HU182095B - Process for stabilizing new halogenating agents - Google Patents
Process for stabilizing new halogenating agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU182095B HU182095B HU80192A HU19280A HU182095B HU 182095 B HU182095 B HU 182095B HU 80192 A HU80192 A HU 80192A HU 19280 A HU19280 A HU 19280A HU 182095 B HU182095 B HU 182095B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chlorine
- formula
- reaction
- bromine
- tertiary amine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/32—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/30—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino-radical acylated by an araliphatic carboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57) KIVONAT
Eljárás az (I) általános képletü új, rendkívül reakcióképes halogénezőszerek stabüizálására, ahol az (I) általános képletben
Z jelentése halogén- vagy hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, és
X jelentése klór- vagy brómatom.
Az (1) általános képletü vegyületek a (II) általános képletü, ahol Z jelentése a fenti, triaril-foszfitok és egyenértékű mennyiségű klór vagy bróm kinetikusán kontrollált reakciójában keletkeznek és állás közben különböző sebességgel átalakulnak ezek termodinamikailag stabil, de halogénezési reakciókban kevésbé reakcióképes, korábban leírt izomereivé.
Az (I) általános képletü vegyületek stabilizálására a találmány értelmében valamely tercier amin bázisnak vagy valamely halogénekkel komplexet képező szemek a stabilizáláshoz szükséges mennyiségét adják az (I) általános képletü vegyületek oldatához, és így lelassítják vagy teljesen megakadályozzák, hogy az (I) általános képletü vegyületek izomerizáljanak.
ζ ‘-χχοάοιάοζχ ‘-xxoqa ‘-xxoqaw β χπΒρχθά „qoqirodOsoxxoqxü 9z®m -χΒ4Χ®4 qomoqBayzs -fy qq®Pl®j9eXi, Qzwxxap ·4ΧθάθΒοχχ4ηροζχ £9βλ -XXqnq-xaxo/raq ‘-xxqnq-xapamiazs '-iwnq-a ‘-pfdoid-u ·--[pcT -oidozf ‘—xxqa ‘-xxqani J9B34a®I®P ΒθΖθβθπη ,^ιοάοεοχχ^χβ 9 zára -XBAxeq. qoinoqBugzs 17 qqepxajOax,, y *4u®P®P qomoqBP9p £9ba -tnoxq ‘-TÓTI BSzaCejT-H μΐπο4Βαθ90χΒρ1( a UBqBSBZOjpqaqOeTO xqusj z •qaqaX 01 -aq.-[a xoqmpxq íjbbo xazs ozdaqxaxdraox a jo^b ‘κο^ΒΤοχϊΐ as^quax -aé x aq'íSoq ‘χθΒΒθ4ο;η9θώ b xbzzb ‘qnppB qaSaBXÍuuem BaSas^nzs ’ zoqpsqxBzixxqBqB'e'SiBaraoxq £3ba jjBapTmoiq-B^nad-xojzBOj ‘ϊ|Βα -pXXoiqBqcred-iojzeoj ‘jpapxuaPoXBq-tnpj nSaipap λββ-βχμθί íjam -bxba inppxyd ‘qeaxOzs ozdaqxexdinoii ίχθπυΐΒΛ £3ba jjBusxzBq-axm ..-β 19x0194 ίχθυΐΒχΒΛ ζοηραέρτο 4xqzsa^ χθΐΐθζεφρχο βθλιθζβ βθ3 -θχχαθΒ ^axazsgzaaaSoxBq 44®4ΧΤ®® zb ubxob ββιβΡχθ zy ♦qguzgqQ®! -aq aBq-yppxoqBOT 4X?IXox4noq tresnqx49Úxq 44θ4Β4£χοχθχ aaqxazspp -χο βθλιθζβ BaSapmas ίχοτπΒχύΛ qaaxeSaBXÍanam χίαη^χρπθίδθ ιπφχς £3βλ ιφχϊ| sa qxjzsoj-xxiBxzq nqapdaq soapXBQXp ii ixeurexeA q94 -apníSaA nqápdaq sonBpBqxy χ ΧχθΠΒ ‘Β;ΓΒΒΒχνζχχχςΒ4Β qeqsxqíSeA ' ‘4ίο<Ιοεοχχο5ΐχΒ 9ΖΒπιχΒ4ίΓ®4 4®m -O4BU8ZB f qqaPiaj^T 4ίΌ<Ϊ050χχ^χΒ φζΒΐπχΒ4ΐΒ4 4®ΐαο4®
-uazB i? qqapxajSax ‘ιπθ4Βα83οχΒη XSb'A -aaSoxpxq asa4uaxap Z sa ' ‘moqBinoxq £2βλ -lopq θΒ34αθΐθΡ χ poqB ‘π4θχά9^ Botrep -B4XE i uozb ΒΒΤρΡχθ aasoaopnq BXSreq £uqrapBXB4 α®Τ®Ρ y ·χά94ΧΖΒθηχθ 'qcmpnq 4aqoróiqχqoXqΤ4ue BezpÁ-majao-^-asSoxBq-í ‘qiarzsx qúozsfA xaAaSaΒ4τ9θΒ ^aíparre ‘qsqaxazBozeuaSopBq íuoq -apmoq quaqq-a.íSa ‘uÉ£po qaxiqBqpoiBq sa qanqBqqxpTPST® XBA^S^b -4X396 SBiÉCpá χΒΒχΒζχχχςΒ4Β xqaxírázs £uqrapBXB4 uapap ' •qnCpB'qsSaBTÍausui seSasqnzs zoqBBBppzxixqBqs b qaa -iszs ozedaq] qaxapdúoq xsqqsaaSopBq b ‘ípauréiBA £9ba qBuexzpq-a;uiei9TÓJ94 ípaurepaA zaqíSspa zb £9oq ‘BresBppzxpxqBqB ρχυΛ uopora ípo qaraxsq ozaqqapsq aBqpppxoqBaT pppzsqBÓap 44θχχθπ χχοχ -4αόη snqxqáuxq uaqigzsoppo βθλ’χθζβ saSapmae /CpaurepBA πιφ jq xopq sa 4ΐjzsoj-pxréxiq P^E'Xdaq Βθθψχπ4ΧΒ II ίχθπίΒίΒΛ β ερι -BpX9 sXSÍpq ítremxpxB4 ogpgp β ugqqgBaqaxzsga ·ΒΓρΒΒΤρζχχχςΒ4Β qgjgzsgzgaaSoiBq Cn zb ββιβΡχθ β£9ϊβ4 ώχριπχΒχΒ4 ugpgC γ /4a4®TOÍ9aÁ qupAxq ταζθαγ^οχυή β/ qoqBiqzsqnzB Β qnppBgzzoq agnigzsíSg creqnzü zoqBqBppo ΖΒθη q®TO£9gÁ snqxqgqxq β ίτάζθ9βΛ τμΐρτΒηΒ X© qsazgaaSopBq β QBqnzB ugq£p9UiB ‘opg qnP -4ΤΧΧ® uaqxgzsóppo zb creqqietre/i9n 4®4®ΤΠ^®®Λ Bnqxqgaxq aaSoiaq-4XJZ6ÓJ-XIXBTX4 Β UBQPXB4XV *49qo q^BOpBUZBBqX9J £9oq *449Τθζ® TnuapqgAzoq ί/χρθάδγτπ ‘οχθ qúpqxpp-y aaqgpqaBiaiiigq £uobobxb 4®^®^ -amiaq ozgqqapgq UBqoxőqBSX qipipoiqaoq Sápxáqxqguxq Β £2oq ‘χθ qnCqgqis £9η 42® é9XX4®Ii?BX3 ’b^bbitoj: Βθάθ^ΐ^θχ aqByAaq ‘qqBXXqB4B 3ΒχχΒ^τ·αΒατροτπΐθ4 β ^θπγαροΖθραθΐ4® έ^τπ qqopBXiíi ‘qeqo qnPpBuzBBqpgj gq * χαχ-eazsBqxq ·ΐθΒθβχθ4 qnCpnq xoqqs ÍÍbbo trequoz - a 4?9?ΒΒθί8ΐ|οχοΐ]Βθΐ £9bu qexsz ΒθΖθαθ9οχΒΐ[ gzan4®I®il creqppo^BGj 4χΒχχοΐ4οο^ 9BXtBT|T4auxq V ·:ητθβίθΐποζ·( XTqB4B 9υχχΒ3ΐΐΐιΐΒατροπιΐθ4 ‘οχθχθχδθΏ ‘4ΐΐ®Χ UBqqBioTi β ‘qaiszBozauaSoXBq qqBÍuoíiaqBq
Ιβτήοβ 3θ49χη£3θΛ uaSoxBq-qxjZBoj-xxiBXxq ozgqqaxoq UBqqoxoíiBai 4T?IXOi4Uoq Sbxxb^x4®αχ·η β ϊ,θζθ £3oq ‘ψηχρχΒΑ 4ζγ ’θ^χθρίθία -οζχ xxqaqs SüXXüqxmBUXpomioq ^Βαχη·ηΒχΒ4Β xg^nSteui xaáSgBBaqeB qqoídieu £9ba qqssxi] ^θίχθίΐΓΒ ‘qauzgqqsxsqi qa^amT^qxqzpq treípo ΠΒςφχο^Βθχ- qxBTXoxqtioq nBBn^xqaux^ xoqqB ‘^unqéqipSBai’ xenrrapiq £3bA XBIIpiq U9qi9ZB0pX0 ΒΘΑΙΘΖΒ Βθ9θχΐΙΙΘΒ ίχθΠΙΒχΒΑ qBqoqXJZBOJ -ITIBX14 soíuozxq oq £9oq ‘qnqxBXBq £9n UBqqxnmxazoii y
960 281
182.095 tercler-butoxl- és az n-butoxlcsoport.
A kinetikusán kontrollált reakcióban keletkező termékek általános képletében a foszforatom és az X~ jelkép között lévő ponttal egyszerűen azt kívánjuk érzékeltetni, hogy egyenértékű mennyiségű halogént és foszfit-reagenst egyesitünkkémiailag, mégpedig olyan módon, hogy a termékeket meg lehet különböztetni a korábban leírt, hasonló szerkezetű, de termodinamikailag stabil vegyületekből, amelyek képletét általában pont nélkül Írják például /PhO/jPGl^. A triar11-foszfit-halogén kinetikus komplexek pontos szerkezetét még nem derítettük fel feljesen; viszont e vegyületek fizikai-kémiai adatai arra vallanak, hogy bennük a foszforatomnak bizonyos mértékű katlonos jellege van. A jelen leírásban a kinetikus vegyület, kinetikus komplex,* triaxil-foszfit-halogén-komplex, illetve vegyület, kinetikailag kontrollált reakcióban keletkező termék /vegyület/ és a kinetikus kontroll mellett keletkező halogénezószer kifejezéseket egymás szinonimájaként használjuk.
A kinetikailag kontrollált reakcióban keletkező halogénezőszerek előállítására alkalmas triaril-foszfttok például a trifenil-foszfit, trisz-/p-metoxi-fenil/-foszfit, trisz-/p-klóf-fenil/-foszfit, trisz-/p-klór-fenil/-foszfit, trisz-/p-tolil/-foszfit, trisz-/o-tolil/-foszfit, trisz-/m-bróm-fenil/-foszfit, trisz-/p-jód-fenil/-foszfit, trisz-/p-n-propll-fenil/-foszflt, trisz-/p-tercier-butil-fenil/-foszfit, txísz-/m-tolil/-foszfit, trisz-/p-lzopropoxl-fenil/-foszfit és más hasonlók. Előnyösen trlfenil-foszfltot használunk.,
A kinetikailag kontrollált reakcióban keletkező halogénezőszerek előállításához nagyszámú és sokféle semleges szerves oldószer közül választhatunk. A semleges szerves oldószer kifejezésolyan szerves oldószert jelent, amely a kinetikailag kontrollált reakcióban keletkező halogénezőszerek előállítása során alkalmazott reakciókörülmények között a legkisebb mértékben sem lép reakcióba sem a reagensekkel, sem a termékekkel. Mivel a halogénezőszerek protontaxtalmu vegyületekkel reakcióba lépnek, a reakció közege nem tartalmazhat ilyen vegyületeket, például vizet, alkoholokat, /nem tercier/ aminokat, merkaptánokat, szerves savakat és más protontartalmu vegyületeket.
Előnyösen valamely lényegében vízmentes, protont nem tartalmazó /aprotikus/ szerves oldószert használunk. A lényegében vízmentes jelző arra utal, hogy általában előnyös ugyan vízmentes szerves oldószert használni, de nyomnyi mennyiségű viz, ami gyakran megtalálható a kereskedelmi oldószerekben, nem zavarja a reakciót. Jóllehet a kinetikus termékek elreagálnak a reakcióelegyben jelenlévő kis mennyiségű vízzel, az ezáltal keletkező veszteséget további reagensmennyiség hozzáadásával egyszerűen pótolhatjuk. Az oldószereket előnyösen a szokásos laboratóriumi módszerekkel megszorítjuk, és igy küszöböljük ki a nedvességet a reakcióelegyből.
A reakcióhoz használható oldószerek lehetnek alifás vagy aromás szénhidrogének, mint például pentán, hexán, heptán, oktán, ciklohexán, ciklopentán, benzol, toluol, ο-, m- vagy p-xllol, mezitilen és más hasonlók; éterszerü oldószerek, mint . például dietil-éter, etil-butil-éter, tetrahidro-furán, dioxán,
1.2-dlmetoxi-etán és más hasonlók; karbonsav-észterek, mint például etil-acetát, metil-formiát, metil-acet át, amií-acetát,
182.095 n-butll-aceüát, szekunder-butil-acetát, meti1-propionát, métil-butlxát é3 más hasonlók; nitrilek, mint például acetonitril, proplonitril, butironitril és más hasonlók; halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, mint például kloroform, dlklór-metán, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán, 1,1.2-triklór-etán, l,l-dibróm-2-klór-etán, 2-klór-propán, 1-klor-bután, klór-benzol, fluor-benzol, ο-, m- vagy p-klór-toluol, ρ-, m- vagy p-brom-toluol, diklór-benzol és más hasonlók; továbbá nitrovegyületek, mint például nitro-metán, nitro-etán, 1- vagy 2-nltro-propán, nitro-benzol és más hasonlók,
A kinetikallag kontrollált reakcióban keletkező triaril-foszfit-halogén komplexek előállításához, valamint ezeknek halogénezési reakciókban való alkalmazásához használt semleges szerves oldószer anyagi minősége nem kritikus jelentőségű, a legalkalmasabb oldószer kiválasztása során azonban figyelembe kell vennünk az oldószer egyes tulajdonságait, például polaritását /és ezzel kapcsolatban oldóképességét/ és olvadáspontját, továbbá azt, hogy mennyite könnyen lehet belőle a végterméket elkülöníteni.
A kinetikai kontroll mellett keletkező termékek előállításához oldószerként előnyösen szénhidrogéneket, és különösen aromás szénhidrogéneket, valamint halogénezett szénhidrogéneket használunk.
Ha valamely triarll-foszfít és klór vagy bróm valamely szerves oldószerben, kinetikus kontroll mellett végbemenő reakciójában keletkező halogénezőszert oldatban állni hagyunk, akkor ez a kinetikus termék átalakul a megfelelő, termodinamikailag Stabil, korábban leírt iformává, és az átalakulás sebessége többek között a felhasznált trl'aril-foszflt jellegétől, az oldószertől és az oldat hőmérsékletétől függ. A kísérleti adatok azt mutatják, hegy valamely HX általános képletü sav vagy fölös triarll-foszfit jelenléte meggyorsítja a kinetikus termeknek a termodinamikailag stabil teamekké való átalakulását.
A trifenil-foszflt és klór dlklör-metánban, szobahőmérsékleten lefolytatott reakciójában kinetikus ken^roll mellett keletkező termék felezési ideje a?p magmágnes e.s rezonancia spektroszkópiai /^p-io/ mérések szerint körülbelül 8 óra, Ugyanilyen körülmények között a trifenll-foszflt és bróm kinetikus komplexének felezési ideje körülbelül 39 óra. Mint fent említettük, bármely itt emlitett kinetikus komplex felezési idejét /átalakulási sebességét/ a rendszerben jelenlévő halogén-hldrogénsav vagy fölös triarll-foszfit jelenléte befolyásolja, így például, ha a kinetikus komplex előállításához használt oldószert nem szárítjuk meg tökéletesen, akkor rövidebb felezési időt mérünk; a kinetikus komplex és az oldószerben lévő viz reakciójában keletkező halogén-hidrogénsav meggyorsítja a termodinamikailag stabil formává való átalakulást.
Az I. táblázatban összefoglaljuk a trifenil-foszfit és a klór kinetikallag kontrollált reakciójában keletkező termék és az ugyanezen reakcióban termodinamikai kontroll mellett keletkező termék néhány tulajdonságát.
182.005
I. Táblázat
1. > p-NMB /diklór-metán/: -3,7 ppm*
2. Felezési idő: körülbelül 8 óra, diklór-metánban, szobahőmérsékleten
3· IB /diklór-metán/: 1120-1190 /ne/,1070 /ne/, 1035 /e/, 1010 /ne/, 990 /ne/, 640 /k/, 625 /k/ ™
580 /gy/, 510 /e/, 465 /gy/
4. Hidrolízise trifenil-foszfáthoz és sósavhoz vezet
5. n-Butanollal reagáltatva sósav, n-butil-klorid- és trifenll-foszfát keletkezik.
Kinetikus termék Termodinamikailag stabil termék ,^^-NMB /diklór-metán/: +22,7 ppm»
2. Szobahőmérsékleten stabil vegyület
3. IP /diklór-metán/sllJO-1210 /ne/, 1065 /ne/, 1035 /e/, 1010 /ne/, 980 /ne/ 625 /ngy/, 590 /k/, 505 /e/, 460 /e/
4. Hidrolízise többek között sósavat, fenolt és foszforossav-/difenil-észter/-kloridot szolgáltat.
5« n-Butanollal reagáltatva sósav, fenol, n-butil-klorid és a /Ph0/a/Bu0/bP0Clc általános képletü vegyület keletkezik, ahol a fenti általános képletben Ph jelentése fenilcsoport, Bu jelentése n-butil-csoport, a, b,éa o jelentése 0,1 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy a+b+c = 3 lf ΖΊ
A foszfor sav ' P-NMB jeléhez viszonyítva, a /+/-jel a nagyobb térerősség felé, a /-/-jel a kisebb térerősség felé való eltolódást jelez nej nagyon erős, es erős; k: közepes; gy: gyenge; ngy: nagyon gyenge
A kinetikusán kontrollált reakcióban keletkező termék kifejezés egy olyan szakkifejezés, amelyet akkor használunk, ha egy kémiai reakcióban két vagy több termék keletkezik, és a fenti kifejezést arra a termékre alkalmazzuk, amelyik gyorsabban keletkezik, és nem tekintjük e termék termodinamikai stabilitását. Ha egy ilyen reakciót még jóval azelőtt befagyasztunk, hogy a termékek termodinamikai egyensúlyba jutnának, akkor azt mondjuk, hogy a reakció klnetikallag kontrollált, mivel a rendszerben a gyorsabban keletkező termekből van jelen több. Bizonyos esetekben, Így a triaril-foszfitok és klór vagy bróm semleges szerves oldószerekben lejátszódó reakciója esetében is, a kinetikus termékek keletkezésének a sebessége a termodinamikai egyen5
182.095 súly beállásának a sebessége olyan, hogy a kinetikus kontroll mellett keletkező terméket elkülöníthetjük és felhasználhatjuk, mielőtt még ezen termék jelentős mennyisége a termodinamikailag stabil termékké Izomerizalna. A kinetikai kontroll mellett keletkező termék lehető legnagyobb termelésének és stabilitásának érdekében úgy választjuk meg a reakció körülményeit, hogy a reakció kezdetén keletkező termékek a lehető legkisebb mértékben érjék el a termodinamikai egyensúlyt. Egyszerűbben szólva a kinetikus kontroll akkor jut legjobban érvényre, ha a reakció hőmérséklete alacsony, ha a kinetikus terméket keletkezése után alacsony hőmérsékleten tartjuk, és ha nem hagyunk időt arra, hogy a termodinamikai egyensúly beálljon, például úgy, hogy a kinetikus terméket előállítása után azonnal felhasználjuk.
A reagenseket, vagyis a triaril-foszfltot és a klór vagy brómot általában valamely lényegében vízmentes, semleges szerves oldószerben körülbelül 30 Οθ alatti hőmérsékleten elegyítjük. Habár a kinetikusán kontrollált reakcióban képződő termékek magasabb hőmérsékleten is keletkeznek, a magasabb hőmérséklet kedvezőbb a termodinamikailag stabil formákká való gyors átalakulásnak. A halogénezőszereket ezért előnyösen körülbelül 30 C° körüli vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten állítjuk elő. Az alkalmazható legalacsonyabb hőmérsékletet természetesen a használni kivánt oldószer fagyáspontja határozza meg. Legelőnyösebben -70 0° és körülbelül 0 C° közötti hőmérsékleten végezzük á reakciót.
Azt találtuk, hogy maga a triaril-foszfit is reagál kismértékben a klórral vagy brómmal képzett kinetikus komplexével, és meggyorsítja a komplexnek a megfelelő, termodinamikailag stabil termékké való átalakulását. Ezért előnyös, bár nem szükséges, hogy a halogénezőszerek előállítása során a reakcióelegyben halogenfelesleg legyen jelen. Ezt a gyakorlatban úgy érjük el, hogy a triaril-foszfitot adagoljuk a halogén egyenértékű mennyiségének oldatához, vagy pedig úgy, hogy valamely semleges szerves oldószerhez a kivánt hőmérsékleten párhuzamosan adagoljuk a halogént és a triaril-foszfitot. A reagensek ilyen párhuzamos adagolását úgy végezzük, hogy közben a halogén színe uralkodjon a reakcióelegybas , és ezt a szint csak a triaril-foszfit utolsó cseppje tüntesse el. Egy másik módszer szerint a fölöslegben vett halogént ismert halogénmegkötő szerekkel, mint például acetilén-származékokkal vagy olefinekkel, például alkénekkel, diénekkel, cikloalkénekkel, vagy biciklo-alkénekkel távolíthatjuk el. Ilyen előnyös halogénmegkötő szerek például a 2-6 szénatomot tartalmazó alkének, mint például az etilén, propén, butén és a pentén.
A jelen találmány tárgya eljárás a fentiekben említett, kinetikusán kontrollált reakcióban keletkező, I általános képletéi vegyületek stabilizálására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás azon folyamat megakadályozására vagy lassítására, amelynek során a fentiekben említett, kinetikusán kontrollált reakcióban keletkező termékek átalakulnak a halogénezöszerként kevésbé hatékony, termodinamikailag stabil termékekké.
A kinetikusán kontrollált reakcióban keletkező termékeket úgy stabilizáljuk, hogy ezen termékeknek valamely semleges szerves oldószerrel készült oldatához hozzáadjuk valamely tercier amin-bázisnak vagy valamely, a halogénekkel,komplexet képező szernek a stabilizálásához szükséges mennyiségét.
182.095
A stabilizálás céljára azon tercier amin-bázisok felelnek meg, amelyek pK.-értéke /disszociációs állandója/ körülbelül 6 és 10 között uvan. A fentiekben említett, kinetikus kontroll mellett keletkező vegyületek stabilizálására alkalmas tercier amin-bázisok például a trialkil-aminok, mint például a trietil-amin, trimetil-amln, tri-n-propil-amin, etll-dimetil-amln. benzil-dietil-amln és más hasonlók; a dialkil-aril-aminok, mint például az N,N-dimetil-anílin, Ν,Ν-díetll-anilin, N,N-dietil-4-metil-anllin, N-metil-N-etil-anllin, Ν,Ν-dimetil-rtolhldin és más hasonlók; a mono- és bioiklusos /egy- vagy két gyűrűs/ tercier aminok, mint például a piridin, kollidin, kinolin, Izokinolin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin, trietilén-diamin, 1,5-dlazabiclklor4.J.0Jnon-5-én /DBN/, l,5-diazabicikloT5.4.0]undeo-5-én/DBU/ és más hasonlók; továbbá polimer tercier ámin-bázisok, mint például a divinil-benzolbol és vinll-plridinből előállított, Halensleben és Wurm által leírt fAngew.Chem., Inti. Ed.Engl., 15. 163 /1976/.7 kopolimer, Tercier amin-bázisként legelőnyösebben piridint használunk.
A jelen leírásban, a halogénekkel komplexet képező szerek kifejezés olyan vegyületeket jelöl.melyekről köztudott, hogy vízmentes körülmények között egyesülni tudnak halogenld-ionokkal és. igy összetett anionokat szolgáltatnak. Az ilyen vegyületek egyik csoportja a Lewia-sav tipusu fém-halogenidek csoportja, ide tartozik például az 6n-tetraklorid, antimon-pentaklorid es az al.uminlum-triklorid. Ugyancsak alkalmas, a halogénekkel komplexet képező vegyület a foszfor-pentaklorid is, amely például klorid-ionokkal ΡΟΙθ-ionokat képez. A triarll-foszfitból és brómból képzett kinetikus komplexet a fentieken kívül még fölös bróm hozzáadásával is stabilizálhatjuk. A molekuláris bróm olyan komplexképző szer, amely bromld-lonokkal Br7-inokat képez.
' A fentiekben említett, kinetikus kontroll mellet keletkező termékek jelen találmány szerinti stabilizálására általában előnyösen tercier amin-bázisokát használunk. A triarll-foszfit-halogén kinetikus komplex stabilizálására használt tercier ' amin-bázls tulajdonképpen a reagens előállítását követő halogénezési reakció során a halogén-hidrogénsav megkötésére szolgálhat.
A jelen leírásban a stabilizáláshoz szükséges mennyiség kifejezés a tercier amln-bázlsnak vagy a halogénekkel komplexet képező szernek azt a mennyiségét jelenti, amely meg tudja gátolni vagy le tudja lassitanl az említett triaril-foszfit-halogén kinetikus komplexeknek ezek termodinamikailag stabil izomerjelvé való átalakulását. A jelen találmány, szerinti eljárásban használt tercier amin-bázis vagy halogénekkel komplexet képező szer mennyisége a stabilizálás kivánt mértékétől függ. Ha a stabilizálószernek már viszonylag kis mennyiségét, például a kinetikus komplexre számított 10 mól%-nál kevesebbet adunk valamely, a fentiekben említett kinetikus komplex oldatához, már ez is kimutathatóan megnöveli a kinetikus termék felezési idejét, általában körülbelül 10 mól% és körülbelül 100 mól% /1 egyenértéknyi/ közötti mennyiségű stabilizálószert alkalmazunk. Ha a triaril-foszfin-halogén kinetikus termék oldatát a tercier amin-bázis vagy a halogénekkel komplexet képező szer körülbelül egy egyenértéknyi mennyiségével kezeljük, akkor a kinetikus komplex még hosszab idő múlva sem alakul át a’ megfelelő, termodinamikailag stabil formává. Általában a terci
182.095 er amln-bázlsok hatékonyabban stabilizálják a kinetikus komplexeket. mint a halogénekkel komplexet képező szerek, ugyanis adott mértékű stabilizálás eléréséhez kevesebb tercier amin-bázis szükséges, mint a halogén-komplexképző szer. Kimutattuk például, hogy körülbelül 15-20 mól% piridin hozzáadása elegendő ahhoz, hogy a trifenil-foszfit-klór komplexet hosszú időn át leheseen tárolni.
A találmány szerinti eljárást a gyakorlatban többféleképpen lehet klvltelzni. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint elkészíthetjük először a kinetikus kontroll mellett keletkező terméket a fent leírtak szerint, majd e termék oldatát stabilizálhatjuk oly módon, hogy hozzáadjuk a tercier amln-báziat vagy a halogénekkel komplexet képező szer kívánt mennyiségét. Egy másik előnyös, kivitelezési változat szerint a tercier amin-bázist vagy a halogénekkel komplexet képező szert eleve hozzákeverhetjük a triaril-foszfithoz, a halogénhez vagy a kinetikus komplex, előállításához használt semleges szerves oldószerhez. Ez utóbbi kivitelezési változat annyiban előnyösebb, hogy a stabllizálószer igy eleve jelen lesz a reakoioelegyben, amikor a kinetikus komplex keletkezik, és jelenléte meggátolja, hogy a kinetikus termek átalakuljon a termodinamikailag stabil termékké. így közvetlenül a triaril-foszfit-halogén kinetikus komplex stabilizált oldatát nyerjük, amelyben nincs jelen a megfelelő, termodinamikailag stabil termék, Ezenkívül, miután a kinetikus kontroll mellett keletkező termékeket képződésük után azonnal stabilizáljuk, előállításukat végezhetjük magasabb hőmérsékleten is, anélkül, hogy átalakulnának a termodinamikailag stabil termékekké.
A II általános képletű triaril-foszfltokból és klórból vagy brómból valamely semleges szerves oldószerben kinetikus kontroll mellett keletkező termékek rendkívül hatékony halogénezőszerek, amelyek viszonylag enyhe körülmények között tudnak halogénezni sokféle vegyületet, és e reakciók termékét, tiszta állapotban és jó termeléssel nyerhetjük ki, A jelen találmány szerinti eljárás segítségével gyakorlati kémikus az említett uj halögénezőszerek valamennyi előnyét ki tudja használni.
A jelen találmány szerinti eljárással stabilizált halogénezőszerek segítségével előállíthatunk ismert, III általános képletű, ahol
X jelentése klór- vagy brómatom. és
BpCO jelentése valamely karbonsavból leszármaztatható aclld csoport,
J-halogén-3-cefem-származékokat a megfelelő j-hldroxl-J-cefem-származékokból. A reakciót valamely semleges szerves oldószerben, általában körülbelül 30 0° alatti, és előnyösen körülbelül 0 C® alatti hőmérsékleten, a stabilizált halogénezőszer és a halogénezőszer stabilizálására szolgáló tercier amin-bázis, élőnyösen piridin egyaránt körülbelül 1,1 egyenértéknyl mennyiségével végezzük el. A nemkívánatos mellékreakciók megakadályozására a kiindulási 3-hidroxi-3~oefem-származék 4-es helyzetben lévő karboxilcsoportját a karboxil-csoportok védésére szokásosan alkalmazott védőcsoporttal megvédjük. A halogénezés menetét vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követhetjük. A reakcióban keletkező 3-halogén-3-cefem-származékot a szokásos laboratóriumi módszerekkel, például kromatográfiás utón, kristályosítással és átkristályositassal, szűréssel vagy oldószeres eldörzsöléssél β
182.095 különíthetjük el. A 4-es helyzetben lévő karboxilcsoport védőcsoportjának éa a 7-es helyzetben lévő aminocsoporton adott esetben jelenlévő egyéb védőcsoportnak az eltávolítása utján azután a biológiailag aktiv 3-balogén-3-cefem-származékhoz jutunk.
Egy másik előnyös kivitelezési változat szerint valamely 7-acilamino-3-hidroxi-3-cefem-származékot valamely semleges szerves oldószerben valamely tercier amin-bázis jelenlétében a jelen találmány szerinti eljárással stabilizált halogénezőszer 2 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, és ily módon a IV általános képletű, ahol X, R és Rp jelentése a fenti, j-halogén-3-cefem-imino-halogenidhez jutunk. Ezen imino-halogenidet valamely, 5-10 -szeres feleslegben vett egy- vagy kétértékű alkohollal reagáltatva az V általános képletű 7-amino-3-halogén-3-cefem-származékhoz jutunk, amelyet azután a szokásos ' módszerekkel acllezhetünk, majd az észter-csoportot elhidrolizálhatjuk, és igy nyerjük az ismert 3-halogén-3-cefem-száxmazékokat.
Megjegyezzük, hogy más cefalosporin- és penicillin-származékok imino-halogenidjeit is előállíthatjuk a megfelelő 7/vagy 6-/-aoil-amino-szarmazékokból a jelen találmány szerinti eljárással stabilizált halogénezőszerek segítségével, valamely bázis jelenlétében.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a talál·mány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
1. példa
Tmifenil-foszfit-bróm kinetikus komplex
A. 1,6 g bróm 50 ml diklór-metánnal készült oldatához -45 C° hőmérsékleten hozzáadjuk 3,1 g trifenil-foszfit 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. Miután az oldat szobahőmérsékletre melegedett, í-^P-NIvíR vizsgálatnak vetjük alá. A spektrumban kezdetben e^y főtermék figyelhető meg, amelynek jele a foszforsav >\P-jelehez viszonyítva -3,7 ppm-nél jelenik meg. Ennek a jelnek az erőssége az időben csökken, és ugyanakkor a 22,4 ppmnél megjelenő másik jel erőssége növekszik. A 5^-P-WR adatok szerint a kezdetben keletkező termék félezési ideje körülbelül 39 óra.
100 mól% bróm-felesleggel:
B. 1,6 g bróm 30 ml diklór-metánnal készült oldatához
-45 C° hőmérsékleten hozzáadjuk 1,55 g trifenil-foszfit 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. A kész elegy spektrum azt mutatja, hogy a bróm felesleg stabilizálja a keletkezettkinetikus terméket. 9 órai állás után még nem lehet kimutatni az elegyben a megfelelő, termodinamikailag stabil terméket.
Az alábbi táblázatban összefoglaljuk néhány, a trifenil-f oszf it-bróm kinetikus komplex stabilizálására irányuló kísérletünk eredményét:
| Stabilízálószer | Felezési idő /óra/, körülbelül |
| Kontrollkisérlet | 39 |
| Fölös sósav | 20 |
| 100 mól% bróm | stabil vegyület |
| 200 mól% piridin | stabil vegyület |
182 095
2. példa
Trifenil-foszfit-klór kinetikus komplex
A. 100 ml diklór-metánhoz -15 --20 C° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 20,0 g trifenll-foszfitot, és közben olyan sebességgel vezetünk az elegybe klórgázt, hogy az elegy színe a fölös klórtól állandóan enyhén sárga legyen. Miután az oldat szobahőmérsékletre melegedett, 21p_i®p vizsgálatot végzünk az oldattal. A kész oldat egy részletének 3Ιρ_ι·Ό spektrumában kezdetben egyetlen, a foszforsav ’·*·Ρ-ΝΜΒ jeléhez viszonyítva -3,7 ppm-nél megjelenő jel van, enr.ek a jelnek az erőssége az időben csökken. Ugyanakkor megjelenik egy uj jel 22,7 ppm-nél, amelynek az erőssége fokozatosan növekszik. A >1ρ_ΗΜ adatok alapján a kezdetben keletkezett termék felezési ideje körülbelül 8 óra.
Az alábbi táblázatban összefoglaljuk, néhány, a trifenil-foszfit-klór kinetikus komplex stabilizálására irányuló kísérletünk eredményét:
| Stabilizálószer | Felezési idő /óra/, körülbelül |
| Kontrollkis érlet | 8 |
| 10 mól% piridin | 60 |
| 50 mól% piridin | stabil vegyület |
| 100 mólíJ piridin | stabil vegyület |
| >100 mól% piridin | stabil vegyület |
| 50 mól% piridin fölös sósav | 5 |
| 100 mól% foszfor-pentaklorld | stabil vegyület |
| 100 mól% alumifalum-triklorid | stabil vegyület |
| 100 mól% ón-tetraklorld | stabil vegyület |
3. példa
7~Amlno-3-metil-3-cöfem-4-karbonsav-/p-nitro-benzil/-észter-hidrobromid
35,4 ml trifenil-foszfit-bróm komplex oldatához, amelyet 6,67 ml /25,4 millimól/ trifenil-foszfltból és 1,30 ml /25,4 millimól/ brómból 100 ml diklór-metánban, 2,10 ml /26 millimól/ piridin jelenlétében, -10 --15 C° hőmérsékleten ké- szítettünk, hozzáadunk 9,67 g /20 millimól/ 7-fenoxi-acetamldo-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-/p-nitro-benzÍl/-észtert. Az elegyet 1 órán át -10 --15 C° hőmérsékleten kevertetjük, majd a hütőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyhez hozzáadunk 13,88 ml /150 millimól/ izobutanolt. Utána 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kivált terméket kiszűrjük. Ily módon 4,76 g /termelés: 55,3 %/ cim szerinti vegyületet nyerünk, op.: 179-181 C° /bomlik/.
Ahalizis:
számított: talált: ^Ή-NMR /hexade ut e r o-dime t i1-s z ulf oxi d/ C15H16N3°5SBr-Ie
C 41,87; .
C 42,04; H 3,57;
H 5,75; N 9,77; S 7,45; Br 18,57 “ - — N 9,54; S 7,54; Br 18,37· = 2,2 /s, 3H/, 3,65
182.095 /azéles 3, 211/, 2,57 /m, 2H, béta-laktám-H/, 5,42 /9, 211/ ég
7,6-64 /m, 4H, Arii/.
4. példa
7-Amlno-5-metil-3-cefem-4-karbonsav-/p-nitro-benzil/-észter-hldroklorld előállítása triEz-/p-klór-fenll/-foszfit-klór kinetikus komplex segítségével
5,17 g /12,5 millimól/ trisz-/p-klór-fenll/-foszfit és 0,27 ml /3,28 millimól/ piridin 25 ml diklór-metánnal készült oldatába -70 C° hőmérsékleten klórgázt vezetünk, majd a fölös klór megkötésére hozzáadunk 0,40 ml pentént. A kész reagens-oldathoz 11 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,42 g /5 millimól/ 7-fenoxi-acetamido-3-metll-3-cefem-4-karbonsav-/p-nltro-benzil/-észter és 0,79 ml /9.22 millimól/ piridin 4 ml diklór-metánnal készült oldatát. 3 órás kevertetés után a hütőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyhez hozzáadunk 6,94 ml izobutanolt. Miután a reakcióelegy körülbelül -10 C° hőmérsékletre melegedett, 1 percig sósavgazt vezetünk bele. Negyedóra múlva a kivált terméket kiszüljük, ily módon fehér színű,szilárd anyag formájában 1,86 g /termeles; 96 %/ cim szerinti vegyületet nyerünk, op.: 184-
185 C° /bomlik/.
5. példa
7-Amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-/p-nitro-ben zil/-észter-hidroklorld előállítása trisz-/p-klór-foi il/-foszfit-klór kinetikus komplex segítségével
10,34 g trisz—/p—klór—fenil/—foszfit és 0,53 ml /6,5 millimól/ piridin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához -70 C° hőmérsékleten hozzáadunk 15 ml diklór-metános klór-oldatot. A fölös klórt 0,52 ml pentán hozzáadásával kötjük meg. A kész reagens-oldathoz hozzáadunk 5,28 g 7-fcnoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-/p-nitro-benzil/-észtert, és 10 ml dlklór-metánnal bemossuk. Ezután az elegyhez 33 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,57 ml /19,5 millimól/ piridin 9 ml diklór-metánnal készült oldatát. 2 órai kevertetés után hagyjuk az elegyet 2 0° hőmérsékletre melegedni, hozzáadunk 6,94 ml izobutanolt, majd 2 percig sósav-gázt vezetünk bele. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék sziruphoz hozzáadunk 50 ml etil-acetátot. Az ily módon nyert ragacsos anyagot 100 ml metanollal eldörzsöljük, és a kivált fehér színű, szilárd anyagot, a trisz-/p-klór-fenil/-foszfátot kiszűrjük. A szürletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadunk 7,5 ml toluolt, 7,5 ml etil-acetátot, és a ragacsos részek feloldásához szükséges legkisebb mennyiségű metanolt. Körülbelül 5 perces állás során fehér színű, szilárd anyag formájában 0,97 G cím szerinti vegyület kristályosodik ki, op.;184-
186 C° /bomlik/.
6. példa
7-/í*-Klór-2’-fenil-etilidén/-7-metoxl-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzll-észter
12,3 millimól trifeni1-fos :£1tból klórral, 0,1 ml piridin jelenlétében 45 ml diklór-metánban -15 0° hőmérsékleten
182.095 készített trifenil-foszfit-klór komplex oldatához hozzáadunk
5,11 g /10 millimól/ 7-fenll-acetamido-7-metoxi-3-acetoxl-metil-3-cefem—Ί—karbonsav-benzil-észtert, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,01 ml /12,5 millimól/ piridin 4 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 50 percig -15 --10
C° hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 2,1 ml /30 millimól/ propllén-oxldot. További 10 perces kevertetés után /az elégy hőmérséklete 0 G°-ra emelkedik/ 25 ml jeges vizzel mossuk, kalcium-klórIdőn megszorítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláijuk. A maradék 11 g sulyu? szlrupszerü anyagot szén-tetrakloriddal háromszor eldörzsöljük, majd 50 ml dletll-éterben feloldjuk. Az oldatot a kivált 0,5 g eulyu csapadékról leöntjük, majd csökkentett nyomáson körülbelül 25 ml térfogatra betöményítjük. A sűrítményt 25 ml hexánnal hígítva olaÍos terméket nyerünk. Az olajos terméket hexán és dietil-éter :1 arányú elegyével kétszer mossuk, kétszer szén-tetrakloridot adunk hozzá, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon habos anyag formájában 2,5 g cim szerinti vegyületet nyerünk. Infravörös spektrum /kloroform/: 1780 és 1730 cm“41 ^H-NMR-spektrum /deutero-kloroform, pentadeutero-plrldin/:
1,96 /s, 3H/, 3,3 /ABo/, 3,43 /a, 2H/. 3,93 /a, 2H/, 4,86 /ABq/, 493 /9, 1H/, 5,25 /9, 1H/ és 7,3 /ArH/.
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1, Eljárás az I általános képletü vegyületek stabilizálására, aholZ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, legfeljebb 4 szén- atomot tartalmazó alkilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, ésX jelentése klór vagy brómatom, mely I általános képletü vegyületek II általános képletü triaril-foszfitok és ezekkel egyenértékű mennyiségű klór vagy bróm valamely lényegében vízmentes semleges szerves oldószerben kinetikus kontroll mellett végbemenő reakciójában keletkeznek, ahol a II általános képletbenZ jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy az I általános képletü halogénezőszerek valamely, lényegében vízmentes semleges szerves oldószerrel készült oldatához hozzáadjuk valamely tercier amin-bázisnak vagy valamely komplexképző szernek előnyösen valamely Lewis-sav típusú fém-halogenidnek, foszfor-pentakloridnak vagy brómnak 10100 mól% mennyiségét, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése klóratom, akkor a komplexképző szer csak brómtól eltérő lehet.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletü halogénezőszert alkalmazunk, melyben Z éa X jelentése az 1. igénypont szerinti, és a/ amelynek ^P-NMR jele diklór-metános oldatban a foszforsav jeléhez képest -3,7 ppm-nél jelenik meg;182.095 b/ amelynek diklór-metános oldatban felvett Infravörös spektrumában a következő jellemző elnyelési sávok találhatók: 1120-1190 /nagyon erős/, 1070 /nagyon erős/, 1035 /erős/, 1110 /nagyon erős/, 990 /nagyon erős/, 640 /közepes/, 625 /közepes/, 580 /gyenge/, 510 /erős/ és 465 /gyenge/;c/ amely vizzel reagáltatva sósavat és trlfenil-foszfátot ad; és d/ amely n-butanollal reagáltatvasósavat, n-butil-kloridot és trlfenil-foszfátot szolgáltát; és e komplex valamely semleges szerves oldószerrel készült oldatához valamely tercier bázisnak vagy valamely, a klórral komplexet képező szernek 10-100 mól% mennyiségét adjuk.
- 3· Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosltási módja, azzal jellemezve, hogy a stabilizálás céljára valamely olyan tercier amin-bázist használunk, amelynek pK.-értéke /diszszociációs állandója/ 6 és 10 között van. D
- 4. Az Ι-J. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a stabilizálni kivánt vegyületre számított 10 mól% és 100 mól% közötti mennyiségű tercier amin-bázist használunk.
- 5· Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módjja, azzal jellemezve, hogy tercier amln-bázisként piridint használunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Lewis-sav tipusu fém-halogenidként aluminlum-trikloridot, antimon-penta-kloridőt vagy on-tetrakloridot használunk.
- 7· Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy semleges szerves oldószerként valamely aromás szénhidrogént vagy valamely halogénezett szénhidrogént használunk.1 db rajzF.k,: Hímer Zoliin Országos Telálmányl Hívet·!70 — OTH — 84.197 '82.095Nemzetközi osztályjelzet: C 07 F 9/145, C 07 F 9/146
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US846879A | 1979-02-01 | 1979-02-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182095B true HU182095B (en) | 1983-12-28 |
Family
ID=21731772
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80192A HU182095B (en) | 1979-02-01 | 1980-01-29 | Process for stabilizing new halogenating agents |
| HU80189A HU181761B (en) | 1979-02-01 | 1980-01-29 | Process for preparing crystalline 3-hydroxy-cefem-carboxylic acid solvates |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80189A HU181761B (en) | 1979-02-01 | 1980-01-29 | Process for preparing crystalline 3-hydroxy-cefem-carboxylic acid solvates |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0014565B1 (hu) |
| JP (1) | JPS55104288A (hu) |
| KR (1) | KR830001890B1 (hu) |
| AR (1) | AR228342A1 (hu) |
| AT (1) | AT366052B (hu) |
| AU (1) | AU532573B2 (hu) |
| BE (1) | BE881423A (hu) |
| BG (1) | BG32857A3 (hu) |
| CA (1) | CA1142173A (hu) |
| CH (1) | CH647525A5 (hu) |
| CS (1) | CS214694B2 (hu) |
| DD (1) | DD148953A5 (hu) |
| DE (1) | DE3062095D1 (hu) |
| DK (1) | DK159157C (hu) |
| ES (1) | ES488229A0 (hu) |
| FI (1) | FI68239C (hu) |
| FR (1) | FR2447925A1 (hu) |
| GB (1) | GB2041934B (hu) |
| GR (1) | GR72785B (hu) |
| HU (2) | HU182095B (hu) |
| IE (1) | IE49374B1 (hu) |
| IL (1) | IL59265A (hu) |
| IT (1) | IT1130239B (hu) |
| LU (1) | LU82118A1 (hu) |
| NZ (1) | NZ192750A (hu) |
| PH (1) | PH15152A (hu) |
| PL (1) | PL122609B1 (hu) |
| PT (1) | PT70742A (hu) |
| RO (2) | RO83702B (hu) |
| SU (2) | SU897109A3 (hu) |
| YU (1) | YU22480A (hu) |
| ZA (1) | ZA80523B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3128949A1 (de) * | 1981-07-22 | 1983-02-10 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Lichtempfindliche aufzeichnungsmaterialien zur herstellung von abriebs- und kratzfesten tiefdruckformen sowie verfahren zur herstellung von tiefdruckformen mittels dieser aufzeichnungsmaterialien |
| JPS6011491A (ja) * | 1983-03-04 | 1985-01-21 | Shionogi & Co Ltd | セフアロチンナトリウムの結晶性凍結乾燥粉末の製造法 |
| US4782144A (en) * | 1987-09-14 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4044002A (en) * | 1976-06-09 | 1977-08-23 | Eli Lilly And Company | Reduction process for cephalosporin sulfoxides |
-
1980
- 1980-01-03 IE IE191/80A patent/IE49374B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 PT PT70742A patent/PT70742A/pt active IP Right Revival
- 1980-01-29 AU AU55026/80A patent/AU532573B2/en not_active Expired
- 1980-01-29 HU HU80192A patent/HU182095B/hu unknown
- 1980-01-29 IL IL59265A patent/IL59265A/xx unknown
- 1980-01-29 GR GR61064A patent/GR72785B/el unknown
- 1980-01-29 HU HU80189A patent/HU181761B/hu unknown
- 1980-01-29 NZ NZ192750A patent/NZ192750A/xx unknown
- 1980-01-29 ZA ZA00800523A patent/ZA80523B/xx unknown
- 1980-01-29 YU YU00224/80A patent/YU22480A/xx unknown
- 1980-01-30 FR FR8001966A patent/FR2447925A1/fr active Granted
- 1980-01-30 BG BG046408A patent/BG32857A3/xx unknown
- 1980-01-30 BE BE1/9699A patent/BE881423A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 CA CA000344677A patent/CA1142173A/en not_active Expired
- 1980-01-31 DE DE8080300281T patent/DE3062095D1/de not_active Expired
- 1980-01-31 CS CS80658A patent/CS214694B2/cs unknown
- 1980-01-31 AT AT0049980A patent/AT366052B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 DK DK041180A patent/DK159157C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 CH CH795/80A patent/CH647525A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 LU LU82118A patent/LU82118A1/fr unknown
- 1980-01-31 IT IT19607/80A patent/IT1130239B/it active
- 1980-01-31 EP EP80300281A patent/EP0014565B1/en not_active Expired
- 1980-01-31 JP JP1196280A patent/JPS55104288A/ja active Granted
- 1980-01-31 GB GB8003294A patent/GB2041934B/en not_active Expired
- 1980-02-01 PL PL1980221748A patent/PL122609B1/pl unknown
- 1980-02-01 KR KR1019800000402A patent/KR830001890B1/ko active
- 1980-02-01 AR AR279834A patent/AR228342A1/es active
- 1980-02-01 DD DD80218815A patent/DD148953A5/de unknown
- 1980-02-01 PH PH23579A patent/PH15152A/en unknown
- 1980-02-01 SU SU802877808A patent/SU897109A3/ru active
- 1980-02-01 FI FI800300A patent/FI68239C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 RO RO107056A patent/RO83702B/ro unknown
- 1980-02-01 ES ES488229A patent/ES488229A0/es active Granted
- 1980-02-01 RO RO80100063A patent/RO79181A/ro unknown
-
1981
- 1981-01-26 SU SU813233006A patent/SU938740A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6743937B2 (en) | Efficient method of synthesizing combretastatin A-4 prodrugs | |
| SG191953A1 (en) | Method for producing biphephos | |
| EP2680967B1 (de) | Metallkomplexe des molybdäns und wolframs und ihre verwendung als präkatalysatoren für die olefinmetathese | |
| HU182095B (en) | Process for stabilizing new halogenating agents | |
| SU999976A3 (ru) | Способ стабилизации комплексов триарилфосфитов с галоидами | |
| HU182094B (en) | Process for preparing halogenating agents | |
| JPH047754B2 (hu) | ||
| SU1151214A3 (ru) | Способ получени 3-галоидцефалоспоринов | |
| PL129399B1 (en) | Process for preparing 3-halocephalosporins | |
| CN105777757B (zh) | 四氢二氮杂卓并喹唑啉类化合物及其制备方法 | |
| WO2005019204A1 (en) | A process for the preparation of cilostazol and of the intermediates thereof | |
| EP0245942A2 (en) | Process for preparing phosphonic acids | |
| JP2002371071A (ja) | オキサチアジン類の製造方法 | |
| JPS6045585A (ja) | 塩化ホスファイトの製造方法 | |
| JP4084096B2 (ja) | ペンタエリスリトールジホスホネートの製造方法 | |
| JP2004018387A (ja) | ペンタエリスリトールジホスホネートの製造方法 | |
| EA012750B1 (ru) | Способ получения замещенных бензотиазиноиндолов | |
| JPH08143584A (ja) | ジアリールホスホロハリデート化合物の製造方法 | |
| DD148954A5 (de) | Verfahren zur herstellung von halogenierungsmitteln |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |