FI68239B - Kristallina 3-hydroxicefalosporinsolvat som aer mellanprodukter vid framstaellning av 3-hydroxicefalosporiner anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporiner ochfoerfarande foer framstaellning av dessa solvat - Google Patents
Kristallina 3-hydroxicefalosporinsolvat som aer mellanprodukter vid framstaellning av 3-hydroxicefalosporiner anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporiner ochfoerfarande foer framstaellning av dessa solvat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68239B FI68239B FI800300A FI800300A FI68239B FI 68239 B FI68239 B FI 68239B FI 800300 A FI800300 A FI 800300A FI 800300 A FI800300 A FI 800300A FI 68239 B FI68239 B FI 68239B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acetic acid
- solvate
- cooh
- hydroxy
- water
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem carboxylate sulfide Chemical compound 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVYWXRGKHMFFO-JNKNCIAKSA-N (6r)-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS(=O)[C@@H]2CC(=O)N12 RFVYWXRGKHMFFO-JNKNCIAKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/32—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/30—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino-radical acylated by an araliphatic carboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ItASST·'! ΓΒ1 m,KUULUTUSJULKAISU ^ o o 7 n ™ (11) UTI.ÄCGNINGSSKRIFT OO £-0 7 9/gc^X* C (45) Patentti myönnetty 12 03 1985 “^delat (51) Kv.lk//lnt.CI.‘ C 07 D 501/59 SUOMI FINLAND (21) Patenttlhakemu* — Patentansöknlng 800300 (22) Hakemisp&lvi — Ansttkningsdag 01 .02.80 (23) Alkupäivä — Giltighettdag 01.02.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offentllg 02.08.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäviksipä™ ja kuul.julkalsun pvm— 30.04.85
Patent- och registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritetOI .02.79 USA(US) 8468 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana 46206, USA(US) (72) Jack Wayne Fisher, Indianapolis, Indiana, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Kiteisiä 3-hydroksikefalosporiinisolvaatteja, jotka ovat välituotteita valmistettaessa kefalosporiinien valmistuksessa välituotteina käytettäviä 3-hydroksίkefalosporiineja ja menetelmä näiden solvaattien valmistamiseksi -Kristallina 3-hydroxicefalosporinsolvat som är mellanprodukter vid framställ-ning av 3-hydroxicefalosporiner användbara som mellanprodukter vid framställ-ning av cefalosporiner och förfarande för framstälIning av dessa soivat 3-hydroksi-3-kefeemejä ja vastaavia sulfoksideja on esitetty välituotteiksi muunnettaessa kemiallisesti penisilliinejä ke-falosporiineiksi, joissa 3-asemassa oleva hiili on substituoitu suoraan halogeeniatomilla, alkoksiryhmällä tai muilla toiminnallisilla ryhmillä. Tsuji on esittänyt US-patentissa 4 079 181 3-hydr-oksi-3-kefeemien valmistusmenetelmän, jossa lähtöaineena on käytetty bisyklisistä tiatsoliiniatsetidinoneista johdettua penisil-liinisulfoksidia (US-patentti no 3 705 892). 3-hydroksi-3-kefee-mejä on valmistettu myös otsonolysoimalla vastaavia 3-eksometylee-nikefaameja ja 3-eksometyleenisulfoksideista johdettua penisillii-nisulfoksidia (US-patentti no 4 052 387) Chauvetten US-patenteis-sa no 3 917 587 ja 4 060 688 kuvaamalla menetelmällä. Myös Hat- 2 68239 field on äskettäin esittänyt 3-eksometyleenikefaarnin ja 3-hydr-oksikefeemisulfoksidien pelkistysmenetelmän, jolloin syntyy vastaavia sulfideja ja jossa pelkistävänä reagenssina käytetään ase-tyylibromidia. Chauvette on esittänyt US-patenteissa no 3 925 372 ja 3 917 587 3-halogeenikefeemien ja 3-hydroksikefeemieettereiden valmistusmenetelmän, jossa lähtöaineena on käytetty 3-hydroksike-feemejä. 7-/D-(2-amino-2-fenyyliasetamido)/-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, joka valmistetaan 3-hydroksikefeemivälituotteis-ta, on lääketieteellisesti merkittävä kefalosporiiniantibiootti.
Tämän keksinnön kohteena ovat kiteiset 4'-nitrobentsyyli- 7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatin ja vastaavan sulfoksidin etikkahappo-, propionihappo-, metyleenikloridi-ja metanolisolvaatit. Solvaatin avulla 4'-nitrobentsyyli-7-fenok-siasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti ja sen 1-oksidi pystytään helposti eristämään ja puhdistamaan.
Käsillä olevan keksinnön kohteena ovat 4'-nitrobentsyyli- 7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattisolvaatit, joilla on kaava (°) _
/—v I
/ =/-och2coN« / X _x
//—Nv OH
0 X* //- i / v COOCHjV /~m2 \^=r· jossa n on 1 tai 0; ja X on CH^COOH, CH^C^COOH tai CH_0H, kun n on 1; ja X on CH-.COOH, CHoCH-C00H tai 1/2 CH^Cl-, kun n on 0. Etikkahapposolvaatit, käsillä olevan keksinnön edullinen suoritusmuoto, sisältävät yhden mooliekvivalentin etikkahappoa yhtä 3-hydr-oksikefeemimoolia kohti. Ne valmistetaan yksinkertaisesti lisäämällä etikkahappoa liuoksiin, jotka sisältävät 4'-nitrobentsyyli- 7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia tai sen 1-oksidia. Liuoksen 3-hydroksikefeemipitoisuudesta ja käytetystä liuottimesta riippuen etikkahapposolvaatti kiteytyy itsestään tai se saadaan kiteytymään käyttämällä tavanomaisia kiteytysmenetel-
II
3 68239 miä, joissa liuoksen lämpötilaa lasketaan, liuokseen lisätään anti-liuotinta tai halutun solvaatin kiteitä tai yhdistämällä eri tavoin mainittuja kiteytysmenetelmiä. Kiteiset etikkahapposolvaa-tit eristetään suodattamalla.
Liuottimet, joista käsillä olevan keksinnön mukaiset etik-kahapposolvaatit voidaan kiteyttää, ovat yleensä sellaisia orgaanisia liuottimia, joihin 3-hydroksikefeemi (sulfoksidi) liukenee. Sopivia liuottimia ovat halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleeni-kloridi, kloroformi, etyleenikloridi ja 1,1,2-trikloorietaani, sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, ja amidit, kuten dimetyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi. Vaihtoehtoisesti etikkahapposolvaatit voidaan eristää pelkästä etikkahaposta. Anti-liuottimet, joiden avulla keksinnön mukaiset etikkahapposolvaatit voidaan kiteyttää veteen sekoittamattomista liuoksista, ovat alempia alifaattisia hiilivetyjä, kuten pentaania, heksaania, syklo-heksaania tai petrolieettereitä. Vettä voidaan käyttää edullisesti kiteytettäessä keksinnön mukaisia etikkahapposolvaatteja veteen sekoittuvista liuottimista, kuten dimetyyliformamidista tai etikka-haposta .
Liuokset joista keksinnön mukaiset etikkahapposolvaatit eristetään, voivat olla reaktioseoksia, joissa 3-hydroksikefeemi (sulfoksidi) on valmistettu, tai tällaisia liuoksia voidaan valmistaa yksinkertaisesti liuottamalla 3-hydroksi-3-kefeemi (sulfoksidi) yleensä epäpuhtaassa muodossa haluttuun liuottimeen, jolloin se saadaan puhdistetuksi kiteyttämällä etikkahapposolvaattina. 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksy- laatin 1-oksidin etikkahapposolvaatti kiteytyi etikkahappo/vesi- o seoksesta, ja sen sulamispiste oli 138-14Q C.
Käsillä olevan keksinnön mukaiset propionihapposoivaatii valmistetaan, kiteytetään ja eristetään analogisesti etikkahappc-solvaatteja valmistettaessa käytettyjen menetelmien mukaisesti korvaamalla etikkahappo propionihapolla. 4'-nitrobentsyyli-7-fenok-siasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti kiteytyi mety-leenikloridi/propionihapposeoksesta, ja sen sulamispiste oli 89-91°C, kun taas vastaava 3-hydroksikefeemisulfoksidipropioninap-posolvaatti suli 149-150°C:ssa (kiteytetty dimetyyliformamidi/vesi/ propionihappo-seoksesta).
Käsillä olevan keksinnön mukainen metyleenikioridisolvaatti 4 68239 sisältää 0,5 mooliekvivalenttia metyleenikloridia yhtä 3-hydrok-si-3-kefeemiesterimoolia kohti. Se valmistetaan tavanomaisesti lisäämällä 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-ke-feemi-4-karboksylaatin metyleenikloridiliuokseen anti-liuotinta, kuten heksaania, niin paljon, että liuos samenee, minkä jälkeen liuos jäähdytetään ja siihen lisätään optimimäärä halutun solvaa-tin kiteitä.
Kaikille edellä kuvatuille solvaateille on tunnusomaista, että ne eivät hajoa kuivattaessa niitä tyhjössä korkeissakaan lämpötiloissa (30-50°C). Nostettaessa lämpötila solvaattien pehmenemispisteeseen sitoutunut liuotin kuitenkin irtoaa solvaatista. 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksy-laatin 1-oksidin metanolisolvaatti sisältää yhden mooliekviValentin metanolia yhtä 3-hydroksikefeemisulfoksidimoolia kohti. Se valmistetaan yksinkertaisesti sekoittamalla näyte edellä kuvattua 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karb-oksylaatti-l-oksidin etikkahappo- tai propionihapposolvaattia me-tanoliin lietemäiseksi massaksi 2-3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämä metanolisolvaatti on "heikompi" solvaatti kuin vastaavat etikkahappo- tai propionihapposolvaatit. Täten kuivattaessa metanolisolvaattia tyhjössä 30-50°C:ssa noin 12-24 tuntia saadaan vedetön näyte 3-hydroksikefeemisulfoksidia, josta liuotin on irronnut . Epäpuhdas 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidi voidaan täten puhdistaa kiteyttämällä se ensin etikkahappo- tai propionihapposolvaattinaan, valmistamalla metanolisolvaatti sekoittamalla happosolvaatti meta-noliin lietemäiseksi massaksi ja tyhjökuivaamalla metanolisolvaatti vedettömäksi ei-solvatoituneeksi 3-hydroksikefeemisulfoksidiksi.
4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi- 4-karboksylaatin ja sen 1-oksidin valmistusta on kuvattu US-paten-teissa 4 044 QQ2 ja 4 060 688. US-patenteissa 4 Q79 181, 3 917 587, 3 925 372 ja 3 917 588 on edelleen kuvattu näiden yhdisteiden valmistusta ja niiden muuntamista antibioottisiksi yhdisteiksi .
Seuraavissa esimerkeissä käsillä olevaa keksintöä kuvataan tarkemmin.
il 5 68239
Esimerkki 1 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi- 4-karboksylaatti-metyleenikloridisolvaatti
Liuokseen, joka sisälsi 150 g (298,7 mmoolia) 4'-nitro-bentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaat-ti-l-oksidia 1500 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 75 ml (705 mmoolia) amyleenia ja sen jälkeen 54 ml (729 mmoolia) asetyyli-bromidia pisaroittain 10 minuutin aikana lämpötilan ollessa 20-25°C. 35 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa olevareaktioseos pestiin vedellä (2 x 1250 ml) ja suolaliuoksella (125Q ml), kuivattiin 11a ja haihdutettiin tyhjössä 400 mlrksi. Heksaania (800 ml) lisättiin pisaroittain. Seokseen lisättiin halutun solvaatin kiteitä sen samentuessa heksaania lisättäessä. Tuotteen annettiin kiteytyä. 30 minuutin kuluttua seos suodatettiin. Kiteinen kiinteä aine pestiin 5QQ mlrlla heksaani/metyleenikloridiseosta (2:1) ja kuivattiin 4Q°C:ssa alipaineessa yön yli, jolloin muodostui 135,1 g otsikon mukaista tuotetta, sp. 75°C (hajoamislämpötila).
NMR (DMSO d-6) (53,56 (ABq, 2), 4,66 (s.2), 5,24 (d,l, J=4 Hz), 5,43 (s,2), 5,45 (q,l, J=4 ja 8 Hz), 5,77 (s. 1, 1/2 CH0C10), 7,0-8,4 (ArH) ja 9,07 (d, 1, J=8 Hz).
Kaavasta C22 5H20N3^8^^ ^-as^etut alkuaineiden määrät pai-no-%:eina: C 51,9, H 3,82, Cl 6,72, N 7,96, O 24,24, S 6,07.
Löydetty: C 51,5, H 3,88, Cl 6,46, N 8,15, O 24,20, S 6,04.
Esimerkki 2 41-nitrobentsyyll-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefaeni- 4-karboksylaatti-etikkahapposolvaatti A) Liuokseen, joka sisälsi 4'-nitrobentsyyli-7~fenoksi-asetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidia, joka oli valmistettu otsonolysoimalla 15 g 4'-nitrobentsyyli-^-fenoksi-asetamido-S-metyleenikefaami^-karboksylaattisulf oksidia, 135 ml: ssa metyleenikloridia 15°C:n lämpötilassa, lisättiin 8,8 ml amyleenia ja 6,1 ml asetyylibromidia. Kahden tunnin kuluttua lisättiin edelleen 1,86 ml amyleenia ja 1,3 ml asetyylibromidia. Tunnin kuluttua lisättiin 25 ml propyleenikarbonaattia, mikä toistettiin kahden tunnin kuluttua 3-hydroksisulfoksidin liukoisuuden lisäämi-seksi. Reaktioseoksen lämpötila nostettiin 30-35 C:seen, ja sen 68239 jälkeen lämmitys lopetettiin. Kuuden tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa oleva reaktioseos pestiin vedellä (4 x 500 ml) ja haihdutettiin tyhjössä 55 g:n painoiseksi. Otsikon mukainen tuote kiteytyi, kun 75 ml etikkahappoa oli lisätty reaktioseokseen. Kiteinen tuote suodatettiin, pestiin ja kuivattiin, saanto oli 6,93 g, sp. 116-118°C.
Kuivatun tuotteen NMR-spektri oli samanlainen kuin tunnetun ei-solvatoituneen aineen, paitsi että yksi ekvivalentti etikkahappoa oli mukana (NMR-integrointi) .
B) Toisessa kokeessa ei-solvatoitunut 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti saatiin vaahtomaisena tuotteena pelkistämänä 4,0 g vastaavaa sulfoksidia PCl^lla. Tuote liuotettiin 25 ml:aan etikkahappoa. Etikkahappo-solvaatti (1,44 g) kiteytyi etikkahappoliuoksesta.
C) Liuokseen, joka sisälsi 7,52 g (5 mmoolia) 3-hydroksi-kefeemisulfoksidia 75 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 4,33 g (16,5 mmoolia) trifenyylifosfiinia ja 2,34 ml (33 mmoolia) asetyy-likloridia. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 41°C:ssa noin 4 tuntia. Seos pestiin vedellä (5 x 50 ml) ja suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin tyhjössä 22 g:ksi siirappimaista tuotetta. Tuotteen kiteytys onnistui vasta kun tuotetta oli käsitelty 2 ml:11a etikkahappoa. Seos laimennettiin 30 ml :11a heksaani/metyleenikloridiseosta (3:1), suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,30 g otsikon mukaista etikkahappo-solvaattia, sp. 111-115°C.
Esimerkki 3 41-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi- 4-karboksylaatti-l-oksidi-etikkahapposolvaatti
Epäpuhdasta 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamidc-3-hydrok-si-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidia (4QQ g) liuotettiin 1000 ml:aan dimetyyliformamidia. 3Q minuutin kuluttua tumma liuos käsiteltiin 4 g:11a Darcoa ja suodatettiin Hyflon lävitse liukenemattomien ainesten poistamiseksi. Suodos laimennettiin 1200 ml:11a etikkahappoa, ja laimennettuun liuokseen lisättiin halutun solvaa-tin kiteitä. Noin 15 minuutin kuluttua tuote alkoi kiteytyä. Vettä lisättiin 1200 ml pisaroittain. Kun vesi oli lisätty, odotettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen otsikon mukainen tuote suodatettiin ja pestiin 500 ml:11a vesi/etikkahappo-seosta (1:1) ja 500 ml:lia 7 68239 vettä. Tuote kuivattiin ilmassa yön yli 4Q°C:ssa. Saanto oli 373,6 g.
NMR (DMSO d-6) 6 1/97 (s. 3, CH-jCOOH) , 4,09 (bs, 2), 4,78 (bs,2), 5,12 (d, 1, J=5 Hz), 5,53 (bs,2), 6,0 (q,l, J=5 ja 10 Hz) ja 6,9-8,4 (ArH).
Kaavasta C~.H_oNo0n.S lasketut alkuaineiden määrät pai-24 23 3 11 c no-%:eina: C 51,34, H 4,13, N 7,48, O 5,71.
Löydetty: C 5Q,83, H 4,12, N 7,17, O 5,23.
Esimerkki 4 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi_- 4-karhoksylaatti-l-oksidi-metanolisolvaatti A) 10Q ml:aan metanolia lisättiin 10 g 4'-nitrobentsyyli- 7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksi-din etikkahapposolvaattia. Kolmen tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa olevaa liuosta jäähdytettiin jäähauteessa 30 minuutin ajan, ja seos suodatettiin. Kiteinen tuote pestiin kylmällä meta-nolilla ja kuivattiin, saanto 7,85 g. Tuote pehmeni 87-88°C:ssa, minkä jälkeen se jähmettyi ja suli uudelleen 118-120°C:ssa. NMR-spektri osoitti tuotteen sisältävän yhden ekvivalentin metanolia.
B) 41-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-ke- feemi-4-karboksylaatti-l-oksidin etikkahapposolvaatti (valmistettu otsonolysoimalla vastaavaa 3-metyleenikefaamisulfoksidia mety-leenikloridissa käyttäen kiteytykseen etikkahappo/vesi-seosta) suspendoitiin 150 ml:aan metanolia, lisättiin halutun solvaatin kiteitä, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Uudelleen kiteytynyt kiinteä aine näytti puhtaammalta kuin etikkahapposolvaattikiteet. Lietemäistä tuotetta jäähdytettiin jäähauteessa 30 minuutin ajan, ja seos suodatettiin. Metanoiiso.!-vaatti pestiin kylmällä metanolilla, kuivattiin yön yli 40-45°C:ssa tyhjössä ja sen jälkeen neljän tunnin ajan 5Q-55°C:ssa, jolloin saatiin 13,77 g valkoista jauhemaista tuotetta, sp. 105-110°C (kirkasta 120°C:ssa). NMR-spektri osoitti solvaatin (etikkahapon tai metanolin) puuttuvan tuotteesta.
Esimerkki 5 41-nitrobentsyyli-(7-fenoksiasetamido)-3-hydroksi-3-ke-feemi-4-karboksylaatti-propionihapposolvaatti 68239 8 5,28 g esimerkin 1 mukaista metyleenikloridisolvaattia liuotettiin huoneen lämpötilassa 25 ml:aan metyleenikloridia. Syntynyt liuos laimennettiin 25 ml :11a propionihappoa. Seosta haihdutettiin sen jälkeen tyhjössä. Haihdutettaessa muodostui otsikon mukaisen tuotteen kiteitä. 20 minuutin kuluttua tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 15 ml:11a propionihappoa ja kuivattiin tyhjössä 35°C:ssa. Otsikon mukaista tuotetta eristettiin kaikkiaan 4,09 g.
NMR (CDC13) S 1,16 (t, 3, CH3CH2COOHJ , 2,4 (q,2, CH3CH2COOH) , 3.45 (bs, 2, C2-H) , 2,96 (s,2, C^OCH^ , 5,13 (d,l, J=4 Hz, Cg-H) , 5.45 (ABq,2, esteri-CH2), 5,75 (q,l, J=4 Hz ja 8 Hz, C^-H) ja 6,9-8,4 (m, 10, NH+ArH).
Kaavasta C25H25N3^1Q^ lasketut alkuaineiden määrät paino-%: eina: C 53,66, H 4,50, N 7,51, S 5,73.
Löydetty: C 53,37, H 4,41, N 7,27, S 5,65.
Esimerkki 6 41-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefee-mi-4-karboksylaatti-l-oksidi-propionihapposolvaatti 20 g epäpuhdasta 41-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido- 3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidia liuotettiin 50 ml: aan dimetyyliformamidia lämmittäen. Syntynyt liuos suodatettiin lasisintterin lävitse käyttäen 10 ml dimetyyliformamidia. Propionihappoa (120 ml) lisättiin suodokseen. Kiteytys saatiin alkamaan vetämällä naarmuja reaktioastiaan, joka sisälsi reaktioseoksen. Kiteytymisen edetessä lisättiin pisaroittain 60 ml vettä. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia huoneen lämpötilassa, kiteinen tuote suodatettiin ja pestiin propionihappo/vesi-seoksella (2:1). Tuote kuivattiin tyhjössä yön yli 45-50°C:ssa, ja saatiin 14,76 g vaalean harmaanruskeita kiteitä, sp. 149-150°C.
NMR (DMSO d-6) <5*0,96 (t,3, CH3CH2COOH) , 2,2 (q,2, CH3CH2COOH) , 4,0 (bs, 2, C2-H), 4,65 (bs, 2, C6H50CH2-), 5,0 (d,l, J=4 Hz,
Cg—H) , 5,45 (bs, 2, esteri-CH2) , 5,86 (q,l, J=r=4 ja 1Q Hz, C^-H ja 6,7-8,2 (ArH).
Kaavasta C25H25N3°ilS lasketut alkuaineiden määrät pai-no-%:eina: C 52,17, H 4,38, N 7,30, O 30,58, S 5,57.
Löydetty: C 52,26, H 4,26, N 7,18, O 30,72, S 5,55.
tl
Claims (7)
- 68239 9
- 1. Kiteinen 3-hydroksikefalosporiinisolvaatti, joka on välituote valmistettaessa kefalosporiinien valmistuksessa välituotteina käytettäviä 3-hydorksikefalosporiineja, tunnettu siitä, että sillä on kaava I (°>n ·( *-OCH9CONH /Sv \/ >-/ t ·=· I · X I /“V o · ·-· I # \ COOCH^^ NO 2 jossa kaavassa n on 1 tai 0; ja X on CH3COOH, CH-^CI^COOH tai CH30H, kun n on 1, ja X on CH3COOH, CH3CH2COOH tai 1/2 CH2C12, kun n on 0.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kefalosporiinietikkahappo-solvaatti, tunnettu siitä, että sillä on kaava II /"="\ /S * "OCH~CONI^ / \ / T-f | · CH COOH II l· VNoh i COOCH r* ·- N09
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kefalosporiinisulfoksidi-etikkahapposolvaatti, tunnettu siitä, että sillä on kaava III 68239 10 0 y—v !l / X-och2conh_/s\ | I I · CH-COOH III 1 /—\ COOCH,/ NO„ 2 %___/ 2
- 4. Menetelmä kaavan I mukaisen kefalosporiinisolvaatin valmistamiseksi <°>n / I *-och7conh /s\ \=./ 1— f I / N/0» I / ^ COOCH^/ ,-N02 ·,= * jossa kaavassa n on 1 tai 0; ja X on CH3COOH, CH3CH2COOH tai CH3OH, kun n on 1, ja X on CH3COOH, CH3CH2COOH tai 1/2 CH2C12, kun nonO, tunnettu siitä, että a) kun n on 1 tai 0, annetaan 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksi-asetamido-3-hydroksi-3-kefeemikarboksylaattisulfidin tai -sulfoksidin reagoida etikkahapon tai propionihapon kanssa, mahdollisesti veteen sekoittuvan tai veteen sekoittumattoman liuottimen läsnäollessa, ja kiteytetään etikkahappo- tai propionihapposolvaatti liuottimesta; b) kun n on 0, liuotetaan 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiaset-amino-3-hydorksi-3-kefeemikarboksylaattisulfidi metyleenikloridiin ja kiteytetään metyleenikloridisolvaatti siitä.
- 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kefeemisulfidi tai -sulfoksidi liuotetaan veteen sekoittuvaan tai veteen sekoittumattomaan liuottimeen ja sen jälkeen etikkahapoo tai propionihappo sekoitetaan liuokseen. tl 68239 11 6. patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että kefeemisulfidi tai-sulfoksidi liuotetaan etikka-happoon ja kiteytys suoritetaan lisäämällä vettä liuokseen.
- 7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen solvaatin valmistamiseksi, jossa kaavassa X on metanoli, tunnettu siitä, että sekoitetaan patenttivaatimuksen 4, 5 tai 6 mukaisella menetelmällä valmistettu etikkahappo- tai pro-pionihapposolvaatti metanoliin lietemäiseksi massaksi ja poistetaan muodostunut etikkahappo/metanoli-seos. 12 Patentkrav 6 8239
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US846879A | 1979-02-01 | 1979-02-01 | |
| US846879 | 1979-02-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800300A7 FI800300A7 (fi) | 1980-08-02 |
| FI68239B true FI68239B (fi) | 1985-04-30 |
| FI68239C FI68239C (fi) | 1985-08-12 |
Family
ID=21731772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800300A FI68239C (fi) | 1979-02-01 | 1980-02-01 | Kristallina 3-hydroxicefalosporinsolvat som aer mellanprodukter vid framstaellning av 3-hydroxicefalosporiner anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporiner ochfoerfarande foer framstaellning av dessa solvat |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0014565B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55104288A (fi) |
| KR (1) | KR830001890B1 (fi) |
| AR (1) | AR228342A1 (fi) |
| AT (1) | AT366052B (fi) |
| AU (1) | AU532573B2 (fi) |
| BE (1) | BE881423A (fi) |
| BG (1) | BG32857A3 (fi) |
| CA (1) | CA1142173A (fi) |
| CH (1) | CH647525A5 (fi) |
| CS (1) | CS214694B2 (fi) |
| DD (1) | DD148953A5 (fi) |
| DE (1) | DE3062095D1 (fi) |
| DK (1) | DK159157C (fi) |
| ES (1) | ES488229A0 (fi) |
| FI (1) | FI68239C (fi) |
| FR (1) | FR2447925A1 (fi) |
| GB (1) | GB2041934B (fi) |
| GR (1) | GR72785B (fi) |
| HU (2) | HU181761B (fi) |
| IE (1) | IE49374B1 (fi) |
| IL (1) | IL59265A (fi) |
| IT (1) | IT1130239B (fi) |
| LU (1) | LU82118A1 (fi) |
| NZ (1) | NZ192750A (fi) |
| PH (1) | PH15152A (fi) |
| PL (1) | PL122609B1 (fi) |
| PT (1) | PT70742A (fi) |
| RO (2) | RO83702B (fi) |
| SU (2) | SU897109A3 (fi) |
| YU (1) | YU22480A (fi) |
| ZA (1) | ZA80523B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3128949A1 (de) * | 1981-07-22 | 1983-02-10 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Lichtempfindliche aufzeichnungsmaterialien zur herstellung von abriebs- und kratzfesten tiefdruckformen sowie verfahren zur herstellung von tiefdruckformen mittels dieser aufzeichnungsmaterialien |
| JPS6011491A (ja) * | 1983-03-04 | 1985-01-21 | Shionogi & Co Ltd | セフアロチンナトリウムの結晶性凍結乾燥粉末の製造法 |
| US4782144A (en) * | 1987-09-14 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4044002A (en) * | 1976-06-09 | 1977-08-23 | Eli Lilly And Company | Reduction process for cephalosporin sulfoxides |
-
1980
- 1980-01-03 IE IE191/80A patent/IE49374B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 HU HU80189A patent/HU181761B/hu unknown
- 1980-01-29 NZ NZ192750A patent/NZ192750A/xx unknown
- 1980-01-29 IL IL59265A patent/IL59265A/xx unknown
- 1980-01-29 HU HU80192A patent/HU182095B/hu unknown
- 1980-01-29 YU YU00224/80A patent/YU22480A/xx unknown
- 1980-01-29 ZA ZA00800523A patent/ZA80523B/xx unknown
- 1980-01-29 GR GR61064A patent/GR72785B/el unknown
- 1980-01-29 PT PT70742A patent/PT70742A/pt active IP Right Revival
- 1980-01-29 AU AU55026/80A patent/AU532573B2/en not_active Expired
- 1980-01-30 BG BG046408A patent/BG32857A3/xx unknown
- 1980-01-30 FR FR8001966A patent/FR2447925A1/fr active Granted
- 1980-01-30 BE BE1/9699A patent/BE881423A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 CA CA000344677A patent/CA1142173A/en not_active Expired
- 1980-01-31 IT IT19607/80A patent/IT1130239B/it active
- 1980-01-31 EP EP80300281A patent/EP0014565B1/en not_active Expired
- 1980-01-31 AT AT0049980A patent/AT366052B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 JP JP1196280A patent/JPS55104288A/ja active Granted
- 1980-01-31 DE DE8080300281T patent/DE3062095D1/de not_active Expired
- 1980-01-31 DK DK041180A patent/DK159157C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 CS CS80658A patent/CS214694B2/cs unknown
- 1980-01-31 CH CH795/80A patent/CH647525A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 LU LU82118A patent/LU82118A1/fr unknown
- 1980-01-31 GB GB8003294A patent/GB2041934B/en not_active Expired
- 1980-02-01 DD DD80218815A patent/DD148953A5/de unknown
- 1980-02-01 PH PH23579A patent/PH15152A/en unknown
- 1980-02-01 FI FI800300A patent/FI68239C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 RO RO107056A patent/RO83702B/ro unknown
- 1980-02-01 AR AR279834A patent/AR228342A1/es active
- 1980-02-01 KR KR1019800000402A patent/KR830001890B1/ko not_active Expired
- 1980-02-01 PL PL1980221748A patent/PL122609B1/pl unknown
- 1980-02-01 ES ES488229A patent/ES488229A0/es active Granted
- 1980-02-01 RO RO80100063A patent/RO79181A/ro unknown
- 1980-02-01 SU SU802877808A patent/SU897109A3/ru active
-
1981
- 1981-01-26 SU SU813233006A patent/SU938740A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1767538B1 (en) | Process for producing 1-oxacephalosporin-7alpha-methoxy-3-chloromethyl derivative | |
| HU176446B (en) | Process for the reduction of cepham or cephem sulphoxides | |
| FI68239B (fi) | Kristallina 3-hydroxicefalosporinsolvat som aer mellanprodukter vid framstaellning av 3-hydroxicefalosporiner anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporiner ochfoerfarande foer framstaellning av dessa solvat | |
| US4237279A (en) | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates | |
| US5869649A (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| US4051320A (en) | Process for preparing alkoxylated derivatives of cephalosporin compounds | |
| EP1132391B1 (en) | Process for the preparation of 3-sulfonyloxy-3-cephem compounds | |
| JPS6043339B2 (ja) | スルフイニルクロリドの改良製法 | |
| EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| CN100418972C (zh) | 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和用它制备头孢吡肟的应用 | |
| KR870001271B1 (ko) | 탈에스테르화 방법에 의한 유기 카복실산의 제조방법 | |
| WO1999020631A1 (en) | Process for producing 3-cephem compounds | |
| US4079179A (en) | 6-Loweralkoxy or loweralkylthio-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US4334065A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| US4048155A (en) | Process for preparing 7 α-alkoxycephalosporin derivatives | |
| HU195222B (en) | Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons | |
| FI72521C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat. | |
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| CS196417B2 (en) | Method of producing 1-oxadethiacephamderivatives | |
| JPS6123198B2 (fi) | ||
| JPH0613528B2 (ja) | セフエム化合物のメトキシ化法 | |
| KR800000412B1 (ko) | 세팔로스포린 에스텔의 제조방법 | |
| US5066799A (en) | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins | |
| KR810000716B1 (ko) | 1-옥사데티아 세팜 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |