol) blev opløst i 500 ml v 18 DK 170169 B1 ether og afkølet til 0 °C under omrøring under Der tilsattes periodsyre (47,3 g, 0,298 mol) i een portion.
Efter 2,5 timer ved 0 °C blev fast stof skilt fra ved dekantering og filtrering. Filtratet blev vasket med 3 x 5 250 ml mættet Na2S20g-opløsning, og yderligere dannet fast stof blev fjernet ved en anden filtrering. Det andet filtrat blev tørret over Na2S0^ og inddampet til en olie, 17,8 g, som blev udrevet 2 gange med ether og 2 gange filtreret og adskilt fra etheren til dannelse af en anden 10 olie, 15,5 g. Denne sidstnævnte blev lynchromatograferet på silicagel med kontrol ved tic og under anvendelse af 2:1 hexan/ethylacetat som elueringsmiddel, idet tidlige fraktioner indeholdende en lidt mindre polær urenhed blev smidt væk. Renset i overskriften angivet produkt blev ud-15 vundet som en olie, 11,3 g, tic Rf 0,25 (2:1 hexan/ethylacetat ).
PRÆPARATION 2 20 3S, 4R-3-[lR-l-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl]-4-[cis-l- oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]-2-azetidinon
En flammetørret trehalset kolbe udstyret med en mekanisk 25 omrører, tildrypningstragt og lavtemperaturtermometer un der en ^-atmosfære blev påfyldt racemisk, cis-3-(acetyl-thio)thiolan-l-oxid (4,26 g, 23,9 mmol) og 90 ml isopro-pylalkohol. Reaktionsblandingen blev afkølet til en indre temperatur på -20 °C, og der tilsattes natriummethoxid 30 (1,18 g, 21,9 mmol) i een portion. Reaktionsblandingen blev omrørt ved fra -20 til -25 °C i 90 minutter og fik derpå lov at opvarmes til -10 °C. Reaktionsblandingen blev igen afkølet til -30 °C, og der tilsattes dråbevis en opløsning af carbondisulfid (7,94 g, 104 mmol) i 30 ml 35 isopropylalkohol i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt ved fra -25 til -30 °C i 40 minutter.
Der tilsattes dråbevis en opløsning af 3R,4R-4-acetoxy-3- DK 170169 B1 19 [lR-l-(dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon [6 g, 20,9 mmol; Leanza et al., Tetrahedron 39, side 2505-2513 (1983)] i 54 ml isopropylalkohol. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -20 °C i 30 minuter og fik derpå lov at 5 opvarmes til 0 °C og blev omrørt ved 0-1 °C i 5 minutter. Reaktionen blev stoppet med 150 ml mættet ammoniumchlo-ridopløsning, og derpå tilsattes 200 ml ethylacetat. Blandingen blev overført til en skilletragt, og der tilsattes 150 ml saltopløsning. Det organiske lag blev skilt 10 fra, og det vandige lag blev extraheret med yderligere 200 ml ethylacetat. De kombinerede ethylacetatextrakter blev vasket 2 gange med 100 ml portioner saltopløsning.
Det organiske lag blev afkølet til 5 °C, tørret over MgSO^ og derpå filtreret og koncentreret i vacuum til en 15 viskøs olie. Olien blev destilleret azeotropt 4 gange med 50 ml portioner methylenchlorid og pumpet under højva-cuum, hvilket gav 8,32 g (90,5 %) af et gult skum omfattende en blanding af de to i overskriften angivne dia-stereoi somere.
20
En analytisk prøve blev fremstillet ved omrøring af det ovenstående skum med isopropylether i 2 timer. Det gule faste stof blev frafiltreret og tørret, smp. 85-89 °C (dekomponering).
25 Analyse beregnet for ci6H29°3NS4Si: C 43,59; H 6,65; N 3,19 % fundet: C 43,41; H 6,38; N 3,06 % IR(KBr)cm_1 1770.
1H-NMR(CDC13) 6(ppm): 0,072 (s, 3H, CHgSi), 0,077 (s, 3H, 30 CHgSi), 0,877 (s, 9H, t-butyl), 1,21 (d, J-6,1 Hz, 3H, CH3), 2,74-3,24 (m, 6H, 3 CH2), 3,78 (m, IH, CHS), 4,29 (dd, J=6,1, 3,7 Hz, IH, CH), 4,55 (m, IH, CHO), 5,65 (m, IH, CHS), 6,65 (bs, IH, NH).
35 DK 170169 B1 20 PRÆPARATION 3
Allyl-2R- og 2S-2-hydroxy-2-[3S,4R-4-(cis-l-oxo-3-thio-lanylthio(thiocarbonyl)thio)-3-(1R-1-(t-butyldimethyl-5 silyloxy)ethyl)-2-azetidinon-l-yl]acetat
Produktet fra den forudgående præparation (2,56 g, 6,03 nunol) blev opløst i 47 ml benzen, produktet fra præpara-10 tion 1 (1,59 g, 12,06 mmol) tilsattes, og blandingen blev opvarmet med tilbagesvaling under N2, idet vand blev opfanget med en Dean-Stark-fælde. Efter 18 timer tilsattes en yderligere lignende portion af glyoxylatet, og opvarmningen under tilbagesvaling fortsattes i 24 timer mere.
15 Reaktionsblandingen blev koncentreret til 5 ml og lyn- chromatograferet på silicagel under anvendelse af ethyl-acetat som elueringsmiddel, hvilket gav det i overskriften angivne produkt, 2,83 g, ^H-NMRiCDCl^) 6(ppm): 0,05, 0,07 og 0,08 (3s, 6H), 0,87 og 0,88 (2s, 9H), 1,22 og 20 1,23 (2d, J=6,3 og 6,2, 3H), 2,72-3,01 (m, 4H), 3,14-3,22 (m, IH), 3,33-3,40 (m, IH), 3,66-4,05 (m, 2H), 4,23-4,32 (m, IH), 4,55-4,77 (m, 3H), 5,28-5,41 (m, 2H), 5,13-5,18 og 5,52 (m og d, J»9.,l, IH), 5,81-6,02 (m, IH), 6,17-6,19 og 6,26-6,28 (2m, IH), hvilket afspejler blandingen af 25 diastereomere.
PRÆPARATION 4
Allyl-2R- og 2S-2-chlor-2-[3S,4R-4-(cis-l-oxo-3-thiol-30 anylthio(thiocarbonyl)thio)-3-(lR-l-(t-butyldimethyl- silyloxy)ethyl)-2-azetidinon-l-yl]acetat £
Produktet fra den forudgående præparation (2,83 g, 5,11 35 mmol) blev opløst i 50 ml CH2C12 og afkølet til 0 °C under N2· Der tilsattes triethylamin (1,78 ml, 1,29 g, 12,8 mmol) efterfulgt af dråbevis tilsætning af CHgS02Cl DK 170169 B1 21 (frisk destilleret fra ^,42 ml, 0,615 g, 5,4 mmol).
Efter en time ved 0 °C blev reaktionsblandingen vasket med 2 x 50 ml mættet NaHCOg-opløsning, 1 x 50 ml vand og 1 x 50 ml mættet saltopløsning, tørret over Na2S04 og 5 inddampet til en olie, som blev lynchromatograferet på silicagel med 4:1 ethylacetat/hexan som elueringsmiddel, hvilket gav det i overskriften angivne produkt, 1,73 g, ^H-NMR(CDClg) 6(ppm):0,06 og 0,09 (2s, 6H), 0,86 og 0,89 (2s, 9H), 1,21-1,24 (m, 3H) 2,66-2,94 (m,4H), 3,09-3,20 10 (m, IH), 3,38-3,46 (m, IH), 3,70-3,83 (m, IH), 4,24-4,36 (m, IH,) 4,53-4,75 (m, 3H), 5,26-5,40 (m, 2H), 5,83-5,99 (m, IH), 5,91 og 6,12 (2bs, IH), 6,38 og 6,51 (2bs, IH).
PRÆPARATION 5 15 3S,4R-4-[t-butylthio(thiocarbonyl)thio]-3-[lR-l-(butyldi-methylsilyloxy)ethyl]-2- azetidinon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 3R,4R-4-Acetoxy-3-[1R-1-(t-butyldimethylsilyl-oxy)ethyl]- 2 2-azetidinon (5 g,0,0174 mol) blev opløst i 150 ml abso 3 lut ethanol og afkølet til 0 °C. Der tilsattes carbondi- 4 sulfid (0,523 ml, 0,0087 mol) og derpå natrium-t-butyl- 5 trithiocarbonat (3,28 g, 0,0174 mol) i 50 ml ethanol. Ef- 6 ter omrøring i 45 minutter blev reaktionsblandingen ind 7 dampet, og remanensen blev optaget i 100 ml ethylacetat, 8 vasket med 1 x 100 ml vand og 1 x 100 ml saltopløsning, 9 tørret (Na2S04) og inddampet til et pastaformet fast 10 stof. Det sidstnævnte blev tørret i højvacuum, opslæmmet 11 i minimalt hexan ved 0 "C og filtreret, hvilket gav en 12 første mængde af det i overskriften angivne produkt, 3,60 13 g. Modervæsken blev inddampet og opslæmmet i minimalt he 14 xan, hvilket gav en anden mængde af lige så rent i over 15 skriften angivet produkt, 0,49 g, tic Rf 0,6 (1:2 ethyl- 16 acetat/hexan), 1H-NMR(CDC13) 6(ppm): 6,57 (bs, IH), 5,58 (d, J»2,6 IH), 4,28 (m, IH), 3,20 (m, IH), 1,63 (s,9H), 1,20 (d, 0-6,3, DK 170169 B1 22 3H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
PRÆPARATION 6 5 Allyl-2R- og 2S-2-hydroxy-2-[3S,4R-4-(t-butylthio-(thio- ’ carbonyl)thio)-3-(1R-1-(t-butyldimethylsilyl-oxy)ethyl)- 2-azetidinon-l-yl]acetat 10 Under anvendelse af fremgangsmåden fra præparation 3 med 1:5 ethylacetat/hexan som elueringsmiddel ved chromato-grafi blev produktet fra den forudgående præparation (86,4 mg, 0,20 mmol) omdannet til det i overskriften angivne produkt. Der blev opnået 21,9 mg af den mindst po-15 lære diastereomer, tic Rf 0,5 (1:2 ethylacetat/hexan),^H-NMR(CDC13) δ(ppm): 6,14 (d, J«3,0, IH) 5,89 (m, IH), 5,49 (bs, IH), 5,30 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,26 (m, IH), 3,34 (dd, J-4,3, 3,0, IH), 1,62 (s, 9H), 1,19 (d, J*6,0, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H); 17,6 mg blande-20 de fraktioner; og 57,1 mg af den mest polære diastereomer, tic Rf 0,45 (1:2 ethylacetat/hexan), 1H-NMR(CDCl^) 6(ppm): 6,06 (d, J=2,7, IH), 5,92 (m, IH), 5,20 (m, IH), 5,18 (s, IH), 4,73 (m, 2H), 4,23 (m, IH), 3,29 (m, IH), 1,61 (s, 9H), 1,21 (d, J-6,1, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 25 3H), 0,03 (s, 3H).
PRÆPARATION 7 1:1 Allyl-2R- og 2S-2-chlor-2-[3S,4R-4-(t-butylthio-30 (thiocarbonyl)thio)-3-(lR-l-(t-butyldimethylsilyloxy)- ethyl)-2-azetidinon-l-yl]acetat r*.
Hvert diastereoisomert produkt fra den forudgående præpa-35 ration gav en lignende blanding af de i overskriften angivne produkter. Det mest polære produkt fra den forudgående præparation (57,1 mg, 0,11 mmol) og triethylamin DK 170169 B1 23 (0,062 ml, 0,45 mmol) blev opløst 1 tetrahydrofuran via en kanyle. Efter 45 minutter blev reaktionen stoppet med et lige så stort volumen mættet NaHCOg-opløsning (bemærk: gasudvikling). Blandingen blev extraheret med 3 x 5 ml 5 CH2CI2, og de organiske lag blev kombineret, tørret over Na2S0^ og inddampet, hvilket gav råt i overskriften angivet produkt som en olie, 56,8 mg? ^H-NMR angav nogen overvægt af den ene diastereomer. Ved den samme fremgangsmåde blev den mindst polære isomer (21,9 mg, 0,043 10 mmol) omdannet til en lignende rå produktblanding, 24,3 mg; ^H-NMR viste nogen overvægt af den anden diastereomer. De 2 rå produkter blev kombineret og chromatografe-ret på silicagel, hvilket gav renset i overskriften angivet 1:1 produkt som en olie, 56,2 mg, tic Rf 0,4 (1:6 15 ethylacetat/hexan); ^H-NMR(CDClø) s(ppm), som afspejler en 1:1 diastereomer produktblanding: 6,40 og 6,30 (2d, J«3,l og d, J=2,8, IH), 6,11 og 5,89 (2s, IH), 6,00-5,85 (m, IH), 5,42-5,27 (m, 2H), 4,72 og 4,65 (d, J=5,9 og bd, J=6, 2H), 4,32-20 4,23 (m, IH), 3,42-3,36 (m, IH), 1,64 (s, 9H), 1,24 og 1,22 (d, J-6,2 og d, J=6,2, 3H), 0,88 og 0,86 (2s, 9H), 0,08 og 0,07 (2s, 3H), 0,06 og 0,05 (2s, 3H).
25 1 35

Claims (7)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af penem-allylester- forbindelser med den almene formel °,r1H
10 Z ''"H iT ---(I) H J-H— hvori R betyder (C^-Cg) alkyl eller 15 "O-*0 20 og Ra betyder en konventionel hydroxybeskyttende gruppe, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen
25 OR1 B A4_ Η ''Έ I ---(III) N 0 \
30 C1\o2/^ f t hvori R og R1 er som defineret ovenfor, behandles med en ' stærk vandfri base med lav nucleophilicitet i et reak-35 tionsinert opløsningsmiddel ved fra -80 til 40 °C til dannelse af en blanding omfattende en forbindelse med formlen (1) og en forbindelse med formlen 25 DK 170169 Bl OR1 ΑΛ—
8 I ή I ---(11) hvori R og R* er som defineret ovenfor, hvorefter 10 (b) forbindelsen med formlen (II) desulfureres med 2 3 2 (R 0)3P eller (R )^Ρ, hvori R -grupperne er ens eller forskellige og hver for sig betyder (C^-C^)alkyl, og R^-grupperne er ens eller forskellige og hver for sig betyder (C^-C^)alkyl eller phenyl, ved fra -50 til 40 °C i 15 det samme eller et andet reaktionsinert opløsningsmiddel til dannelse af yderligere forbindelse med formlen (I).
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet j ved, at R1 er t-butyldimethylsilyl, og R er t-butyl eller 20 cis ^ 0 25
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at basen, der anvendes i trin (a), er 1,8-di-azabicyclo[5.4.0]undec-7-en. 30
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet i trin (a) er acetonitril. 1
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at reagenset i trin (b) er triphenylphosphin. DK 170169 B1 26
6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R er cis 1 -Cr 10 opløsningsmidlet i trin (b) er acetonitril, og reagenset i trin (b) er triphenylphosphin.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (III) er fremstillet ved 15 indvirkning af methansulfonylchorid og en tertiær amin på en forbindelse med formlen f1 H » <v!* Η "H « / X 25 hvori R og R^ er som defineret ovenfor. 1 35 jr
DK392287A 1986-07-29 1987-07-28 Fremgangsmåde til fremstilling af penem-allylestere DK170169B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/891,493 US4695626A (en) 1986-07-29 1986-07-29 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters
US89149386 1986-07-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK392287D0 DK392287D0 (da) 1987-07-28
DK392287A DK392287A (da) 1988-01-30
DK170169B1 true DK170169B1 (da) 1995-06-06

Family

ID=25398284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK392287A DK170169B1 (da) 1986-07-29 1987-07-28 Fremgangsmåde til fremstilling af penem-allylestere

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4695626A (da)
EP (1) EP0255307B1 (da)
JP (1) JPH0737462B2 (da)
KR (1) KR890004581B1 (da)
AT (1) ATE70064T1 (da)
AU (1) AU583465B2 (da)
CA (1) CA1285275C (da)
DE (1) DE3774954D1 (da)
DK (1) DK170169B1 (da)
ES (1) ES2038665T3 (da)
FI (1) FI87651C (da)
GR (1) GR3003660T3 (da)
HU (1) HU198068B (da)
IE (1) IE60029B1 (da)
IL (1) IL83304A (da)
NZ (1) NZ221201A (da)
PT (1) PT85407B (da)
ZA (1) ZA875541B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI77459C (fi) * 1982-12-08 1989-03-10 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av (5r)-penemderivat.
US4782145A (en) * 1986-06-02 1988-11-01 Pfizer Inc. Process for penem derivatives
US4751297A (en) * 1987-03-20 1988-06-14 Pfizer Inc. Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate
US5191077A (en) * 1987-05-11 1993-03-02 Pfizer Inc. Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
US5013729A (en) * 1987-05-11 1991-05-07 Pfizer Inc. Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
DE19512050A1 (de) * 1995-03-31 1996-10-02 Gimmy Lindomare Dr Vorrichtung zum Sichern von Schrauben vor unbefugtem Zugriff
AU2005245918A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Interferon-alpha polypeptides and conjugates
US7977078B2 (en) 2007-08-24 2011-07-12 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of (R)-3-hydroxythiolane
EP3523309B1 (en) * 2016-10-10 2024-04-17 The Johns Hopkins University Antibacterial agents against d,d- and l,d-transpeptidases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH541576A (de) * 1970-11-03 1973-09-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung thiaheterocyclischer Verbindungen
ATE21105T1 (de) * 1980-11-06 1986-08-15 Hoechst Uk Ltd 7-oxo-4-thia-1-aza(3.2.0)heptan- und 7-oxo-4-thia-1-aza-(3.2.0)hept-2-en-derivate.
JPS57176988A (en) * 1981-04-09 1982-10-30 Sankyo Co Ltd Penam-3-carboxylic acid derivative and its preparation
FI77459C (fi) * 1982-12-08 1989-03-10 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av (5r)-penemderivat.
GB2131432B (en) * 1982-12-08 1986-10-15 Erba Farmitalia Preparation of (5r)-penem derivatives
EP0115308A3 (en) * 1983-01-25 1984-10-10 Merck & Co. Inc. 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems
DE3464610D1 (de) * 1983-06-21 1987-08-13 Pfizer 2-alkylthiopenem derivatives
EP0132101A1 (en) * 1983-07-14 1985-01-23 Pfizer Inc. 2-Heterocycloalkylthiopenem derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE60029B1 (en) 1994-05-18
CA1285275C (en) 1991-06-25
DE3774954D1 (de) 1992-01-16
JPH0737462B2 (ja) 1995-04-26
FI873290A0 (fi) 1987-07-28
ATE70064T1 (de) 1991-12-15
JPS6341481A (ja) 1988-02-22
PT85407A (en) 1987-08-01
EP0255307B1 (en) 1991-12-04
DK392287A (da) 1988-01-30
AU7618787A (en) 1988-02-04
IL83304A0 (en) 1987-12-31
PT85407B (pt) 1990-04-30
FI87651C (fi) 1993-02-10
HU198068B (en) 1989-07-28
US4782146A (en) 1988-11-01
FI87651B (fi) 1992-10-30
EP0255307A1 (en) 1988-02-03
NZ221201A (en) 1990-06-26
KR890004581B1 (ko) 1989-11-16
US4695626A (en) 1987-09-22
DK392287D0 (da) 1987-07-28
KR880001668A (ko) 1988-04-26
GR3003660T3 (da) 1993-03-16
ZA875541B (en) 1989-03-29
FI873290A (fi) 1988-01-30
AU583465B2 (en) 1989-04-27
HUT45067A (en) 1988-05-30
IL83304A (en) 1992-06-21
IE872046L (en) 1988-01-29
ES2038665T3 (es) 1993-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Keck et al. An acylnitroso cycloaddition approach to the synthesis of highly oxygenated indolizidine alkaloids
DK170169B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af penem-allylestere
AU603665B2 (en) Diasteriomeric 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3- thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
EP0338735B1 (en) Process for optically active 3-(methane-sulfonyloxy)thioland and analogs
US4739047A (en) Intermediates for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
KR890004560B1 (ko) 페넴 중간체 및 이의 제조방법
FI82250B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(1-hydroxietyl)-2-azacykloalkyl(alkylen)tio- 2-penem-3-karboxylsyrafoereningarna.
AU606820B2 (en) Process for the preparation of penems
EP0283253B1 (en) Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate
US4895940A (en) Process for the preparation of penems
US4564473A (en) 6-Unsubstituted-7-oxo-4-oxa-diazabicyclo(3.2.0)hept-2-ene derivatives
US4794179A (en) 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
EP0223397B1 (en) Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
US4870170A (en) Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
RU2175971C2 (ru) Способ получения 2-галогенметилпенемов и производные 2-азетидинона в качестве промежуточных соединений
JPH02202891A (ja) β―ラクタム化合物とそれらの製法
JPH04342558A (ja) ３−アルコキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタンジオエート誘導体
JPH0645575B2 (ja) ３―メチレン―２，６，７―三置換ビシクロ［３．３．０オクタン類
KR20000020034A (ko) 입체선택성 이중고리를 가지는 티올 유도체, 그의 제조방법 및그를 치환기로 갖는 카바페넴 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed