JPH04342558A - ３−アルコキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタンジオエート誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１β−メチルカルバペ
ネム類の有用な合成中間体として使用されるジアルキル
−３−アルコキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ
ンジオエート及びその製法、さらに該製法の過程で生成
される中間体に係る。

【０００２】

【従来の技術】下記構造式（Ａ）で表される１β−メチ
ルカルバペネム類は、チエナマイシンと同様、強力かつ
広域な抗菌活性を示すと共に、チエナマイシンに比べて
腎デヒドロペプチダーゼによる不活化に抵抗性を示すこ
とが知られている。 しかしながら、１β−メチルカルバペネム類は非天然型
カルバペネム系抗生物質であり、その生産は化学合成に
頼らざるを得ない。そのため、これまで数多くの合成法
が開発されている。たとえば、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ
らの方法（ヘテロサイクルス，Ｖｏｌ．２１（１），２
９（１９８４）に記載）、Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍらの方法（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２８
，（１９８７），ｐ．５０７に記載）、Ａ．Ｉ．Ｍｅｙ
ｅｒｓらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，４１
５６（１９８８）に記載）等がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような従来の方法
は、工程数が多く煩雑であり、また立体選択性の点で満
足できるものではない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】発明者らは、ｌ−カルボ
ンから容易に得られるシクロペンタン誘導体（Ｂ）を使
用して、チエナマイシンの合成中間体であるＭｅｌｉｌ
ｌｏラクトン誘導体（Ｃ）を合成し、この中間体を経由
してチエナマイシン（Ｄ）を合成する方法を既に確立し
ている（特開昭６３−１１２５７５号；Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，６４
６）。 発明者らは、かかるシクロペンタン誘導体（Ｂ）の１β
−メチルカルバペネム類合成への応用を引き続き鋭意研
究した結果、上記の方法とは異なる反応過程を経てＭｅ
ｌｉｌｌｏラクトン誘導体を合成できること、さらに詳
述すれば、原料化合物（Ｂ）のカルボキシル基をアミノ
基に変化させた下記化合物（Ｅ）及びその誘導体（Ｆ）
、さらにシクロペンタン環を開裂した化合物（Ｇ）が、
１β−メチルカルバペネム類の有用な合成中間体として
利用できることを見出し、本発明に至った。 このように、本発明の第１の目的は、一般式（Ｉ）［式
中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はアルキル基、アリール基又は
アラルキル基であり、Ｒ４及びＲ５は一方が水素である
場合、他方は−ＯＲ（ここで、Ｒはヒドロキシル保護基
である）であり、又は一緒になってメチレン基を表し、
結合鎖〜〜は立体化学が不明か、又は立体異性のいずれ
か、もしくは立体異性の混合を示す］で表される、３−
アルコキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタンジオ
エート誘導体を提供することにある。さらに、本発明の
第２の目的は、これら誘導体の製造の過程において生成
される新規な化合物である一般式（ＩＩ） ［式中、Ｙは酸素又はカルボニル保護基であり、Ｒ１は
前記と同意義であり、Ｒ４及びＲ５は一方が水素のとき
、他方はＯＲ（ここで、Ｒは水素又はヒドロキシル保護
基である）であるか、又はＲ４及びＲ５は一緒になって
メチレン基又は酸素を示し、結合鎖〜〜は立体化学が不
明か、又は立体異性のいずれか、もしくは立体異性の混
合を示す］で表されるシクロペンタノン誘導体を提供す
ることにある。

【０００５】

【作用】本発明による化合物の合成は、下記の２つの方
法によって実施される。

【０００６】

【実施例】本発明をさらに詳述するため、以下に好適な
具体例を例示するが、本発明はこれらに限定されない。

【０００７】実施例１ （２Ｒ／Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニルア
ミノ−２−メチル−４−メチルエテニルシクロペンタノ
ン（１）の合成 （１Ｓ，２Ｒ／Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチルエ
テニル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（Ｂ）１
．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）をベンゼン　１００ｍｌに溶
解し、トリエチルアミン　１．１ｍｌ（８ｍｍｏｌ）及
びジフェニルホスホリルアジド　２．４ｍｌ（１１ｍｍ
ｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌し、次いでメタノール
　５０ｍｌを加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去後
、残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水
溶液、硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シク
ロヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、化合
物（１）０．７ｇ（収率６２％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７９（３Ｈ，ｓ），３
．６８（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１７Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）ＭＳ（Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ３）
：理論値　　ｍ／ｚ　　２１１．１２０９（Ｍ＋）実測
値　　ｍ／ｚ　　２１１．１２１５（Ｍ＋）

【０００８
】実施例２ （２Ｒ／Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニルア
ミノ−２−メチル−４−メチルエテニルシクロペンタノ
ン（２）の合成 （１Ｓ，２Ｒ／Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチルエ
テニル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（Ｂ）１
．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）及びエタノール　５０ｍｌを
用い、実施例１の方法に従って反応を行い、化合物（２
）０．４ｇ（収率３２％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４
．９３（２Ｈ，ｓ） ＭＳ（Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ３）：理論値　　ｍ／ｚ　　２
２５．１３６３（Ｍ＋）実測値　　ｍ／ｚ　　２２５．
１３５８（Ｍ＋）

【０００９】実施例３ （２Ｒ／Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−メチル−４−メチルエテニルシクロペ
ンタノン（３）の合成 （１Ｓ，２Ｒ／Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチルエ
テニル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（Ｂ）１
．８２ｇ（１０ｍｍｏｌ）をベンゼン　１００ｍｌに溶
解し、トリエチルアミン　１．５１５ｇ（１５ｍｍｏｌ
）及びジフェニルホスホリルアジド　３．０２７ｇ（１
２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌し、次いでベン
ジルアルコール１．２９８ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、
１時間加熱還流した。反応液を、炭酸水素ナトリウム水
溶液、硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シク
ロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、得ら
れた結晶をベンゼン−シクロヘキサンから再結晶したと
ころ、化合物（３）２．０２６ｇ（収率７１．１％）が
　ｍｐ９２−９４℃の無色結晶として得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１３
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０（３Ｈ，ｓ），３
．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，９Ｈｚ），４．７
５（２Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
，４．９６（２Ｈ，ｓ），７．１２（５Ｈ，ｓ） ＭＳ（Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ３）：理論値　　ｍ／ｚ　　２
８７．１５２１（Ｍ＋）実測値　　ｍ／ｚ　　２８７．
１５２７（Ｍ＋）

【００１０】実施例４ ジメチル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−メチル−４−メチルエテニル
ペンタンジオエート（６）の合成 １）　　（２Ｒ／Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチレン−２−メ
チル−４−メチルエテニルシクロペンタノン（４）の合
成実施例３で得られた化合物（３）１．４３５ｇ（５ｍ
ｍｏｌ）及びギ酸エチル　６ｍｌをエーテル　１００ｍ
ｌに溶解し、氷冷下に２８％　ＮａＯＭｅ−メタノール
溶液１．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間
撹拌した。反応液に酢酸１ｍｌを加えて１０分間撹拌後
、反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を留去したところ、化合物（４）１．５５ｇ（収
率９８．４％）が淡黄色油状物として得られた。本化合
物を精製することなく次の反応に用いた。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｓ），２
．２０−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ
，１０Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ
，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．８
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ），７．３０（５Ｈ，ｓ），１
０．７９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）ＭＳ（Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ４
）：理論値　　ｍ／ｚ　　３１５．１４７１（Ｍ＋）実
測値　　ｍ／ｚ　　３１５．１４７６（Ｍ＋）２）　　
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ／Ｓ）−２−アセトキシメチレン−
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メチル−３
−メチルエテニルシクロペンタノン（５）の合成上記化
合物（４）１．２６ｇ（４ｍｍｏｌ）を無水酢酸４ｍｌ
に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液の溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
クロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、化
合物（５）１．３ｇ（収率９１．５％）を無色油状物と
して得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｓ），２
．１７（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ，２Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ
，９Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，
ｓ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０（
５Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ） ＭＳ（Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ５）：ｍ／ｚ　　３５７（Ｍ＋
）３）　　ジメチル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−メチ
ルエテニルペンタンジオエート（６）の合成 上記化合物（５）４６２ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解
し、３５％過酸化水素６ｍｌを加えた後、撹拌下に炭酸
カリウム１ｇを加えた。発泡が止んだ後、氷冷下に過剰
の亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて室温で３０分間撹拌
した。反応液にメタノール　１００ｍｌを加えた後、沈
殿物を濾去し、濾液を濃縮した。濃縮液を塩酸酸性とし
た後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残留物をジメチルスルホキ
シド　２．５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム　３８０ｍｇ
及びヨウ化メチル　０．１７ｍｌを加え、室温で１時間
撹拌した。反応液に酢酸エチル　５０ｍｌを加えた後、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝６：１）により精製し、化合物（６）
１４０ｍｇ（収率４１％）を無色油状物として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７４（３Ｈ，ｓ
），２．７４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，６．７Ｈ
ｚ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６
５（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．６９（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，９．８Ｈｚ，１０．４Ｈ
ｚ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）
，４．９３（１Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｓ），５．
０５（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３２（５Ｈ，ｍ）Ｍ
Ｓ（Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ６）：理論値　　ｍ／ｚ　　３６
３．１６８２（Ｍ＋）実測値　　ｍ／ｚ　　３６３．１
６８２（Ｍ＋）

【００１１】参考例１ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−５−メ
トキシカルボニル−３，６−ジメチル−２Ｈ−ピラン−
２−オン（８）の合成 １）　　ジメチル（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アセ
チル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチ
ルペンタンジオエート（７）の合成 実施例４で得られた化合物（６）１．３０７ｇを酢酸エ
チル　２０ｍｌに溶解し、−７８℃でオゾンを通気した
。過剰のオゾンをアルゴンガスで除いた後、反応液にト
リフェニルホスフィン　１．８９ｇを加えて室温で１時
間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）により精製し、化合物（７）０．９３ｇ（収率
７０．８％）を無色油状物として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２
０及び１．２３（計３Ｈ、各々　ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ及
び７．３Ｈｚ），２．２３及び２．２８（計３Ｈ，各々
　ｓ），２．６３−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．６４，
３．６６，３．６９及び３．７１（計６Ｈ，各々　ｓ）
，３．７９及び３．８３（計１Ｈ，各々　ｄ，Ｊ＝３．
１Ｈｚ及び４．３Ｈｚ），４．５１及び４．６１（計１
Ｈ，各々　ｄｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１１
．０Ｈｚ及びＪ＝３．１Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１０．４
Ｈｚ），５．０１−５．１４（計２Ｈ，ｍ），５．９３
及び５．９９（計１Ｈ，各々　ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ及び１１Ｈｚ），７．３２（５Ｈ，ｍ）ＭＳ（Ｃ１８
Ｈ２３ＮＯ７）：理論値　　ｍ／ｚ　　３６５．１４７
４（Ｍ＋）実測値　　ｍ／ｚ　　３６５．１４７４（Ｍ
＋）２）　　（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−５−メトキシカルボニル−３，６−ジメチル−２
Ｈ−ピラン−２−オン（８）の合成 上記化合物（７）４９８ｍｇをトリフロロ酢酸２ｍｌに
溶解し、トリエチルシラン１ｍｌを加えた後、室温で２
日間撹拌した。反応液にメタノール３ｍｌを加えて３０
分間撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を留去し
、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：３）により精製し、化合物（８
）１８２ｍｇ（収率３９．８％）を無色針状晶として得
た。本化合物の各種スペクトルデータは文献値＊と一致
した。 比施光度［α］Ｄ＋　２２．９°（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１
．２３６）文献値＊［α］Ｄ＋　２２．４°（ＣＨＣｌ
３，ｃ＝１．３５）（＊テトラヘドロン　　レタース，
１９８７，２８，８３）

【００１２】実施例５ （１Ｒ，２Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−
３，３−エチレンジオキシ−２−メチル−５−メチルエ
テニルシクロペンチルアミン（９）の合成 （１Ｓ，２Ｒ／Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチルエ
テニル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（Ｂ）１
．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）をベンゼン　１００ｍｌに溶
解し、エチレングリコール　１．２ｍｌ（２２ｍｍｏｌ
）及び　ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量加え、６時間
加熱還流した。反応液に塩化カルシウムを適量加え、１
０分間撹拌した後濾過した。濾液にトリエチルアミン　
１．１ｍｌ（８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルア
ジド　２．４ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時
間撹拌し、次いで、エタノール　５０ｍｌを加え、３時
間加熱還流した。 反応液の溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、
酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製
し、化合物（９）５８０ｍｇ（収率４８％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２０Ｈｚ），３．９２（４Ｈ，ｓ）
，４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（２Ｈ
，ｓ） ＭＳ（Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４）：理論値　　ｍ／ｚ　　２
６９．１６２６（Ｍ＋）実測値　　ｍ／ｚ　　２６９．
１６２４（Ｍ＋）

【００１３】実施例６ （１Ｓ，２Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−３，３−エチレンジオキシ−２−メチル−５−メ
チルエテニルシクロペンチルアミン（１０）の合成（１
Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）
−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（Ｂ）３６．４
ｇ（０．２ｍｏｌ）をベンゼン２リットルに溶解し、エ
チレングリコール　２２ｍｌ（０．４ｍｏｌ）及び　ｐ
−トルエンスルホン酸を触媒量加え、４時間加熱還流し
た。反応液に塩化カルシウムを適量加え、１０分間撹拌
した後濾過した。濾液にトリエチルアミン　４２ｍｌ（
０．３ｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド　４７
ｍｌ（０．２ｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、次
いでベンジルアルコール　２０７ｍｌを加え、１時間加
熱還流した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によ
り精製し、得られた結晶をベンゼン−シクロヘキサンか
ら再結晶したところ、化合物（１０）３９ｇ（収率５９
％）が　ｍｐ１１９℃の無色結晶として得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｓ），
１．７６−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１４Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝１０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
３．８１−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝９Ｈｚ），４．７６及び４．７９（各々１Ｈ，各
々　ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．３３（５Ｈ，ｓ
） ＭＳ（Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ４）：理論値　　ｍ／ｚ　　３
３１．１７８２（Ｍ＋）実測値　　ｍ／ｚ　　３３１．
１７７５（Ｍ＋）

【００１４】実施例７ （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−４，４−エチレンジオキシ−５−
メチルシクロペンチルアミン（１１）の合成 実施例６で得られた化合物（１０）２．０ｇ（６ｍｍｏ
ｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール　５０ｍｌに溶解し、０．
５Ｍメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液４４ｍｌ（２２ｍ
ｍｏｌ）及び０．４Ｍ四酸化オスミウム四塩化炭素溶液
０．３ｍｌ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液をチオ
硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留
物をベンゼン−シクロヘキサンから再結晶し、化合物（
１１）１．９７ｇ（収率９９％）を　ｍｐ１２７℃の無
色結晶として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２
．６０−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．８９（４Ｈ，ｓ）
，５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ），７．３１（５Ｈ，ｓ）ＭＳ（Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ
５）：理論値　　ｍ／ｚ　　３３３．１５７６（Ｍ＋）
実測値　　ｍ／ｚ　　３３３．１５７６（Ｍ＋）

【００
１５】実施例８ （１Ｓ，２Ｒ／Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−３，３−エチレンジオキシ−５−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−メチルシクロペンチルアミン（１２）
の合成実施例７で得られた化合物（１１）３．６ｇ（１
１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、氷冷下で水素化ホ
ウ素ナトリウム　０．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加えて３
０分間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を適
量加え、反応液の溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去した。残留物をベンゼン−シクロヘキサンから
再結晶し、化合物（１２）３．６ｇ（収率９７％）を立
体異性体の混合物として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８
（３Ｈ，ｄ），１．１０（３Ｈ，ｄ），３．３６−４．
１８（３Ｈ，ｍ），３．８８（４Ｈ，ｓ），５．１１（
２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．
３７（５Ｈ，ｓ）ＭＳ（Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ５）：理論値
　　ｍ／ｚ　　３３５．１７３３（Ｍ＋）実測値　　ｍ
／ｚ　　３３５．１７３９（Ｍ＋）

【００１６】実施例
９ （２Ｒ／Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチ
ルシクロペンタノン（１３ａ及び１３ｂ）の合成 実施例８で得られた化合物（１２）６．０ｇ（１８ｍｍ
ｏｌ）をアセトンに溶解し、触媒量の６０％過塩素酸及
び水を適量加え、室温で１時間撹拌した。反応液に炭酸
水素ナトリウム水溶液を適量加えて３０分間撹拌し、濾
過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）により精製し、化合物（１３ａ及び１３
ｂ）の混合物５．１ｇ（収率９７．９％）を無色結晶と
して得た。さらに混合物の一部をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：２
）により分離し、化合物（１３ａ）及び（１３ｂ）をそ
れぞれ得た。 化合物（１３ａ） １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１
５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６０（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８５−１．９３（１Ｈ，ｍ）
，２．０９−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１
４（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．３５（２Ｈ，ｍ），３
．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．７２−３．
８０（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．１２及び５．１
７（各々１Ｈ，各々　ｄ，各々　Ｊ＝１２．２Ｈｚ），
７．３７（５Ｈ，ｓ）ＭＳ（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４）：理
論値　　ｍ／ｚ　　２９１．１４６９（Ｍ＋）実測値　
　ｍ／ｚ　　２９１．１４６９（Ｍ＋）化合物（１３ｂ
） １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１
３（２Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ） ＭＳ（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４）：理論値　　ｍ／ｚ　　２
９１．１４７０（Ｍ＋）実測値　　ｍ／ｚ　　２９１．
１４７０（Ｍ＋）

【００１７】実施例１０ （２Ｒ／Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−［（１Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−２−メチルシクロペンタノン
（１４）の合成実施例９で得られた化合物（１３ｂ）３
．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、イミ
ダゾール　１．７ｇ及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロライド　３．４ｇを加え、窒素雰囲気下、室温で
一夜撹拌した。反応液に氷水５０ｍｌを加え、エーテル
で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）により精製し
、化合物（１４）４．５９ｇ（収率１００％）を無色油
状物として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＣｌ４）δ：０．０３（
６Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，３．３０−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，
ｓ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０（
５Ｈ，ｓ） ＭＳ（Ｃ２１Ｈ３２ＮＳｉＯ４）：理論値　　ｍ／ｚ　
　３９０．２１００（Ｍ＋−ＣＨ３） 実測値　　ｍ／ｚ　　３９０．２０９５（Ｍ＋−ＣＨ３
）

【００１８】実施例１１ ジベンジル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−４−メチルペンタ
ンジオエート（１７）の合成 １）　　（２Ｒ／Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−４−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル］−５−ヒドロキシ
メチレン−２−メチルシクロペンタノン（１５）の合成 実施例１０で得られた化合物（１４）１．１６ｇを用い
て、実施例４−１）と同様の反応操作を行い、化合物（
１５）を得た。本化合物を精製することなく次の反応に
用いた。 １Ｈ−ＮＭＲ（２０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１２
（３Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ
，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．
１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，
ｄｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６．７Ｈｚ），２．８８（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３．１Ｈｚ，２．５Ｈｚ
），３．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１０
．４Ｈｚ，９．８Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ，３．１Ｈｚ），５．０６−５．２０（３Ｈ
，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ） ２）　　（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ／Ｓ）−２−アセトキシメ
チレン−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［
（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−２−メチルシクロペンタノン（１６）の合成 上記化合物（１５）を用いて、実施例４−２）と同様の
反応操作を行い、化合物（１６）を得た。本化合物を精
製することなく次の反応に用いた。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−０．
１２（３Ｈ，ｓ），−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．７９
（９Ｈ，ｓ），１．０７−１．２６（６Ｈ，ｍ），２．
２２（３Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，６．７Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｍ），４．１０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，７．４
Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２．
４Ｈｚ），５．１６−５．２３（３Ｈ，ｍ），７．３３
（５Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
３）　　ジベンジル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−［（１Ｓ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−メチ
ルペンタンジオエート（１７）の合成 上記化合物（１６）をメタノール５ｍｌに溶解し、３５
％過酸化水素１８ｍｌを加えた後、撹拌下に炭酸カリウ
ム１ｇを加えた。発泡が止んだ後、氷冷下に過剰の亜硫
酸ナトリウム水溶液を加え、室温で５分間撹拌した。反
応液にメタノール　５０ｍｌを加えた後沈殿物を濾去し
、濾液を濃縮した。濃縮液を塩酸酸性とした後、クロロ
ホルムで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去した。残留物をジメチルスルホキシド５ｍｌに
溶解し、炭酸カリウム１ｇ及び臭化ベンジル１ｇを加え
て室温で６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル　２００
ｍｌを加えた後、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製
し、化合物（１７）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０
３（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．１１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），２．７３−２．８４（２Ｈ，ｍ），４．
２３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６．７Ｈｚ），４
．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ
，５．５Ｈｚ），４．９８−５．１３（６Ｈ，ｍ），７
．２７−７．３４（１５Ｈ，ｍ）ＭＳ（Ｃ３６Ｈ４７Ｎ
Ｏ７Ｓｉ）：理論値　　ｍ／ｚ　　６３３．３１２０（
Ｍ＋）実測値　　ｍ／ｚ　　６３３．３１１９（Ｍ＋）
［α］Ｄ：−９．６９°（ｃ＝５．９９，ＣＨＣｌ３）

【００１９】参考例２ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−ベンジルオキシカル
ボニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−３，６−ジメチル−２Ｈ−ピ
ラン−２−オン（１８）の合成 上記化合物（１７）をクロロホルム　７ｍｌに溶解し、
アルゴン雰囲気下、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル
　０．５ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて５分間撹拌し、ク
ロロホルム層を分取した。さらに、水層を酢酸エチルで
抽出し、有機層を合わせて溶媒を留去した後、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）により精製し、化合物（１８）２３６
ｍｇ（化合物（１４）からの収率２０．１％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．
８Ｈｚ，６．７Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６
．７Ｈｚ，６．１Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝９．８Ｈｚ，９．２Ｈｚ，６．７Ｈｚ），４．８３（
１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６．１Ｈｚ），５．０４
−５．１７（４Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
．２Ｈｚ），７．２８−７．３９（１０Ｈ，ｍ）ＭＳ（
Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ６）：理論値　　ｍ／ｚ　　４１１．
１６８０（Ｍ＋）実測値　　ｍ／ｚ　　４１１．１６８
０（Ｍ＋）［α］Ｄ：＋２１．８３°（ｃ＝１．６０９
，ＣＨＣｌ３）

【００２０】参考例３ メチル（２Ｒ）−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−
イル｝プロパノエート（２１）の合成 １）　　メチル（２Ｒ）−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（
１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソアゼチジ
ン−４−イル｝プロパノエート（１９）の合成 上記化合物（１８）９５０ｍｇをメタノール２ｍｌに溶
解し、１０％パラジウム−炭素１００ｍｇを加え、水素
雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応液に１０％塩
酸１．２６ｍｌを加えて濾過し、濾液の溶媒を留去した
。残留物を減圧下で１時間乾燥した後、メタノール２ｍ
ｌに溶解し、アルゴン雰囲気下室温で３６時間撹拌した
。反応液にプロピレンオキシド　０．８ｍｌを加えて１
０分間加熱還流し、冷後、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド　５２４ｍｇを加え、５０℃で４時間撹拌した。反
応液の溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶解後、不
溶物を濾去し、濾液の溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：３）により精製し、化合物（１９）３４９ｍｇ（
収率７５．１％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２
８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），２
．８２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６．７Ｈｚ）
，３．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４．９Ｈ
ｚ，２．４Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０２（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４．９Ｈｚ），４．１
３（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）２）　　
メチル（２Ｒ）−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−２
−オキソアゼチジン−４−イル］プロパノエート（２０
）の合成 上記化合物（１９）３２ｍｇをジクロロメタン　１ｍｌ
に溶解し、酢酸ナトリウム４ｍｇを加えた後、さらにピ
リジニウムクロロクロメート　６８ｍｇとセライト　１
０２ｍｇとの混合物を加え、室温で４時間撹拌した。反
応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル＝１：１）に付し、化合物（２０）１５ｍ
ｇ（収率４６．８％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２
４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ
），２．７５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６．７Ｈ
ｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，２．４Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）３）　　
メチル（２Ｒ）−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−
イル｝プロパノエート（２１）の合成 上記化合物（２０）１３ｍｇをジエチルエーテル　１ｍ
ｌに溶解し、−４０℃で撹拌下にＫ−セレクトライド（
１Ｍ　ＴＨＦ溶液）６４μｌを滴加した後３０分間撹拌
した。反応液に酢酸１５μｌを加えた後、酢酸エチル５
ｍｌを加え、セライト濾過した。濾液の溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）に付し、化合物（２１）及び立体異性体（２２）
の３：２混合物５ｍｇ（収率３９％）を得た。さらに、
これらを分離精製して得られた化合物（２１）の各種ス
ペクトルデータは文献記載値（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８７，２８，８３）と一致した
。

【００２１】

【発明の効果】以上述べたように、本発明による化合物
は１β−メチルカルバペネム類に必要な立体配置を有し
ているだけでなく、安価なｌ−カルボンから容易に合成
できるため１β−メチルカルバペネム類の合成中間体と
して最適である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はアルキル基、アリール基
   又はアラルキル基であり、Ｒ４及びＲ５は一方が水素で
   ある場合、他方は−ＯＲ（ここで、Ｒはヒドロキシル保
   護基である）であり、又は一緒になってメチレン基を表
   し、結合鎖〜〜は立体化学が不明か、又は立体異性のい
   ずれか、もしくは立体異性の混合を示す］で表される、
   ３−アルコキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン
   ジオエート誘導体。
2. 【請求項２】一般式（ＩＩ） ［式中、Ｙは酸素又はカルボニル保護基であり、Ｒ１は
   前記と同意義であり、Ｒ４及びＲ５は一方が水素のとき
   、他方はＯＲ（ここで、Ｒは水素又はヒドロキシル保護
   基である）であるか、又はＲ４及びＲ５は一緒になって
   メチレン基又は酸素を示し、結合鎖〜〜は立体化学が不
   明か、又は立体異性のいずれか、もしくは立体異性の混
   合を示す］で表されるシクロペンタノン誘導体。